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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

Raloxifeno
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.

HN+ O

O
CI–

OH
S
HO

Fórmula estructural

Raloxifeno es el primer modulador selectivo de los receptores estrogénicos

(SERM) aprobado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis
en mujeres posmenopáusicas. Los SERM constituyen un nuevo grupo
de fármacos no hormonales ni derivados hormonales que se caracterizan
porque se unen a los receptores estrogénicos alfa y beta. El raloxifeno
se une a estos receptores produciendo efectos parecidos a los estrógenos
en hueso y sistema cardiovascular y bloqueando los efectos
del estrógeno en mama y útero.

T ras la menopausia se observa

una menor producción de este-
roides ováricos asociada al desarrollo
de diversos síntomas y procesos
patológicos tales como efectos vaso-
motores, aumento del riesgo de
enfermedad cardiovascular y, sobre
todo, desarrollo de osteoporosis.
La osteoporosis se caracteriza por
la reducción de la masa ósea y por el
deterioro de la microarquitectura del
tejido óseo que originan una mayor
fragilidad ósea, con el consiguiente
incremento del riesgo de fractura.
El tratamiento hormonal sustitu-
tivo (THS) es la modalidad tera-
péutica de elección en mujeres con
osteoporosis posmenopáusica y los
estudios indican que los estrógenos
son eficaces para reducir el riesgo
de fracturas y también para dismi-
142 OFFARM
nuir el riesgo cardiovascular aun-
que estos efectos no se han confir-
mado totalmente en ensayos com-
parativos y aleatorizados. El uso de
estrógenos se ha asociado a un ma-
yor riesgo de cáncer de endometrio
y de mama, aunque la adición de
progesterona a la pauta estrogénica
parece reducir la elevada incidencia
de cáncer de endometrio, no dismi-
nuye el riesgo de cáncer de mama
en mujeres posmenopáusicas.
Una nueva clase de fármacos, los
moduladores selectivos de los re-
ceptores estrogénicos se está eva-
luando para la profilaxis y trata-
miento de la osteoporosis en muje-
res posmenopáusicas.
Los moduladores selectivos de
estrógenos, como tamoxifeno y ra-
loxifeno, reproducen parcialmente
los efectos de los estrógenos sobre
el hueso y el sistema cardiovascu-
lar, mientras que actúan como an-
tiestrógenos en el tejido mamario.
Tamoxifeno actúa como agonista
parcial en el tej ido uterino y se
asocia a un riesgo ligeramente ma-
yor de carcinoma endometrial y ra-
loxifeno actúa como antiestrógeno
y no estimula el endometrio pos-
menopáusico.
Mecanismo de acción
Los efectos fisiológicos de los es-
trógenos dependen de su interacción
con receptores estrogénicos, que
son factores de transcripción nu-
clear inducibles por ligandos. La
unión del estrógeno a su receptor
VOL 22 NÚM 2 FEBRERO 2003
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
facilita la activación o la represión
de los genes por medio de una serie
de fenómenos moleculares, como la
interacción directa del complejo es-
trógeno-receptor con una secuencia
de ADN, denominada elemento de
respuesta estrogénica (ERE) y loca-
lizada en una región más distal de
los correspondientes genes.
El mecanismo de acción de ralo-
xifeno no se conoce con exactitud
pero es posible que sus efectos so-
bre determinados tejidos dependan
de ciertos mecanismos tales como
las distintas interacciones con re-
ceptores estrogénicos y los coacti-
vadores/represores celulares o en
ADN. Las últimas investigaciones
indican que raloxifeno también
puede influir en la transcripción
génica, a través del receptor estro-
génico, al interactuar con una re-
gión del ADN distinta del ERE.
Este objetivo molecular se ha de-
nominado elemento de respuesta
de raloxifeno (ERR).
El remodelado óseo es un proce-
so continuo que implica tanto la
resorción como la formación del
hueso y aumenta en los pacientes
osteoporóticos. Cuando existe un
desequilibrio entre las tasas de re-
sorción y formación, la pérdida de
sustancia ósea conlleva la incapaci-
dad de resistir a las fuerzas mecá-
nicas con la consiguiente aparición
de fracturas.
La resistencia del hueso depende
de la densidad mineral ósea (DMO)
y de la calidad del hueso. A pesar
de que no se conoce el mecanismo
específico de raloxifeno, sí se ha
comprobado que posee efectos in vi-
tro sobre la homeostasis de las célu-
las óseas y que actúa favorablemen-
te sobre la DMO, la calidad ósea y
la resistencia del hueso en modelos
animales. Raloxifeno también ejer-
ce efectos positivos sobre los marca-
dores bioquímicos del recambio
óseo, los parámetros histomorfomé-
tricos y el balance cálcico en muje-
res posmenopáusicas.
Farmacocinética
Por el momento se dispone de po-
cos datos sobre las propiedades far-
macocinéticas de raloxifeno oral.
Se sabe que el fármaco se absorbe
rápidamente en el tracto gastroin-
VOL 22 NÚM 2 FEBRERO 2003
Efecto de raloxifeno oral sobre la incidencia de cáncer de mama
5
RR 0,35 Placebo
(IC95%: 0,21-0,58) Raloxifeno
Tasa de incidencia (1.000 pacientes/años)
RR 0,24
4 (IC95%: 0,13-0,44)
3
2
1
0
Todos los cánceres Cáncer de mama
de mama invasivo
En un estudio doble ciego y multicéntrico se realizó la asignación aleatorizada de mujeres
posmenopáusicas con osteoporosis al tratamiento con 60 o 120 mg/día de raloxifeno
(n = 5.129; resultados conjuntos) o placebo (n = 2.576) durante 36 meses en un estudio
doble ciego y multicéntrico. Los datos presentados corresponden a una media de 40 meses
de seguimiento (IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo)
testinal y presenta una importante de 2.348 l/kg y es independiente de
glucuronidación de primer paso. la dosis dentro del intervalo de 30 a
Las concentraciones plasmáticas 150 mg. In vitro, raloxifeno se une en
máximas (Cmax) de raloxifeno y más del 95% a las proteínas plasmá-
sus metabolitos se alcanzan gene- ticas humanas (la glucoproteína áci-
ralmente en 6 horas (T máx) después da alfa-1 y la albúmina). Raloxifeno
de una dosis oral única de 150 mg. no se liga a la globulina transporta-
Tras su administración oral se ab- dora de hormonas sexuales.
sorbe aproximadamente el 60% de Tras la infusión intravenosa única
la dosis. La mediana de la biodis- de raloxifeno, el aclaramiento plas-
ponibilidad absoluta fue del 2,0%. mático total se aproximó al valor del
El T máx y la biodisponibilidad de- flujo plasmático hepático y se atri-
penden tanto del metabolismo sis- buyó a la glucuronidación. El aclara-
témico reversible como de la recir- miento oral aparente fue de 44,1
culación enterohepática de raloxife- l/h/kg tras una dosis oral única.
no y sus conjugados glucurónidos. La excreción se realizó principal-
Los parámetros farmacocinéticos mente por vía fecal dentro de los
de raloxifeno fueron directamente 5 días siguientes a la administra-
proporcionales al tiempo durante ción, cerca del 5% de la dosis uti-
el tratamiento diario de 28 días lizada se excretó en la orina como
con 150 mg de raloxifeno en mu- conjugados glucurónidos. No se ha
jeres posmenopáusicas. Se consta- detectado ningún otro metabolito
taron incrementos algo menos que de raloxifeno, lo que indica que es-
proporcionales durante un interva- te fármaco no presenta ninguna
lo de dosis de 30 a 150 mg. Tras biotransformación a través del sis-
una comida rica en grasas, la ab- tema del citocromo.
sorción de raloxifeno aument ó
aunque las variaciones en la expo-
sición sistémica no fueron clínica- Tolerabilidad
mente relevantes.
Raloxifeno se distribuye extensa- Raloxifeno en dosis de hasta 150
mente tras su administración oral. Su mg/día fue generalmente bien to-
volumen aparente de distribución es lerado en los ensayos clínicos reali-
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

zados en mujeres posmenopáusicas o pacientes con

osteoporosis. Durante el tratamiento con raloxifeno se
constataron pequeños descensos de las concentraciones
séricas de calcio, fosfato inorgánico, proteínas totales y
albúmina, aunque estos efectos no fueron clínicamen-
te significativos y, por lo general, tuvieron una menor
intensidad que las alteraciones descritas con la admi-
nistración de estrógenos o el TSH. En un extenso es-
tudio de 3 años de duración realizado en 7.705 pa-
cientes no hubo ninguna variación clínica relevante en
los parámetros hematológicos, renales o hepáticos de
laboratorio durante el tratamiento con raloxifeno.
El número de efectos adversos observados fue escaso
y la mayor parte de datos se ha obtenido de un análi-
sis conjunto de 8 ensayos controlados con placebo y/o
fármacos activos de 6 a 30 meses de duración en los
que participaron 2.689 mujeres posmenopáusicas.
Los acontecimientos adversos ocurrieron en un 2%
aproximadamente de las personas en todos los grupos
de tratamiento, con una diferencia significativa entre
los tratamientos en al menos una de las bases de da-
tos. R aloxifeno no causó, aparentemente, ningún
efecto adverso sobre el SNC, pues la aparición, comu-
nicada por el propio paciente, de síntomas de depre-
sión, labilidad emocional, insomnio, ansiedad, mare-
os, malestar general o amnesia no fueron significati-
vamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Los acontecimientos adversos que se consideraron re-
lacionados con la administración de raloxifeno fueron
los sofocos y los calambres en las piernas y la apari-
ción de episodios de trombosis venosa profunda en el
0,8% de las mujeres tratadas. Este aumento en el
riesgo de episodios troboembólicos venosos es similar
al riesgo publicado con las pautas de THS empleadas
en la actualidad. En pacientes con riesgo de episodios
tromboembólicos venosos de cualquier etiología se
debe considerar la relación riesgo/beneficio. Debe
suspenderse el tratamiento en caso de un período pro-
longado de inmovilización, se suspenderá tan pronto
como sea posible en caso de enfermedad o 3 días an-
tes de que se produzca la inmovilización. No se debe
volver a iniciar el tratamiento hasta que la paciente
haya recuperado totalmente la motilidad una vez re-
suelto el problema.

Conclusión

Raloxifeno es el primer modulador selectivo de los

receptores estrogénicos aprobados para la prevención
y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.
Raloxifeno aumenta significativamente la DMO en
mujeres posmenopáusicas y reduce el riesgo de frac-
tura vertebral en pacientes con osteoporosis. En ensa-
yos clínicos, raloxifeno fue, por lo general, mejor to-
lerado que placebo y THS, aunque su tendencia a
causar sofocos desaconseja su uso en mujeres con sín-
tomas vasomotores. Raloxifeno se presenta como una
alternativa terapéutica útil al THS en la osteoporosis
posmenopáusica, particularmente por su falta de efec-
tos estimulantes sobre el endometrio y la reducción
de la incidencia de cáncer de mama invasivo. ■
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