UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA DE MEDICINA

CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FARMACOGENETICA
INTEGRANTES
Joel Pavel Romero Paute

Melanny Lissette Sanchez Vélez

Sengfong Isabel García Barrera

Bryan Genaro Avilés Castro

DOCENTE
DR. MARCO ANTONIO CALLE GOMEZ

GRUPO 1

SUBGRUPO 3

PERIODO LECTIVO

CICLO I 2018-2019
 FARMACOGENETICA
La farmacogenética es el estudio de la base genética de las variaciones en las respuestas
farmacológicas. En su sentido más amplio, la farmacogenética comprende a la
farmacogenómica, que utiliza herramientas para buscar en el genoma completo los
factores multigénicos que determinan la respuesta farmacológica.

Gracias al auge de la tecnología de la genómica, ahora es posible llevar a cabo un sistema

genético inverso, de genotipo a fenotipo, donde los polimorfismos del genoma sirven
como punto de partida para valorar si la variabilidad genómica se traduce en la
variabilidad fenotípica. Los individuos difieren entre ellos aproximadamente cada 300 a
1 000 nucleótidos, y se calcula que en el genoma existe un total de 10 millones de
polimorfismos de un solo nucleótido.

La tarea de los farmacogenetistas modernos es identificar cuáles de estas variantes o

combinación de variantes tienen consecuencias funcionales para los efectos de los
fármacos.

IMPORTANCIA DE LA FARMACOGENÉTICA EN LA VARIABILIDAD DE

LA RESPUESTA FARMACOLÓGICA
La respuesta a los fármacos se considera un fenotipo genético como resultado del
ambiente. Esto es, la respuesta de cada persona a un medicamento depende de la
interrelación entre los factores ambientales y los factores genéticos
¿QUÉ PROPORCIÓN DE LA VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA
FARMACOLÓGICA PROBABLEMENTE TIENE UNA BASE GENÉTICA?
En farmacogenética, para calcular la fracción de la variabilidad fenotípica que se puede
atribuir a los factores genéticos es necesario administrar el fármaco a gemelos o a tres
miembros de la familia; por consiguiente, la información es bastante limitada. Los
estudios en gemelos demuestran que el metabolismo farmacológico es en gran parte
hereditario, y la mayor parte de las variaciones observadas en los índices metabólicos
para muchos fármacos tiene bases genéticas. Los resultados de un estudio en gemelos en
el que se midió la semivida de la antipirina son típicos La antipirina es un analgésico
derivado de la pirazolona, que se elimina exclusivamente a través del metabolismo.

La concordancia en la semivida de la antipirina es mucho mayor entre los gemelos

monocigotos (idénticos) que en los gemelos dicigotos (fraternos). Al comparar las
variaciones intragemelares contra las variaciones interparejas se observa que entre 75 y
85% de la variabilidad en la semivida farmacocinética de los fármacos que se eliminan a
través del metabolismo es hereditaria.

En cualquier caso, estos estudios ofrecen sólo un cálculo de la aportación general de la

herencia al fenotipo; los productos genéticos que contribuyen a la eliminación de la
antipirina son múltiples y la mayor parte posee mecanismos desconocidos de variabilidad
genética, de manera que cualquier pronóstico sobre la eliminación de antipirina con base
en la variabilidad genética conocida es bastante deficiente.
BASES GENOMICAS DE LA FARMACOGENETICA
TERMINOLOGIA INSPIRADA EN EL FENOTIPO

Los primeros descubrimientos en la farmacogenética se inspiraron en diversos fenotipos

y se definieron según estudios realizados en familias y gemelos.

Un rasgo (p. ej., CYP2D6 “metabolismo deficiente”) se considera autosómico recesivo

cuando el gen causal se ubica en un autosoma (esto es, un cromosoma no ligado al sexo)
y se manifiesta un fenotipo concreto sólo cuando existen alelos no funcionales en los
cromosomas tanto maternos como paternos.

Gracias a los avances en la caracterización molecular de los polimorfismos y al sistema

que va de genotipo a fenotipo, en la actualidad se conocen otros rasgos polimórficos (p.
ej., el metabolismo de CYP2C19 de fármacos como mefenitoína y omeprazol) que
exhiben cierto grado de codominancia.

Existen dos factores principales que complican la designación histórica de los rasgos
recesivos, codominantes así como los dominantes.

- En primer lugar, incluso dentro de un solo gen, es posible observar una

distribución muy amplia de polimorfismos que son posibles (promotor,
codificador, no codificador, completamente inactivador o moderadamente
modificador). Cada polimorfismo puede producir un efecto diferente en la función
génica y por tanto afecta de manera diferencial el rasgo medido.
Los heterocigotos no muestran cambios medibles en la actividad enzimática, pero
si el efecto de un polimorfismo produce una pérdida completa de la función de la
enzimática, entonces el efecto será grande y puede observarse de manera
fenotípica en heterocigotos.
- En segundo lugar, la mayor parte de los rasgos (farmacogenéticos y de otro tipo)
es multigénica, no monogénica. De esta manera, incluso cuando la designación
recesiva, codominante y dominante resulta informativa para determinado gen,
sirve poco para describir la variabilidad genética que da lugar a la variabilidad en
el fenotipo de la respuesta a los fármacos porque esta variabilidad fenotípica
probablemente es, en su mayor parte, multigénica.
TIPOS DE VARIANTES GENETICAS
Un polimorfismo es una variación de la secuencia del DNA cuya frecuencia en el alelo
es de 1% o más en determinada población. Las variaciones del fenotipo humano se han
vinculado con dos tipos principales de variaciones de secuencias:

- Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)

- Inserciones/deleciones.

SNP

Los SNP en la región codificadora se denomina cSNP que se subdividen en:

- SNP no sinónimos codificadores: Provocan la sustitución de un nucleótido que

modifica el aminoácido del codón que a su vez puede modificar la estructura y
estabilidad de la proteína
- Los SNP sinónimos codificadores: No cambian el aminoácido del codón pero si
tienen consecuencias funcionales.
- Los SNP no codificadores se ubican en regiones promotoras, intrones y otras
regiones reguladoras que repercuten sobre la estabilidad del transcrito o el corte y
el empalme.

INSERCION/DELECIONES

-Puede tener:

 Repeticiones cortas en el promotor

 Inserciones/deleciones grandes que añaden o sustraen aminoácidos

-Ademas también participan en:

 Duplicacion de genes
 Multiplicaion de genes que origina una mayor expresión y actividad de las
proteínas o deleciones de genes que provocan perdida de la producción de la
proteína.

HAPLOTIPO
El haplotipo, que se define como la serie de alelos observados en un locus ligado en un
cromosoma, especifica la variación de la secuencia de DNA en un gen o región génica de
un cromosoma.
Los haplotipos son importantes puesto que constituyen la unidad funcional del gen. Esto
es, el haplotipo representa la constelación de variantes que ocurren de manera simultánea
para el gen en cada cromosoma. En algunos casos, esta constelación de variantes, más
que la variante o alelo individual, tiene importancia desde el punto de vista funcional. Sin
embargo, en otros, una sola mutación tiene importancia funcional independientemente de
las demás variantes ligadas dentro del haplotipo. Dos términos son útiles para describir
las relaciones del genoma en dos loci: equilibrio de unión y desequilibrio de unión. En el
equilibrio de unión el genotipo presente en un locus es independiente del genotipo en un
segundo locus. El desequilibrio de unión ocurre cuando los genotipos en dos loci no son
independientes uno del otro. En el desequilibrio de unión completo, los genotipos en dos
loci siempre están juntos. Conforme ocurre la recombinación, desaparece el desequilibrio
de unión entre los dos alelos y surge un equilibrio de unión.

DIVERSIDAD ÉTNICA:
La frecuencia de los polimorfismos varía en las poblaciones de seres humanos. En estos
estudios, los polimorfismos se han clasificado como cosmopolitas o como específicos de
la población (o de la raza y etnia).

Los polimorfismos cosmopolitas son aquellos que existen en todos los grupos étnicos,
aunque su frecuencia difiera entre ellos.

Tales polimorfismos se observan en una frecuencia alélica mayor que los polimorfismos
específicos de la población. Probablemente los polimorfismos cosmopolitas aparecieron
antes de que el hombre emigrara de África, así que por lo general son más antiguos que
los que son específicos de la población.

Quizá estos polimorfismos se originaron en poblaciones aisladas y luego alcanzaron

cierta frecuencia porque son favorables (selección positiva) o, con mayor probabilidad,
porque son neutros y no confieren ventajas ni desventajas a la población.

Se cree que los africanos constituyen la población más antigua y, por lo tanto, poseen
polimorfismos específicos de la población y polimorfismos más antiguos que aparecieron
antes de que emigraran de África.

SELECCIÓN DE POLIMORFISMOS:
Las variaciones genéticas que originan cambios biológicos penetrantes y evidentes desde
el punto de vista constitutivo en algunas ocasiones suscitan un fenotipo patológico.
Algunos ejemplos de las enfermedades hereditarias producidas por los defectos de un solo
gen son la fibrosis quística, drepanocitosis y el síndrome de Crigler-Najjar. el mismo gen
(UGT1A1) que es el destinatario de una serie de mutaciones inactivadoras raras y
alteraciones en la eliminación de los fármacos.

Los polimorfismos en otros genes tienen efectos altamente penetrantes en circunstancias

de exposición a fármacos, mas no en estado constitutivo, que son la causa de los rasgos
farmacogenéticos monogénicos.

La mayor parte de los polimorfismos genéticos tiene consecuencias moderadas sobre los
genes afectados, forma parte de un grupo enorme de factores multigénicos que influyen
en los efectos de los fármacos, o repercuten sobre los genes cuyos productos tienen una
participación de menor importancia en la acción farmacológica en relación con un gran
efecto que no es genético.

CONSIDERACIONES PARA LA PREPARACIÓN DE UN ESTUDIO

FARMACOGENÉTICO.
MEDICIONES FARMACOGENÉTICAS:

¿Cuáles son los rasgos farmacogenéticos y cómo se miden?

Un rasgo farmacogenético es cualquier rasgo medible o discernible vinculado con un

fármaco.

Por lo tanto, la actividad enzimática, la concentración de fármacos o metabolitos en el

plasma o la orina, la reducción farmacológica de la presión arterial o los lípidos y patrones
de expresión génica inducida por un fármaco constituyen ejemplos de rasgos
farmacogenéticos. El hecho de medir directamente un rasgo (p. ej., la actividad
enzimática) tiene la ventaja de que el efecto neto de las contribuciones de todos los genes
que influyen en el carácter se refleja en la medida fenotípica. Sin embargo, su desventaja
es que también refleja las influencias no genéticas (p. ej., la dieta, interacciones
medicamentosas, fluctuación diurna u hormonal) y, por tanto, en ocasiones es “inestable”.

La mayor parte de los rasgos farmacogenéticos es de tipo multigénico más que

monogénico, de manera que se está haciendo lo posible por identificar los genes más
importantes y sus polimorfismos que repercuten en la variabilidad de la respuesta
farmacológica.
El equilibrio HardyWeinberg se mantiene cuando el apareamiento dentro de una
población es aleatorio y no existe efecto de selección natural en la variante.

MÉTODOS DEL GEN CANDIDATO Y DEL GENOMA COMPLETO:

Las rutas que intervienen en la respuesta a los fármacos a menudo se conocen, al menos
parcialmente, así que es posible realizar estudios farmacogenéticos basados en la
asociación con genes candidatos.

Identificar los polimorfismos genéticos que probablemente contribuyen a las respuestas

terapéuticas o adversas del fármaco.

Los primeros son aquellos que no provocan alteraciones funcionales de la proteína

expresada, estos polimorfismos están ligados al alelo variante que produce la alteración
funcional. Tales polimorfismos sirven como marcadores biológicos del fenotipo de la
respuesta farmacológica.

El segundo tipo de polimorfismo es el polimorfismo causal, que produce directamente el

fenotipo. Por ejemplo, un SNP causal puede cambiar un residuo de aminoácido en un sitio
muy bien conservado a lo largo de la evolución. Esta sustitución origina una proteína que
no es funcional o que tiene una función reducida.

MÉTODOS DE GENOMA COMPLETO Y ALTERNATIVO A GRAN ESCALA:

Los sistemas del genoma completo, que utilizan la distribución de la expresión génica,
rastreos del genoma completo o proteómica, son un complemento del sistema de genes
candidatos. Por ejemplo, ejemplo, es posible comparar el RNA, el DNA o algunas
proteínas de los pacientes que sufren efectos adversos inaceptables de un fármaco con
material idéntico de otros pacientes que recibieron un tratamiento semejante y que no
sufrieron tales efectos.

La expresión génica y las técnicas proteómicas ofrecen la ventaja de que la abundancia

de señales refleja directamente una parte de la variación genética más importante; sin
embargo, ambas clases de expresión dependen en gran parte del tipo de tejido que se elija,
y no siempre se pueden obtener del tejido pertinente; por ejemplo, algunas veces no es
posible tomar biopsias de tejido encefálico para estudiar los efectos adversos en el sistema
nervioso central (SNC).
ESTUDIOS FUNCIONALES DE LOS POLIMORFISMOS:

Aún se carece de información funcional de la mayor parte de los polimorfismos. Una

manera de conocer los efectos funcionales de diversos tipos de variaciones del genoma
es investigar las mutaciones que han sido vinculadas con enfermedad mendeliana en el
ser humano.

A estos resultados se agrega una gran investigación de la variación genética en

transportadores de membrana que son importantes para la respuesta farmacológica.

Uno de los primeros ejemplos farmacogenéticos que se descubrió fue la deficiencia de

deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD), rasgo monogénico ligado al cromosoma X
que origina anemia hemolítica grave después de que las personas comen alubias o
consumen diversos fármacos, como antipalúdicos.

Normalmente los eritrocitos contienen G6PD, que ayuda a regular la concentración del
antioxidante glutatión (GSH). Los antipalúdicos como la primaquina aumentan la
fragilidad eritrocítica en los individuos con deficiencia de G6PD, lo que provoca anemia
hemolítica grave. Es interesante señalar que la gravedad de la deficiencia varía con el
individuo y depende de la variante de aminoácido en la G6PD.

Los SNP identificados en estudios asociación de genoma completo han encontrado

fenotipos clínicos, lo que incluye fenotipos de respuesta farmacológica que en gran
medida se encuentran en regiones no codificadoras, ya sea en regiones intergénicas o
intrónicas del genoma.

Un SNP intrónico no codificante común explica la expresión polimórfica de CYP3A5 en

seres humanos. Es bien sabido que casi 10% de las personas caucásicas expresan el gen,
pero las cifras son más elevadas en individuos de raza negra.

En la mayor parte de los caucásicos que son homocigotos para el alelo no funcional ∗3 se
trunca en etapas tempranas, de forma que dicha proteína no se detecta por completo.

FENOTIPOS FARMACOGENÉTICOS
Los genes candidatos para las respuestas terapéuticas y adversas se dividen en tres
categorías: farmacocinéticos, receptores/de acceso (destinatarios) y modificadores de la
enfermedad.
FARMACOCINÉTICA. La versatilidad de la línea germinativa en genes que codifican
factores que definen la farmacocinética de un medicamento, en particular enzimas y
transportadores, repercute en la concentración del fármaco y, por lo tanto, es un factor
determinante de las respuestas farmacológicas terapéuticas y adversas Múltiples enzimas
y transportadores pueden intervenir en la farmacocinética de un solo fármaco. Varios
polimorfismos de las enzimas farmacometabolizantes se descubrieron tal y como se
muestra, la mayor parte de las variantes naturales tiene una actividad funcional similar a
la de los transportadores de referencia. En el caso de muchas proteínas, incluyendo
enzimas, transportadores y receptores, los mecanismos por los que las sustituciones de
aminoácidos modifican la función se han caracterizado en estudios cinéticos.

La cinética del metabolismo de un sustrato llevado a cabo por una de las variantes
enzimáticas, la variante A, se caracteriza por un incremento de Km. Este efecto ocurre
cuando la sustitución del aminoácido altera el sitio de unión de la enzima, lo que ocasiona
una reducción de su afinidad por el sustrato. Asimismo, la variante de un aminoácido
puede alterar la velocidad máxima del metabolismo (Vmáx) del sustrato a través de la
enzima, como se muestra con la variante B.

A diferencia de los estudios con SNP en las regiones codificadoras, la posibilidad de

prever la función de los SNP en las regiones no codificadoras plantea grandes dificultades
para la genética y farmacogenética humana. Es necesario precisar los principios de la
conservación evolutiva cuya importancia para predecir la función de las variantes no
sinónimas en la región codificadora se ha demostrado, y comprobar si pueden predecir la
función de los SNP en las regiones no codificadoras.

La metiltransferasa de tiopurina (TPMT) metila a las tiopurinas como la mercaptopurina

(antileucémico que también es producto del metabolismo de la azatioprina). Una de cada
300 personas padece deficiencia homocigótica, 10% son heterocigóticas y cerca de 90%
homocigóticas para los alelos naturales para TPMT. Tres SNP originan más de 90% de
los alelos inactivadores. La metilación de la mercaptopurina compite con la activación
del fármaco para formar nucleótidos de tioguanina, de manera que la concentración de
los metabolitos activos de tioguanina (que también son tóxicos) es inversamente
proporcional a la actividad de TPMT y directamente proporcional a la probabilidad de
producir efectos farmacológicos.
FARMACOGENÉTICA Y DESTINOS FARMACOLÓGICOS.

Los productos génicos que constituyen los destinos directos de los fármacos tienen gran

importancia en la farmacogenética. Las variantes altamente penetrantes con

consecuencias funcionales profundas en algunos genes originan fenotipos patológicos

que confieren una presión selectiva negativa, pero las variantes más sutiles en los mismos

genes permanecen en la población sin causar enfermedad, aunque originan variaciones

en la respuesta a los fármacos. Por ejemplo, la desactivación completa por mutaciones

puntuales raras en la metilentetrahidrofolato reductasa. causa retraso mental grave,

trastornos cardiovasculares y una vida corta. Este polimorfismo no altera la

farmacocinética de los medicamentos, pero al parecer modula la farmacodinámica y

predispone a los receptores de trasplantes de células germinativas a padecer efectos

adversos digestivos cuando se les administra el antifolato metotrexato.

OTROS EJEMPLOS DE POLIMORFISMOS DE DESTINOS

FARMACOLÓGICOS

Se ha demostrado que varios polimorfismos de los destinos farmacológicos permiten

prever la respuesta a los fármacos (cuadro 7-3). Los polimorfismos del receptor de

serotonina predicen no sólo la respuesta a los antidepresivos, sino también el riesgo global

de padecer depresión (Murphy et al., 2003). Algunos polimorfismos del receptor

adrenérgico β se han relacionado con la respuesta del asma (el grado con que cambia el

volumen espiratorio forzado en 1 s después de administrar un agonista β).

ENFERMEDADES QUE MODIFICAN LOS POLIMORFISMOS Y

RESPUESTAS A LOS FÁRMACOS

Algunos genes tienen relación con las enfermedades subyacentes, pero no interactúan

directamente con los fármacos administrados para su tratamiento. Los polimorfismos

modificadores son importantes para el peligro naciente de padecer ciertos problemas y

eventos inducidos por fármacos. Por ejemplo, el polimorfismo MTHFR acompaña a la

homocisteinemia y ésta a su vez repercute en el riesgo de padecer trombosis El peligro de

padecer trombosis faramacoinducida depende no sólo del empleo de medicamentos

protrombóticos, sino también de la predisposición ambiental y genética a sufrir trombosis,

que en ocasiones recibe la influencia de ciertos polimorfismos de la línea germinativa en

MTHFR, factor V y protrombina. Estos polimorfismos no actúan directamente sobre la

farmacocinética o farmacodinámica de los fármacos protrombóticos, como

glucocorticoides, estrógenos y asparaginasa, sino que modifican el riesgo de padecer el

evento fenotípico (trombosis) en presencia del fármaco. Tales polimorfismos

modificadores contribuyen al peligro de padecer ciertos fenotipos “patológicos”, incluso

sin el consumo de medicamentos; en presencia del fármaco se puede desencadenar el

fenotipo “patológico”.

EL CÁNCER COMO CASO ESPECIAL.

La farmacogenética del cáncer tiene una faceta paradójica en el sentido de que los tumores

exhiben mutaciones somáticas además de las variaciones básicas de la línea germinativa

del hospedador. Por lo tanto, la eficacia de numerosos fármacos utilizados en el cáncer

depende de la genética tanto del hospedador como del tumor. Por ejemplo, el carcinoma

broncopulmonar no microcítico se trata con gefitinib un inhibidor del receptor de factor

de crecimiento epidérmico (EGFR). Los tumores con mutaciones activadoras en el

dominio de la tirosina cinasa de EGFR parecen responder mejor al gefitinib que los que

no tienen las mutaciones (Lynch et al., 2004). Por lo tanto, el receptor se encuentra

alterado y, al mismo tiempo, se considera que el individuo con las mutaciones activadoras

padece una categoría particular de carcinoma broncopulmonar no microcitica.

FARMACOGENÉTICA Y DESARROLLO DE FÁRMACOS

Los métodos del genoma completo prometen identificar nuevos destinos farmacológicos

y, por lo tanto, fármacos nuevos. La farmacogenómica ayuda a identificar destinos

nuevos. Por ejemplo, los estudios del genoma completo con la tecnología de

micromatrices génicas permitirán identificar genes cuya expresión distingue a los

diferentes procesos inflamatorios; será posible identificar un compuesto que modifica la

expresión de ese gen y que luego servirá como punto de partida para crear el

antiinflamatorio. Este principio se ha comprobado en el caso de la identificación de

algunos antileucémicos. Asimismo, la farmacogenética quizá permita identificar a los

subgrupos de pacientes con probabilidad mayor, o muy baja, de responder a un fármaco.

FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Pese a la investigación intensiva, la farmacogenética rara vez se aplica en la práctica

clínica. Existen tres tipos principales de pruebas que se deben reunir para considerar que

un polimorfismo tiene importancia en la atención clínica.

 muestras de tejido de varios seres humanos vinculando al polimorfismo con un

rasgo

 estudios funcionales preclínicos complementarios que indiquen que

probablemente el polimorfismo está ligado al fenotipo

 y varios estudios clínicos de fenotipo/genotipo que sirvan de sustento

Un buen ejemplo de un polimorfismo para el que existen los tres tipos de pruebas es el

efecto que tiene el polimorfismo en TPMT sobre la posología de la mercaptopurina en la

leucemia infantil, pero en la clínica no se han incorporado dosificaciones individualizadas

proactivas de las tiopurinas conforme al genotipo.