ACTUALIZACIÓN

Lupus eritematoso sistémico (II).

Evaluación de la enfermedad.
Tratamiento. Manejo de las complicaciones
M.E. Rodríguez Almaraz*, I. de la Cámara Fernández y J.L. Pablos Álvarez
Servicio de Reumatología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Lupus eritematoso sistémico Evaluación de la enfermedad. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad muy heterogé-
- Antipalúdicos nea, con actividad fluctuante a lo largo del tiempo, por lo que es necesaria una monitorización estandari-
zada y objetiva de la enfermedad. Para ello, se han desarrollado unos instrumentos validados, siendo los
- Síndrome antifosfolípido más utilizados el índice SELENA-2K y SELENA-SLEDAI para determinar el grado de actividad, y el índice
- Nefritis SLICC para evaluar el daño estructural.
Tratamiento. Es importante seguir unas recomendaciones generales sobre el estilo de vida, como la die-
ta, la actividad física y la fotoprotección, así como medidas farmacológicas. Todos los pacientes, excep-
to contraindicación, deberían recibir tratamiento con antipalúdicos, ya que contribuyen al control de la
enfermedad y disminuyen el riesgo de complicaciones. En cuanto a las manifestaciones específicas del
lupus, el tratamiento debe ser individualizado en función del tipo de afectación y de su gravedad.
Manejo de las complicaciones. El daño irreversible en LES puede ser secundario a la propia enferme-
dad pero también a los efectos secundarios de los tratamientos, por lo que es importante el control de
los factores de riesgo cardiovascular, la prevención de la osteoporosis y minimizar el riesgo de infeccio-
nes.

Keywords: Abstract
- Systemic lupus Systemic lupus erythematosus (II). Disease assessment. Treatment. Management
erythematosus of complications
- Antimalarial drugs Disease assessment. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a very heterogeneous disease, with fluctua-
- Antiphospholipid syndrome ting activity over time, thus requiring standardised and objective disease monitorisation. For this purpose
validated instruments have been developed, the most frequently used being SELENA-2K and SELENA-
- Nephritis
SLEDAI to determine the degree of activity, and SLICC index to assess structural damage.
Treatment. It is important to follow general recommendations on life style, such as diet, physical activity
and photoprotection, as well as pharmacological measures. All patients, unless there are contraindica-
tions, should be treated with antimalarial drugs, because they help control the disease and reduce the
risk of complications. In terms of clinical manifestations specific for lupus, there must be an individual
treatment plan according to the type of involvement and the severity.
Management of complications. Irreversible damage in SLE can be secondary to the disease itself, but al-
so to the treatment adverse events, thus it is important to control cardiovascular risk factors, to prevent
osteoporosis and to minimise the risk of infection.

*Correspondencia
Correo electrónico: mralmaraz@salud.madrid.org

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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (II). EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD. TRATAMIENTO. MANEJO DE LAS COMPLICACIONES

Evaluación de la actividad TABLA 1

Herramientas para la evaluación de la actividad en el lupus eritematoso
de la enfermedad sistémico (LES)

Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Measure (SLEDAI)

En el seguimiento de los pacientes con lupus eritematoso SLEDAI modificado (SLEDAI-2K)
sistémico (LES) hay que monitorizar la presencia de sínto- Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA)-SLEDAI
mas generales y signos específicos de actividad a través de la European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM)
anamnesis dirigida, la exploración física y los controles ana- Systemic Lupus Activity Measure (SLAM)
líticos. Es importante también tener en cuenta las comorbi- SLAM revisado (SLAM-R)
lidades del paciente y la posible toxicidad del tratamiento. Mexican Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (MEXSLEDAI)
Sin embargo, la valoración global de la actividad por par- British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)
te del médico está sujeta a una importante variabilidad intra BILAG revisado (BILAG-2004)
e interobservador. Por ello, para facilitar que sea lo más es- Systemic Lupus Activity Questionnaire (SLAQ)
tandarizada y objetiva posible, se han desarrollado una serie Lupus Activity Index (LAI)
de instrumentos validados para cuantificar el grado de activi-
dad, daño acumulado y calidad de vida relacionada con la
salud. Estas herramientas son los denominados índices de
Se han descrito una serie de medidas sobre el estilo de vida
actividad (tabla 1).
que pueden ayudar a mejorar los síntomas y disminuir las
En la actualidad no hay acuerdo sobre el uso de un único
complicaciones en estos pacientes2.
índice de actividad, pero según el Consenso de expertos en
terapias biológicas en LES1, el SLEDAI, en sus versiones ac-
Abandono del hábito tabáquico
tualizadas (SELENA-2K y SELENA-SLEDAI) puede ser el
No solo aumenta el riesgo de desarrollo de LES, sino tam-
instrumento de elección, ya que se trata de un índice global
bién la actividad global de la enfermedad en comparación
numérico, breve y sencillo de utilizar. Por ejemplo, la versión
con pacientes no fumadores. Se ha descrito que una mayor
SELENA-SLEDAI consta de 24 dominios, cada uno con
intensidad y duración del tabaquismo se asocia a mayor afec-
una determinada puntuación (actividad leve igual o menor a
tación cutánea, mayor riesgo de rash discoide y de lesiones
3 puntos, actividad moderada entre 4 y 12 y actividad severa
cicatriciales por LES2.
mayor de 13) (tabla 2).
Para valorar el pronóstico de los pacientes con LES, ade-
Ejercicio físico
más de los índices de actividad, también es importante cono-
El ejercicio físico aeróbico mejora la capacidad funcional y
cer el daño acumulado. Para ello, podemos utilizar el índice
reduce la astenia en estos pacientes.
SLICC, que evalúa el daño en 12 órganos, ya sea por la pro-
pia enfermedad, por los efectos se-
cundarios de las terapias utilizadas o TABLA 2
Formulario del índice de actividad SELENA-SLEDAI
por otras enfermedades intercurren-
tes. Este índice se debería realizar al 1. Convulsiones (en los últimos 10 días, excluir otras causas) 8 puntos
menos 1 vez al año (tabla 2). 2. Psicosis (excluir uremia y causa farmacológica) 8 puntos
3. Síndrome orgánico cerebral (excluir causas infecciosas, metabólicas y farmacológicas) 8 puntos
4. Trastorno visual (cambios retinianos, excluir otras causas) 8 puntos

Tratamiento 5. Trastorno de par craneal (neuropatía sensorial o motora de nueva aparición, incluido vértigo atribuible a LES)
6. Cefalea lúpica (grave, persistente y debe ser refractaria a opiáceos)
8 puntos
8 puntos
7. ACVA (de reciente aparición, excluir otras causas) 8 puntos
El diagnóstico y tratamiento precoz 8. Vasculitis 8 puntos
en estos pacientes es muy importan- 9. Artritis (> 2 articulaciones) 4 puntos
te para evitar daños irreversibles y 10. Miositis (mialgias o debilidad muscular con CPK/aldolasa elevados o cambios EMG o biopsia con miositis) 4 puntos
alcanzar lo antes posible la remi- 11. Cilindros urinarios (granulares pigmentados o celulares de hematíes) 4 puntos
sión. El manejo debe ser individua- 12. Hematuria (> 5 hematíes/campo, excluir otras causas) 4 puntos
lizado y basarse en decisiones com- 13. Proteinuria (nueva o aumento de más de 0,5 g/ 24 h) 4 puntos
partidas con el paciente. 14. Piuria (> 5 leucocitos/campo, excluir infección) 4 puntos
15. Erupción inflamatoria 2 puntos
16. Alopecia 2 puntos

Medidas generales 17. Úlceras mucosas (orales o nasales en curso, debidas a LES activo) 2 puntos
18. Pleuritis (dolor pleurítico típico, severo o roce pleural o derrame o engrosamiento pleural nuevo por LES) 2 puntos
19. Pericarditis (dolor pericárdico típico, severo, o roce o derrame o confirmación ECG) 2 puntos
La alteración de diferentes órganos
20. Hipocomplementemia 2 puntos
y sistemas en el LES afecta a la cali-
21. Anti-DNA elevado 2 puntos
dad de vida de los pacientes. Ade-
22. Fiebre (> 38ºC, excluir infección) 1 punto
más, hay una serie de factores que
23. Trombopenia (<100.000 plaquetas/mm3) 1 punto
contribuyen a la actividad lúpica
24. Leucopenia (< 3.000 leucocitos/campo, excluir causa farmacológica) 1 punto
como son los trastornos anímicos, ACVA: accidente cerebrovascular agudo; CK: creatina quinasa; EMG: electromiograma; ECG: electrocardiograma; LES: lupus
del sueño y la baja actividad física. eritematoso sistémico.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (II)
Dieta
Una dieta baja en grasas saturadas y rica en ácidos grados
omega 3, que mejoran la función endotelial y protegen de la
formación de placa de ateroma, tiene efectos positivos sobre
la actividad de la enfermedad a corto plazo.
Fotoprotección de alto índice
Su uso regular en pacientes con LES se asocia con una me-
nor afectación general, renal, menor trombocitopenia, menor
necesidad de tratamiento inmunosupresor y, por tanto, me-
jor pronóstico. Otras medidas de fotoprotección recomenda-
das son el uso de sombreros, camisas y pantalones largos si se
va a exponer al sol. Asimismo, se deben evitar las cabinas UV
para el bronceado de la piel.
Apoyo psicoeducativo
El estado psicológico de estos pacientes es un elemento muy
importante en la enfermedad. Los programas estructurados
dirigidos a pacientes con LES son efectivos para reducir la
astenia, la depresión, la aceptación y comprensión de la en-
fermedad y el manejo del dolor crónico.
Vacunas
Se recomienda vacunación contra la gripe estacional, virus
de la hepatitis B, neumococo y, según los factores de riesgo,
contra el virus del papiloma humano. Se explicará más deta-
lladamente en el apartado de “complicaciones”.
Anticonceptivos
Si son necesarios se utilizarán aquellos que contengan solo
progestágenos, evitando aquellos que contengan estrógenos,
ya que estos últimos conllevan riesgos como exacerbaciones
de la enfermedad y trombosis.
Antipalúdicos
A pesar de ser un tratamiento farmacológico, lo incluimos
dentro de las medidas generales para el tratamiento del LES,
ya que todos los pacientes, excepto contraindicación, deben
recibir estos fármacos.
Son tres los fármacos antipalúdicos utilizados en enfer-
medades reumatológicas: hidroxicloroquina, cloroquina y
quinacrina. Hidroxicloroquina es el antipalúdico de elección,
por mejor perfil de tolerancia y menor toxicidad retiniana. Se
administran inicialmente 400 mg/día con reducción poste-
rior de la dosis una vez que haya control de los síntomas.
Cloroquina (250-500 mg/día) es más potente pero tiene ma-
yor toxicidad ocular. Quinacrina (50-100 mg/día) se utiliza
en casos muy aislados, ya que no se comercializa en España
(aunque se puede solicitar como medicación extranjera). Se
deben realizar controles oftalmológicos cada 6-12 meses
mientras estén con este tratamiento, para descartar el desa-
rrollo de maculopatía secundaria.
Los antipalúdicos tienen los siguientes efectos en pacien-
tes con LES3:
1. Disminuyen el riesgo de brotes y daño orgánico irre-
versible.
2. Disminuyen el riesgo de trombosis arteriales y veno-
sas en pacientes portadores o no de anticuerpos antifosfolí-
pido.
1442 Medicine. 2017;12(25):1440-7
3. Hidroxicloroquina disminuye el riesgo de síndrome
metabólico.
4. Disminuyen el riesgo de infecciones graves.
5. Aumentan la supervivencia, con un efecto más marca-
do según aumenta el tiempo de tratamiento.
Afectación serológica
Los pacientes asintomáticos que mantengan actividad sero-
lógica (anticuerpos anti-DNA positivos y/o hipocomple-
mentemia) deben ser monitorizados regularmente pero no se
debe añadir o escalar el tratamiento, ya que se ha visto que
estos pacientes acumulan menos daño a largo plazo que otros
pacientes con actividad lúpica4,5.
Afectación mucocutánea
Los corticoides tópicos de alta potencia serían la terapia ini-
cial. Son eficaces para reducir el eritema y la descamación. Si
hubiera alguna lesión circunscrita, se puede emplear trata-
miento tópico con anticalcineurínicos (tacrolimus o pime-
crólimus). Si a pesar de ello, las lesiones fuesen extensas, se
pueden añadir antipalúdicos.
En casos refractarios o con mayor afectación sistémica, se
pueden utilizar glucocorticoides sistémicos y otros inmuno-
supresores como metotrexato, azatioprina, micofenolato mo-
fetilo, ciclosporina, talidomida o terapias biológicas como
rituximab o adalimumab.
La alopecia secundaria a actividad lúpica, ya sea cicatri-
cial o no, suele responder a las terapias habituales del lupus.
En algunos casos de alopecia no cicatricial se puede utilizar
minoxidil tópico. Para las lesiones mucosas se pueden utili-
zar corticoides o tacrolimus tópicos y, en algunos casos, anti-
palúdicos.
Afectación articular
Los antipalúdicos y metotrexato son los fármacos de elección
para las manifestaciones articulares2. Existe escasa evidencia
sobre el uso de otros fármacos inmunosupresores o biológi-
cos utilizados en otras artritis crónicas para el tratamiento
específico de la artritis lúpica y la indicación de cada uno de
ellos deberá hacerse de forma individualizada, en función
de la presencia de otras manifestaciones, potencial toxicidad
y deseo genésico. Se puede seguir el algoritmo terapéutico
que se muestra en la figura 1.
Afectación hematológica
El tratamiento de elección para las citopenias son los gluco-
corticoides. Sin embargo, no está establecida la dosis y dura-
ción del tratamiento más adecuados, por lo que se realizará
de forma individualizada, en función de los síntomas y la
gravedad.
 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (II). EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD. TRATAMIENTO. MANEJO DE LAS COMPLICACIONES

un factor estimulante de granulocitos. En el caso de que se

Artralgias inflamatorias,
artritis intermitente o artritis
< 6 semanas
tratase de una neutropenia febril, se debe iniciar antibiotera-
Síntomas > 6 semanas, pia empírica amplia para cubrir gérmenes grampositivos y
necesidades de > 5 mg/día de
prednisona o equivalente o gramnegativos y en algunos casos valorar asociar fluconazol.
presencia de erosiones/
deformidades
Afectación renal

Hidroxicloroquina
+/–
Corticoides sistémicos en
dosis bajas o pulsos de 125/250
mg de metilprednisolona iv
Mantenimiento
Hidroxicloroquina y
corticoides en dosis bajas
(≤ 5 mg/día de prednisona
o equivalente)
Metotrexato
si en dosis plenas y
subcutáneas tras 3 meses
persiste en actividad
Añadir o cambiar a otro FAME
(leflunomida, azatioprina,
microfenolato).
Si no responde en 3 meses
Es una de las manifestaciones más graves del LES, y que por
tanto requiere un tratamiento precoz que dependerá del tipo
histológico. El tratamiento debe ir encaminado a conseguir
una respuesta completa o, en su defecto, parcial en los prime-
ros 6 meses si es posible, y nunca más allá de 12 meses. Además
del tratamiento inmunosupresor, todos los pacientes deben
recibir antipalúdicos y medidas nefroprotectoras (inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina –IECA– /anta-
gonistas del receptor de la angiotensina 2 –ARA II–) para el
control de la tensión arterial y la proteinuria. A continuación
se describen las pautas de tratamiento2,6,7.

Nefritis lúpica clase I (cambios mínimos)

Añadir belimumab
Fig. 1. Algoritmo terapéutico para el manejo de las manifestaciones articula-
res en el lupus eritematoso sistémico. FAME: fármaco modificador de la en-
fermedad; iv: intravenoso.
y clase II (mesangial)
Habitualmente no precisan tratamiento, o bien dosis medias
de corticoides en el caso de proteinuria refractaria a medidas
nefroprotectoras o deterioro de la función renal en el caso de
nefritis clase II.

Nefritis lúpica clase III (focal) o IV (difusa segmentaria

Citopenias leves
En las citopenias leves (anemia asintomática mayor de 10 g/dl,
leucopenia, neutropenia mayor de 1.000/μl) se recomienda
vigilancia.
Citopenias graves
Anemia hemolítica y trombopenia. Se iniciará tratamiento
con 1-2 mg/kg al día de prednisona o equivalentes. En pa-
cientes sintomáticos o en situaciones graves se prefiere co-
menzar con tratamiento intravenoso o, incluso, pulsos de
metilprednisolona de 0,5-1 g al día durante 3 días. Si fuera
refractario, se pueden añadir inmunoglobulinas intravenosas
en dosis de 0,4 g/kg al día durante 3-5 días, o bien 1-2 g al
día durante 1 o 2 días.
Si a pesar de ello persistiese la citopenia, se pueden aña-
dir al tratamiento ahorradores de esteroides, principalmente
azatioprina, ciclofosfamida, rituximab o belimumab (este úl-
timo solo en caso de la trombopenia).
En el caso de una trombopenia refractaria, se pueden
emplear también agonistas del receptor de trombopoyetina
(eltrombopag y romiplostim), cuyo uso debe ser solo transi-
torio en los casos graves2. Por último, si la anemia hemolítica
o la trombopenia no respondiesen a ninguna de las medidas
anteriores, la última opción terapéutica sería la esplenecto-
mía.
Neutropenia (inferior a 500 μl). Precisa de ingreso hospi-
talario con aislamiento inverso para minimizar el riesgo de
infecciones, principalmente en aquellos pacientes con fiebre
o mal estado general. Además se debe añadir al tratamiento
o global)
Inducción. En primer lugar, se deben emplear glucocorti-
coides en dosis de 0,5-1 mg/kg/ día o equivalente de predni-
sona. En los casos graves, como la presencia de síndrome
nefrótico, insuficiencia renal o hipertensión arterial de difícil
control, se pueden asociar pulsos de metilprednisolona en
dosis de 0,5-1 g al día durante 3 días. Los corticoides poste-
riormente se reducirán paulatinamente hasta la dosis mínima
eficaz a los 3-6 meses. Además, se debe añadir un tratamien-
to inmunosupresor que puede ser:
1. Ciclofosfamida: pulsos intravenosos de 500 mg cada 2
semanas durante 3 meses para brotes leve-moderados y en
pacientes caucásicos (pauta Eurolupus), o pulsos mensuales
de 0,5-1 g/m2 durante 6 meses (pauta de la New York Heart
Association).
2. Micofenolato mofetilo: dosis de 2-3 g al día. Se prefie-
re este tratamiento de inducción en pacientes latinoamerica-
nos o afroamericanos y mujeres con deseo genésico.
3. En los casos refractarios, se puede recurrir a una de las
dos pautas que no se haya utilizado previamente, junto con
pulsos de metilprednisolona. Si esto no fuese suficiente, se
puede añadir rituximab o anticalcineurínicos (tacrolimus).
Mantenimiento. Tras alcanzar la remisión, se continuará
con tratamiento inmunosupresor de mantenimiento durante
al menos 3 años. Se puede utilizar micofenolato mofetilo en
dosis de 1-2 g al día o bien azatioprina en dosis de 2 mg/kg
al día. En los casos graves refractarios que hayan precisado
ciclofosfamida para la inducción, se podrían emplear pulsos
de ciclofosfamida trimestrales.

Medicine. 2017;12(25):1440-7 1443

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (II)

Nefritis lúpica clase V (membranosa)
Inducción. Con glucocorticoides con una pauta similar a las
nefritis clase III y IV, junto con un inmunosupresor, siendo
micofenolato de elección y los pulsos intravenosos de ciclo-
fosfamida como segunda opción. En el caso de escasa res-
puesta se pueden asociar al tratamiento anticalcineurínicos
(ciclosporina 2-5 mg/kg al día o tacrolimus 0,1-0,2 mg/kg al
día) o rituximab.
Mantenimiento. Con micofenolato o azatioprina en dosis
similares a las utilizadas en la nefritis lúpica clases III y IV.
También se pueden asociar anticalcineurínicos.
Nefritis lúpica clase VI (esclerosante avanzada)
Tratamiento únicamente con antiproteinúricos.
Afectación neuropsiquiátrica
El tratamiento inmunosupresor en la afectación neuropsi-
quiátrica del lupus está indicado cuando se considere que los
síntomas se producen como resultado de un proceso infla-
matorio (mielitis, meningitis aséptica, neuropatía craneal o
periférica, psicosis, síndrome confusional agudo, crisis epi-
lépticas recurrentes y accidentes cerebrovasculares secunda-
rios a vasculitis). Además hay que añadir tratamiento sinto-
mático (anticomiciales, antipsicóticos, antiagregantes, etc.)
según la manifestación clínica presente.
El tratamiento inicial se realizaría con glucocorticoides en
dosis de 1 mg/kg al día o bolos de metilprednisolona, en fun-
ción de la gravedad del paciente. La terapia debe acompañarse
desde el inicio con un fármaco inmunosupresor, siendo de
elección ciclofosfamida, con una pauta similar a la empleada
en la nefritis lúpica. En los casos menos graves o en los que
esté contraindicada ciclofosfamida, se puede emplear micofe-
nolato mofetilo o azatioprina. En los pacientes no responde-
dores rituximab constituye una alternativa terapéutica.
debe tratar con corticoides en dosis de 0,5-1 mg/kg, según la
cuantía del derrame y la situación clínica del paciente. En el
caso de recidivas frecuentes se puede asociar al tratamiento
azatioprina.
Otras manifestaciones cardiopulmonares graves como la
hemorragia pulmonar o la miocarditis requieren pulsos de
metilprednisolona de 1 g durante 3 días, seguidos de corti-
coides intravenosos de 1 mg/kg/día a lo que se debe asociar
ciclofosfamida como primera elección. Tanto en el caso de la
hemorragia alveolar como en el de la miocarditis, cuando no
haya respuesta se puede emplear la plasmaféreris2,8.
Otro tipo de afectación pulmonar es la neumonitis, cuyo
tratamiento se basa en corticoterapia, con pulsos de metil-
prednisolona iniciales según la gravedad del paciente, junto
con tratamiento inmunosupresor, siendo de primera elección
ciclofosfamida o micofenolato. En los casos de afectación
grave de la función pulmonar, los pacientes pueden requerir
apoyo respiratorio con ventilación mecánica2,8.
En la enfermedad pulmonar intesticial, el tratamiento es
similar a lo descrito previamente, pudiendo utilizar también
azatioprina como ahorrador de esteroides2,8.
Síndrome antifosfolípido secundario
El manejo es similar al del síndrome antifosfolípido prima-
rio, excepto con algunas consideraciones, como que en los
pacientes con anticuerpos positivos pero sin eventos trombó-
ticos se recomienda antiagregación además de antipalúdicos
ya que, al tener una enfermedad autoinmune de base, el ries-
go trombótico es mayor. La anticoagulación se realizará con
dicumarínicos (acenocumarol o warfarina), excepto durante
el embarazo que se cambiarán antes de la sexta semana de
gestación por heparinas de bajo peso molecular. Solo en ca-
sos muy seleccionados que sean refractarios o tengan alguna
contraindicación para el empleo de dicumarínicos se plan-
tearía el uso de los nuevos anticoagulantes orales.
En la tabla 3 se describen las pautas de tratamiento reco-
mendadas.

Afectación cardiopulmonar
La afectación más frecuente son las serositis (pericarditis y
pleuritis), que suelen tener una buena respuesta a los antiin-
flamatorios, incluida colchicina. Si no hay buena respuesta se
Nuevas terapias
La llegada de las terapias biológicas ha abierto nuevas pers-
pectivas de cara al manejo del LES; sin embargo, el impac-

TABLA 3
Tratamiento del síndrome antifosfolípido asociado al lupus eritematoso sistémico

Síndrome antifosfolípido trombótico Síndrome antifosfolípido obstétrico

No trombosis Trombosis previas Asintomático Sintomático

AAS 100 mg al día
AAS: ácido acetilsalicílico; HBPM: heparina de bajo peso molecular; LES: lupus eritematoso sistémico; INR: International Normalized Ratio; SAF: síndrome antifosfolípido.
Anticoagulación indefinida
Trombosis venosa: INR 2-3
Trombosis arterial: INR 3,5-4 o INR 3-3,5 con AAS 100 mg
Trombosis recurrentes: INR 3-4 ± añadir AAS 100 mg
AAS 100 mg durante el embarazo
(preferiblemente preconcepcional o
antes de la semana 12 de gestación)
Abortos precoces: AAS 100 mg + HBPM
en dosis profilácticas
Muerte fetal tardía: AAS 100 mg + HBPM
en dosis profilácticas
Embarazada con historia de trombosis:
AAS 100 mg + HBPM en dosis terapéuticas
hasta 6 meses postparto
SAF refractario: valorar añadir al tratamiento
convencional corticoides, inmunoglobulinas
o incluso anti-TNF

1444 Medicine. 2017;12(25):1440-7

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (II). EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD. TRATAMIENTO. MANEJO DE LAS COMPLICACIONES
to es menor que en otras enfermedades reumatológicas,
como la artritis reumatoide, y sus indicaciones no están tan
claramente establecidas. Aunque hay muchas moléculas en
desarrollo, solo belimumab está aprobado para esta enfer-
medad. Sin embargo, hay otros fármacos biológicos que se
utilizan en el lupus, como son rituximab, tocilizumab, aba-
tacept y los inhibidores del factor de necrosis tumoral
(TNF)1,9.
Belimumab
Es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 dirigido contra
BLyS (factor de supervivencia del LB circulante), un estimu-
lador del linfocito B y que está sobreexpresado en el LES,
inhibiendo su actividad biológica. Se recomienda su utiliza-
ción en pacientes con LES activo con manifestaciones no
graves (articulares, mucocutáneas, trombopenia) con autoan-
ticuerpos positivos y actividad de la enfermedad a pesar del
tratamiento estándar.
Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el
receptor de membrana CD20, presente en los linfocitos pre-
B y B maduros, pero no en las células plasmáticas, produ-
ciendo por diversos mecanismos una depleción del linfocito
B durante un periodo de 6 o más meses. Rituximab ha sido
estudiado en distintos escenarios en los que podría emplear-
se ante la refractariedad al tratamiento convencional, inclui-
do belimumab, según la afectación de que se trate.
Antagonista del factor de necrosis tumoral
alfa
Los niveles de TNF-alfa sérico están muy aumentados en
pacientes con LES y se correlacionan con la actividad de la
enfermedad, por lo que a priori su bloqueo podría ser eficaz
en el tratamiento de estos pacientes. Sin embargo, no hay
evidencia suficiente para su recomendación, y solo en pa-
cientes con LES y artritis se podría plantear la utilización de
agentes anti-TNF ante el fallo de la terapia estándar y otros
tratamientos como belimumab, rituximab y probablemente
abatacept.
Abatacept
Es una proteína de fusión formada por el dominio extra-
celular del CTLA-4 humano unido a un fragmento Fc de
la IgG1 humana, y actúa inhibiendo de forma selectiva la
coestimulación linfocitaria. En los ensayos clínicos no ha
mostrado beneficio respecto a la terapia convencional en
manifestaciones renales ni extrarrenales, y solo se podría
plantear su utilización en caso de artritis refractaria a otras
terapias.
Tocilizumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el
receptor de la IL-6, lo que a priori podría ser beneficioso, ya
que en el LES existe un aumento de IL-6 sérica que se rela-
ciona con la actividad clínica y con la concentración de anti-
cuerpos anti-ADNd. Sin embargo, no existen ensayos clíni-
cos aleatorizados que demuestren la eficacia de tocilizumab
en el tratamiento del LES, aunque en series de casos sí se ha
observado una mejoría de la afectación articular en pacientes
refractarios a tratamiento convencional.
Tratamientos experimentales
Existen numerosos tratamientos actualmente en fase de de-
sarrollo, que abren importantes expectativas de futuro para la
mejora del tratamiento de los pacientes con lupus como luli-
zumab, baricitinib o ustekinumab10,11.
Manejo de las complicaciones
Las enfermedades autoinmunes inflamatorias suelen conlle-
var una mayor comorbilidad cardiovascular, además de un
aumento de riesgo de infecciones por los fármacos emplea-
dos, y un incremento del riesgo de osteoporosis y fracturas
por la propia actividad inflamatoria de la enfermedad y por
los medicamentos utilizados. También merece especial men-
ción la incidencia de tumores malignos en pacientes con
LES.
Comorbilidad cardiovascular
Los factores de riesgo cardiovascular clásicos aparecen pre-
cozmente en el curso de la enfermedad en comparación con
la población general, ya que presentan factores adicionales
que contribuyen a la enfermedad cardiovascular, como son la
propia actividad de la enfermedad y el daño orgánico resul-
tante de dicha actividad, así como el uso de glucocorticoides.
Los factores de riesgo asociados a enfermedad cardiovascular
en el LES se describen en la tabla 4.
Los pacientes con LES presentan un aumento del riesgo
de eventos cardiovasculares respecto al resto de la población,
con una tasa de aterosclerosis entre 2,4 y 4,7 veces mayor
que la población general, siendo la aterosclerosis subclínica
hasta 18,8 veces superior que en controles sanos, con un ries-
go de infarto agudo de miocardio entre 2-10 veces superior
a la población general y un riesgo de accidentes cerebrovas-
culares hasta 7 veces superior respecto a lo que cabría espe-
rar. Sin embargo, no se han observado diferencias con la
población general en las tasas de enfermedad vascular perifé-
rica2.
En cuanto a los fármacos empleados en el LES, los glu-
cocorticoides disminuyen la inflamación sistémica y la atero-
génesis, pero exacerban múltiples factores de riesgo tradi-
cionales. Por el contrario, los antipalúdicos y en concreto
Medicine. 2017;12(25):1440-7 1445
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (II)
TABLA 4
Factores de riesgo asociados a enfermedad cardiovascular en el lupus
eritematoso sistémico (LES)
Hipertensión arterial
Diabetes
Hipercolesterolemia
Tabaquismo
Sexo masculino
Edad avanzada*
Actividad de la enfermedad
Duración de la enfermedad
Daño acumulado
Proteína C reactiva
Anticuerpos antifosfolípido
Leptina y HDL proinflamatoria
Homocisteína
Factores C3 y C5a del complemento
*La edad es predictor independiente de enfermedad cardiovascular en el LES, así como
la edad en el momento del diagnóstico.
HDL: High density lipoprotein.
hidroxicloroquina tienen un papel protector importante,
dado su componente hipoglucemiante, hipolipidemiante y
antitrombótico, disminuyendo en un 50-60% el riesgo de
eventos cardiovasculares.
Sin embargo, no existen escalas específicas que nos ayu-
den en la valoración del riesgo cardiovascular en pacientes
con LES, por ello lo que se recomienda es evaluar dicho ries-
go con la misma frecuencia con que se recomienda para otras
enfermedades de alto riesgo cardiovascular como, por ejem-
plo, la diabetes y usando los instrumentos disponibles para la
población general.
En base a este aumento de riesgo de eventos cardiovas-
culares, se han desarrollado unas recomendaciones para el
control del riesgo cardiovascular en pacientes con LES, a las
que hay que añadir el abandono del hábito tabáquico, la rea-
lización de ejercicio físico regular y evitar el sobrepreso.
Control lipídico
Los enfermos de LES tienen mayor prevalencia de hiper-
colesterolemia y un perfil lipídico más aterogénico que la
población general, por lo que la Sociedad Europea de Car-
diología incluye al LES en el grupo de población con ries-
go aumentado de sufrir eventos cardiovasculares, para los
que recomienda un nivel de LDL menor de 2,5 mmol/l
(97 mg/ dl), así como una cifra de colesterol total de 4,5 mmol/l
(175 mg/dl).
Control tensional
Los medicamentos antihipertensivos evaluados en el LES
son los IECA y los ARA II, observándose que en los pacien-
tes que no tienen afectación renal, el uso de los IECA se
asocia a una menor probabilidad de sufrir dicha afectación a
los 10 años, y a un menor riesgo de actividad clínica de la
enfermedad.
Tratamiento antiagregante
Con ácido acetilsalicílico en dosis bajas de 75-150 mg al día,
produce una reducción de la mortalidad cardiovascular y de
1446 Medicine. 2017;12(25):1440-7
episodios vasculares mayores. Además, en pacientes con LES
y anticuerpos antifosfolípido reduce el riesgo de padecer
eventos trombóticos.
Riesgo de infecciones
Los pacientes con LES tienen un alto riesgo de infecciones
y estas constituyen una causa importante de morbimortali-
dad, por lo que hay una serie de recomendaciones de cribado
de infecciones latentes previa al inicio de tratamientos inmu-
nosupresores, así como recomendaciones vacunales.
Cribado de infecciones latentes
Los pacientes con LES no tienen una mayor incidencia de la
infección por el VIH, hepatitis B o C; sin embargo, debido a
los riesgos de reactivación de las infecciones latentes después
de los glucocorticoides y las terapias inmunosupresoras, se
recomienda una evaluación del estado serológico antes de
administrar estos medicamentos y valorar tratamiento profi-
láctico coadyuvante en los casos que sea preciso. En cuanto
al cribado de tuberculosis, se recomienda realizar Quantife-
rón o prueba la prueba de Mantoux (PPD-derivado proteico
purificado). Ante una primera prueba negativa (en el caso de
Mantoux), se debe repetir una segunda prueba 7-10 días des-
pués para inducir memoria inmunológica (efecto booster), ya
que los falsos negativos son más recuentes en ancianos y en
pacientes inmunosuprimidos. Siempre se debe solicitar una
radiografía de tórax para descartar tuberculosis activa antes
de iniciar un tratamiento profiláctico con isoniacida 300 mg
al día durante 9 meses.
Vacunas
Por otro lado, es importante recordar que las infecciones,
especialmente las respiratorias, junto con la enfermedad car-
diovascular, son las mayores causas de mortalidad entre los
pacientes con LES, por lo que es recomendable la vacuna-
ción anual contra la gripe estacional y cada 5 años contra el
neumococo. Además, se recomienda la vacunación contra
el virus del papiloma humano (VPH) en todas las adolescen-
tes entre los 9 y 14 años y en menores de 26 años que no
hayan tenido contacto previo con el VPH.
Preferiblemente se deben administrar durante una fase
estable de la enfermedad, aunque no hay evidencia de que
empeore la actividad de la enfermedad, y los fármacos inmu-
nosupresores no alteran la respuesta vacunal de forma signi-
ficativa. Se debe evitar el uso de vacunas con virus vivos.
Osteoporosis
El propio LES supone un factor de riesgo independiente
para la baja densidad mineral ósea (DMO). Además, hay
otros factores de riesgo adicionales que contribuyen al desa-
rrollo de osteoporosis, como son el tratamiento con gluco-
corticoides, el estado premenopáusico, el índice de masa
corporal bajo, el uso de algunos fármacos como anticoagu-
lantes o anticonvulsivantes y la alta prevalencia de déficit de
vitamina D en la población general, entre otros. Sin embar-
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (II). EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD. TRATAMIENTO. MANEJO DE LAS COMPLICACIONES
go, no hay recomendaciones estandarizadas sobre la realiza-
ción de densitometrías en estos pacientes, por lo que se reco-
mienda el cribado de osteoporosis con los mismos criterios
utilizados para la población general, pero teniendo en cuanta
los factores de riesgo adicionales que pueden presentar los
pacientes con LES.
Para el caso concreto de la prevención de la osteoporosis
esteroidea, se recomienda en la medida de lo posible evitar
dosis mantenidas de prednisona o equivalente mayores a 5 mg
al día, recurriendo al uso de inmunosupresores como fárma-
cos ahorradores de esteroides en caso necesario. En estos
pacientes se recomienda realizar densitometrías periódi-
cas para evaluar la pérdida de DMO, así como utilizar suple-
mentos con calcio de 1.200-1.500 mg al día y vitamina D
800-1.000 UI al día. En el caso de recibir de forma manteni-
da 7,5 mg o más de prednisona o equivalente durante más de
3 meses, de presentar antecedentes de fracturas por fragili-
dad o pérdida de más del 4% de DMO al año, se recomienda
iniciar un tratamiento antirresortivo, siendo de primera elec-
ción los bifosfonatos.
Riesgo de neoplasias
Los pacientes con LES tienen hasta un 25% más de riesgo
de desarrollar alguna neoplasia, especialmente de tipo hema-
tológico, como las leucemias y sobre todo el linfoma no
Hodgkin, en el que la prevalencia llega a ser tres veces mayor
a la de la población general. Otras neoplasias que se presen-
tan con mayor frecuencia en pacientes con LES son el cáncer
pulmonar, hepatobiliar, de cérvix, vulva, próstata, tiroides y
vejiga.
Existen unos factores de riesgo que se asocian al desarro-
llo de cáncer en pacientes con LES, como son una duración
de la enfermedad superior a 10 años, daño orgánico acumu-
lado, afectación hematológica por LES y el empleo de fár-
macos inmunosupresores y citotóxicos, siendo las dosis ele-
vadas acumuladas de ciclofosfamida, sobre todo oral, las que
más se asocian a un aumento del riesgo de neoplasia. Por
ello, se recomienda extremar las medidas de detección de
cáncer en pacientes con dichos factores de riesgo.
Por último, destacar que las pacientes con LES tienen
una prevalencia más alta respecto a la población general de
infección por el VPH, que se incrementa en presencia de otros
factores de riesgo, como el uso de inmunosupresores y la
historia de infección previa por VPH. Por ello, se recomien-
da que las pacientes con LES sean objeto de un programa de
cribado de cáncer de cuello uterino más frecuente que el re-
comendado para la población general y la administración de
la vacuna.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
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r Importante rr Muy importante
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✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
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