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Antiinfecciosa y Antibacterial PDF
Antiinfecciosa y Antibacterial PDF
a. quinolonas
4.
Inhibidores
de
la
síntesis
de
folatos
a.
Sulfamidas
b.
Trimetoprin
0. INTRODUCCIÓN
Vamos
a
clasificar
los
antibióticos
según
como
actúen
en
la
bacteria:
inhibición
de
la
síntesis
de
pared,
inhibición
de
síntesis
proteica,
inhibición
de
la
replicación
de
ADN
bacteriano,
inhibición
de
la
síntesis
de
folatos.
La
farmacología
antiinfecciosa
se
caracteriza
por
analizar
fármacos
que
han
de
actuar
sobre
células
distintas
a
las
del
paciente,
a
las
que
se
pretende
eliminar
en
su
totalidad.
Por
lo
tanto,
se
trata
de
una
acción
eminentemente
etiológica,
que
busca
la
eliminación
del
organismo
infectante
sin
que,
en
lo
posible,
se
lesionen
las
células
infectadas.
Esto
es
posible
gracias
a
las
diferencias
estructurales
entre
las
células
de
los
organismos
infectantes
y
las
células
animales.
La
actividad
de
un
fármaco
antiinfeccioso
está
definida
por
su
espectro
antibacteriano,
antivírico
o
antifúngico;
es
decir,
el
conjunto
de
agentes
patógenos
que
resultan
afectados
por
el
antibiótico.
En
condiciones
ideales,
el
fármaco
deberá
alcanzar
en
el
paciente
concentraciones
eficaces
sin
causar
toxicidad.
De
manera
paralela
se
manifiesta
el
problema
del
desarrollo
de
las
resistencias.
Bajo
la
presión
selectiva
de
los
productos
antiinfecciosos
se
desarrollan
gérmenes
resistentes
sobre
lo
que,
con
frecuencia
creciente,
los
antibióticos
carecen
de
acción.
ü QUIMIOTERAPIA:
uso
de
sustancias
químicas,
naturales
o
sintéticas
para
destruir
agentes
infecciosos
o
inhibir
el
crecimiento
de
las
células
malignas
o
neoplásicas.
Aquí
se
incluyen
los
antifúngicos,
antibióticos
(fármacos
activos
frente
a
bacterias.
Este
es
el
término
que
ella
utilizará),
antivírico.
La
quimioterapia
por
lo
tanto
incluye
todos
los
fármacos
antineoplásicos:
son
activos
frente
a
la
división
celular
dañada
(células
cancerígenas).
Incluye
antiinfecciosos
y
antineoplásicos.
1
-‐ Bactericida:
capacidad
de
matar
a
la
bacteria.
Pertenecen
a
este
grupo
los
ATB
beta-‐lactámicos,
aminoglucósidos,
rifampicina,
vancomicina,
polimixinas,
fosfomicina,
quinolonas
y
nitrofurantoínas.
-‐ Bacteriostática:
capacidad
de
inhibir
el
crecimiento
de
la
bacteria.
Reducimos
mucho
la
infección
y
el
sistema
inmunitario
es
el
que
consigue
que
se
eliminen
las
bacterias.
El
microorganismo
permaneces
viable,
de
forma
que,
una
vez
suspendido
el
ATB,
puede
recuperarse
y
volver
a
multiplicarse.
Perteneces
a
este
grupo:
tetraciclinas,
cloranfenicol,
macrólidos,
lincosaminas,
sulfamidas
y
trimetoprima.
Normalmente
que
un
ATB
sea
bactericida
o
bacteriostático
esta
relacionado
principalmente
con
su
farmacodinamia
(con
su
mecanismo
de
acción).
Ej.
Beta-‐lactámicos:
bactericidas
debido
a
su
mecanismo
de
acción
(
inhiben
sisntesis
de
pared
celular)
Muchas
veces
depende
también
de
su
farmacocinética:
cantidad
del
fármaco
que
accede
al
foco
de
infección
y
tiempo
de
permanencia
en
el
foco.
Muchas
veces
depende
de
la
especie
del
germen,
del
tamaño
del
inóculo
(de
la
infección),
de
la
fase
de
crecimiento
en
la
que
se
encuentre
el
germen.
Por
lo
tanto,
encontraremos
fármacos
bacteriostáticos
per
se
por
su
mecanismo
de
acción,
y
que
a
determinadas
concentraciones
o
en
un
tiempo
determinados
se
convierten
en
bactericidas.
Según la relación FC/FD, se sugieren dos categorías de agentes antimicrobianos:
-‐ ATB
con
acción
dependiente
de
la
concentración:
cuando
los
niveles
plasmáticos
del
ATB
son
mas
altos,
son
más
eficaces.
Ej.
Aminoglucósidos
o
quinolonas.
2
Farmacologia
-‐ ATB
con
acción
dependiente
del
tiempo:
cuanto
más
tiempo
esta
el
ATB
en
el
foco
de
infección,
más
eficacia
tiene.
Ej.
Beta
lactámicos:
una
vez
que
se
alcanza
un
nivel
plasmático
eficaz,
el
sustrato
está
más
dependiente
del
tiempo
de
permanencia
del
tratamiento.
Efecto
postantibiotico:
hay
antibióticos
que
se
exponen
al
microoganismo,
se
quita
el
antibiótico
y
aunque
no
este
el
antibiotico
se
mantiene
el
efecto
del
antibiótico
durante
tiempo.
La
CMI
y
la
CMB
son
unos
valores
de
referencia
obtenidos
in
vitro
(antibiograma).
Son
valores
orientativos.
CMI(Concentración
mínima
inhibitoria):la
menor
concentración
de
ATB
capaz
de
inhibir
el
crecimiento
de
10.000
bacterias
de
una
especie
determinada
en
1mL
de
cultivo,
tras
18-‐
24
h
de
incubación.
Para
saber
si
la
bacteria
es
sensible,
resistente
o
moderadamente
sensible
o
moderadamente
resistente
CMB(Concentración
mínima
bactericida):
la
menor
concentración
capaz
de
destruir
o
matar
10.000
bacterias
de
una
especie
determinada
en
1mL
de
cultivo,
tras
18-‐24
h
de
incubación.
Estos
dos
parámetros
nos
dan
una
idea
de
la
eficacia
de
ese
ATB
respecto
a
un
patógeno
concreto
(de
una
especie
determinada).
En
el
caso
de
los
ATB
tiempo-‐dependientes,
una
vez
que
alcanzan
la
CMI/CMB,
no
tendrán
más
acción
aunque
se
aumente
su
concentración,
si
no
que
aumentará
su
eficacia
al
aumentar
el
tiempo
de
permanencia.
In
vivo,
ocurren
más
cosas:
farmacocinética,
accesibilidad
al
foco
de
infección
y
permanencia
en
este,
tamaño
del
inóculo,
las
condiciones
de
vida,
la
existencia
de
sustancia
endógenas
etc.
El
CMI
y
CMB
tienen
un
alto
valor
orientativo,
clasificándose
los
la
sensibilidad
en
función
de
la
CMI
(sensible,
resistente,
moderadamente
sensible).
Lógicamente,
es
objetivo
primario
de
la
terapia
conseguir
una
concentración
tisular
de
ATB
que
supere
las
CMI,
lo
que
no
siempre
se
puede
conseguir
por
varias
causas:
-‐ Puede
no
ser
fácil
el
acceso
del
ATB
al
sitio
donde
esta
ubicado
el
foco
infeccioso
-‐ La
CMI
para
un
determinado
germen
puede
ser
excesivamente
alta
-‐ El
índice
terapéutico,
o
relación
entre
la
concentración
toxica
para
el
paciente
y
la
CMI,
puede
ser
muy
pequeño.
Además,
no
es
lo
mismo
una
infección
leve
que
una
exacerbada,
por
lo
tanto
aquí
depende
la
eficacia
del
ATB
independientemente
de
la
CMI
establecida.
ü RESISTENCIA
BACTERIANA:
un
germen
es
resistente
a
un
ATB
cuando
la
concentración
de
ATB
necesaria
para
destruir
o
inhibir
el
crecimiento
del
germen
no
es
inocua
para
el
huésped.
Esta
resistencia
puede
ser:
-‐ Natural:
la
“per
se”
de
la
bacteria
previa
exposición
al
antibiótico,
debida
a
su
estructura,
al
tipo
de
cepa.
Ej.
Los
mycoplasmas
son
bacterias
resistentes
a
muchos
ATB
porque
no
tienen
3
Farmacologia
estructura
de
pared
bacteriana
estándar,
por
lo
que
aquellos
ATB
que
actúan
destruyendo
la
síntesis
de
la
pared
bacteriana
no
les
afectan,
ya
que,
per
se,
carecen
de
la
diana
donde
actúa
el
ATB.
Por
esto
serian
resistentes
a
los
beta-‐lactamicos,
ya
que
estos
actúan
al
nivel
de
la
pared
bacteriana.
-‐ Adquirida:
desarrollada
tras
el
uso
de
ATB.
Estas
es
la
que
más
preocupa.
Es
posible
que
las
bacterias
muten,
y
el
ATB
seleccionará
a
las
más
resistentes:
matará
a
las
más
vulnerables
(sensibles),
dejando
vivas
a
las
más
sensibles.
Esto
afectara
no
solo
a
esta
cepa
que
tiene
las
mutación,
ya
que
las
bacterias
son
especialistas
en
mover
material
genético
a
través
de
plásmidos,
transmitiéndolos
a
otras
bacterias
por
conjugación
bacteriana.
Por
lo
tanto,
el
uso
indiscriminado
que
se
está
haciendo,
a
nivel
humano
y
a
nivel
animal,
de
los
ATB
muchas
veces
genera
problemas
de
resistencia.
-‐ Para
evitar
resistencias:
reducir
el
uso
indiscriminado
del
ATB
si
no
es
estrictamente
necesario.
-‐ La
mutación
y
la
movilidad
de
la
información
genética
en
bacterias
son
mecanismos
clave
en
la
aparición
y
diseminación
de
la
resistencia
a
ATB.
o Bloqueo
del
transporte
del
ATB
al
interior
de
la
bacteria.
P.ej.
la
fosfomicina:
es
una
ATB
que
reconoce
un
transportador
en
la
membrana
de
la
bacteria
y
ejerce
su
mecanismo
de
acción.
Las
bacterias
resistentes
pierden
este
transportador
por
lo
que
no
entra
el
ATB.
o Destrucción
del
ATB
por
enzimas
liberados
por
la
bacteria:
p.ej.
sintetizan
beta
lactamasas
que
destruyen
el
anillo
beta-‐lactámico
originando
resistencias
en
diferentes
especies
bacterianas
que
pueden
afectar
a
uno
o
varios
beta-‐lactámicos.
o Expulsión
del
ATB
del
interior
de
la
bacteria
por
un
mecanismo
activo
de
bombeo:
p.ej.
la
tetraciclina
se
expulsa
de
forma
activa
del
interior
de
las
bacterias
resistentes.
o Modificación
de
la
diana
en
la
bacteria:
se
modifica
el
punto
de
unión
donde
actúa
el
ATB.
P.ej.
los
macrólidos
actúan
en
un
punto
determinado
del
ribosoma,
esto
lo
aprende
la
bacteria
y
cambia
ese
ribosoma,
modificando
el
punto
de
unión.
o Producción
de
una
enzima
alternativa
que
evita
la
acción
del
ATB:
la
trimetoprima
bloquea
la
síntesis
de
folatos
(inhibiendo
a
la
dihidrofolato
reductasa)
impidiendo
así
el
crecimiento
de
la
bacteria.
La
bacteria
aprende
a
sintetizar
folatos
a
través
de
una
dihidrofolato
reductasa
diferente
a
la
que
no
afecta
el
ATB.
Existen dos mecanismos para explicar la aparición de un gen de resistencia a un ATB:
-‐ Por
mutación
de
un
gen
bacteriano
que
posee
una
actividad
diferente
por
lo
que
será
resistente
a
determinado
ATB.
-‐ Las
propias
bacterias
productoras
de
ATB.
ATB
como
la
estreptomicina
son
producidas
por
bacterias
del
género
Streptomyces,
y
que
estas
bacterias
del
suelo
resistentes,
naturalmente
a
los
ATB
que
ellas
mismas
producen.
Al
coexistir
en
el
suelo
con
otras
especies,
les
han
podido
transferir
sus
genes
de
resistencia.
(Flórez:
información
ADICIONAL).
4
Farmacologia
-‐ Estructurales:
-‐ La
célula
de
la
bacteria
es
procariota,
y
El
objetivo
de
los
fármacos
es
buscar
la
particularidad
de
la
bacteria
para
que
se
pueda
actuar
directamente
sobre
esta
sin
afectar
a
las
células
del
huésped.
-‐ Las
bacterias
Gram-‐
pueden
tener
una
membrana
exterior
impermeable:
muchas
penicilinas
y
beta-‐lactámicos
no
son
activos
frente
a
estas
Gram-‐
.
Las
Gram-‐
son
más
resistentes
que
las
Gram+,
gracias
a
esta
membrana
externa.
POR
ESTE
MOTIVO
Los
beta-‐lactamicos
no
funcionan
bien
en
gram-‐
-‐ Las
bacterias
tienen
pared
celular
(compuesto
por
un
péptido
glucano
o
mureína):
los
beta
lactámicos
actúan
inhibiendo
la
síntesis
del
péptido
glucano,
por
lo
que
son
los
mas
eficaces
contra
la
síntesis
de
la
pared
bacteriana.
-‐ Membrana
plasmática:
su
composición
es
diferente
a
la
de
nuestras
células.
No
tiene
esteroles
por
lo
que
es
más
permeable.
Grupo
de
fármacos(la
mayoría
son
antifúngicos
):
las
polimixinas
desorganizan
la
membrana
de
la
bacteria
àporos
en
la
membrana
de
bacterias.
Otros
fármacos:
anfotericina
B,
nistatina.
-‐ Un cromosoma.
-‐ Ribosomas
50S,
30S.
Algunos
fármacos
(tetraciclinas,
cloranfenicol,
eritromicina…)
se
unen
a
los
ribosomas
bacterianos,
inhibiendo
la
síntesis
proteica
de
proteínas
importantes
para
la
bacteria.
-‐ Bioquímicas:
-‐ Síntesis
de
la
pared
celular:
beta-‐lactámicos,
vancomicina,
fosfomicina,
cicloserina,
bacitracina.
-‐ Síntesis
proteica:
tetraciclinas,
cloranfenicol,
macrólidos,
aminoglucósidos.
5
Farmacologia
1. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA: BETA LACTAMICOS.
-‐
Todo
aquel
ATB
que
tiene
el
anillo
beta-‐lactámico
que
es
el
tiene
la
actividad
ATB.
-‐
Son
bactericidas.
-‐
Incluimos
en
este
grupo
a
las
Penicilinas,
cefalosporinas
y
cefamicinas,
monobactamicos
y
carbapenemes.
Por
lo
tanto,
todos
estos
grupos
de
beta
lactámicos
se
caracterizan
por
la
presencia
del
anillo
beta
lactámico.
-‐
Existen
bacterias
que
producen
una
beta
lactamasa
(hay
mas
de
10
tipos
diferentes)
que
rompe
anillo
beta
lactámico,
por
lo
que
el
ATB
pierde
su
actividad.
Por
lo
tanto,
estas
bacterias
serán
resistentes
al
ATB.
1.1. Penicilinas
• Problema:
resistentis
a
beta-‐
lactamasas,
Poca
absorción
vía
oral
(estas
solo
pueden
administrarse
por
vía
intramuscular
porque
se
hidrolizan
por
el
ácido
del
estómago).
No
es
activo
en
microoganismos
que
sintetizan
beta-‐lactamasas
(
estafilococos),
porque
estas
rompen
el
anillo
beta-‐lactamico.
o Semisintéticas:
el
objetivo
es
mejorar
la
farmacocinética
o
el
espectro
de
acción.
Lo
que
se
intenta
con
la
síntesis
química
es
ampliar
el
espectro
de
acción
combatiendo
el
problema
de
resistencia
(por
beta-‐lactamasas).
Muchas
veces
se
pone
radical
determinado
para
imposibilitar
la
entrada
de
la
beta-‐lactamasa.
6
Farmacologia
Las
penicilinas
son
los
fármacos
más
utilizados
y
más
importantes
de
todo
el
grupo
de
fármacos
utilizados
en
el
tratamiento
de
las
enfermedades
infecciosas.
Tienen
un
amplio
espectro
para
enfermedades
comunes
y
son
poco
tóxicos.
Recordar
que
las
penicilinas
son
muy
activas
frente
a
estreptococos,
algunos
estafilococos
que
no
generan
beta-‐lactamasas,
es
decir
son
efectivos
frente
a
gram
+,
pero
tienen
mas
dificultad
en
gram-‐
La
clasificación
de
las
penicilinas
en
las
tablas
se
hace
atendiendo,
después
de
la
clasificación
según
la
síntesis
química
a
:
Fármacos
tipo
ácido
Clavulánico:
estructura
muy
similar
a
la
del
ATB:
tiene
anillo
beta
lactámico
pero
NO
TIENE
ACTIVIDAD
ANTIMICROBIANA¡!
Es
inerte
como
fármaco
ATB.
Si
tiene
un
anillo
beta-‐
lactámico
por
lo
que
si
lo
administramos
junto
con
el
ATB,
las
beta
lactamasas
se
ocupan
en
destruir
al
ácido
Clavulánico
y
dejan
mas
libre
al
ATB,
por
lo
que
puede
actuar
inhibiendo
la
síntesis
de
la
pared
bacteriana.
Amoxicilina+
Clavulánico=
el
Augmentine
de
toda
la
vida.
-‐ Son
bactericidas.
Inhiben
la
síntesis
de
la
pared
bacteriana
de
bacterias
en
crecimiento,
lisándolas.
-‐ Actúan
sobre
las
enzimas
transpeptidasas
necesarias
para
ir
formando
el
péptido
glucano,
bloqueándola
directamente.
-‐ Es
MUY
IMPORTATE
saber
que
para
que
la
penicilina
actué
sobre
esta
enzima,
son
necesarias
las
PBP
(penicillin
binding
proteins)
¡!
La
única
forma
mediante
la
cual
el
ATB
accede
a
la
enzima
es
encontrando
las
PBP.
Existen
muchos
tipos
de
PBP
o
proteínas
fijadoras
de
penicilina,
aquellas
bacterias
que
no
tengan
PBP
son
resistentes
a
beta
lactámicos
(es
una
forma
de
resistencia
de
muchas
bacterias).
7
Farmacologia
Ø Resistencias:
-‐ El
principal
problema
es
que
muchas
bacterias
producen
beta
lactamasas.
P.
ej.
S.
aureus,
haemophilus,
E.
Coli
(estos
3
son
productores
de
beta
lactamasas
principalmente
activas
frente
a
penicilinas),
pseudomonas
y
enterobacter
(estas
2
son
aun
más
resistentes
porque
producen
beta
lactamasas
resistentes
a
penicilinas
y
cefalosporinas).
-‐ Reducción
de
la
permeabilidad
de
la
membrana
externa
(en
gram
-‐):
estos
ATB
son
muy
hidrosolubles,
y
generalmente
las
bacterias
gram-‐
tienen
una
membrana
externa
que
imposibilita
el
paso
de
ATB.
-‐ Modificación
de
las
proteínas
fijadoras
de
penicilina:
si
las
PBP
no
están,
no
reconoce
el
lugar
de
unión
adecuado
para
interaccionar
con
la
transpeptidasa.
Por
ej.
Los
estafilococos
son
resistentes
a
la
meticilina
(tipo
de
penicilina
(grupo
3
de
la
clasificación
del
Flórez)
de
amplio
espectro),
y
los
neumococos
y
enterococos
a
la
penicilina.
Ø Farmacocinética:
-‐ Absorción:
normalmente
la
absorción
vía
oral
se
ve
disminuida
por
el
ácido
gástrico
(pues
no
son
muy
estables
en
medio
ácido)
y
por
los
alimentos
(por
lo
que
se
no
se
deben
de
administrar
con
estos).
la
administración
intramuscular
puede
producir
irritación
y
dolor.
Generalmente
se
administran
vía
intravenosa.
-‐ Distribución:
se
unen
a
proteínas
plasmáticas
y
tienen
una
distribución
amplia
en
los
líquidos
corporales,
a
nivel
EXTRACELULAR
(saliva,
leche,
placenta).
Normalmente,
al
ser
ATB
hidrófilos,
NO
PASAN
AL
INTERIOR
DE
LAS
CÉLULAS
del
huésped.
NO
atraviesan
la
BHE,
excepto
en
inflamación
de
las
meninges.
Esto
hace
que
tengan
poca
toxicidad
-‐ Eliminación:
vía
renal
por
secreción
tubular
de
forma
activa
(70%
de
la
penicilina).
A
veces
Hay
un
problema
con
la
penicilina
natural
IV,
y
es
que
tiene
una
semivida
muy
corta
(horas).
Esto
se
soluciona
gracias
a
la
síntesis
química,
pues
se
administran
preparados
de
liberación
lenta
(penicilina
procaína,
penicilina
benzatina),
aumentando
así
la
vida
media.
A
veces
se
administra
junto
con
probenecid:
bloquea
la
secreción
tubular
al
bloquear
el
transportador
que
permite
el
8
Farmacologia
paso
de
la
penicilina
a
la
luz
tubular,
disminuyendo
así
la
eliminación
de
la
penicilina,
y
así
permanece
mas
tiempo
en
plasma.
Ø Indicaciones:
son
los
ATB
más
utilizados
al
tener
un
amplio
espectro.
Se
utilizan
como
inicio
de
tratamiento
de
una
infección
de
forma
empírica.
-‐ Hipersensibilidad:
puede
ser
una
reacción
cutánea,
por
lo
que
es
un
tema
pasajero,
o
algo
más
serio:
alergia
a
la
penicilina
(OJO)
muchas
veces
tampoco
cefalosporinas
porque
debido
a
su
estructura
se
generan
reacciones
cruzadas.
A
titulo
informativo(Flórez):
Debe
evitarse
la
terapia
con
penicilinas
en
un
paciente
realmente
alérgico
siempre
que
sea
posible,
pero
si
el
tratamiento
con
estos
ATB
es
imprescindible,
bien
por
la
etiología
del
proceso
o
por
otros
factores
(p.ej.
,
durante
el
embarazo
,
en
el
que
los
beta
lactámicos
constituyen
el
grupo
de
menos
riesgo
de
toxicidad
tanto
para
la
madre
como
para
el
feto),
existe
la
posibilidad
de
desensibilizar
al
paciente
mediante
la
administración
oral
o
subcutánea
de
cantidades
muy
pequeñas
y
crecientes
de
penicilina
con
los
intervalos
recomendados.
-‐ Alteraciones gastrointestinales: por alteración de la flora bacteriana intestinal y vaginal.
-‐ Recordar
que
es
un
grupo
muy
amplio
por
lo
que
cada
ATB
puede
tener
un
efecto
específico:
p.ej.
nafcilinaàneutropenia,
oxacilinaà
hepatitis,
meticilinaànefritis,
ampicilina
y
amoxiàexantema
(no
memorizar
el
RAM
especifico
de
cada
penicilina).
-‐ Son fármacos beta lactámicos que tiene un anillo beta lactámico activo.
o Natural:
Las
cefalosporinas
se
obtuvieron
de
un
hongo
Cephalosporium
y
las
cefamicinas
de
un
estreptococo.
Las
cefalosporinas
naturales
son
la
cefalosporina
N,
C
y
P
(siendo
la
C
la
base
de
las
nuevas
cefalosporinas).
o Semisintéticas:
actualmente
todas
las
cefalosporinas
son
de
síntesis
química
y
hablamos
de
1ª,
2ª,
3ª
y
4ª
generación
en
función
del
orden
cronológico
en
que
vayan
apareciendo.
-‐ Tienen
un
amplio
espectro
similar
e
incluso
mejor
que
las
penicilinas.
-‐ Son
más
estables
en
ácido
que
las
penicilinas.
-‐ La
sensibilidad
a
beta
lactamasas
es
variable.
(E.coli
y
Klebsiella
son
sensibles).
Ø Mecanismo de acción: idéntico a de las penicilinas. Inhiben la síntesis de la pared bacteriana.
9
Farmacologia
Ø Resistencia:
idéntica
a
las
penicilinas.
La
resistencia
está
en
aumento
debido
a
las
beta-‐
lactamasas
codificadas
por
plásmidos
o
cromosómicas
(casi
todas
gram
-‐).
Ø RAM:
-‐ Hipersensibilidad
(pueden
ser
cruzadas
con
las
penicilinas
en
las
reacciones
alérgicas).
-‐ Dolor
con
la
administración
intramuscular,
tromboflebitis
por
vía
IV.
-‐ Nefrotoxicidad:
necrosis
tubular
producida
por
cefalotina.
-‐ Fenómenos
hemorrágicos
-‐ Intolerancia
al
alcohol
-‐ Son
grupos
farmaceúticos
que
también
tienen
anillo
beta
lactámico.
Los
monobactámicos
tiene
un
anillo
beta
lactámico
monocíclico,
al
cual
se
unen
diferentes
radicales
que
confieren
al
aztreonam
una
elevada
resistencia
a
la
inactivación
por
beta
lactamasas
de
bacterias
gram-‐.
-‐ Indicados
en
infecciones
resistentes
a
beta
lactamasa
de
bacterias
gram
–
(Enterobacterias,
pseudonmonas,
y
otras
aerobias).
-‐ Tratamiento
intravenosos
de
infección
graves
(neumonía,
meningitis,
septicemia)
en
pacientes
alérgicos
a
penicilinas.
Existen
OTROS
INHIBIDORES
DE
LA
SINTESIS
DE
LA
PARED
CELULAR
que
NO
tienen
anillo
betalactámico:
vancomicina,
fosfomicina,
cicloserina,
bacitracina.
(no
preguntará
nada
de
estos
pues
no
lo
dijo
en
clase
teórica,
los
explicará
en
prácticas).
Se
unen
al
ribosoma
bacteriano,
y
modifican
la
síntesis
proteica
y
dara
lugar
a
una
acción
bactericida
o
bacteriostatica
10
Farmacologia
2.1. Tetraciclinas:
La
estructura
química
de
estos
antibióticos
es
tetracíclica,
de
ahí
su
denominación,
siendo
su
núcleo
central
el
octahidronaftaceno.
Las
principales
diferencias
entre
las
distintas
tetraciclinas
radican
en
su
comportamiento
farmacocinético
y
por
ello
suelen
clasificarse
atendiendo
a
la
duración
de
su
acción
farmacológica
en
tres
grandes
grupos:
20h
6h
Actualmente
las
mas
importantes
son
las
de
vida
media
mas
larga
porque
además
tienen
mas
amplio
espectro
y
sirven
para
evitar
resistencias
a
las
TC
clásicas.
11
Farmacologia
Ø Resistencias:
La
penetración
en
el
citoplasma
bacteriano
se
realiza
mediante
difusión
pasiva
a
través
de
poros
de
la
pared
bacteriana
y
posteriormente
por
mecanismos
de
transporte
activo
asociado
a
algún
transportador.
Precisamente,
la
alteración
del
sistema
de
transporte
activo
es
el
principal
sistema
de
resistencia
de
las
bacterias,
que
producen
producción
una
bomba
de
salida
del
ATB
Tet(K)
para
tetraciclina,
Tet(AE)
incluso
para
minociclina.
Esta
resistencia
al
parecer
está
mediada
por
plásmidos
y
es
inducible.
Se
han
descrito
otros
sistemas
de
resistencia,
como
la
síntesis
de
enzimas
inactivadoras
de
las
tetraciclinas,
o
las
proteínas
de
proteínas
de
protección
ribosómica
que
interfieren/impiden
la
unión
del
ATB
al
ribosoma.
Del
mismo
modo,
la
resistencia
también
puede
ser
cruzada
entre
los
diferentes
fármacos
de
esta
familia,
si
bien
la
doxiciclina
y
la
minociclina
pueden
continuar
siendo
activas
dado
que,
al
ser
más
lipófilas
que
otras
tetraciclinas,
pueden
penetrar
en
el
interior
del
citoplasma
bacteriano
sin
necesidad
de
sistema
de
transporte.
La
resistencia
de
las
bacterias
se
produce
lentamente
(escalones
múltiples).
Inicialmente,
el
espectro
antibacteriano
se
consideró
muy
amplio,
incluyendo
Gram+,
Gram-‐
e
incluso
anaerobias;
no
obstante,
la
presión
prescriptora
realizada
durante
las
décadas
de
los
años
cincuenta
y
sesenta
fue
una
merma
notable
de
la
actividad
de
los
fármacos
de
esta
familia,
hasta
el
punto
de
que
hoy
en
día
no
existe
prácticamente
especie
bacteriana
que
presente
sensibilidad
en
todas
sus
cepas.
Globalmente
puede
considerarse
que
el
espectro
de
las
tetraciclinas
incluye
gran
12
Farmacologia
cantidad
de
bacterias:
Micoplasma,
Clamidia,
Rickettsias,
Espiroquetas,
si
bien
se
trata
de
microorganismos
poco
frecuentes.
Además,
las
tetraciclinas
en
concentraciones
elevadas
tienen
actividad
frente
a
los
protozoos
Balantidium
coli,
Entamoeba
histolytica,
Dientamoeba
fragilis
y
Plasmodium
falciparum
(algunas
cepas).
No
existen
diferencias
notables
en
la
actividad
de
los
diferentes
componentes
de
esta
familia
aunque
la
minociclina
y
la
doxiciclina
presentan,
en
general,
mayor
actividad.
Actualmente,
suelen
usarse
para
combatir
microorganismos
que
son
resistentes
a
los
ß-‐Lactámicos,
ya
que
las
TC
tienen
muchos
mas
efectos
adversos
que
ellos.
(Valorar
riesgo
beneficio).
Ø Farmacocinética:
Como
se
ha
comentado
con
anterioridad,
el
comportamiento
farmacocinético
de
estos
fármacos
genera
las
mayores
diferencias.
De
hecho,
la
duración
de
la
acción
farmacológica
expresada
por
la
semivida
de
eliminación
permite
establecer
tres
grupos
de
fármacos
(
ver
tabla
67-‐2).
La
absorción
de
las
tetraciclinas
se
realiza
en
las
primeras
porciones
del
intestino
delgado,
siendo
en
general
de
carácter
moderado
en
su
cantidad
(30-‐70
%),
con
la
excepción
de
las
tetraciclinas
de
acción
prolongada
que
se
absorben
en
gran
cantidad
(90
%);
alcanzan
la
Cmáx
entre
1
y
3
horas
después
de
la
administración.
La
concentración
plasmática
máxima
obtenida
tras
la
ingesta
de
500
mg
de
tetraciclina
es
de
4
μg/ml,
mientras
que
con
200
mg
de
doxiciclina
o
minociclina
se
alcanzan
2-‐
3
μg/ml.
Lo
más
importante
es
que
su
absorción
vía
oral
es
irregular,
ya
que
puede
interferirse
de
forma
notable
si
se
administran
junto
con
alimentos
u
otras
sustancias
que
contengan
cationes
divalentes
o
trivalentes:
calcio,
magnesio,
manganeso,
aluminio,
cinc
o
hierro.
La
quelación
del
catión
por
parte
del
antibiótico
provoca
la
alteración
de
la
estructura
química,
reduciéndose
la
absorción
hasta
niveles
mínimos.
Esta
interacción
parece
afectar
con
menor
intensidad
a
las
tetraciclinas
de
acción
prolongada.
Aun
cuando
algunas
tetraciclinas
circulan
en
plasma
unidas
a
proteínas
en
gran
13
Farmacologia
proporción,
todas
tienen
un
volumen
de
distribución
muy
elevado,
superior
al
agua
del
organismo.
La
facilidad
con
que
estos
antibióticos
difunden
a
la
mayoría
de
los
tejidos,
parece
que
está
relacionada
con
su
liposolubilidad.
Minociclina
y
doxiciclina
son
las
más
lipófilas
a
pH
fisiológico,
lo
que
puede
explicar
la
mayor
concentración
que
alcanzan
en
saliva
y
lágrimas,
que
son
suficientes
para
eliminar
el
meningococo
en
personas
portadoras.
Las
tetraciclinas
pasan
la
placenta,
alcanzando
concentraciones
en
líquido
amniótico
y
plasma
umbilical
del
10-‐60
%
de
la
concentración
plasmática.
Se
concentran
en
el
tejido
óseo
y
dental
del
feto,
por
lo
que
no
deben
administrarse
a
embarazadas.
En
el
líquido
cefalorraquídeo
alcanzan
concentraciones
del
5-‐25
%
de
la
plasmática,
incluso
sin
inflamación
meníngea.
Se
excretan
por
orina,
bilis,
lágrimas,
saliva
y
leche
materna,
principalmente
en
forma
activa.
La
vía
de
eliminación
es
la
renal
a
través
de
la
filtración
glomerular,
aunque
en
el
caso
de
las
tetraciclinas
de
larga
duración
la
vía
más
importante
es
la
excreción
biliofecal,
tras
sufrir
circulación
enterohepática.
La
minociclina
y
la
doxiciclina
son
metabolizadas
en
el
hígado
probablemente
por
conjugación
con
ácido
glucurónico.
La
proporción
de
fármaco
metabolizado
puede
ser
del
50
%.
La
insuficiencia
renal
afecta
de
forma
diferente
las
tetraciclinas;
mientras
que
la
doxiciclina
y
la
minociclina
no
sufren
modificación
alguna
de
su
aclaramiento,
las
restantes
experimentan
una
reducción
de
éste
que
justifica
la
necesidad
de
realizar
ajuste
posológico.
Las
tetraciclinas
son
mal
hemodializadas,
especialmente
las
que
circulan
fijadas
en
alto
porcentaje
a
proteínas,
y
no
pueden
ser
eliminadas
por
diálisis
peritoneal.
Las
reacciones
adversas
pueden
ser
frecuentes
y
graves
y
la
mayor
parte
de
ellas
pueden
relacionarse
con
su
mecanismo
de
acción
y
efectos
farmacológicos
(superinfección)
o
con
su
capacidad
para
fijarse
a
determinados
tejidos
(huesos,
dientes,
hígado
y
riñón).
¡NO
SE
UTILIZAN
EN
MUJERES
EMBARAZADAS!-‐-‐>
producen
malformaciones
oseas
en
el
feto,
porque
afectan
al
hueso
en
crecimiento,
ya
que
tiene
avidez
por
cationes
y
se
puede
unir
al
calcio.
a) Molestias
gastrointestinales:
por
acción
directa
sobre
la
mucosa
o
por
modificación
de
la
flora
saprofítica.
Las
más
frecuentes
son
náuseas,
vómitos
y
ardor
epigástrico,
que
pueden
afectar
hasta
al
15
%
de
los
pacientes
tratados.
Es
relativamente
frecuente
la
aparición
de
alteraciones
en
las
mucosas
oral
y
faríngea,
así
como
la
coloración
negra
de
la
lengua
relacionada
con
superinfección
micótica.
Se
han
descrito
ulceraciones
esofágicas
en
relación
con
la
disolución
y
dispersión
en
el
esófago
de
la
forma
farmacéutica
oral,
por
lo
que
debe
recomendarse
la
ingesta
del
medicamento
con
abundante
cantidad
de
agua.
Son
frecuentes
las
diarreas
producidas
por
superinfección
por
Staphylococcus,
Enterococcus,
levaduras
e
incluso
casos
aislados
de
colitis
seudomembranosa.
acumulación,
tiñe
los
dientes
de
amarillo).
Las
tetraciclinas
son
capaces
de
depositarse
en
dientes
y
huesos,
especialmente
si
se
encuentran
en
fase
de
desarrollo,
formando
un
quelato
con
el
calcio.
Pueden
interferir
en
la
osteogénesis.
Los
depósitos
de
estos
fármacos
en
el
diente
parece
que
son
irreversibles,
mientras
que
los
presentes
en
el
hueso
puede
desaparecer
a
medida
que
progresa
la
remodelación
de
este
tejido.
Las
consecuencias
prácticas
son
relevantes
al
producir
manchas
en
los
dientes
de
color
amarillo
o
marrón
si
se
administran
durante
el
embarazo,
especialmente
a
partir
del
tercer
mes
y
hasta
el
momento
en
que
se
produce
la
calcificación
completa
de
los
dientes
en
el
niño,
es
decir,
7
u
8
años.
La
oxitetraciclina
puede
producir
menor
efecto.
c) Nefropatías:
al
acumularse
dan
muchos
productos
nitrogenados,
interfiriendo
en
el
metabolismo
renal
y
provocando
toxicidad.
Riñón
y
medio
interno:
Las
tetraciclinas
pueden
inhibir
la
transformación
de
aminoácidos
en
proteínas,
produciendo
un
equilibrio
nitrogenado
negativo,
es
decir,
un
efecto
antianabólico.
Este
hecho
puede
provocar
un
incremento
del
nitrógeno
ureico
y,
por
ello,
de
las
cifras
plasmáticas
de
urea
y
de
BUN.
En
pacientes
con
insuficiencia
renal,
esta
situación
es
especialmente
peligrosa,
puesto
que
pueden
desarrollarse
síntomas
de
uremia
o
agravarse
los
existentes.
La
demeclociclina
puede
ocasionar
un
síndrome
de
diabetes
insípida
nefrogénica;
por
ello
se
la
ha
utilizado
para
el
tratamiento
de
pacientes
con
secreción
inadecuada
de
hormona
antidiurética.
d) Fotosensibilidad:
puede
provocar
eritema
y
urticaria.
Piel
y
mucosas:
La
fotosensibilidad
es
un
fenómeno
muy
frecuente
y
aunque
su
intensidad
suele
ser
leve
cursando
con
eritema
y
edema,
en
ocasiones
puede
cursar
con
urticaria,
pápulas,
exfoliación,
reacción
liquenoide,
etc.
Todas
las
tetraciclinas
pueden
producir
este
efecto,
aunque
la
implicada
con
mayor
frecuencia
es
la
demeclociclina;
con
doxiciclina
y
minociclina
son
excepcionales.
Dentro
de
este
contexto
se
han
descrito
asimismo
onicólisis
y
decoloración
ungueal,
que
suele
presentarse
algunos
días
después
de
la
exposición
solar
y
siempre
precedida
de
las
lesiones
cutáneas.
Como
efectos
adversos
cutáneos
han
de
incluirse
también
los
propios
de
las
manifestaciones
alérgicas
que,
aunque
poco
frecuentes,
pueden
presentarse
en
forma
de
exantema
morbiliforme,
urticaria,
eritema
exudativo
multiforme,
vesículas
y
erupción
fija.
e) Hepatotoxicidad en gestantes: existe un alto riesgo de que se produzca.
f) Trastornos
de
la
médula
Ósea:
Se
han
descrito
también:
empeoramiento
sintomático
de
pacientes
con
miastenia
grave,
anemia,
leucopenia,
trombocitopenia,
anemia
aplásica,
anemia
megaloblástica
y
síndrome
de
lupus
eritematoso.
15
Farmacologia
Ø Indicaciones:
Serán
el
de
primera
elección
cuando
no
tengamos
un
ß-‐
lactámico
que
podamos
administrar,
o
en
algunas
patologías
poco
frecuentes
(Tabla).
2.2. Macrólidos:
Bajo
esta
denominación
se
agrupa
una
serie
de
antibióticos
que
se
caracterizan
por
la
existencia
de
un
anillo
lactónico
macrocíclico
al
que
se
unen
diversos
desoxiazúcares.
El
número
de
compuestos
incluidos
en
este
grupo
ha
experimentado
un
considerable
aumento
en
los
últimos
años
con
el
objetivo
de:
a)
mejorar
la
actividad
antibacteriana
de
la
eritromicina
(el
primero
que
se
descubrió);
b)
mejorar
la
absorción
oral
al
obtener
productos
más
estables
en
medio
ácido;
c)
prolongar
la
semivida
y,
por
lo
tanto,
aumentar
el
intervalo
entre
dosis;
d)
disminuir
los
efectos
adversos
especialmente
de
tipo
gastrointestinal,
y
e)
reducir
el
número
y
la
importancia
de
las
interacciones
farmacológicas.
16
Farmacologia
Los
macrólidos
inhiben
la
síntesis
de
proteínas
de
las
bacterias
por
unirse
el
sitio
P
en
la
subunidad
50
S
del
ribosoma
bacteriano.
Actualmente
se
acepta
que
los
macrólidos
del
grupo
de
la
eritromicina
bloquean
el
proceso
de
traslocación
del
peptidil-‐ARNt
en
el
ribosoma,
mientras
que
los
del
grupo
de
la
espiramicina
inhiben
la
formación
del
enlace
peptídico
previo
al
proceso
de
traslocación.
Estas
diferencias
en
el
mecanismo
de
acción
se
explican
por
la
existencia
de
diferentes
sitios
de
fijación:
la
proteína
L22,
a
la
que
se
une
la
eritromicina,
y
la
proteína
L27,
que
es
el
lugar
de
fijación
para
los
macrólidos
del
grupo
de
la
espiramicina.
Ambas
proteínas
forman
parte
de
la
compleja
estructura
de
la
subunidad
50
S
del
ribosoma,
constituida
por
dos
moléculas
de
ARN
y
33
proteínas
diferentes.
El
efecto
de
los
macrólidos
puede
ser
bacteriostático
o
bactericida,
dependiendo
de
la
especie
bacteriana
sobre
la
que
actúen,
del
tamaño
del
inóculo,
de
la
fase
de
crecimiento
en
que
se
encuentren
las
bacterias
y
de
la
concentración
que
alcance
el
antibiótico
en
el
lugar
de
la
infección.
Hay
que
tener
en
cuenta
que
los
macrólidos
se
caracterizan
por
requerir
2-‐4
veces
la
concentración
mínima
inhibitoria
(CMI)
para
conseguir
la
concentración
mínima
bactericida
(CMB)
y
que
esta
concentración
debe
mantenerse
durante
el
tiempo
suficiente,
puesto
que
el
efecto
bactericida
es
tiempo-‐dependiente.
A
concentraciones
subinhibitorias
se
mantiene
el
efecto
antibacteriano
(efecto
postantibiótico)
durante
un
espacio
de
tiempo
que
es
variable
para
los
diferentes
macrólidos.
Ø Espectro:
- El
espectro
de
los
macrólidos
es
similar
a
la
penicilina:
Gram
(+)
algunos
Gram
(-‐).
Especialmente
útiles
para
combatir
Estreptococo,
Neumococo
y
Estafilococo,
por
su
alta
sensibilidad
a
los
macrólidos.
- La
importancia
de
la
eritromicina,
y
en
general
de
todo
el
grupo
de
macrólidos,
se
ha
incrementado
en
los
últimos
años
al
haber
aumentado
la
frecuencia
de
infecciones
producidas
por
bacterias
en
general
poco
sensibles
a
otros
antibióticos
(sobre
todo
en
resistentes
a
la
penicilian):
spde
Legionella,
Mycoplasma,
Chlamydeas,
Micobacterias,
Campylobacter
.
-
Algunos
macrólidos
mas
actuales
tiene
usos
mas
específicos,
como
en
el
caso
de
la
Azitromicina
(Chlamydeas)
y
la
Claritomicina
(Toxoplasma
Gondii
y
M.
Leprae).
Ø Resistencias:
17
Farmacologia
Mutación
cromosómica
que
provoca
alteraciones
en
el
sitio
de
fijación
de
la
subunidad
50
S,
por
lo
que
disminuye
la
afinidad
a
la
eritromicina
y,
con
frecuencia,
a
otros
macrólidos
y
lincosaminas.
Este
tipo
de
resistencia
se
produce
en
un
solo
paso
y
se
ha
demostrado
en
Bacillus
subtilis,
Streptococcus
pyogenes
y
Escherichia
coli;
probablemente
ocurre
también
en
Staphylococcus
aureus.
Alteraciones
en
el
ARN
ribosómico
de
la
subunidad
50
S,
mediadas
por
la
transferencia
de
plásmidos
que
contienen
el
gen
de
una
ARN-‐metilasa
capaz
de
metilar
la
adenina.
Esta
modificación
reduce
también
la
fijación
del
antibiótico
a
la
subunidad
ribosómica.
La
particularidad
de
este
mecanismo
consiste
además,
en
que
la
ARN-‐metilasa
es
inducible
por
pequeñas
concentraciones
de
la
propia
eritromicina,
insuficientes
para
ejercer
su
acción
antibacteriana,
con
lo
cual
resulta
ineficaz
la
siguiente
exposición
de
la
bacteria
a
concentraciones
inhibidoras
de
eritromicina.
Se
ha
demostrado
este
mecanismo
en
S.
aureus
y
probablemente
exista
en
Streptococcus
pyogenes
y
Enterococcus
faecalis.
Además
se
han
descrito
mecanismos
de
inactivación
enzimática
de
los
macrólidos
por
esterasas
y
fosforilasas
bacterianas.
En
cepas
de
E.
coli
se
ha
identificado
una
esterasa
capaz
de
hidrolizar
el
anillo
lactónico
de
los
macrólidos
de
14
átomos,
lo
que
les
confiere
una
alta
resistencia
a
estos
antibióticos
(CMI
de
4.000
μg/ml).
Las
resistencias
pueden
ser
cruzadas
entre
los
diferentes
componentes
del
grupo;
sin
embargo,
hay
que
tener
en
cuenta
que
algunas
especies
bacterianas
resistentes
a
la
eritromicina
lo
son
también
a
los
demás
macrólidos,
cuya
molécula
tiene
14
átomos
(claritromicina,
oleandomicina,
etc.),
pero
no
a
los
macrólidos
de
16
átomos
(espiramicina,
josamicina,
etc.),
mientras
que
en
otras
especies
bacterianas
(p.
ej.,
neumococo)
la
resistencia
a
la
eritromicina
está
asociada
a
la
resistencia
a
los
demás
macrólidos
y
lincosaminas.
Ø Farmacocinética:
- Absorción
vía
oral
de
la
mayoría
de
macrólidos
es
buena,
alcanzando
una
distribución
amplia
por
todo
el
organismo,
debemos
tener
en
cuenta
que
no
pasa
la
BHE
pero
sí
la
placenta,
y
que
se
van
a
acumular
en
los
fagocitos.
La
absorción
oral
de
los
nuevos
macrólidos
es
mejor
que
la
de
la
eritromicina;
la
biodisponibilidad
de
la
claritromicina
es
más
del
doble
y
la
de
azitromicina
1,5
veces
mayor.
La
existencia
de
alimentos
en
el
estómago
influye
de
forma
variable
sobre
la
absorción
de
los
macrólidos,
pues
mientras
que
en
el
caso
de
azitromicina
se
reduce
hasta
valores
que
pueden
llegar
a
ser
del
50
%,
la
absorción
oral
de
claritromicina
mejora
en
el
estómago
lleno
lo
qué
esta
relacionado,
al
menos
en
parte,
con
una
mayo
estabilidad
en
el
medio
ácido.
La
máxima
concentración
plasmática
(Cmáx
)
se
alcanza
con
cualquiera
de
los
macrólidos
1,5-‐3
horas
después
de
su
administración
por
vía
oral
y
es
importante
señalar
que
ésta
es
significativamente
más
baja
tras
la
administración
de
azitromicina
y
diritromicina,
lo
que
se
debe
a
su
rápida
distribución
tisular.
La
distribución
de
los
macrólidos
es
buena
en
todo
el
organismo;
el
volumen
de
distribución
de
eritromicina
en
la
fase
de
equilibrio
estacionario
es
de
45
l
aproximadamente
en
el
adulto
y
su
unión
a
proteínas
del
60-‐90
%
fijándose
fundamentalmente
a
la
a2
-‐globulina.
Debido
a
su
alta
18
Farmacologia
liposolubilidad,
los
macrólidos
alcanzan
concentraciones
elevadas
en
la
mayor
parte
de
los
tejidos
y
líquidos
orgánicos,
habiéndose
demostrado
con
algunos
de
los
derivados
concentraciones
tisulares
muy
superiores
a
las
plasmáticas
que
persisten
durante
períodos
de
tiempo
que
pueden
ser
muy
prolongados.
Las
concentraciones
de
azitromicina
en
la
próstata,
amígdalas,
pulmón,
riñón
y
mucosa
gástrica
son
10-‐100
veces
superiores
a
las
concentraciones
plasmáticas.
También
este
antibiótico
alcanza
concentraciones
superiores
a
las
plasmáticas
en
los
macrófagos
alveolares,
en
la
mucosa
bronquial
y
en
esputo.
En
próstata,
amígdalas
y
tejido
pulmonar,
la
concentración
de
azitromicina
se
mantiene
durante
días
(t1/2
:
2-‐4
días).
Ø Interacciones:
Los
macrólidos
pueden
producir
interacciones
con
otros
fármacos
por
reducir
su
metabolismo
hepático
por
enzimas
del
citocromo
P-‐450.
Aunque
la
capacidad
potencial
para
producir
interacciones
es
variable
para
los
diferentes
grupos
de
macrólidos
,
se
ha
demostrado
que
estos
antibióticos
provocan
la
síntesis
enzimática
en
el
sistema
citocromo
P-‐450
a
nivel
microsómico
y,
como
consecuencia,
son
transformados
por
desmetilación
y
oxidación,
dando
lugar
a
los
correspondientes
metabolitos
que
posteriormente
forman
complejos
al
unirse
al
hierro
del
citocromo
P-‐450.
Este
complejo
carece
de
actividad
metabólica,
quedando
reducida
por
lo
tanto
la
biotransformación
de
aquellos
fármacos
cuyo
metabolismo
depende
de
la
actividad
de
dicho
sistema.
Es
el
fármaco
mas
representativo
del
grupo
de
los
fenicoles
entre
los
que
también
se
encuentra
el
tianfenicol.
Actualmente
el
cloranfenicol
esta
en
desuso
sobretodo
por
su
toxicidad.
Ambos
fármacos
se
fijan
a
la
subunidad
50S
del
ribosoma
tras
penetrar
por
difusión
facilitada
en
el
citoplasma
bacteriano.
La
unión
al
ribosoma
se
realiza
de
tal
forma
que
impide
la
fijación
del
aminoacil
ARNt,
por
lo
que
se
detiene
la
síntesis
proteica.
El
cloranfenicol
podría
inhibir
también
la
síntesis
proteica
en
células
eucariotas,
lo
que
justificaría
en
gran
medida
algunos
aspectos
de
su
toxicidad.
La
consecuencia
para
la
bacteria
sensible
es
la
inhibición
de
su
multiplicación,
por
lo
que
el
19
Farmacologia
efecto
es
bacteriostático.
(Debemos
tener
cuidado
porque
al
actuar
sobre
la
subunidad
50s
del
ribosoma
competirá
con
otros
fármacos).
Ø Espectro:
Va
a
ser
bastante
amplio:
Gram
(+)
(-‐)
aerobios
y
anaerobios,
pero
en
particular
tendrán
especial
sensibilidad:
Haemophilus
influenzae,
Salmonella,
E.
Coli,
Bacteroides,
N.
Meningitidi
y
Rickettsias.
Ø Farmacocinética:
En
general
presenta
buena
biodisponibilidad
vía
oral,
con
una
distribución
generalizada,
pasando
el
60
%
al
LCR.
Se
une
a
proteínas
plasmáticas
y
su
eliminación
será
producto
del
metabolismo
hepático
(Por
ello
debemos
tener
precaución
en
los
pacientes
con
insuficiencia
hepática,
cirrosis
y
embarazo)à
*se
conoció
su
toxicidad
porque
en
mujeres
embarazadas
se
administraba,
y
los
niños
salían
cianóticos
por
la
falta
de
O2,
porque
accedía
al
feto
y
con
su
hígado
inmaduro
no
lo
era
capaz
de
metabolizar,
acumulándose
en
el
feto
e
interaccionando
en
la
médula
ósea,
que
no
producía
casi
eritrocitos.
Ø RAM:
Depresión
de
la
médula
óseaà
baja
todos
los
recuentos
(muy
importante
por
eso
se
usa
muy
poco),
aunque
dependiente
de
la
dosis
es
Reversible.
Aplasia
medular
(Mortal)
es
idiosincrática
pero
irreversible
y
se
da
en
pocos
individuos.
No
depende
de
la
dosis.
Ø Interacciones:
Inhibe
la
síntesis
enzimática
del
citocromo
P450àinteracciones
con
otros
fármacos
en
los
que
esté
implicado.
(ojo
con
fármacos
que
tengan
estrecho
margen
terapéutico
y
se
den
a
la
vez
que
este).
El Paracetamol disminuye el metabolismo del Cloranfenicol y los barbitúricos lo aumentan.
Ø Indicaciones:
Habrá que valorar muy bien el balance riesgo-‐beneficio, con Haemofilius influenzae y meningitis R.
Conjuntivitis vía tópica para conjuntivitis bacteriana (vía tópica evita que llegue el M.O.).
2.4. Licosaminas:
Muy
especifico
para
Micoplasma,
tuberculosis
lepra..
(se
reservan
solo
para
algunas
patologías).
20
Farmacologia
Ø Efectos adversos :
-‐ Gastrointestinales
-‐ Factor de riesgo para colitis pseudomembranosa de Clostridium difficile.
2.5. Aminoglucósidos:
De
todos
ellos
los
que
tienen
un
espectro
más
amplio
son
la
amikacina
y
la
netilmicina.
Por
otro
lado
los
dos
últimos
son
demasiado
tóxicos
y
solo
se
usan
vía
tópica.
En
principio
inhibición
irreversible
de
síntesis
proteica
(por
eso
es
bactericida)
aunque
no
se
conoce
al
100%
la
forma
en
que
lo
hacen
se
sabe
que
interfiere
en
el
reconocimiento
codón
anticodón
bloqueando
la
síntesis.
Tiene
un
sistema
específico
de
transporte
al
interior
de
la
bacteria
(transporte
activo
mediado
por
O2,
así
que
será
generalmente
será
activo
para
bacterias
aerobias
pero
no
para
anaerobias)àEn
principio
bacilos
Gram+
y
Gram-‐
(Amplio
espectro).
Se
van
a
administrar
por
vía
IV
y
su
uso
va
a
estar
en
general
reservado
para
situaciones
muy
concretas
en
que
las
bacterias
hayan
desarrollado
resistencias
a
otros
ATB
y
casos
especiales,
siendo
su
uso
mas
importante:
Ø Resistencias:
La mas importante es que las bacterias producen transferasas que degradan el ATB.
21
Farmacologia
No
dejan
que
ATB
acceda
a
bacteria
(Actúa
sobre
el
sistema
de
transporte
de
forma
que
no
entra),
por
eso
generalmente
se
asocian
aminoglucósidos
con
inhibidores
de
la
síntesis
de
la
pared
bacteriana
(como
los
ß-‐lactámicos)
ya
que
permiten
paso
por
sinergia
de
potenciación.
Ø Farmacocinética:
Su
acción
dependerá
de
su
concentración
(Más
concentraciónà
más
efecto)
y
además
efecto
postATB
ya
que
la
unión
al
ribosoma
permanece
aunque
disminuyan
los
niveles
plasmáticos.
(Es
mejor
dosis
altas
espaciadas
que
dosis
bajitas
frecuentes,
porque
eficacia
mucho
mayor).
Ø RAM:
Ototoxicidad
y
nefrotoxicidad:
Se
ha
visto
que
a
partir
de
5
días
de
estos
ATB,
puede
empezar
a
notarse
sordera.
(Cuidado,
siempre
ver
f(x)
del
riñón
para
no
aumentar
toxicidad
del
fármaco).
Bloqueo Neuromuscular: poco frecuente pero ocurre a dosis muy altas del ATB.
Estas
RAM
en
la
práctica
están
muy
controladas
porque
son
fármacos
que
se
usan
sobre
todo
a
nivel
hospitalario
Ø Interacciones:
Relacionadas
con
su
ototoxicidad
y
nefrotoxicidad,
por
eso
debemos
tener
cuidado
al
combinarlos
con
otros
que
tengan
las
mismas
RAM
(sumación).
Muy
importante
insuficiencia
renal,
ya
que
el
fármaco
puede
llegar
a
acumularse.
22
Farmacologia
3.1. Quinolonas
Las
Quinolonas
son
fármacos
sintéticos
que
no
afectan
a
la
síntesis
de
proteínas,
pero
inhiben
la
síntesis
de
ADN.
En
su
mayoría
son
de
amplio
espectro
aunque
en
la
práctica
se
usan
casi
todas
para
combatir
infecciones
prostáticas
y
del
tracto
urinario.
Importancia
de
su
acumulación
en
riñón,
próstata,
pulmón
y
fagocitos.
(Por
eso
son
fármacos
muy
dirigidos
a
este
tipo
de
infecciones).
Su
metabolismo
se
lleva
a
cabo
por
el
sistema
del
citocromo
P450
(Cuidado,
como
siempre,
con
las
interacciones
con
P450
de
multitud
de
fármacos).
En
general
muy
inferiores
a
los
del
grupo
anterior
pero
puede
dar
problemas
gastrointestinales,
exantema
cutáneo,
reacciones
hipersensibilidad,
fotosensibilidad
y
alteraciones
neurológicas.
Ø Indicaciones:
23
Farmacologia
4.1. Sulfamidas
Supusieron
un
cambio
importante
para
la
humanidad
(junto
con
las
penicilinas
actualmente
muy
en
desuso
porque
hoy
en
día
tenemos
mejores
ATB).
Sulfamida solo hace referencia a la estructura química (Provienen de sulfanilamida).
Para
síntesis
de
bases
púricas
y
pirimidinas
necesitamos
folatos,
nosotros
los
tomamos
con
la
dieta
pero
las
bacterias
tienen
enzimas
para
sintetizarlos
a
partir
de
PABA,
entonces
inhibimos
el
enzima
responsable
de
la
síntesis
de
folatos.
Tendrá la ventaja que al ser un enzima específico de las bacterias la acción será muy específica.
Debemos
tener
en
cuenta
que
la
procaína
(anestésico)
tiene
una
estructura
muy
similar
al
sustrato,
por
lo
que
también
ejercerá
el
mismo
efecto.
Ø Resistencias:
Se
darán
porque
la
bacteria
crea
un
nuevo
enzima
insensible
a
las
sulfamidas
para
fabricar
folatos.
Un
problema
importante
es
que
cuando
hay
pus
(pus
muy
rico
en
bases
púricas
y
pirimidinicas),
las
24
Farmacologia
bacterias
seguirían
replicándose
con
esas
bases
púricas
y
pirimidínicas
aunque
inhibamos
síntesis
de
folatos.
(En
este
aspecto
las
penicilinas
tienen
la
ventaja
de
que
también
actúan
en
focos
de
pus).
Ø RAM:
(Se usan menos porque tenemos fármacos con efectos similares y mejor tolerados).
- Hepatitis
- Reacciones
Hipersensibilidad
- Depresión
de
la
médula
ósea
- Cristaluria
Ø Indicaciones:
Hoy en día se usan en combinación con otros fármacos, principalmente tenemos:
Algunas
infecciones
de
transmisión
sexual,
Infección
respiratoria
por
Nocardia,
Infección
aguda
de
tracto
urinario
(desuso)).
¿Por
qué
la
sulfamida
no
actua
en
foco
de
pus?
Porque
las
bases
purinas
y
piridimidicas
ya
están
en
el
foco
de
pus,
por
lo
que
no
necesitan
que
sinteticen
el
folato.
Habrá
que
acudir
a
la
penicilina
¡PREGUNTA
DE
EXAMEN!
4.2. Trimetoprin:
Para
que
los
folatos
puedan
ser
utilizados
en
la
síntesis
de
bases
nitrogenadas,
necesitan
estar
reducidos.
El
encargado
de
realizar
esta
reducción
es
el
enzima
dihidrofolato
reductasa,
que
será
el
que
bloquee
el
Trimetoprim.
(El
mecanismo
de
acción
será
muy
parecido
al
de
las
sulfamidas
pero
a
25
Farmacologia
otro
nivel
de
bloqueo
enzimático).
(Lo
veremos
también
en
practicas
porque
en
combinación
con
sulfamidas
se
da
mucho
para
neumonías
en
pacientes
con
SIDA).
NOTA
IMPORTANTE:
EL
TEMA
ES
BASTANTE
AMPLIADO
PORQUE
HE
PUESTO
TAMBIEN
LO
DE
ROBER,
LO
QUE
ESTA
EN
NEGRITA
ES
LO
QUE
ESTABA
EN
EL
POWER,
QUE
YO
CREO
QUE
ES
LO
IMPORTANTE,
YO
ME
LO
LEERIA
TODO
PERO
ESTUDIAR
SOBRE
TODO
LO
QUE
ESTA
EN
NEGRITA.
26