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Actualización en Esferocitosis Hereditaria
Actualización en Esferocitosis Hereditaria
Attie M., Cocca A., Basack N., Schwalb G., Drelichman G., Aversa L.
Unidad de Hematología,
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez
TABLA 1. Proteínas de membrana4 La morfología del glóbulo rojo puede no ser tí-
pica y el test de fragilidad osmótica no es confiable,
Componente Gen Localización
por lo que deben considerarse otros diagnósticos
α-Spectrina SPTA1 1q22-q23 en este periodo como la Picnocitosis Infantil y la
β-Spectrina SPTB 14q23-q24.1 Anemia Diseritropoyètica Congénita tipo II 1,2.
Ankirina ANK1 8p11.2 En niños, la anemia es el signo más frecuente,
Banda 3 SLC4A1 17q21 seguido por la esplenomegalia y la ictericia. La
Proteina 4.1 EPB41 1p33-p34.2
anemia es asintomática o se presenta con astenia y
P55 MPP1 Xq28
Proteina 4.2 EPB42 15q15-q21 leve palidez; los padres pueden referir irritabilidad.
Β-Adducina ADD2 2p13.3 La ictericia se puede observar en algunos pacientes,
Glicoforina A GYPA 4q31.21 especialmente en asociación con una infección vi-
Glicoforina B GYPB 4q31.21 ral. El bazo se encuentra aumentado de tamaño en
Glicoforina C/D GYPC/D 2q14-q21
2-6 cm, pero la esplenomegalia puede ser masiva.
Estomatina EPB72 9p33.2
Acuaporina -1 AQP1 7p14 La severidad de la anemia refleja el grado de la
hemólisis y se relaciona proporcionalmente con el
déficit de Espectrina de membrana. A su vez pre-
dice la necesidad y respuesta a la esplenectomía.
(Tabla 2) 1,2.
CLINICA
La severidad clínica varía desde la forma asintomá-
tica hasta la hemólisis severa. La forma leve puede ser Portador silente
difícil de identificar ya que pueden tener hemoglobina Clínicamente asintomático, sin esferocitos en el
y bilirrubina normales. La presencia de esferocitos y extendido de sangre periférica. La mayoría presenta
reticulocitosis sugiere el diagnóstico. No puede des- alteraciones en pruebas de laboratorio, incluyendo
cartarse un estado de portador a pesar de no obser- leve reticulocitosis, disminución de los niveles de
var esferocitos y presentar índices hematimétricos haptoglobina, leve incremento de la fragilidad os-
y reticulocitos normales. Es importante considerar mótica o autohemólisis y acortamiento del tiempo
otros diagnósticos diferenciales en el caso de hemólisis de lisis en el test de glicerol acidificado. Ningún
crónica y morfología atípica, especialmente Anemia test aislado es suficiente para el diagnóstico, re-
Diseritropoyética tipo II, ya que ésta última no respon- quiriéndose la evaluación conjunta de exámenes
de a la esplenectomía como es esperado en la EH1,2. complementarios 1,2.
A pesar que se presenta típicamente en la infancia,
puede diagnosticarse en cualquier etapa de la vida1,2.
En el neonato es común la ictericia, que puede re- Esferocitosis leve
querir exanguinotransfusión, pero que no se encuentra Es en general asintomático, aunque la hemólisis
directamente relacionada a la severidad posterior. puede ser severa con infecciones virales, o exacer-
Aproximadamente el 50% de los pacientes tienen his- bada con el embarazo y ejercicio. Muchos de estos
toria de ictericia neonatal. Puede haber un intervalo de pacientes son diagnosticados durante un estudio
días hasta alcanzar el pico de bilirrubina, por lo cual familiar o en la edad adulta por litiasis vesicular o
los hijos de padres con EH deben ser estrictamente esplenomegalia 1,2.
controlados durante el periodo neonatal.
No es común la esplenomegalia y la reticulocitosis
es variable y en general no severa. En casos raros se ha Esferocitosis moderada y severa
reportado Hidrops Fetalis, asociado a la mutación ho- Las manifestaciones clínicas en general son
mocigota o doble heterocigota de Banda 3 o Espectrina. resueltas con la esplenectomía, sin embargo en
el caso de las EH severas (déficit de Espectrina Con el retorno de la función de la médula ósea, se
>50%), los pacientes podrían permanecer anémicos normaliza el recuento de granulocitos, plaquetas
post-esplenectomía y en algunos casos requieren y reticulocitos 1.
transfusión de glóbulos rojos durante intercurren-
cias infecciosas 5.
Crisis megaloblástica
Raramente ocurren durante la recuperación de
COMPLICACIONES: ASOCIADAS A LA una crisis aplástica, por déficit de folato o durante
ANEMIA Y HEMÓLISIS CRÓNICA. el embarazo 1.
Litiasis vesicular
Una de las complicaciones más frecuentes (21- DIAGNÓSTICO
63% de los pacientes). La mayoría se presenta en El diagnóstico de laboratorio de EH se basa
adolescentes y adultos jóvenes (principalmente principalmente en la historia clínica del paciente,
entre los 10 y 30 años), aunque un número signi- los antecedentes familiares, el examen físico y los
ficativo de niños menores de 10 años la ha desa- resultados de laboratorio: hemograma completo
rrollado. Luego de la tercera década de la vida, la considerando la morfología e índices eritrocita-
incidencia de litiasis vesicular es similar a la de la rios, recuento reticulocitario y prueba de Coombs
población general. El riesgo se incrementa 5 veces Directa negativa. En ausencia historia familiar, el
en aquellos individuos que presentan co-herencia diagnóstico diferencial más importante es la anemia
con Síndrome de Gilbert. El examen regular con hemolítica autoinmune. En el caso de morfología
ecografía a partir de los 5 años de edad y previo a atípica, deben considerarse otras anormalidades
la esplenectomía tiene una exactitud del 96% para de membrana 5.
su diagnóstico. No queda claro si aquellos adultos Durante el período neonatal, el diagnóstico de
con EH leve deben ser examinados regularmente EH puede ser dificultoso, por lo cual es aconsejable
con ecografía para detectar cálculos asintomáticos, posponer la realización de test diagnósticos hasta
como así tampoco si éstos deben ser removidos. En después de los 6 meses de edad, momento en el
un estudio longitudinal, el 15-20% de los adultos cual la morfología eritrocitaria genera menor con-
con cálculos silentes, presentaron síntomas 1,2. fusión diagnóstica 5.
TABLA 3. Parámetros diagnósticos clínicos5 den ser modificados por factores no relacionados
a defectos propios del citoesqueleto de membrana.
PARÁMETRO SIGNOS
Signos clínicos Esplenomegalia ( casi siempre) Otros estudios diagnósticos que deben realizarse
Indices eritrocitarios ↓VCM, ↑CHCM, ↑reticulocitos, en estos casos son:
anemia 1. Test de criohemólisis: Los esferocitos son sensibles a
Morfología esferocitos hemólisis cuando se incuban en soluciones hiper-
PCD negativa
tónicas a 0°C. Tiene sensibilidad y especificidad
Evidencia de hemólisis ↑Bilirrubina, reticulocitosis
de 94%.
2. Ectacitometría de gradiente osmótico: Mide la defor-
mabilidad intrínseca del eritrocito a través de un
Cuando los criterios diagnósticos no son sufi- patrón de luz láser. Expresa distintas curvas de de-
cientes debe considerarse la realización de estudios formabilidad del eritrocito para distintas anemias
diagnósticos adicionales: hemolíticas. En la EH el índice de deformabilidad
- Test de fragilidad osmótica: Se realiza incubando, esta disminuido.
a 37° durante 24hs, eritrocitos en solución con 3. Test de Eosin-5-maleimida: Es un estudio realizado
concentraciones hipotónicas crecientes de Clo- por citometría de flujo utilizando eosin-5- malei-
ruro de Sodio y se evidencia la menor relación mida (EMA). Se basa en el principio de que EMA
superficie/volumen de los esferocitos y la mayor da mayor fluorescencia (entre 75 y 90%) al unirse
inestabilidad de la membrana eritrocitaria. No a la proteína de Banda 3 y en menor proporción
es capaz de diferenciar entre anemias hemolíti- al unirse a antígenos eritrocitarios del grupo Kell,
cas inmunes y no inmunes ya que ambas pue- CD47 y Grupo Rh5. El canal medio de fluores-
den cursar con esferocitos en sangre periférica. cencia (MCF) de los eritrocitos es mas bajo en
Entre un 10-20% de los pacientes con EH pre- pacientes con EH con respecto a otras anemias
sentan test de fragilidad osmótica normal5,7. Este hemolíticas.(5,7) Tiene una sensibilidad de 92,7% a
estudio también puede ser normal en el caso de 96,1% y una especificidad >99,1%, según distin-
déficit de hierro, de ictericia obstructiva y duran- tos autores. De este modo, la citometría de flujo
te la fase de recuperación de una crisis aplásica con EMA supera en términos de sensibilidad y
cuando incrementa la respuesta reticulocitaria5,7. especificidad a los demás test de screening y diag-
La sensibilidad es de 71,4% y la especificidad de nósticos, necesita poca cantidad de eritrocitos y es
74,1%7. metodológicamente fácil y rápida de realizar7,8,9.
- Test de lisis en glicerol acidificado: Es una medi- Estos tres últimos estudios tienen alto valor
ción de la resistencia eritrocitaria basada en el predictivo para el diagnóstico de EH ya que
tiempo (en segundos) que tarda en producirse no existen en la literatura reportes de resulta-
el 50% de la hemólisis eritrocitaria cuando és- dos positivos en enfermedades no asociadas a
tos son incubados en solución acidificada de defectos de membrana eritrocitaria o inmunes.
glicerol. El valor normal es >1800 segundos. Sin embargo, estos estudios no son específicos
En EH es 25-250 seg. Requiere escaso volumen y pueden también detectar desórdenes raros de
por lo que es posible de utilizar en neonatos. membrana con proteína de Banda 3 aberrante
Puede detectar además anemias hemolíticas au- como la Ovalocitosis del Sudeste asiático y la Ane-
toinmunes, persistencia hereditaria de HbF, déficit mia Diseritropoyética tipo II, enfermedades que
de Piruvato Kinasa, déficit de Glucosa-6 fosfato modifican la viscosidad celular (Drepanocitosis)
deshidrogenasa, insuficiencia renal crónica en diá- y enfermedades que expresan alteraciones del
lisis y Síndrome Mielodisplásico. Provee mayor transportador de cationes a nivel de membrana
tasa de precisión diagnóstica que el test de fragi- con variaciones de temperatura (Criohidrocitosis)5.
lidad osmótica5. Cuando se debe seleccionar la mejor metodología
- Autohemólisis: Busca reproducir la hemólisis de diagnóstica para determinar el diagnóstico de
eritrocitos luego de su incubación a 37° C du- pacientes con EH leve o atípica, se debe siempre
rante 48 hs. en ausencia y presencia de glucosa. considerar, la sensibilidad y especificidad, el costo
Evidencia que la menor relación superficie/vo- y la complejidad del estudio diagnóstico5.
lumen aumenta la sensibilidad a la lisis eritroci- 4. SDS-Page: Identifica y cuantifica por densitometría,
taria ante distintas concentraciones de glucosa1. el déficit de proteínas de membrana asociado al
Estos tres estudios tienen baja sensibilidad y es- citoesqueleto. Confirma el diagnóstico de EH. Es
pecificidad. No tienen capacidad de diagnosticar costoso. No es necesaria su realización en la ma-
formas atípicas o leves de EH y sus resultados pue- yoría de los pacientes con EH clásica, pero puede
HEMATOLOGIA l Volumen 16 - Nº 2, 106-113, 2012 | Actualización en esferocitosis hereditaria 111
ser de utilidad cuando la condición clínica del EMA que podrían ayudar al diagnóstico (Nivel
paciente es inconsistente y solamente los padres o de evidencia IV, grado de recomendación C). El
hermanos tienen diagnóstico de la enfermedad5,10. test de fragilidad osmótica puede ser realizado
5. Análisis genético: Basado en el estudio de ADN por como estudio de soporte diagnóstico, pero siempre
técnicas de PCR o estudio genómico de ADN. Es considerando sus limitaciones.
aplicable para detectar la mutación de proteínas de 3. La confirmación diagnóstica solo estaría indicada
membrana. No se realiza como estudio de scree- si los estudios de screening ofrecieran resultados
ning diagnóstico5. dudosos. En este caso seria de elección realizar una
corrida electroforética de proteínas de membrana
Considerando lo mencionado anteriormente es con SDS-PAGE (Nivel de evidencia III, grado de
recomendable:5 recomendación B): si el fenotipo clínico es más
1. Pacientes con signos clínicos y de laboratorio típi- severo que la morfología, si la morfología es más
cos (esferocitos, ↑CHCM, reticulocitosis) e historia severa que el estudio de los padres donde uno de
familiar, no requieren estudios diagnósticos adicio- los padres tiene diagnostico conocido de EH o si
nales. (Nivel de evidencia III, grado de recomen- el diagnóstico no es claro antes de indicar esple-
dación B) nectomía.
2. Si existe duda diagnóstica (solo esferocitos y resto 4. El diagnóstico de EH no requiere el análisis mo-
normal) realizar test de screening de alto valor pre- lecular de los genes comprometidos (nivel de evi-
dictivo como test de criohemólisis y test de unión dencia III, grado de recomendación B).
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