DIAGNÓSTICO CLÍNICO DEL VHB

Malestar, astenia, fatiga, fiebre, dolores musculares y articulares, nauseas,

vómitos, orinas colúricas e ictericia acompañados de alteraciones importantes
del perfil bioquímico hepático son los síntomas más frecuentes y relevantes del
cuadro agudo sintomático.
En la forma crónica, los síntomas son leves e intermitentes variando entre
pequeñas dispepsias e intolerancias alimenticias concretas a cuadros de
cansancio y astenia más o menos prolongados. El perfil bioquímico presenta
alteraciones moderadas de las transaminasas que hacen sospechar ar la
presencia de la infección viral.
Existen infecciones que, por producir síntomas muy atípicos y poco relevantes,
no son diagnosticadas como tales, la mayoría de ellas evolucionan de forma
espontánea a la curación dejando protección permanente, otras cronifican y
evolucionan con síntomas poco específicos y elevaciones moderadas y
oscilantes de las transaminasas, cuya objetivación casual orientará a su
diagnóstico.
La forma fulminante cursa con fallo multisistémico, por anulación de la función
hepática con una rápida caída de los factores de coagulación y alteraciones
bioquímicas muy llamativas.
La coinfección con otros virus puede dar lugar a modificaciones de los síntomas
y del perfil bioquímico , especialmente en la coinfección con el VHD que supone
un factor de riesgo añadido en la evolución de las personas que tienen ambos
virus.
DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO
En el laboratorio se deben considerar 2 tipos de pruebas:
 Los marcadores serológicos.
 Las pruebas moleculares para la detección del ácido nucleico (NAT).
En cuanto a los marcadores serológicos hemos de distinguir los siguientes:
Antígeno de superficie: HBsAg
El HBsAg, antígeno de superficie o antígeno Australia, se sintetiza en el
citoplasma del hepatocito. Es una partícula formada pormás de 100 copias de
moléculas proteicas con una compleja estructura tridimensional. Este antígeno
se encuentra en el citoplasma unido a las membranas del retículo
endoplasmático desde donde, libre y en gran cantidad, se excreta al torrente
sanguíneo con formas de agregados esféricos o filamentosos. Estas formas
excretadas de antígeno, aunque son marcadoras de infectividad, no son
infecciosas al carecer de ADN. En las fases agudas, la viremia también es muy
alta pudiéndose alcanzar concentraciones de 106 a 109 viriones/mL. La
concentración de este antígeno en la sangre puede oscilar entre 50 y 300 mg/mL
aunque en algunos casos el HBsAg puede alcanzar concentraciones de hasta 1
mg/mL.
El HBsAg es un marcador muy precoz, puede ser detectable tanto en el periodo
de incubación como en la fase aguda y estadío crónico. En caso de evolución
favorable, desaparecerá a los 3 ó 6 meses de la enfermedad. Si durante el
transcurso del primer mes la concentración se mantiene o no existe una
disminución significativa de su título se debe pensar en una posible evolución a
la cronicidad. Por ello si este marcador da positivo después del sexto mes de la
enfermedad, define la situación clínica de hepatitis crónica.
La calidad de una prueba para la determinación de HBsAg viene dada, entre
otros factores, por poder detectar al menos, 0,25 ng/mL de esta proteína ya sea
en su conformación salvaje o en la de variantes surgidas por mutación o
seleccionadas por la vacuna.

Aunque los ensayos de detección del HBsAg más utilizados son los cualitativos,
en la actualidad existen ensayos que demuestran la utilidad de la cuantificación
del HbsAg. Numerosos estudios de cuantificación del HBsAg realizados estos
últimos años y relacionados con la historia natural, patofisiología y respuesta al
tratamiento de la hepatitis crónica B han demostrado básicamente la utilidad de
la cuantificación de los
niveles del HbsAg, que se fundamenta en su relación con la respuesta inmune,
con los niveles del ADNccc y con la carga viral del VHB. Así, la determinación
cuantitativa del HBsAg puede ser útil en la predicción de la respuesta al
tratamiento con interferón, en la monitorización de la progresión de la
enfermedad y en la identificación de los verdaderos portadores inactivos de la
infección.
Los resultados de las pruebas serológicas comerciales pueden confirmarse
mediante técnicas de neutralización (se consideran positivas las inhibiciones
superiores al 50%) o mediante otra prueba que utilice diferentes moléculas de
captura. En muchas ocasiones, con las pruebas habituales, no es posible
establecer la razón de esta reactividad que, en la mayoría de los casos, es
inespecífica al no aparecer con el paso del tiempo otros marcadores serológicos
(por ejemplo, HBeAg o anti-HBe) ni presencia de ADN en suero. Ante una prueba
de neutralización positiva el paciente deberá ser monitorizado mediante
serología y pruebas NAT y los resultados serán interpretados en el contexto
clínico del paciente.
Anticuerpos anti-HBs
El HBsAg provoca la aparición de anticuerpos neutralizantes.Los anticuerpos
están dirigidos frente a varios lugares antigénicos del HBsAg y todos ellos se
denominan genéricamente anti-HBs. Algunos anticuerpos son únicos para
determinadas cepas del virus, pero en todos los pacientes y personas
vacunadas, el anticuerpo predominante es el anti-HBs/a dirigido frente al
determinante común “a”. No hay diferencia en la virulencia de las diferentes
cepas de VHB pero cada una induce anticuerpos para su propio antígeno de
subtipo. Estos anticuerpos también se detectan, con diferente sensibilidad,
mediante las pruebas serológicas comerciales. Los anticuerpos subtipo
específicos, probablemente solo producen protección contra la cepa a la que van
dirigidos.

El anti-HBs es el último marcador en aparecer. Su seroconversión sucede poco

después de la desaparición del HBsAg, a los 2 o tres meses de la infección en
los cursos agudos autolimitados. La presencia de este marcador indica
inmunidad de larga duración frente a la reinfección. En las personas vacunadas
es el único marcador de VHB presente y se considera que un individuo está
protegido si la concentración de este anticuerpo supera las 10-20 mUI/mL.

En las personas vacunadas, la respuesta no es tan intensa como la que ocurre

tras la infección y los anticuerpos inducidos mediante la vacuna disminuyen a
mayor velocidad hasta su posible total desaparición. Un cierto número de
respondedores, pasados unos años y en relación con el titulo alcanzado tras la
vacunación, pueden colocarse por debajo del nivel detectable de anticuerpos.
Estos pacientes permanecen protegidos frente a la reinfección, no obstante
algunos autores consideran aconsejable revacunar a estos pacientes
especialmente si pertenecen a colectivos con riesgo de infección. No se conoce
con certeza cuál es el nivel mínimo de anticuerpos que protege de la infección
pero se piensa que incluso los individuos vacunados no respondedores
permanecen protegidos de la infección y que se mantendría una memoria
inmunológica que elevaría títulos de anticuerpos ante cualquier estímulo
antigénico.

Diagnóstico serológico de la hepatitis B. El virus de la hepatitis B es un virus

envuelto, de 40-42 nm de diámetro con un core central de simetría icosahédrica
de 27 nm de diámetro. Su material genético es una cadena parcialmente doble
de DNA. Glosario de marcadores virales: HBsAg: proteína codificadas en el
DNA viral, localizadas en la superficie de la envoltura del virus. HBcAg: cada
una de las 180 copias de la proteína que conforma la cápside icosahédrica.
HBeAg: proteína que ancla el DNA viral a la cápside. Su presencia en suero
refleja existencia de replicación viral. HBV DNA: material genético específico
del virus. Su detección es por PCR (reacción en cadena de la polimerasa). anti-
HBs: anticuerpo con especificidad frente a HBsAg. anti-HBc: anticuerpo con
especificidad frente a HBcAg. IgM anti-HBc: anticuerpo de clase IgM con
especificidad frente a HBcAg anti-HBe: anticuerpo con especificidad frente a
HBeAg Diagnóstico serológico de la infección aguda El perfil de los marcadores
serológicos en la infección aguda está claramente definido y permite seguir en
cada paciente la evolución de la infección. A las 6 semanas después de la
infección viral se detectan HBsAg y marcadores de replicación viral activa
(HBeAg y HBV DNA) previamente al comienzo de los síntomas clínicos o
alteraciones bioquímicas. Estos marcadores permanecen positivos durante
toda la fase prodrómica y al inicio de la fase clínica. En una pequeña
proporción de pacientes con infección aguda, menos del 5 %, los niveles
circulantes de HBsAg no exceden el umbral de detección. El diagnóstico de
hepatitis B aguda puede establecerse por demostrar la presencia de IgM anti-
HBc. En muchos de estos casos si se produce HBsAg pero desaparece de la
sangre antes de que comiencen los síntomas que motivan el estudio
serológico. Este periodo es lo que se denomina "periodo ventana", tiempo que
transcurre entre la desaparición de HBsAg y aparición de anti-HBs. Sin
embargo la detección de anti-HBc IgM debe interpretarse con cierta
precaución. El conoc imiento sobre la evolución de la infección viral así como
las técnicas de purificación de antígenos y de producción de monoclonales
esenciales para la producción de técnicas serológicas han mejorado de manera
trascendental. Hoy día es muy raro el paciente inmunocompetente con
infección aguda e ictericia en el que no se detecta HBsAg en suero. Igualmente
no todos los casos en los que aparece anti-HBc IgM son sinónimos de infección
aguda. Aunque en el 40 % de los pacientes los niveles de anti-HBc IgM
descienden rápidamente después de desaparecer HBsAg en el resto esta
desaparición es lenta, mostrando el 20 % de los pacientes anticuerpos IgM
después de dos años de la enfermedad hepática. Igualmente en pacientes con
infección crónica se puede detectar positividad para anti-HBc IgM paralela a la
exacerbación de la enfermedad hepática. El estudio de anti-HBc IgM se
debería realizar cuando ya el paciente ha pasado la fase ictérica y nos
encontramos en fase de convalecencia. A los 6 meses puede ya desaparecer
HBc-anti IgM predominando una respuesta IgG anti-HBc que persiste
indefinidamente. Los anticuerpos anti-HBc totales pueden detectarse tanto en
infección aguda como crónica como en aquellos que ha resuelto una hepatitis
B. A los 4-6 meses suele desaparecer HBsAg y aparece anti- HBs. Este
anticuerpo se asocia con la recuperación de la infección por VHB y con la
inmunidad a la reinfección por este virus. En el 10-20 % de los pacientes este
marcador puede aparecer durante la antigenemia, al mismo tiempo que HBsAg,
y antes del comienzo de los síntomas. Igualmente anti-HBs puede no
detectarse en algunos pacientes de manera inmediata tras la desaparición de
HBsAg, existiendo un intervalo de varios meses hasta la aparición de anti-HBs.
En el 10 % de los pacientes nunca se detecta anti-HBs. HBeAg aparece
durante todo periodo de replicación activa del HBV. Aparece simultáneamente
o a los pocos días de aparecer HBsAg, en casi todos los casos de infección
aguda, y declina en paralelo con HBsAg siendo reemplazado con un pico de
anti-HBe al comienzo de la recuperación clínica. Este anticuerpos, anti-HBe,
persiste 1-2 años tras desaparecer la infección aguda por hepatitis B. Infección
crónica En la mayoría de los individuos crónicamente infectados se detecta en
suero HBsAg en concentraciones mayores de 1 mg/ml. Aunque la mayoría de
los portadores de HBsAg tienen títulos elevados de HBV en suero, algunos
portadores parecen no tener partícula infecciosa circulante. En estos casos la
replicación del virus en el hígado ha cesado. El DNA viral se ha integrado en el
cromosoma de la célula huésped durante la infección. Los genes virales, sobre
todo los del core y la polimerasa pueden romperse mientras que las regiones
que codifican a la proteína de la envoltura y su promotor permanecen intactos.
Estos pacientes pueden aparecer como portadores de HBsAg sin detección de
HBeAg y sin actividad DNA polimerasa. En la célula hepática no se detecta
DNA viral libre ni HBcAg. Estos pacientes, no todos, no tienen enfermedad
hepática o ésta es mínima y son considerados portadores sanos. No se conoce
cual es la fracción de estos portadores de HBsAg que no tienen virus infeccioso
en sangre periférica. Casi todos los pacientes crónicamente infectados
presentan títulos elevados de anti-HBc en la sangre. Aunque la mayoría de los
anticuerpos anti-HBc son de clase IgG los anticuerpos de clase IgM se siguen
produciendo y pueden detectarse en 10 % de estos pacientes crónicamente
infectados en los periodos de reactivación positividad en niveles muy bajo,
cerca del cutt-off. Los pacientes con infección crónica se pueden clasificar en
altamente replicativos o con infección mínimamente replicativa. Estos con
HBeAg y DNA HBV detectables en suero son considerado altamente
replicativos, son altamente infecciosos para sus contactos y tienden a tener un
daño hepático sustancial. Aproximadamente 10 % de los pacientes con
infección crónica altamente replicativa presentan reversión espontánea a un
estado relativamente no replicativo en el cual se pierde HBeAg y DNA-HBV y
se adquiere anti-HBe. En el estado no replicativo la infectividad y daño hepático
están limitados, estos pacientes tienden a ser portadores asintomáticos de
HBV. Con el tiempo hay una perdida espontánea de DNA HBV y HBeAg y
seroconversión a positividad anti-HBe. Sin embargo la infección prolongada
parece ser la regla y la perdida espontánea de HBsAg es muy rara, en el 2 %
de los pacientes por año. Algunos pacientes con infección persistente pos HBV
pueden estar sin HBsAg circulante y detectable en suero. Esto se confirma por
una pequeña fracción de donantes de sangre que son negativos para HBsAg
pero que transmiten la infección por HBV a sus receptores de sangre. Aunque
algunos de estos donantes pueden encontrarse en el periodo de incubación de
la HBV con mayor probabilidad se encuentran infectados de manera crónica,
con HBsAg por debajo del límite de detección a causa de que ellos tienen
títulos elevados de anti-HBb

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

El principal objetivo del tratamiento en pacientes con HBC es mejorar la calidad

de vida y la sobrevida al prevenir la progresión de la enfermedad hacia la
cirrosis, la descompensación, el hepatocarcinoma y la muerte. Debido a que la
infección por el VHB no puede ser completamente erradicada, la supresión viral
sostenida se acompaña de una mejoría en la bioquímica, la histología y de esa
forma disminuye la progresión hacia la cirrosis y hepatocarcinoma.

END POINT DEL TRATAMIENTO

El principal end point del tratamiento de la HBC es producir una supresión

sostenida de la replicación viral a niveles indetectables con las pruebas
actuales de biología molecular (TR-PCR < 10-15 UI). De esta manera se
conseguiría evitar la progresión de la enfermedad y la aparición de resistencia,
especialmente por los análogos nucleósido/nucleótidos. En pacientes HBeAg
positivo y negativo, la pérdida del HBsAg y la seroconversión hacia anti HBs se
asocian con remisión completa y definitiva de la actividad, pero esto pocas
veces se alcanza. De tal forma que en pacientes HBeAg positivo, la
seroconversión hacia anti HBe sería un end point adecuado, debido a que se
asocia con mejoría en el pronóstico. En pacientes HBeAg negativo, la
supresión sostenida del DNA sería el end point a alcanzar.
DEFINICIONES DE RESPUESTA

Dos tipos de medicamentos se emplean en la actualidad en el tratamiento de

los pacientes con HBC: los interferones y los análogos nucleósido/nucleótidos.

Tratamiento con interferón: existen tres tipos de respuesta:

a. No respuesta primaria que se define como la disminución de menos de 1 log

del nivel basal de DNA en los primeros 3 meses de tratamiento.

b. Respuesta virológica definida como un nivel de DNA menor de 2000 UI a la

semana 24 de tratamiento.

c. Respuesta serológica que se define por la seroconversión hacia anti HBe en

pacientes con HBC HBeAg positivo.

Tratamiento con análogos: existen 5 tipos de respuesta:

a. No respuesta primaria definida como una disminución menor de 1 log en el

DNA basal en los primeros 3 meses de terapia.

b. Respuesta virológica que se define como un DNA indetectable con TR-PCR

a las 48 semanas de tratamiento.

c. Respuesta virológica parcial que se define como una reducción del DNA > de
1 log pero detectable con TR-PCR. Debe ser evaluada a las 24 semanas
cuando se utilizan antivirales con moderada potencia y baja barrera genética
para resistencia (lamivudina y telbivudina) y a las 48 semanas con antivirales
más potentes y baja tasa de resistencia (entecavir, adefovir y tenofovir).

d. Recaída virológica (breakthrough) que se define por un aumento del DNA en

un log comparado con el menor nivel alcanzado previamente y que se asocia
con una elevación de las aminotransferasas y puede ser el resultado de poca
adherencia al tratamiento o a la aparición de mutantes resistentes.

e. Resistencia que se caracteriza por una selección de mutantes que

disminuyen la respuesta a los antivirales y puede ocasionar un fallo primario al
tratamiento o una recaída (breaktrough).

INDICACIONES DE TRATAMIENTO

El tratamiento en pacientes con HBC está indicado cuando existen evidencias

de un rápido deterioro de la función hepática y en pacientes con cirrosis
descompensada caracterizada por la presencia de ascitis, encefalopatía y
sangrado variceal. Los pacientes con cirrosis compensada tienen un riesgo
elevado de desarrollar complicaciones importantes y en ellos existen claras
evidencias, al menos en un estudio controlado y aleatorizado, de que el
tratamiento con análogos mejora el estadio (puntaje de itro) y reduce la
incidencia de hepatocarcinoma. Es importante, para tomar una decisión
terapéutica, que se realicen tres pruebas: DNA viral, aminotransferasas e
histología. Deben considerarse candidatos a tratamiento los pacientes con DNA
> de 2000 UI (10.000 copias/ml), con ALT en el límite superior o elevada y en
quienes la biopsia (o marcadores no invasivos) revelen la presencia de
inflamación moderada a severa y fibrosis (A2 y F2 Metavir). Los pacientes en
fase de inmunotolerancia y los pacientes con hepatitis leve no requieren
tratamiento. Los pacientes con cirrosis compensada y DNA detectable, aun
menor de 2000 UI y ALT normal y todos los pacientes con cirrosis
descompensada, especialmente si están en lista de espera para trasplante,
necesitan una rápida y profunda supresión de la actividad viral.

ANTIVIRALES DISPONIBLES

A continuación se mencionarán los antivirales disponibles en el tratamiento de

los pacientes con HBC, haciendo énfasis en la respuesta según HBeAg
(positivo o negativo), dosis, resistencia, predictores de respuesta y eventos
adversos. Comenzaremos con los interferones, continuando con los análogos
nucleósido/nucleótidos y finalizando con los análogos nucleótidos.

INTERFERONES

Los interferones son proteínas naturales que tienen dos mecanismos de

acción: un efecto antiviral directo al inhibir la síntesis de DNA y activar enzimas
antivirales y adicionalmente aumenta la respuesta inmune celular (HLA-1,
linfocitos T-ayudadores y linfocitos N-K) contra los hepatocitos infectados con el
virus de hepatitis B. Dos tipos de interferones han sido aprobados para el
tratamiento de la hepatitis B y han sido ensayados en monoterapia y terapia de
combinación con otros agentes antivirales.

Interferón Alfa 2b

Esta molécula ha sido utilizada en el tratamiento de la hepatitis B desde hace

más de 15 años y se han informado múltiples estudios controlados y dos
metanálisis que muestran una respuesta virológica en 23 a 37% vs. 17%, con
una pérdida de HBeAg de 25 a 33% vs. 12% y pérdida del HBsAg de 6 a 8%
vs. 2% comparado con placebo. Las dosis recomendadas son de 10 millones
de unidades ó 5 millones por metro cuadrado tres veces por semana durante 4
a 6 meses, combinando tolerancia y eficacia en forma satisfactoria. Los
principales predictores de respuesta son bajos niveles de DNA y elevaciones
de la ALT > de 5 veces. Los pacientes con infección adquirida por vía perinatal
son malos respondedores y los pacientes HBeAg negativos presentan una
elevada tasa de recidivas, que puede reducirse con terapias prolongadas a 24
meses. No se ha descrito resistencia a este medicamento y la mayor parte de
los pacientes mantienen una respuesta sostenida, pero su administración
subcutánea y su perfil de efectos adversos constituyen desventajas frente a los
nuevos antivirales.
Interferón pegilado alfa

La pegilación es el resultado de unir una cadena de polietilenglicol de 12 ó 40

kD al interferón, dando origen a los interferones pegilados (PEG-IFN) alfa 2b y
alfa 2a. Estos tienen una vida media más prolongada comparada con las
formas de interferón estándar y pueden ser administrados una vez a la
semana, con una concentración plasmática más estable. En un estudio de fase
II (Cooksley, et al) con interferón pegilado (PEG-IFN) alfa 2a, que incluyó 194
pacientes HBeAg positivos, el tratamiento durante 6 meses logró tasas de
respuesta virológica, pérdida de HBeAg y seroconversión hacia anti HBe
superiores (28% vs. 12%)) en relación con la forma estándar de interferón. El
único aprobado hasta el momento por la FDA en el tratamiento de la HBC es el
PEG-IFN alfa 2a.

Pacientes HBC HBeAg positivo: recientemente, un estudio (Lau, et al) en 814

pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo, se utilizó interferón pegilado
alfa 2a monoterapia, combinado con lamivudina vs. lamivudina durante 48
semanas, observándose que la monoterapia con PEG-INF alfa 2a es superior a
la monoterapia con lamivudina, con una tasa de seroconversión hacia antiHBe
de 32% vs. 19%, negativización del DNA viral (< de 400 copias/ml) de 14% vs.
5% y pérdida del HBeAg en el 3%. El tratamiento combinado mostró una mayor
supresión viral y menor resistencia a lamivudina (27% monoterapia lamivudina
vs. 4% en terapia de combinación), pero este resultado no se trasladó a una
mayor eficacia. Dos estudios han evaluado el PEG-IFN alfa 2b en pacientes
con hepatitis B crónica HBeAg positivos, incluyendo pacientes europeos
(Janssen, et al) y asiáticos (Chan, et al). El primero comparó tres grupos de
pacientes que recibieron PEG-IFN alfa 2b en monoterapia, PEG-IFN alfa 2 b
combinado con lamivudina y lamivudina monoterapia. Al igual que el estudio
con PRG-IFN alfa 2a, la respuesta con PEG-IFN alfa 2b fue superior a
lamivudina y similar a la combinación. El segundo estudio, comparando terapia
combinada PEG-IFN alfa 2b y lamivudina vs. lamivudina monoterapia, mostró
una mejor respuesta en el grupo de tratamiento combinado, con una
seroconversión cercana al 36%.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: un estudio con PEG-IFN alfa 2a ha

evaluado la respuesta en este grupo e incluyó 552 pacientes que recibieron
monoterapia con PEG-IFN alfa 2a, terapia combinada con lamivudina vs.
lamivudina sola durante 48 semanas. Similar a los pacientes HBeAg positivo, la
terapia con PEG-IFN mostró ser superior a lamivudina (supresión del DNA 43
vs. 29%), pero igual al tratamiento combinado con ambos agentes (supresión
del DNA 43 vs. 44%), a pesar de una supresión viral inicial más profunda en
este grupo. La pérdida del HBsAg rara vez se alcanza en estos pacientes, pero
este estudio mostró 4%, 3% vs. 0% en PEG-IFN monoterapia o combinado vs.
lamivudina. Una supresión completa < de 400 copias/ml se logró en 19%, 20%
y 7% en cada uno de los respectivos grupos. La resistencia a lamivudina fue
menor en el grupo de tratamiento combinado confirmando resultados de
estudios previos.

Dosis: los resultados de estos estudios indican que la administración de PEG-

IFN alfa 2b a dosis de 1,5 mcg/k y PEG-IFN alfa 2ª, a dosis de 180 mcg, en
pacientes con HBC durante 48 semanas representa una buena opción
terapéutica, particularmente en pacientes HBeAg positivos.

Eventos adversos: los PEG-IFNs no han mostrado resistencia y su perfil de

seguridad es similar a los IFN estándar. Resulta interesante que la depresión
es menor en pacientes con HBC comparados con pacientes infectados por
hepatitis C (4% vs. 20%). No debe emplearse interferones en pacientes con
cirrosis hepática por el riesgo de complicaciones relacionadas con una
descompensación y la mayor incidencia de sepsis que aumenta la mortalidad y
retrasa las posibilidades de un trasplante.

Predictores de respuesta: análisis de los estudios muestran que diferentes

factores son predictivos de respuesta a tratamiento, tales como los genotipos A
(respuesta 60%), B (respuesta 42%), C (respuesta 32%) y D (respuesta 28%),
los valores elevados de aminotransferasas pretratamiento y una baja carga
viral (< de 9 log copias/ml) mejoran la tasa de seroconversión hacia anti HBe, al
igual que el sexo femenino y la edad joven al momento de adquirir la infección.
Un estudio reciente con PEG-IFN alfa 2b realizado en 266 pacientes con HBC
HBeAg positiva, mostró la pérdida del Hbe Ag en 37% y del HBsAg en 11%
siendo sostenida en todos ellos. La terapia combinada con lamivudina no fue
superior a la monoterapia con PEG-IFN alfa 2b.

LAMIVUDINA

La lamivudina es un análogo nucleósido/nucleótido cíclico (enantiómero de 2-3

dideoxy-3-thiacitidina). La incorporación del trifosfato activo (3TC-TP) dentro de
las cadenas crecientes de DNA resulta en una terminación prematura de la
cadena inhibiendo por lo tanto la síntesis del DNA del VHB. Ha sido aprobada
en todo el mundo desde 1998. Es efectiva como monoterapia para suprimir la
replicación viral y mejorar la enfermedad hepática con normalización de la
alanino-aminotransferasa (ALT) y mejoría histológica.

Hepatitis B crónica HBeAg-positivo: un año de terapia con lamivudina resulta

en mejoría histológica, seroconversión del HBeAg, supresión del DNA del VHB
y normalización de la ALT. Tres estudios clínicos que incluían un total de 731
pacientes naive, que recibieron lamivudina por un año reportaron tasas de
seroconversión del HBeAg de 16% a 18% comparado con 4% a 6% en los
controles no tratados. Si la terapia es detenida antes de la seroconversión del
HBeAg la replicación viral retorna, de allí que un tratamiento a largo plazo es
requerido en la mayoría de pacientes. La seroconversión del HBeAg aumenta
con la duración del tratamiento de 17% a un año a 27%, 40%, 47% y 50% a los
2, 3, 4 y 5 años respectivamente. La seroconversión del HBeAg se correlaciona
con los niveles de ALT pretratamiento: 64% (vs. 14% con placebo) pacientes
con ALT > 5 x LSN, 26% (vs. 5%) en pacientes con ALT 2-5 x LSN y solamente
5% (vs. 2%) en aquellos con ALT < 2 x LSN al final de un año de terapia con
lamivudina 100 mg/día. Esto indica que los pacientes con una respuesta
inmune más vigorosa al VHB responden mejor al efecto antiviral directo de la
lamivudina. Así mismo, se ha demostrado que los pacientes asiáticos
responden similarmente a la lamivudina que los pacientes caucásicos.
Hepatitis B crónica HBeAg-negativo: la lamivudina ha demostrado ser benéfica
en este grupo de pacientes. En general, aproximadamente dos terceras partes
de los pacientes (60% a 70%) tienen una respuesta bioquímica y virológica
después de 6-12 meses de terapia con lamivudina. Sin embargo, la mayoría
recae cuando el tratamiento es detenido y una vez se desarrolla resistencia a la
lamivudina. La duración del tratamiento a largo plazo puede mantener los
niveles normales de ALT y el DNA del VHB indetectable, pero la recaída
bioquímica y virológica ocurre como resultado de la emergencia de mutantes
YMDD de la DNA polimerasa del VHB resistentes a la lamivudina. La extensión
de la duración del tratamiento resulta en una progresivamente más baja tasa de
respuesta debido a la selección de estos mutantes resistentes a la lamivudina.
Solamente cerca del 40% de los pacientes mantienen la ALT normal y los
niveles indetectables de DNA del VHB a más de 30 meses. En un estudio de
201 pacientes, la remisión virológica disminuyó de 73% en 12 meses a 34% en
48 meses, mientras que la remisión bioquímica disminuyó de 84% a 36%. El
surgimiento de mutantes del YMDD en esta población de pacientes puede estar
asociado con hepatitis clínicamente significativa, lo cual limita de manera
importante el papel de la lamivudina en el tratamiento de la infección crónica
del VHB HBeAg negativo.

No respondedores a tratamiento con interferón (IFN) alfa-2b: un estudio

multicéntrico de no respondedores a interferón alfa-2b encontró que los
pacientes tuvieron una tasa de seroconversión similar del HBeAg con
lamivudina sola (18%), con la combinación de lamivudina e IFN-alfa (12%) o
placebo (13%) indicando que la respuesta de los no respondedores al IFN alfa
a la lamivudina es similar a la de los pacientes naive y que la combinación del
IFN-alfa con la lamivudina no confiere ningún beneficio adicional comparado
con el retratamiento con lamivudina sola.

Durabilidad de la respuesta: un estudio de seguimiento en pacientes no

asiáticos encontró que 77% de los pacientes con seroconversión del HBeAg
tenía respuesta duradera después de un promedio de seguimiento de 37
meses y 20% tuvo seroconversión del HBsAg. Los estudios de Asia reportan
tasas más bajas de durabilidad (50%-60%) lo cual puede estar relacionado, en
parte, con una duración más corta del tratamiento (promedio de 8-9 meses). La
durabilidad de la respuesta es particularmente baja en los pacientes con
genotipo C del VHB, en pacientes mayores y si el tratamiento es mantenido por
menos de 4-8 meses después de la seroconversión del HBeAg.

Resistencia a la lamivudina: la selección de mutaciones resistentes a la

lamivudina es el problema principal del tratamiento. La mutación más común
compromete la substitución de metionina en el motif tirosina-metionina-
aspartato-aspartato (YMDD) del DNA, del VHB por valina o isoleucina
rtM204V/I con o sin rtL180M. La resistencia genotípica puede ser detectada en
14% a 32% después de un año de tratamiento con lamivudina y aumenta con la
duración del tratamiento a 60%-70% después de 5 años. Los factores
asociados con un aumento en la tasa de resistencia a la lamivudina incluyen la
duración prolongada del tratamiento, los altos niveles del DNA del VHB
pretratamiento y un alto nivel residual de virus después del inicio del
tratamiento. El desarrollo de resistencia está asociado con pérdida de la
respuesta inicial con rebote del DNA del VHB, seguido por aumento en la ALT,
reversión eventual de la mejoría histológica y en algunos casos enfermedad
hepática progresiva asociada con exacerbaciones severas y raramente,
descompensación hepática y muerte. La resistencia a la lamivudina ha sido
descrita en todos los grupos de pacientes.

Dosis: la dosis recomendada de lamivudina para adultos con función renal

normal (depuración de creatinina > 50 ml/min) y sin coinfección con el VIH es
de 100 mg/día. Ajuste de dosis es necesario para pacientes con insuficiencia
renal. La bioquímica hepática debe ser monitoreada c/3 meses y los niveles de
DNA del VHB c/ 3-6 meses mientras se esté en tratamiento y los niveles de
HBeAg y anti HBeAg deben ser evaluados al final del año de tratamiento y
luego c/ 3-6 meses. El tratamiento puede ser descontinuado en los pacientes
que tienen seroconversión confirmada del HBeAg (pérdida del HBeAg y
detección de anti HBeAg en 2 ocasiones con 1-3 meses de diferencia) y hayan
completado al menos 6 meses de terapia de consolidación después de la
aparición del anti HBeAg. La durabilidad de la respuesta después de la
suspensión del tratamiento se espera que sea del 70% al 90%. Recaída viral y
exacerbaciones de la hepatitis pueden ocurrir después de la descontinuación
del tratamiento. Así, todos los pacientes deben ser estrechamente
monitoreados después de la suspensión del tratamiento c/ 1-3 meses por 6
meses y luego c/3-6 meses. El reinicio del tratamiento con lamivudina es
usualmente efectivo en los pacientes que no han desarrollado resistencia.

El tratamiento puede ser continuado en aquellos que no desarrollan

seroconversión del HBeAg y no tienen evidencia de ruptura virológica ya que la
seroconversión puede ocurrir con el tratamiento continuado. Sin embargo, el
beneficio del tratamiento continuado debe ser balanceado contra el riesgo de
mutantes resistentes. Con la disponibilidad de nuevas terapias con bajo riesgo
de resistencia, el paso a un tratamiento alternativo puede ser considerado
especialmente en quienes han recibido lamivudina por más de 2 años.

En los pacientes con ruptura virológica se deben realizar pruebas para

mutantes resistentes cuando sea posible. La gran mayoría de pacientes con
resistencia confirmada a la lamivudina deben recibir terapia de rescate con
agentes antivirales efectivos contra mutantes del VHB resistentes a la
lamivudina. En una minoría se puede considerar suspender el tratamiento,
particularmente si tienen ALT normal o si la biopsia pretratamiento muestra
inflamación leve y ausencia o mínima fibrosis.

Eventos adversos: la lamivudina es segura y bien tolerada con pocos eventos

adversos serios aun en pacientes con cirrosis descompensada.

ENTECAVIR

El entecavir es un potente análogo nucleósido/nucleótido de la deoxiguanosina

con actividad antiviral específica para hepadnavirus y es el más nuevo agente
antiviral oral contra el VHB. El entecavir trifosfato, que es la forma intracelular
activa del entecavir inhibe el DNA polimerasa del VHB más efectivamente que
la lamivudina o el adefovir. El entecavir inhibe la replicación del DNA del VHB
en 3 pasos diferentes: inhibe la transcriptasa reversa de la hebra negativa del
DNA del VHB del RNA mensajero pregenómico, la síntesis de la hebra positiva
del DNA del VHB y el priming del DNA polimerasa del VHB, un paso
comprometido en la unión covalente con el trifosfato de guanosina. Estudios in
vitro demostraron que el entecavir es 30 veces más potente que la lamivudina
en suprimir la replicación viral, más potente que el adefovir y es efectivo contra
los mutantes del VHB resistentes a lamivudina, aunque la actividad es más
baja comparado con el VHB salvaje.

En estudios preclínicos fase I y II, el entecavir demostró una potente actividad

antiviral dosis dependiente en los pacientes con hepatitis B crónica HBeAg
positivo y HBeAg negativo, así como también en los pacientes refractarios a la
lamivudina.

Esos hallazgos preliminares han sido recientemente confirmados en grandes

estudios de fase III, comparando entecavir y lamivudina en pacientes con
hepatitis B crónica (HBC) quienes fueron naive-nucleósido/nucleótido o
refractarios a lamivudina. En esos estudios, el entecavir fue superior a la
lamivudina en mejorar la histología hepática, normalizar los niveles de ALT y
reducir los niveles de DNA del VHB en pacientes naive-nucleósido/nucleótido
HBeAg positivo y HBeAg negativo y en pacientes HBeAg positivo refractarios a
lamivudina.

Pacientes con HBC HBeAg-positivo: en un estudio clínico de fase III, 715

pacientes con enfermedad hepática compensada fueron aleatorizados para
recibir entecavir 0,5 mg o lamivudina 100 mg diariamente, administrados por 52
semanas. A la semana 48, el entecavir resultó significativamente en tasas más
altas de respuesta histológica (72% vs. 62%), virológica [DNA del VHB
indetectable] (67% vs. 36%) y bioquímica (68% vs. 60%) comparado con la
lamivudina. Sin embargo, las tasas de seroconversión del HBeAg fueron
similares en los 2 grupos (21% vs. 18%). Los datos de eficacia a largo plazo
indican que las respuestas virológica y bioquímica logradas con el entecavir a
la semana 48 son sostenidas con el tratamiento continuo hasta la semana 96.
Durante el segundo año de tratamiento, los niveles indetectables del DNA del
VHB por PCR fueron de 81% en los pacientes tratados con entecavir vs. 39%
en los tratados con lamivudina y la normalización de la ALT fue de 87% vs.
79% respectivamente a través de las 96 semanas. La tasa acumulativa de
seroconversión del HBeAg fue de 31% vs. 26%.

La actividad antiviral del entecavir es mayor que la del adefovir en los pacientes
con HBC HBeAg positivo naive-tratamiento. Los resultados del estudio EARLY,
un estudio aleatorizado, abierto, que comparó entecavir 0,5 mg/día con adefovir
10 mg en tales pacientes, mostró una significativa mayor reducción en la carga
viral entre los pacientes tratados con entecavir que con adefovir después de 12
semanas de terapia. La diferencia en el cambio del DNA del VHB fue mucho
más alta para el entecavir tan temprano como al día 10 y esta diferencia se
mantuvo a través de las 96 semanas. A la semana 48, una más alta proporción
de pacientes tratados con entecavir que con adefovir lograron niveles de DNA
del VHB < 300 copias/mL (58% vs. 19%). A la semana 96, 79% de los
pacientes tratados con entecavir y 50% de los tratados con adefovir lograron
niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL. Las tasas de normalización de la
ALT (97% vs. 85%) y seroconversión del HBeAg (24% vs. 25%) fueron
similares para ambos grupos de tratamiento.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: en otro estudio, los efectos antivirales del
entecavir fueron comparados con los de la lamivudina en 648 pacientes naive-
nucleósido/nucleótido con HBC HBeAg negativo. Los pacientes fueron
aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg/día o lamivudina 100 mg/día por
más de 96 semanas. A la semana 48, el entecavir resultó en tasas más altas
de respuesta histológica (70% vs. 61%), virológica (90% vs. 72%) y bioquímica
(78% vs. 71%) comparado con la lamivudina. No hubo evidencia de resistencia
al entecavir. Los datos de este estudio confirman los datos preliminares de los
estudios de fase II, en que el entecavir es superior a la lamivudina en el
tratamiento de los pacientes con HBC HBeAg negativo.

Otro estudio comparó la terapia a largo plazo con entecavir y lamivudina en

pacientes HBeAg negativo. Aquellos HBeAg negativo que lograron una
respuesta (bioquímica y virológica) a la semana 48 y descontinuaron la terapia
fueron seguidos por un período adicional de 24 semanas. Más pacientes
tratados con entecavir que con lamivudina mantuvieron los niveles de DNA del
VHB < 300 copias/mL y niveles de ALT < 1 LSN durante las 24 semanas del
período de seguimiento. Para aquellos que experimentaron rebote viral al
suspender el tratamiento, el retratamiento con entecavir por 12 semanas
resultó en una profunda supresión viral. A la semana 48, 90% de los pacientes,
quienes reiniciaron la terapia con entecavir lograron niveles de DNA del VHB <
300 copias/mL. Una baja tasa de resistencia (1,2%) ha sido observada en los
pacientes HBeAg negativo naive-nucleósido/nucleótido tratados con entecavir
por más de 5 años.

VHB resistente-lamivudina: un estudio multicéntrico fase III, comparó el

entecavir con la lamivudina en pacientes resistentes a la lamivudina con HBC
HBeAg positivo. En este estudio, 286 pacientes con HBC HBeAg positivo que
fueron refractarios a la terapia con lamivudina fueron aleatorizados a cambiar a
entecavir 1 mg diariamente o continuar con lamivudina 100 mg al día por un
mínimo de 52 semanas. A la semana 48, el entecavir mostró significativamente
tasas más altas de respuesta histológica (55% vs. 28%), virológica (21% vs.
1%) y bioquímica (75% vs. 23%) comparado con la lamivudina. El perfil de
seguridad del entecavir fue comparable a la lamivudina con pocos "flares" de
ALT en el tratamiento.

Resistencia al entecavir: la ruptura virológica fue rara en los pacientes naive-

nucleósido/nucleótido y fue observada en solo 3% de los pacientes a la
semana 96 de tratamiento en 2 estudios clínicos de fase III. Sin embargo, la
ruptura virológica fue detectada en 7% de los pacientes después de 48
semanas y en 16% después de 96 semanas de tratamiento en el estudio clínico
de fase III de pacientes refractarios a la lamivudina. La resistencia al entecavir
parece ocurrir a través de dos mecanismos con la selección inicial de la
mutación M204V/I seguida por la substitución de los aminoácidos en rtI169,
rtT184, rtS202 ó rtM250. La lamivudina debe ser descontinuada cuando los
pacientes son cambiados a entecavir para disminuir el riesgo de resistencia al
entecavir.

Dosis: la dosis aprobada para el entecavir en los pacientes sin tratamiento

previo con nucleósido/nucleótidos es de 0,5 mg al día y para los pacientes
resistentes/refractarios a la lamivudina es de 1,0 mg al día. Los dosis deben ser
ajustadas para los pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min.

Predictores de respuesta: el entecavir parece ser igualmente efectivo en

disminuir los niveles séricos del DNA del VHB e inducir mejoría histológica en
pacientes asiáticos y caucásicos y a través de los genotipos del VHB A-D y en
un amplio rango de niveles de DNA del VHB y de ALT. Sin embargo, las tasas
de seroconversión del HBeAg fueron más bajas en los pacientes con ALT
normal, siendo de 12%, 23% y 39% en aquellos con ALT pretratamiento <2, 2-5
y > 5 veces el control normal respectivamente.

Eventos adversos: el entecavir tiene un perfil de seguridad similar a la

lamivudina en los estudios clínicos. En general, los estudios anotados
demuestran que después de 48 semanas de tratamiento, el entecavir es
superior a la lamivudina en su habilidad para reducir el DNA del VHB a niveles
indetectables, normalizar la ALT y mejorar la histología hepática en los
pacientes HBeAg positivo, HBeAg negativo sin tratamiento
nucleósido/nucleótido previo y en los pacientes con HBeAg positivo refractarios
a la lamivudina. La eficacia virológica y bioquímica del entecavir es mantenida
con el tratamiento prolongado por más de 96 semanas. Adicionalmente, el
reinicio del entecavir efectivamente suprime la replicación viral en los pacientes
HBeAg negativo quienes habían logrado una respuesta y subsecuentemente
experimentaron rebote viral al suspender la terapia.

TELBIVUDINA

La telbivudina es un análogo nucleósido de deoxitimidina que tiene un potente

efecto antiviral contra el virus B. Su uso ha sido aprobado por la EMEA y la
FDA en el 2007. En un reciente estudio (GLOBE), en el que participaron un
importante número de países, se incluyeron 1.367 pacientes con HBC (921
HBeAg positivo y 446 HBeAg negativo) y fueron aleatorizados a recibir
telbivudina o lamivudina durante 2 años.

Pacientes con HBC HBeAg positivos: al final del primer año de tratamiento, la
telbivudina demostró ser superior a la lamivudina con una mayor supresión del
DNA (6,5 log vs. 5,5 log) y una mayor proporción de pacientes con DNA
indetectable (60 vs. 40%). Sin embargo, la tasa de seroconversión fue similar
(23% vs. 22%). A los 2 años telbivudina continúa siendo superior a lamivudina
con una mayor supresión viral (5,7 log vs. 4,4 log) y mayor tasa con DNA
indetectable (56% vs. 36%). No hubo diferencias en la pérdida y
seroconversión del HbeAg ni en la normalización de la ALT.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: al año de tratamiento, la telbivudina

mostró ser superior a lamivudina alcanzando mayor supresión del DNA (5,2 log
vs. 4,4 log) y una mayor proporción de pacientes con DNA indetectable (88%
vs. 71%). Estas diferencias en la respuesta se mantuvieron al final del segundo
año de tratamiento, con mayor supresión del DNA (5,7 log vs. 4,4 log) y DNA
indetectable (82% vs. 57%).

Pacientes resistentes a lamivudina: debido a que la telbivudina y la lamivudina

son análogos nucleósido/nucleótidos, existe una resistencia cruzada con
mutantes YMDD comunes, por lo que no se recomienda en pacientes con
resistencia a la lamivudina.

Resistencia: se ha encontrado una resistencia fenotípica a un año de 6% en

pacientes HBeAg positivo y 3,5% en pacientes HBeAg negativo. A los dos
años, la resistencia alcanza un 22% en pacientes HBeAg positivo y 9% en
pacientes HBeAg negativo.

Dosis: la dosis recomendada de telbivudina en pacientes mayores de 16 años

con aclaramiento de creatinina > de 60 ml/min es de 600 mg/día.

Predictores de respuesta: la supresión del DNA a los 6 meses es el mejor

predictor de respuesta al tratamiento. Si el DNA es negativo a este tiempo, los
pacientes con HBC HBeAg positivo tienen una seroconversión del 46% a un
año y 95% tiene DNA negativo a un año y 83% a dos años. En pacientes
HBeAg negativo, 88% de los que alcanzan supresión viral a 6 meses tienen
DNA negativo a dos años. Así mismo, los pacientes con supresión viral a 6
meses tienen una resistencia de 4% en HBC HBeAg positiva y 2% en HBC
HBeAg positiva a dos años. Debido a lo anterior, se propone que los pacientes
tratados con telbivudine tengan una carga viral a los 6 meses de tratamiento. Si
esta es negativa, el medicamento puede ser continuado, pero si es positiva, >
de 10000 copias (2000 UI) los pacientes deben ser cambiados de medicación.

EMTRICITABINA

La emtricitabina es un análogo nucleósido/nucleótido de la 2-deoxycitadina5-

trifosfato que es estructuralmente similar a la lamivudina y posee actividad
contra el VHB y el VIH. Actualmente está aprobada en los Estados Unidos para
su uso en combinación con otros agentes antirretrovirales para el manejo de la
infección por el VIH en adultos mayores de 18 años. Debido a su similitud
estructural con la lamivudina, el tratamiento con emtricitabina selecciona los
mismos mutantes resistentes.

Dos estudios aleatorizados de fase II han evaluado la emtricitabina en

pacientes con HBC HBeAg positivo o negativo. En un estudio doble ciego, con
grupo paralelo, Gish y cols evaluaron la eficacia a largo plazo y la actividad
antiviral de la emtricitabina en pacientes HBeAg positivo sin tratamiento
nucleósido/nucleótido previo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir
emtricitabina 25, 100 ó 200 mg al día por 48 semanas. Al final del tratamiento
los pacientes continuaron recibiendo emtricitabina 200 mg/día, por 48 semanas
adicionales. Después de 2 años, 53% de los pacientes tuvo niveles séricos de
DNA del VHB menores a 4,7 x 10³ copias/ml, 33% seroconvirtó el HBeAg y
85% tuvo normalización de la ALT. La incidencia de resistencia fue de 18%
para los pacientes recibiendo emtricitabina 200 mg/día durante 2 años.
Un segundo estudio comparó la eficacia y seguridad de la emtricitabina con
placebo en pacientes con VHB sin tratamiento previo con análogos. Los
pacientes fueron aleatorizados para recibir 200 mg/día de emtricitabina o
placebo, una vez al día por 48 semanas y tuvieron biopsia hepática
pretratamiento y postratamiento. Al final del tratamiento, más pacientes
recibiendo emtricitabina que placebo tuvieron mejoría histológica (62% vs.
25%; p <,001), niveles séricos de DNA del VHB menor a 400 copias x ml (54%
vs. 2%; p <,001) y normalización de la ALT (65% vs. 25%; p <,001). La tasa de
seroconversión del HBeAg fue de 12% en los 2 brazos. En la semana 48,
mutantes resistentes fueron detectados en 13% de 159 pacientes en el grupo
de emtricitabina. El perfil de seguridad de la emtricitabina fue similar al placebo.
Exacerbaciones postratamiento de la infección por el VHB se desarrollaron en
23% de los pacientes tratados con emtricitabina.

Basados en esos estudios, la dosis de 200 mg al día de emtricitabina fue

elegida como la dosis óptima para estudios futuros en pacientes como HBC.
Aunque la emtricitabina es efectiva en suprimir la replicación del VHB, la
resistencia a la droga y la resistencia cruzada con lamivudina podrían limitar su
papel como monoterapia en el manejo de la VHB.

Más recientemente, Lim y cols evaluaron el efecto antiviral de la emtricitabina

en combinación con clevudina en pacientes con HBC; 163 pacientes fueron
aleatorizados para recibir emtricitabina 200 mg al día más clevudina 10 mg al
día o emtricitabina 200 mg al día más placebo por 24 semanas, con 24
semanas de seguimiento. Más pacientes recibiendo la terapia combinada que
la monoterapia, lograron niveles de DNA del VHB menores a 4700 copias x ml
(74% vs. 65%), viremia indetectable (40% vs. 23%) y normalización de la ALT
(63% vs. 42%).

ADEFOVIR

El adefovir dipivoxil es una prodroga que se convierte en la molécula activa

adefovir, un análogo nucleótido de adenosin monofosfato. Actúa inhibiendo la
transcriptasa reversa en forma selectiva por una competición con el ATP
endógeno e inhibe en forma prematura la síntesis de DNA. Su aclaramiento se
realiza por eliminación renal y la farmacocinética resulta alterada si el
aclaramiento de creatinina es menor de 50 ml/min. La nefrotoxicidad es su
principal efecto colateral, principalmente sobre el túbulo proximal, aunque esto
no se observa con las dosis clínicamente efectivas de 10 mg día.

Pacientes HBC HBeAg positiva: el adefovir ha demostrado eficacia en

pacientes con HBC comparado con el placebo con mejoría histológica (53% vs.
23%), disminución del DNA (3,5 log vs. 0,5 log), normalización de la ALT (48%
vs. 16%) y seroconversión hacia anti HBe (12% vs. 6%). Las dosis de 30 mg
resultan más efectivas para alcanzar la supresión viral, pero existe mayor
riesgo de nefrotoxicidad. La dosis de 10 mg es más segura pero no es óptima
para una proporción significativa de pacientes. Las tasas de seroconversión
aumentan con la duración de la terapia alcanzando un 40% a 3 años.
Pacientes HBC HBeAg negativa: estos pacientes requieren un tratamiento más
prolongado para suprimir la viremia y a 48 semanas la respuesta es superior
comparada con el placebo, con una mejoría histológica de 64% vs. 33%, una
disminución del DNA 3,91 log vs. 1,35 log, DNA indetectable 51% vs. 0% y
normalización de la ALT 72% vs. 29%. Los resultados a largo plazo muestran
que a las 144 semanas 79% de pacientes tiene DNA indetectable y a las 240
semanas un 67%. Las tasas de resistencia alcanzan un 29% a este tiempo, con
elevaciones de creatinina en 3%.

Resistencia: el adefovir presenta una menor resistencia comparado con

lamivudina y esto es debido a diferencias estructurales que le hacen más
parecido al sustrato natural, el ATP endógeno. Además, solo requiere dos
pasos de fosforilación a diferencia de lamivudina que requiere tres pasos. Sin
embargo, se han informado mutantes de tipo N236T en el dominio D de la DNA
polimerasa y que se correlacionan con un rebote de 1 log en el DNA. La
incidencia acumulativa de resistencia es de 3,9% a un año, 5,9% a 3 años,
18% a 4 años y 29% a 5 años. Los niveles de DNA a la semana 48 son
predictivos de resistencia, siendo esta de 4% si la concentración es menor de 3
log y 67% si es mayor de 6 log. Las mutantes aparecen con menor frecuencia
si se da tratamiento combinado con lamivudina y son sensibles a esta y
adicionalmente a emtricitabine, telbivudina y entecavir.

Dosis: la dosis recomendada de adefovir es de 10 mg/día ya que la dosis de 30

mg, aunque es más efectiva, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad.

Predictores de respuesta: una proporción variable de pacientes con índice de

masa corporal elevado y con carga viral alta tienen menor respuesta al
adefovir. La prolongación del tratamiento mejora la respuesta pero también
aumenta la posibilidad de resistencia.

Pacientes resistentes a lamivudina: pueden ser tratados con adefovir y hay

reportes de tratamientos exitosos especialmente en pacientes que se
encuentran en lista de espera para trasplante. La adición temprana, más que el
cambio, parece ser la mejor estrategia para manejar la resistencia a lamivudina
con dosis de 10 mg día.

TENOFOVIR

El tenofovir disoproxil fumarato es un análogo nucleótido y la prodroga del

tenofovir, con un mecanismo de acción similar al adefovir pero más potente
para reducir la carga viral. Este medicamento está aprobado desde el 2002
para el tratamiento de pacientes infectados con VIH y más reciente en el 2008
para hepatitis B. Su actividad ha sido evaluada in vitro e in vivo en pacientes
coinfectados y su administración reduce significativamente la carga viral en
pacientes naive y en pacientes resistentes a lamivudina. Las dosis aprobadas
de 300 mg tienen un mejor perfil de seguridad con menos nefrotoxicidad que el
adefovir. En estudios recientes a 48 semanas, 76% de 266 pacientes con HBC
HBeAg positivos y 93% de 375 pacientes con HBC HBeAg negativos, tenían
DNA indetectable (< de 400 copias/ml) comparados con 13% y 63% de
pacientes tratados con adefovir. La tasa de seroconversión hacia anti HBe fue
similar a la alcanzada con adefovir (21% vs. 18%) y más pacientes con
tenofovir alcanzaron pérdida del HBsAg (3% vs. 0%). No se ha encontrado
resistencia al tenofovir y no hay evidencia de que genere deterioro de la función
renal, con un perfil de seguridad similar al adefovir.