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 E – 36-369-B-10

Farmacología
de las benzodiazepinas utilizadas
en anestesia-reanimación
M. Boussofara, M. Raucoules-Aimé

Debido a sus propiedades ansiolíticas, amnesiantes, sedantes, miorrelajantes y antico-


miciales, las benzodiazepinas suelen prescribirse en la práctica anestésica y en cuidados
intensivos. Las benzodiazepinas son moléculas de bajo peso molecular, caracterizadas
por su liposolubilidad, que permite un paso rápido al tejido cerebral. La mayoría de
las benzodiazepinas favorecen la abertura del canal de cloro por el ácido gamma-
aminobutírico (GABA), por lo que tienen un efecto inhibidor sobre la transmisión del
impulso nervioso en algunas partes del cerebro. La intensidad de su efecto clínico depende
del grado de afinidad por los receptores benzodiazepínicos en el complejo receptor
GABAA -canal de cloro, así como de la dosis administrada. Las benzodiazepinas se carac-
terizan por una absorción digestiva excelente. Su biodisponibilidad en los sitios de acción,
así como sus efectos farmacodinámicos se relacionan en parte con la albuminemia (la
albúmina se une a las moléculas ligeramente ácidas como el midazolam). Las benzo-
diazepinas se metabolizan en los microsomas hepáticos y después se eliminan por vía
renal como metabolitos conjugados. El midazolam, debido a sus propiedades fisicoquí-
micas y farmacocinéticas, es la benzodiazepina de elección en la práctica anestésica y en
reanimación. El principal inconveniente de estas moléculas es su gran variabilidad inter-
individual, que requiere un ajuste de dosis, monitorización cardiorrespiratoria, e incluso
asistencia respiratoria cuando se administran por vía intravenosa, en particular en las
edades extremas, o en los pacientes con alteración del estado general o con insuficien-
cias viscerales (renal o hepática). La sedación prolongada que causa el midazolam en
un medio de reanimación obliga a una monitorización mediante una escala de sedación
con el fin de adaptar lo mejor posible las dosis administradas y acortar así el plazo de
extubación. El remimazolam es la benzodiazepina más reciente. Su duración de acción
es muy corta, debido a su eliminación rápida por las esterasas plasmáticas.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Benzodiazepinas; Receptor GABAA ; Canal de cloro; Farmacocinética;


Midazolam; Remimazolam

Plan ■ Indicaciones 8
Premedicación 8
■ Introducción 2 En el período pre y peroperatorio 8
En reanimación 9
■ Estructura, actividad y mecanismos de acción 2
■ Principales efectos secundarios 9
Estructura química 2
Relación estructura-actividad 2 Sistema respiratorio 9
Mecanismos de acción 2 Sistema cardiovascular 9
Reacciones paradójicas 9
■ Propiedades fisicoquímicas 5 Amnesia anterógrada 9
■ Farmacocinética 5 Sobredosis 9
Absorción 5 ■ Contraindicaciones 10
Distribución 6
■ Conclusión 10
Metabolismo 6
Relación concentración-efecto 7
Factores que modifican la farmacocinética 7

EMC - Anestesia-Reanimación 1
Volume 42 > n◦ 4 > noviembre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(16)80722-7
E – 36-369-B-10  Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación

 Introducción Relación estructura-actividad


Las cadenas laterales proporcionan sus propiedades a
El clordiazepóxido fue la primera benzodiazepina sinte-
las diferentes benzodiazepinas. Todas las benzodiazepi-
tizada e introducida en terapéutica y marcó el nacimiento
nas presentan una sustitución en posición 7, que es la
de una nueva clase farmacológica con actividad sobre
posición más favorable para aumentar la actividad. La
el sistema nervioso central. La inestabilidad relativa de
potencia y la naturaleza de la actividad de la molécula
este producto motivó enseguida la síntesis de un pro-
dependen de la electronegatividad del sustituyente: efecto
ducto similar, el diazepam, más estable y sin modificación
hipnótico con la sustitución por cloro, efecto ansiolítico
del espectro de actividad. Esto permitió la aparición de
por la sustitución con NO2 [1] .
una clase química relativamente homogénea [1] . Entre las
3.000 benzodiazepinas sintetizadas entre 1950 y 1960, se
han comercializado unas 50, principalmente como ansio- Mecanismos de acción
líticos. También se han sintetizado muchos derivados
pertenecientes a esta familia, dotados de propiedades hip- Sistema GABAérgico
nosedantes o anticomiciales. Aunque las benzodiazepinas El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el neu-
se utilizan principalmente en el tratamiento de la ansie- rotransmisor inhibidor más extendido en el sistema
dad, también se proponen en otras indicaciones, debido a nervioso central. Se sintetiza a partir del ácido glutá-
sus efectos hipnóticos o sedantes. En Francia, por ejemplo, mico por las neuronas del sistema nervioso central [4] . El
se comercializan unas 20 benzodiazepinas y productos GABA se almacena en las vesículas presinápticas y después
relacionados. se libera por exocitosis. Cuando se libera en la hendi-
En anestesia-reanimación, las benzodiazepinas se pres- dura sináptica, se fija, entre otros, a los receptores GABAA
criben en premedicación, para la sedación prolongada en postsinápticos. El GABA es el principal neurotransmisor
el medio de reanimación y en el tratamiento del esta- inhibidor y es reconocido por dos familias de receptores,
tus epiléptico. El midazolam es la benzodiazepina más el receptor inótropo (canal de cloro) GABAA y el receptor
utilizada. Sus especificidades fisicoquímicas le confieren metabótropo GABAB [5] . Cuando dos moléculas de GABA
propiedades farmacológicas adecuadas para las exigencias se fijan en el receptor GABAA , se produce la abertura del
anestésicas, incluso para la práctica ambulatoria. canal de cloro, lo que provoca una hiperpolarización de
la célula postsináptica responsable de la inhibición de la
neurotransmisión y clínicamente de la sedación (Fig. 3).
 Estructura, actividad El receptor GABAA es un complejo macromolecular
pentamérico (glucoproteínas transmembrana) que consta
y mecanismos de acción
Estructura química R1
R2
El término «azepina» designa un heterociclo insatu- N
rado de siete átomos, siendo uno de ellos un átomo de
nitrógeno. El término «di» significa que dos átomos de R7 N
carbono se han sustituido, en este caso particular por dos
átomos de nitrógeno en posición 1,4, 1,5 o 2,3. El tér- R2’
mino «benzo» designa la adición de un anillo benceno
al heterociclo diazepina. La estructura general de las ben-
zodiazepinas consta también de la adición de un anillo Figura 1. Estructura química de las benzodiazepinas. Las ben-
benceno suplementario (Fig. 1). Existen varias modula- zodiazepinas tienen una estructura básica común. Se componen
ciones estructurales. La mayoría de las benzodiazepinas de un anillo benceno y de un heterociclo nitrogenado de siete
que se usan en terapéutica son 1,4 benzodiazepinas (sufijo átomos con dos heteroátomos de nitrógeno (diazepina). A partir
«pam»). Existen derivados tricíclicos (sufijo azolam), que de esto, existen varias modulaciones estructurales. Entre los hip-
se caracterizan por la presencia de dos anillos de la estruc- nóticos, se distinguen: las 1,4 benzodiazepinas (sufijo «pam»),
tura básica, a la que se fija un tercer anillo. Dependiendo con los átomos de nitrógeno en posición 1 y 4; los derivados
del tipo del tercer anillo, se distinguen las triazolo-1,4 tricíclicos (sufijo «azolam»), con los dos anillos de la estructura
benzodiazepinas (estazolam, triazolam) y las imidazo- básica a la que se fija un tercer anillo. Dependiendo del tipo del
1,4 benzodiazepinas (loprazolam). El midazolam es una tercer anillo, se distinguen: las triazolo-1,4 benzodiazepinas y las
imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina (Fig. 2) [3] . imidazo-1,4 benzodiazepinas [2] .

CH3 N CH3 Figura 2. Estructura química de varias


CH3 C O
O O C benzodiazepinas utilizadas en anestesia-
N N N N reanimación [3] . a. Diazepam; b. loraze-
OH OH pam; c. midazolam; d. temazepam; e.
CI N CI N CI N CI N remimazolam; f. flumazenil.
CI F

a b c d

H3C
N N
O COOC2H3
N
N
CH3
Br N O
F N

O CH3

e f

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de cinco subunidades alrededor de un canal de cloro. Estas Modulación alostérica de la respuesta


subunidades forman una roseta constituida por dos subu- GABAérgica
nidades ␣, dos subunidades ␤ y una subunidad ␥ (Fig. 4A).
El GABA se fija en dos sitios comprendidos entre una El receptor GABAA presenta, aparte de sus sitios de
subunidad ␣ y una subunidad ␤. Existen varios tipos de unión del GABA, una variedad de sitios receptores adi-
subunidades: ␣, de 1 a 6, ␤, de 1 a 3, ␥ de 1 a 2, ∂, ␲, ␪, que cionales extramembrana topográficamente distintos y
dan lugar a múltiples posibilidades de ensamblajes penta- capaces de reconocer las sustancias activas, como las ben-
méricos en el sistema nervioso relacionados con funciones zodiazepinas, pero también los hipnóticos (zolpidem o
fisiológicas o farmacológicas diferentes. La combinación zopiclona) u otros efectores (esteroides, alcohol, barbitúri-
que se observa con más frecuencia es ␣1:␤2:␥2 (2:2:1) cos, anestésicos, convulsivantes). Estas sustancias actúan
(cerca de la mitad de los receptores en el cerebro, en par- de forma alostérica con los receptores GABAA y modulan
ticular en la corteza, el cerebelo, el bulbo olfativo y el la respuesta GABAérgica (Fig. 5) [6] . Las benzodiazepinas
hipocampo). Otros receptores con una densidad menor potencian la acción del GABA al fijarse a un sitio dife-
están constituidos por subunidades ␣ 2, 3 y 5 y se concen- rente al del ligando natural y situado en la interfase ␣-␥
tran en el hipocampo, el estriado y en la médula espinal [3] . (Fig. 4B) [2] . Las benzodiazepinas tienen una afinidad ele-
vada por el sitio de fijación, en particular en el caso del
midazolam. Esta fijación es estereoespecífica y saturable.
Las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de abertura
del canal de cloro, lo que incrementa la actividad inhibi-
dora del GABA cuando se fija a sus receptores.
De forma más amplia, distintas moléculas pueden
modular el efecto GABAérgico de las benzodiazepinas.
Estas moléculas pueden causar una modulación alosté-
1
rica positiva (por agonistas como el diazepam) o negativa
(efecto agonista inverso) como el metil-6,7-dimetoxi-4-
etil-beta-carbolina-3-carboxilato (DMCM) de la familia de
los betacarbolinas y que se encuentra, por ejemplo, en la
Ca2+
pasiflora [7] . Existe un continuum en la actividad intrín-
seca de estas moléculas (capacidad de la molécula de
- activar un receptor después de su unión), teóricamente
6 con un punto cero para el cuál la actividad intrínseca
2 sobre todos los subtipos de GABAA sensibles a las ben-
zodiazepinas sería nula (Fig. 6) [8] . En la actualidad, no
existe ningún compuesto que presente una eficacia nula

2
β γ2 α CI- 5 1
3
3

4 4

Figura 3. Sinapsis GABAérgica. El ácido gamma-aminobutírico


6 4
(GABA) se almacena en las vesículas presinápticas y después se 5
libera por exocitosis. Cuando se libera en la hendidura sináp- Figura 5. Representación esquemática de los diferentes
tica, se fija, entre otros, a los receptores GABAA postsinápticos. sitios de unión en el receptor GABAA , según: ipubli.inserm.fr,
El receptor GABAA es un complejo macromolecular pentamérico Médicaments psychotropes: Consommations et pharmacodé-
que consta de 5 subunidades alrededor de un canal de cloro. pendances. 1. Sitio del GABA: agonistas, antagonistas; sitio de los
En la cara citoplásmica, los receptores GABAA están anclados a barbitúricos: sedante (¿también etanol?), ¿estimulantes?; 3. sitio
una proteína denominada gefirina. 1. GABA; 2. transportador de las benzodiazepinas: agonistas, antagonistas, agonistas inver-
de GABA; 3. receptor GABAA ; 4. gefirina; 5. benzodiazepina; sos; 4. sitio de los esteroides: ¿anestésicos, estimulantes?; 5. canal
6. receptor GABAB . de cloro; 6. sitio de la picrotoxina: ¿convulsivantes, sedantes?

CI- Figura 4. Estructura del receptor GABAA .


GABA GABA
A. El receptor GABAA es un complejo macromolecular pentamérico
que consta de cinco subunidades alrededor de un canal de cloro [2] .
BZD β α
Estas subunidades forman una roseta constituida por dos subuni-
α β dades ␣, dos subunidades ␤ y una subunidad ␥. Cuando el ácido
γ2 gamma-aminobutírico (GABA) se fija a este receptor (dos molécu-
las en las interfases ␣-␤), se produce la abertura del canal de cloro,
lo que provoca una hiperpolarización de la célula postsináptica res-
ponsable de la inhibición de la neurotransmisión y clínicamente de
la sedación.
1 α β B. Las benzodiazepinas potencian la acción del GABA al fijarse a
un sitio alostérico del GABA (en la interfase ␣-␥). Aumentan la fre-
β γ cuencia de abertura del canal de cloro y, de este modo, la actividad
α 2 inhibidora del GABA cuando éste se fija a su receptor [3] . 1. Sitios
GABA; sitio benzodiazepina His 101.
CI- A
B

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Figura 6. Actividad intrínseca de las


Nulo Intermedio Elevado moléculas de tipo benzodiazepinas [8] .
A. Continuum de la actividad intrínseca
Elevado Intermedio Nulo para las moléculas de tipo benzodiazepi-
nas con los compuestos representativos
Agonista Agonista Antagonista Agonista inverso Agonista inverso
de la categoría. La actividad intrínseca
total parcial parcial total se basa en estudios que han evaluado
la capacidad del compuesto de modular
Diazepam Brotazenil Flumazenil βCCE DMCM positiva o negativamente el complejo
Alprazolam SEP-174559 βCCT Ro-154513 receptor de GABA-canal de cloro.
A B. Consecuencias clínicas de las variaciones
de la actividad intrínseca de los diferen-
tes compuestos. ␤CCT: ␤-carbolina-3-
Ansiogénesis, carboxilato-t-butil éster; ␤CCE: etil ␤-
Ningún efecto accesos comiciales carbolina-3-carboxilato; DMCM: metil-6,
7-dimetoxil-4-etil-␤-carbolina-3-carboxil-
Ansiólisis, Efecto antagonista
ato; GABA: ácido ␥-aminobutírico.
anticomicial
B

Sedación Ansiólisis Relajación Anticomicial Amnesia Adicción Figura 7. Farmacología de las benzodia-
muscular zepinas en función de la composición en
subunidades ␣, ␤, ␥ de los receptores
GABAA [10] .

Efectos clínicos significativos Efectos secundarios

Tipo de subunidades

α1 α2 α3 α5 βx γx

sobre estos subtipos. El único compuesto «prototípico» sedación, la amnesia anterógrada y las propiedades anti-
que se comercializa en la actualidad es el flumazenil (imi- comiciales están mediadas sobre todo por las subunidades
dazobenzodiazepina), que posee una actividad intrínseca ␣1 del receptor GABA. La ansiólisis y la relajación mus-
relativamente escasa, lo que explica que pueda presen- cular están mediadas sobre todo por las subunidades ␣2
tar, dependiendo de las circunstancias, una actividad (Fig. 7) [10] . Aunque las benzodiazepinas poseen propie-
funcional (p. ej., en la encefalopatía hepática o activi- dades comunes, debido a la abertura del canal de cloro,
dad anticomicial). En cambio, el flumazenil presenta una algunas de ellas pueden tener un efecto predominante
afinidad por los receptores muy superior a la de las distin- (p. ej., efecto anticomicial). La intensidad del efecto clí-
tas benzodiazepinas y moléculas relacionadas (zolpidem, nico no sólo se correlaciona con el grado de afinidad
zopiclona). Este antagonismo competitivo reduce la tasa de la molécula por los receptores, sino también con la
de ocupación de los receptores por las benzodiazepinas, dosis administrada. Un efecto ansiolítico y anticomicial
lo que permite eliminar los efectos clínicos provocados. se obtiene por un porcentaje de fijación a los receptores
Los efectos hipnótico y sedante de las benzodiazepinas se menor al 20%. Una tasa de ocupación del 30-50% pro-
neutralizan rápidamente por el flumazenil inyectado por voca un efecto sedante y amnesiante. El efecto hipnótico
vía intravenosa (1-2 minutos, en dosis equimolares) y pue- se obtiene con valores superiores al 60%. Esto subraya
den reaparecer progresivamente en las horas posteriores, la importancia de administrar las benzodiazepinas con
dependiendo de la semivida de los productos y de la rela- ajuste de dosis para obtener el efecto deseado a la vez que
ción existente entre las dosis de agonista y de antagonista se limita el riesgo de sobredosis.
administradas.

Moléculas relacionadas
Factores de heterogeneidad de la respuesta
Para obtener una actividad farmacológica más especí-
farmacológica a las benzodiazepinas fica, es decir, sobre todo sedante, se han comercializado
Las subunidades ␣ desempeñan un papel importante sustancias (zolpidem y zopiclona) que tienen estructu-
en la acción de las benzodiazepinas y, además, la compo- ras químicas diferentes a las de las benzodiazepinas, pero
sición de subunidades ␣ de los receptores GABAA modifica que presentan el mismo modo de acción [11] . Estos nuevos
las características farmacológicas de la benzodiazepina en compuestos heterocíclicos actúan sobre los mismos recep-
términos de efectos clínicos y de efectos secundarios [9] . La tores que las benzodiazepinas [12] , pero con una mayor

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Cuadro 1.
Características fisicoquímicas de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación (según Saari et al [2] ).
Peso molecular (Da) pKa Solubilidad en el agua (g/l) Solubilidad en el aceite (log P)
Diazepam 284,7 3,4 0,051 2,801
Lorazepam 321,2 1,3 0,12 2,382
Temazepam 300,7 1,6–11,7 0,28 2,188
Midazolam 325,8 (hidrocloruro 362,2) 6 0,004 (2, pH1) 3,798
Remimazolam 439,3 (besilato 597,5) 5,3 0,008 (7,5, pH1) 3,724
Flumazenil 303,3 0,86 0,042 2,151

pKa : constante de disociación.

Cuadro 2.
Parámetros farmacocinéticos de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación (según Saari et al [2] ).
Semivida plasmática Aclaramiento Volumen de Fijación a las proteínas
(horas) (ml/kg/min) distribución (l/kg) plasmáticas (%)
Diazepam 1,7-3,5 5,8-9,0 1,1-1,7 94-98
Lorazepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 98-99
Temazepam 11-22 0,8-1,5 0,8-1,3 88-92
Midazolam 6-8 1-1,2 1,3-1,5 96-98
Remimazolam 0,4 4,521 ml/min 36,4 l –
Flumazenil 0,7-1,3 13-17 0,9-1,9 40-50

afinidad por algunos subtipos de receptores. Esto da lugar también trombosis venosas en cerca del 40% de los casos
a diferencias en sus perfiles de actividad y a modificacio- en los 10 días posteriores a la inyección del diazepam.
nes electroencefalográficas del sueño. Aunque el zolpidem El midazolam es la benzodiazepina más utilizada en
tiene una actividad farmacodinámica cualitativamente anestesia-reanimación. Se trata de una imidazobenzodia-
parecida a la de las benzodiazepinas, los estudios expe- zepina sintetizada en 1976. A pH inferior o igual a 4, el
rimentales han demostrado un efecto sedante con dosis anillo diazepina se abre de forma reversible a nivel de las
menores a las de las dosis necesarias para obtener efectos posiciones 4 y 5, lo que induce la formación de un deri-
anticomiciales, miorrelajantes o ansiolíticos. En cambio, vado estable hidrosoluble. A pH fisiológico, el anillo se
estos efectos sedantes en dosis bajas no se observan con la cierra de nuevo y la molécula se vuelve liposoluble. Esto
zopiclona, que se une a todos los tipos de subunidades ␣. explica la rapidez de absorción por la mucosa digestiva y
el paso rápido al tejido cerebral [3, 5] . El carácter básico de
Sitios de fijación extracerebrales la molécula (pKa = 6,0) da lugar en un medio ácido a la
formación de sales como los clorhidratos hidrosolubles,
Los receptores de benzodiazepinas de tipo GABA en lo que explica la buena tolerabilidad intravenosa o intra-
la médula espinal podrían desempeñar un papel impor- muscular, la estabilidad en un medio acuoso y la duración
tante en la analgesia [13] ; los mecanismos de acción no se de acción corta. El anillo imidazol contribuye a reforzar la
conocen en detalle (disminución de la transmisión sináp- actividad del midazolam, al aumentar la afinidad por los
tica excitadora, acción directa sobre el asta dorsal con un receptores benzodiazepínicos.
efecto agonista de los receptores opioides kappa y delta).
Desde el punto de vista clínico, un metaanálisis ha demos-
trado que el midazolam intratecal mejora la analgesia  Farmacocinética
perioperatoria y disminuiría igualmente las náuseas y los
vómitos [14] . Las benzodiazepinas utilizadas en anestesia pueden
También se han descrito sitios de fijación periférica clasificarse en agentes de duración de acción corta (mida-
de las benzodiazepinas distintos a los de los receptores zolam), de duración intermedia (lorazepam, temazepam)
GABA [15] . Estos sitios están presentes en muchos teji- y de duración de acción larga (diazepam) en función de su
dos, en particular en el sistema cardiovascular, las células metabolismo y de su aclaramiento plasmático (Cuadro 2).
inmunitarias periféricas y el tubo digestivo. Sus funciones La eliminación de las benzodiazepinas se describe mejor
precisas no se conocen con detalle, pero parecen asociarse mediante modelos de dos o tres compartimentos. La fija-
al metabolismo mitocondrial (cf infra) con efectos inhi- ción proteica y los volúmenes de distribución no son
bidores sobre los mediadores de la inflamación (óxido muy diferentes para las benzodiazepinas utilizadas en
nítrico [NO], factor de necrosis tumoral ␣ [TNF-␣], espe- anestesia, pero sus aclaramientos son significativamente
cies reactivas de oxígeno [ROS]) [16] . diferentes.

Absorción
 Propiedades fisicoquímicas
Después de la administración por vía oral, el midazolam
Las benzodiazepinas son fármacos liposolubles a pH se absorbe totalmente y el efecto sedante puede observarse
fisiológico y de bajo peso molecular, lo que explica su gran a los 15 minutos, con un máximo a los 30 minutos. El pico
volumen de distribución y el paso rápido al tejido cere- de concentración plasmática se alcanza en 30-80 minutos.
bral [3] . Las principales benzodiazepinas son compuestos La biodisponibilidad, que varía en función de la importan-
básicos (Cuadro 1). Las más antiguas son el diazepam, que cia del efecto de primer paso hepático, sólo es del 40-50%
se presenta en ampollas (10 mg/2 ml), en comprimidos o para el midazolam y es cercana al 80% para el diazepam y
en jarabe, y el flunitrazepam, que no se comercializa en el flunitrazepam. Para el diazepam, existe un ciclo entero-
todos los países. Las formas intravenosas se diluyen en hepático que puede contribuir a un aumento secundario
propilenglicol, que es irritante para el endotelio venoso. de las concentraciones plasmáticas y a la aparición retar-
Este excipiente provoca dolor durante la inyección, pero dada de sedación.

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La biodisponibilidad del midazolam aumenta tras la ganancia de peso. Estos signos son reversibles, pero pue-
administración transmucosa nasal (55%) o sublingual [17] . den durar 1-3 semanas, dependiendo de la semivida de la
En cambio, por vía rectal, la biodisponibilidad es menor benzodiazepina prescrita. En dosis elevadas, puede apare-
y el pico de acción aparece de forma retardada (tras una cer una depresión respiratoria o apneas y una hipotermia
dosis de 0,3 mg/kg, la concentración plasmática que pro- reversibles en el recién nacido. Por otra parte, puede
duce una sedación eficaz se alcanza en 20 minutos). A observarse un síndrome de abstinencia neonatal, incluso
diferencia de las otras benzodiazepinas, el midazolam se en ausencia de signos de impregnación. Se caracteriza
absorbe con rapidez por vía intramuscular, con una bio- sobre todo por hiperexcitabilidad, agitación y temblor
disponibilidad mayor del 90%. El efecto sedante aparece del recién nacido que se producen un período después
a los 5 minutos con un efecto «pico» a los 15-20 minu- del parto. El plazo de aparición depende de la semivida de
tos. El pico de concentración plasmática se alcanza dos eliminación del fármaco y puede ser prolongado cuando
veces más rápido con el midazolam (17,5 ± 6,5 minutos) ésta es larga. Las benzodiazepinas pasan a la leche materna
que con el diazepam (33,8 ± 7,5 minutos). La reabsorción y su utilización durante la lactancia se desaconseja.
muscular del midazolam es casi completa al cabo de una
hora. La vía intramuscular es una alternativa para la pre-
medicación en anestesia cuando la administración por vía Metabolismo
oral es imposible.
En resumen, la absorción digestiva de las benzodiazepi- Las benzodiazepinas se metabolizan en los microsomas
nas es excelente y se distribuyen con rapidez en el sistema hepáticos. La alteración de la función hepática (flujo o
nervioso central. Salvo casos particulares, la vía intramus- actividad enzimática) provoca un aumento de su semivida
cular ya no se utiliza, porque es dolorosa, lo que va en de eliminación por disminución del aclaramiento hepá-
contra de los objetivos de la premedicación. La vía oral o tico. La biotransformación hepática del diazepam provoca
sublingual se usa preferentemente en adultos. sobre todo la producción de un metabolito activo, el des-
metildiazepam, cuya semivida es más larga que la de la
molécula original (entre 30 y 150 horas). La hidroxila-
Distribución ción de esta molécula da origen a otro metabolito activo,
el oxazepam.
Debido a su liposolubilidad a pH fisiológico, las benzo- El midazolam experimenta en un primer tiempo una
diazepinas se caracterizan por una distribución rápida y hidroxilación por los citocromos hepáticos P450 3A4 y
un volumen de distribución (Vd) amplio en equilibrio. 3A5 [3] . Esta hidroxilación produce varios metabolitos, de
Las benzodiazepinas se unen en gran medida a las los que el principal es el 1-hidroximidazolam, metabolito
proteínas plasmáticas, particularmente a la albúmina. La activo cuya acción sedante representa alrededor del 60-
fracción libre es la que presenta actividad y es del 10% 80% de la de la molécula original. En los individuos sanos,
para el lorazepam, del 2-6% para el midazolam y menor su eliminación es al menos igual de rápida que la del mida-
del 2% para el diazepam [18] . Una disminución de la albu- zolam, por lo que no prolongaría su duración de acción.
minemia asociada a un mal estado nutricional o a una El 4-OH midazolam y el 1,4-dihidroxi-midazolam son
insuficiencia hepática o renal provoca un aumento de la cuantitativamente poco importantes y no contribuyen
fracción libre de las benzodiazepinas y una potenciación al efecto farmacológico del midazolam. En una segunda
de los efectos clínicos. Esto obliga a reducir las dosis en etapa, estos metabolitos experimentan una glucurono-
estos pacientes. conjugación y se eliminan con rapidez en los riñones por
En individuos sanos, la semivida de distribución del filtración glomerular y secreción tubular. La eliminación
midazolam tras la administración intravenosa es de 6- de estos metabolitos es más rápida que la del midazolam,
15 minutos, lo que es 2 veces más corta que la del lo que explica su bajo impacto en los pacientes con nor-
diazepam. Su volumen de distribución en equilibrio es malidad de las funciones hepática y renal. El coeficiente
de 1-2,5 l/kg. En los pacientes de reanimación es de 0,4- de extracción hepática del midazolam es de 0,3-0,6. Por
4,6 l/kg [19] . En modelos experimentales, se ha demostrado tanto, es una molécula con dependencia enzimática y del
una difusión rápida del midazolam en el líquido cefalorra- flujo. Es la benzodiazepina cuyo metabolismo hepático es
quídeo (LCR), seguida unos minutos después de la inyec- el más importante, lo que explica su duración de acción
ción intravenosa de un estado de equilibrio de las concen- corta (2-3 horas) respecto al diazepam (12-20 horas) y al
traciones entre el plasma y el LCR. El paso de la barrera lorazepam (16 horas).
hematoencefálica es un proceso pasivo que depende, La semivida de eliminación del midazolam es de 1,7-
entre otras cosas, de la liposolubilidad intrínseca de las 3,5 horas. Su aclaramiento plasmático es más rápido que
moléculas consideradas a pH fisiológico. Una fijación tisu- el de otras benzodiazepinas, con unos valores de 5,8-
lar cerebral rápida (3 minutos cuando el midazolam se 9,0 ml/kg/min. Esto se relaciona con la presencia del
administra por vía intravenosa, 5 minutos por vía intra- anillo imidazólico que se oxida rápidamente in vivo. En
muscular y 15 minutos por vía oral, nasal o rectal) explica los pacientes con insuficiencia hepática o renal, la semi-
la corta latencia de acción que caracteriza al midazolam. vida de eliminación puede estar muy aumentada [20] .
En las mujeres embarazadas, el paso placentario es También se han descrito semividas de eliminación
rápido después de la inyección intravenosa de diazepam mayores de 12 horas en pacientes de reanimación sin
y el umbral de concentración máxima medido en san- insuficiencia renal, pero que habían recibido una sedación
gre umbilical se alcanza en 5 minutos. Los parámetros prolongada con midazolam (> 72 horas). La variabilidad
farmacocinéticos en el feto, después de la administra- interindividual de las concentraciones plasmáticas del
ción intravenosa, serían comparables a los observados en midazolam y la acumulación del OH-midazolam conju-
la madre. Su administración intravenosa en las cesáreas gado se consideran responsables de retrasos del despertar
antes del pinzamiento del cordón umbilical puede causar y de duraciones prolongadas de ventilación mecánica.
una impregnación fetal de duración prolongada (más de Esta variabilidad interindividual también se ha descrito
12 horas), con una puntuación de Apgar normal a los 1 en pediatría [21] . La hemodiafiltración continua permitiría
y 5 minutos. En la actualidad, no se ha atribuido ningún reducir de forma significativa el OH-midazolam implicado
efecto malformativo a la exposición a las benzodiazepinas en parte en la prolongación de la duración del despertar
durante el primer trimestre de la gestación. de los pacientes con falla multivisceral.
Un tratamiento al final de la gestación con benzodia- El remimazolam (CNS 7056) está en fase de des-
zepinas, incluso en dosis bajas, puede causar en el recién arrollo [22] . Esta nueva benzodiazepina, cuya estructura
nacido signos de impregnación como hipotonía axial química se ha modificado (incorporación de un frag-
y trastornos de la succión responsables de una escasa mento de éster carboxílico en el núcleo benzodiazepina)

6 EMC - Anestesia-Reanimación
Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación  E – 36-369-B-10

se metaboliza por las esterasas tisulares no específicas [23] . accidentes por sobredosis cuando se ha utilizado el mida-
Esto le confiere un perfil farmacocinético particular con zolam en lugar del diazepam para la sedación. Al principio
un aclaramiento metabólico rápido (multiplicado por 3) de su comercialización, el midazolam se consideraba el
e independiente de las funciones hepática y renal. La doble de potente que el diazepam. La modelización PK /PD
semivida terminal es de unos 45 minutos en los prime- ha permitido demostrar que el midazolam es en realidad
ros estudios publicados. Desde el punto de vista clínico, 5 veces más potente que el diazepam.
la latencia de acción es más rápida, la sedación más
profunda y el despertar más rápido que para el mida-
zolam [2, 24] . En animales, no parece existir una relación Factores que modifican
dosis/profundidad de la sedación. En el ser humano, el la farmacocinética
aclaramiento del remimazolam es rápido (70,3 ± 13,9 l/h
en promedio) y el volumen de distribución está modera- Distintos factores pueden modificar la farmacocinética
damente aumentado (Vd en estado estable: 34,8 ± 9,4 l). de las benzodiazepinas, como la edad, el sexo, el origen
No existe una relación evidente entre el peso y el aclara- étnico, la existencia de una inducción enzimática y una
miento plasmático. El nivel y la duración de sedación son enfermedad hepática y/o renal. La farmacocinética de las
dependientes de la dosis en el ser humano. benzodiazepinas también se modifica por la obesidad.

Edad
Relación concentración-efecto Las modificaciones observadas en función de la edad
La cinética clásica plasmática no basta para explicar (en particular, en varones ancianos) se relacionan en parte
toda la cinética de acción de las benzodiazepinas. Más con una disminución de la oxidación microsómica hepá-
parecida a la realidad, pero de más difícil acceso, es la tica [25] . La edad avanzada también se asocia a un aumento
cinética a nivel de los sitios efectores, que integra la trans- del volumen de distribución, de la semivida de elimina-
ferencia del agente al sistema nervioso central y después ción y a una disminución de la fijación a las proteínas
hasta los propios receptores. Es posible medir simultánea- plasmáticas. Algunos autores describen un aumento de
mente la concentración plasmática del agente y el efecto la sensibilidad del sistema nervioso central a las ben-
obtenido (PK /PD ). De este modo, se ha demostrado que zodiazepinas en los ancianos. El mecanismo aún no se
el plazo de recuperación tras una dosis única de midazo- ha determinado. Por otra parte, la curva concentración-
lam es proporcional a la dosis administrada, pero que la efecto está claramente desviada a la izquierda en los
velocidad de recuperación es constante e independiente ancianos (Fig. 9) [2] . En estos pacientes, se recomienda dis-
de la dosis [3] . El efecto máximo es proporcional a la dosis minuir las dosis a la mitad, o incluso realizar un ajuste
administrada, hasta una meseta (Fig. 8). Se han descrito de dosis prudente durante la administración intravenosa.
La autorización de comercialización del midazolam prevé
150 una reducción de las dosis en un factor de 2-4 en los indi-
viduos mayores de 60 años. En los prematuros y los recién
Diazepam nacidos, se ha descrito una disminución del aclaramiento
Semivida contextual (minutos)

metabólico y un aumento de la semivida. Estas modifica-


ciones estarían relacionadas con la inmadurez hepática y
100 renal al nacer, que depende a su vez de la edad gestacio-
Tiopental nal [26] .

Sexo
Midazolam
50 El volumen de distribución y el aclaramiento de las
Ketamina
benzodiazepinas serían más elevados en la mujer. Sin
Propofol embargo, la influencia del sexo sobre los parámetros far-
Etomidato macológicos es controvertida [25] .
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Obesidad
Duración de administración (horas)
La farmacocinética de las benzodiazepinas se modifica
Figura 8. Semivida contextual de diferentes agentes anestési- significativamente en la obesidad mórbida, debido a su
cos intravenosos, como el midazolam, en función de su duración difusión y a su acumulación en el tejido adiposo. Aunque
de administración (según [2] ). el aclaramiento de las benzodiazepinas no se modifica, la

100 Figura 9. Curvas de concentraciones-respuestas y


los efectos clínicos medidos (sueño, respuesta a un
estímulo, reflejo corneal) para individuos jóvenes y per-
80 sonas ancianas con buena salud. El efecto se expresa
Ancianos Jóvenes en porcentaje del efecto máximo (mediana de la
frecuencia en electroencefalografía) respecto a la con-
60 Inicio del sueño centración en el compartimento de efecto (según [2] ).
Efecto (%)

Fin del sueño


Desaparición de la
40 respuesta
Reaparición de la
respuesta
Desaparición del
20
reflejo corneal
Reaparición del
reflejo corneal
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Concentración en el compartimento de efecto (ng/ml)

EMC - Anestesia-Reanimación 7
E – 36-369-B-10  Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación

semivida de eliminación está muy prolongada respecto a Se describen con frecuencia retrasos del despertar tras
los pacientes de peso normal (95 frente a 40 horas), con la administración de benzodiazepinas, en particular des-
un volumen aparente de distribución también aumentado pués de intervenciones breves. Se relacionarían con una
(292 frente a 91 l) [27] . interacción sinérgica sobre los receptores centrales GABAA
entre la benzodiazepina administrada y el agente anes-
tésico (modulación alostérica) [1, 4, 29] . Un retraso del
Interacciones farmacológicas
despertar también puede explicarse por una dosis impor-
Muchos fármacos administrados antes o a la vez que tante o por la elección de una benzodiazepina de semivida
las benzodiazepinas pueden inhibir su biotransforma- larga.
ción in vitro. Se trata, en particular, de la cimetidina, la Aunque se han descrito varias vías de administración de
amiodarona, los antifúngicos de tipo imidazol, la ciclos- las benzodiazepinas, la mayoría de los autores recomien-
porina, el nifedipino o la eritromicina. Algunos actúan dan la premedicación oral. Esta última es eficaz y se tolera
sobre el CYP3A (midazolam) y otros sobre el CYP2C19 bien con independencia de la edad del paciente, a pesar
(diazepam) [2, 3] . La coadministración por vía oral se ve de un lapso hasta la aparición del efecto clínico máximo
particularmente afectada debido al efecto de primer paso de al menos 30 minutos. La vía oral no genera ansiedad,
hepático. Estos fármacos coadministrados incrementan la al contrario que la vía intramuscular. Se ha observado un
semivida de eliminación (25 horas en algunas observacio- efecto preventivo de las benzodiazepinas sobre las NVPO,
nes) y causan una sedación prolongada. En la mayoría de inicialmente en cirugía tiroidea. El mecanismo de acción
los casos, se trata de un efecto competitivo de la biotrans- se desconoce con precisión, pero se ha sugerido un efecto
formación hepática de las benzodiazepinas por fármacos directo sobre los quimiorreceptores de la zona gatillo o
(sobre todo la ciclosporina y el nifedipino) metabolizados sobre el centro del vómito. Este efecto sobre las NVPO
por la misma isoenzima del citocromo P450. Las solucio- se ha confirmado en cirugía pediátrica [30] , así como en
nes de recubrimiento gástrico basadas en hidróxido de cirugía programada abdominal, ginecológica o del oído
magnesio o de aluminio, o la imipramina, pueden inhibir medio [31] . Estos datos se han observado además en un
la absorción de las benzodiazepinas y retrasar la aparición metaanálisis de 2016 [32] .
del pico plasmático. En la práctica, las benzodiazepinas más prescritas
en premedicación son el bromazepam, que requiere
Tipo de intervención quirúrgica 0,5-4 horas para alcanzar la concentración plasmática
máxima (Tmáx), el lorazepam (Tmáx de 0,5-4 h), el alpra-
Durante las intervenciones mayores abdominales, torá- zolam (Tmáx de 0,5-2 h) y el midazolam, que es en
cicas o cardíacas, las modificaciones de tipo reducción de principio la benzodiazepina más adecuada en esta situa-
las perfusiones tisulares esplácnicas, disminución de la ción, con un Tmáx por vía oral de 30 minutos, pero cuya
actividad enzimática y reducción de la filtración glomeru- forma oral no está disponible en todos los países. Sin
lar pueden retrasar la eliminación de las benzodiazepinas. embargo, puede administrarse por vía oral en un azu-
La semivida de eliminación del midazolam es de un pro- carillo y permite una premedicación eficaz, rápida y sin
medio de 10,3 horas en cirugía cardíaca frente a 2-5 horas sedación prolongada.
en las intervenciones menores [28] .

En el período pre y peroperatorio


 Indicaciones
La administración intravenosa de una benzodiazepina
Premedicación permite disminuir las dosis de los hipnóticos administra-
dos, cuando estos últimos se utilizan para la inducción o
En este apartado sólo se expondrán los datos far- para el mantenimiento [33] . La duración de acción de las
macológicos. Todas las informaciones prácticas sobre la benzodiazepinas depende de la dosis. Aunque la latencia
utilización de las benzodiazepinas en premedicación pue- de acción del midazolam es más corta que la del dia-
den consultarse en otro artículo de la EMC (36-375-A-20). zepam, los períodos de recuperación son comparables,
Además de los efectos ansiolíticos, amnesiantes (ante- porque ambas moléculas presentan una disminución de
rógrados) y sedantes buscados en el preoperatorio, las su concentración plasmática similar. La sinergia de acción
benzodiazepinas atenúan la acción simpática central, así observada entre el midazolam y los hipnóticos proba-
como la respuesta simpaticoadrenérgica y vagal secunda- blemente corresponda a la modulación alostérica antes
ria a los diferentes estímulos anestésicos y quirúrgicos. De descrita [1, 4] (Fig. 5). También existe una sinergia de acción
este modo, contribuyen a mejorar la estabilidad hemodi- entre el midazolam y los analgésicos centrales en lo refe-
námica perioperatoria. La premedicación con midazolam rente al efecto hipnótico.
se asocia a una disminución de la secreción de cortisol, El midazolam se recomienda en dosis de 0,02-
del consumo de oxígeno, de la producción de dióxido 0,03 mg/kg en bolo intravenoso, que debe repetirse cada
de carbono (CO2 ) y del gasto energético. Se observa una 3 minutos, con una evaluación repetida del nivel de seda-
reducción significativa de la puntuación en la escala de ción (efecto pico para la sedación en 3-5 minutos). Sin
ansiedad preoperatoria tras la administración oral de ben- embargo, esta administración sistemática se ha puesto en
zodiazepina, tanto si la cirugía se realiza bajo anestesia entredicho en procedimientos o intervenciones cortas. La
general como local. Antes de una intervención progra- dosis total de midazolam administrada por vía intrave-
mada, la administración de midazolam en los niños (0,5 nosa pocas veces es mayor de 5 mg.
o 0,75 mg, o 1 mg/kg) por vía oral facilita su manejo, tanto En cirugía ambulatoria, el efecto amnesiante residual
en lo que respecta a la separación de los progenitores, observado tras el midazolam obliga a explicar las ins-
como al grado de ansiedad en el quirófano, a la colocación trucciones postoperatorias a la persona que acompaña y
de la vía venosa periférica o a la colocación de la mascarilla ayuda al paciente en su domicilio. Una sedación intrave-
para la inducción de la anestesia. Los plazos de despertar nosa complementaria con benzodiazepinas en anestesia
o de extubación se prolongan poco (0,75 y 1 mg/kg) o locorregional permite mejorar la comodidad del paciente,
nada (0,5 mg/kg). La tos y la agitación tras la extubación, en particular si la intervención quirúrgica se prolonga. En
así como la frecuencia de las náuseas y vómitos postope- cirugía oftalmológica, el midazolam administrado por vía
ratorios (NVPO) se reducen significativamente. Según la intravenosa en dosis de 0,025 mg/kg antes de la realiza-
mayoría de los autores, una dosis de midazolam de 0,25- ción de una anestesia peribulbar permite la relajación de
0,5 mg/kg sería suficiente, a la vez que evitaría la aparición los músculos oculares y la disminución de la presión intra-
de efectos secundarios. ocular. Las benzodiazepinas elevan el umbral comicial de

8 EMC - Anestesia-Reanimación
Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación  E – 36-369-B-10

los anestésicos tópicos, lo que garantiza una protección de importancia que la inducida por el diazepam. El índice
los pacientes frente a una posible toxicidad neurológica de cardíaco puede disminuir si la venodilatación provoca
origen accidental. una disminución significativa de la precarga [1, 5] . En indi-
En el período pre y peroperatorio, las benzodiazepinas viduos sanos, después de una inyección intravenosa lenta
exponen a incidentes en la mayoría de los casos leves, pero de 0,15 mg/kg de midazolam, se observa una disminución
que contribuyen a limitar sus indicaciones. Sus duraciones significativa, aunque modesta, de las presiones sistólica
de acción son más largas que las de la mayoría de los agen- (5%) y diastólica (10%) asociada a un aumento de la fre-
tes hipnóticos intravenosos utilizados. En los ancianos, las cuencia cardíaca (18%). La respuesta hemodinámica a la
benzodiazepinas pueden contribuir en el postoperatorio intubación y a la cirugía no se bloquea por el midazolam
a la aparición de confusión mental o de disfunción cog- cuando se usa solo. En cambio, una hipovolemia aguda
nitiva [34] . Nunca se debe olvidar que las benzodiazepinas puede alterar la respuesta hemodinámica compensadora
son sedantes de acción lenta y prolongada debido a una secundaria a la administración del midazolam (alteración
afinidad elevada por sus receptores. del barorreflejo). Por consiguiente, es importante subra-
yar la necesidad de una reposición vascular, en particular
En reanimación en individuos hipertensos o hipovolémicos, antes de la
administración de una benzodiazepina.
El midazolam (en la mayoría de los casos asociado a
los morfínicos) se utiliza ampliamente para la sedación de
los pacientes que reciben ventilación asistida. Las dosis de Reacciones paradójicas
mantenimiento recomendadas para el midazolam son de Las reacciones de tipo agitación, irritabilidad, agresi-
0,003-0,17 mg/kg/hora. Sin embargo, se requiere un ajuste vidad, confusión o trastornos del comportamiento se
de dosis en función del nivel de sedación deseado para observan con más frecuencia en niños hiperactivos y
limitar el tiempo de despertar. Para duraciones cortas (12- en los pacientes ancianos que reciben benzodiazepi-
72 horas), la sedación es eficaz, con una puntuación en la nas a largo plazo. Según algunos autores, el grado de
escala de Ramsay modificada de 3-4 en más del 70% de los hiperactividad debe evaluarse en el preoperatorio. La pre-
casos. El plazo de despertar, al interrumpir el midazolam, medicación con midazolam no sería necesaria en caso de
es de un promedio de 3,6 horas si la puntuación de Ramsay bajo nivel de ansiedad preoperatoria y estaría contrain-
es cercana a 3, y de 15 horas si la puntuación es de 5. Las dicada en los niños hiperactivos [36] . En los ancianos, la
benzodiazepinas están indicadas además en otras patolo- premedicación con benzodiazepinas puede favorecer la
gías, como el estatus epiléptico, con una eficacia variable aparición de disfunciones cognitivas postoperatorias [37] .
según el tipo de benzodiazepina [35] y permiten preve- La elección de la premedicación debe tener en cuenta un
nir un posible delirium tremens. Por el contrario, se ha tratamiento crónico con benzodiazepinas o fármacos rela-
descrito la aparición paradójica de accesos comiciales en cionados cuya continuación se recomienda para evitar un
caso de interrupción súbita después de una impregnación aumento de la ansiedad preoperatoria y el síndrome de
crónica en dosis altas. abstinencia postoperatorio. También puede observarse un
síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas tras una
perfusión prolongada de midazolam durante varios días
 Principales efectos o durante una interrupción súbita en un paciente que
secundarios consuma benzodiazepinas de forma crónica [38] .

Sistema respiratorio Amnesia anterógrada


Las benzodiazepinas inducen una depresión respirato- La amnesia anterógrada, que corresponde a la elimina-
ria de origen central dependiente de la dosis, con una ción del recuerdo de los acontecimientos que tienen lugar
disminución del volumen corriente y un aumento de la después de la administración de la benzodiazepina, es
frecuencia respiratoria. La depresión respiratoria inducida sistemática, mientras que la amnesia retrógrada, caracte-
por el midazolam aparece más tarde, pero es más pro- rizada por la ausencia de recuerdo de los acontecimientos
longada que la observada después de la administración previos a la administración, es menos constante. La dura-
intravenosa de propofol. Las benzodiazepinas disminu- ción de la amnesia anterógrada varía según la molécula,
yen significativamente y de forma transitoria la respuesta la dosis y la vía de administración. Es de 50 minutos para
ventilatoria al CO2 . Esta disminución se obtiene más el midazolam y de 5-8 horas para el lorazepam. En ciru-
rápido en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica gía ambulatoria, la amnesia puede ser un inconveniente
y el efecto sobre la respuesta al CO2 es dos veces más debido a la ausencia de memorización de los aconteci-
prolongado en pacientes con enfermedad pulmonar obs- mientos y de las consignas terapéuticas postoperatorias,
tructiva crónica. En cambio, cuando se administra por vía aunque este aspecto se ha puesto en entredicho [39] .
intravenosa, en dosis bajas (0,075 mg/kg) y en individuos En comparación con el midazolam en premedicación,
sanos, el midazolam no parece afectar a la respuesta ven- la zopiclona tiene efectos superponibles en términos de
tilatoria al CO2 . La incidencia de apneas secundarias a la amnesia anterógrada [40] .
administración de midazolam varía del 18 al 78%, según
los estudios. Su frecuencia de aparición sería dependiente
de la dosis y de la velocidad de inyección. El efecto sobre Sobredosis
el tono muscular aumenta el riesgo de obstrucción de La semiología varía según la dosis administrada o los
las vías aéreas superiores. En cambio, la duración de la fármacos y las posibles sustancias tóxicas asociadas. Los
apnea no tendría una relación significativa con la dosis signos de sobredosis pueden manifestarse como una seda-
administrada. La mayoría de los fallecimientos descritos ción profunda que puede llegar al coma, una hipotonía
se produjeron después de una administración asociada de muscular o una apnea. El tratamiento es sintomático y
midazolam y de morfínicos. puede emplearse el único antagonista competitivo de las
benzodiazepinas, el flumazenil. Este último se administra
Sistema cardiovascular mediante ajuste de dosis intravenosa, en dosis de 0,2 mg
repetida tras 1-2 minutos, seguida de una perfusión con-
El midazolam provoca una disminución más impor- tinua debido a una semivida corta respecto a la de las
tante de la presión arterial respecto al diazepam, asociada benzodiazepinas. Provoca una reversibilidad transitoria
a un aumento de la capacitancia venosa y a una dismi- de la respuesta en unos minutos, con un riesgo de rebote
nución de las resistencias vasculares sistémicas de menor de la ansiedad, e incluso de convulsiones.

EMC - Anestesia-Reanimación 9
E – 36-369-B-10  Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación

 Contraindicaciones
“ Puntos esenciales Son infrecuentes y se relacionan principalmente con
las características del paciente. Las benzodiazepinas están
• Las benzodiazepinas, sobre todo el midazolam, contraindicadas en caso de miastenia debido a su acción
se prescriben en premedicación en adultos y para miorrelajante central (inhibición de los reflejos polisináp-
la sedación en un medio de reanimación. ticos a nivel supraespinal e inhibición medular). Están
• Las benzodiazepinas son moléculas de bajo peso contraindicadas en caso de insuficiencia respiratoria avan-
zada (cf supra). Se han descrito varios casos raros de
molecular que se caracterizan por su liposolubili-
reacciones alérgicas graves en la literatura, relacionados
dad, lo que explica su paso rápido al cerebro. esencialmente con la administración nasal o intravenosa
• Todas las benzodiazepinas poseen, en grados de midazolam. Las benzodiazepinas tienen una capaci-
diversos, propiedades ansiolíticas, amnesiantes, dad baja de liberación de histamina. Las benzodiazepinas
sedantes, miorrelajantes y anticomiciales. están contraindicadas en caso de intolerancia o de hiper-
• La mayoría de las benzodiazepinas son agonis- sensibilidad demostrada a estos fármacos [41] . Por último,
tas que favorecen la abertura del canal de cloro deben evitarse en el primer trimestre de la gestación y
por el GABA, por lo que tienen un efecto inhibi- durante la lactancia.
dor sobre la transmisión del impulso nervioso en
algunas partes del cerebro.
• Los receptores GABAA presentan una gran
heterogeneidad estructural, así como una hete-
 Conclusión
rogeneidad de respuesta farmacológica, cuyas Debido a sus propiedades ansiolíticas, amnesiantes,
consecuencias aún no se conocen con detalle. sedantes, miorrelajantes y anticomiciales, las benzodia-
• La intensidad del efecto clínico correlaciona con zepinas suelen prescribirse en la práctica anestésica y en
el grado de afinidad de la molécula con sus recep- cuidados intensivos. Las benzodiazepinas son moléculas
tores sobre el complejo receptor GABAA -canal de de bajo peso molecular, caracterizadas por su liposolu-
cloro y con la dosis administrada. bilidad, que permite un paso rápido al tejido cerebral.
• La modelización farmacocinética/farmaco- La mayoría de las benzodiazepinas favorecen la aber-
tura del canal de cloro por el GABA, por lo que tienen
dinámica (PK /PD ) ha permitido demostrar que
un efecto inhibidor sobre la transmisión del impulso
el midazolam es 5 veces más potente que el
nervioso en algunas partes del cerebro. La intensidad
diazepam. de su efecto clínico depende del grado de afinidad por
• La administración de benzodiazepinas mediante los receptores benzodiazepínicos en el complejo receptor
un método de ajuste de dosis permite obtener el GABA-canal de cloro, así como de la dosis administrada.
efecto sedante deseado a la vez que se limita el El midazolam, debido a sus propiedades fisicoquímicas y
riesgo de sobredosis. farmacológicas, es la benzodiazepina de elección en anes-
• Después de la administración por vía oral, el tesia y en cuidados intensivos. El principal inconveniente
efecto sedante del midazolam puede observarse es la variabilidad interindividual, que obliga a realizar un
a los 15 minutos, con un efecto máximo a los ajuste de la dosis intravenosa y una monitorización car-
diorrespiratoria. Esto debe efectuarse particularmente en
30 minutos. El pico de concentración plasmática
los pacientes de edades extremas, o cuyo estado general
se alcanza 60 minutos tras la ingestión.
esté muy alterado, asociado o no a insuficiencias viscera-
• La biodisponibilidad es del 80% para el diaze-
les. El midazolam es 5 veces más potente que el diazepam
pam y sólo del 40-50% para el midazolam. Para y el efecto pico de la sedación por vía intravenosa se
el diazepam, la existencia de un ciclo enterohepá- obtiene en 3-5 minutos. La sedación por el midazolam
tico puede contribuir a la aparición secundaria de debe evaluarse con regularidad mediante escalas de seda-
sedación. ción para adaptar las dosis administradas y disminuir los
• Las benzodiazepinas se metabolizan en los plazos de despertar y de extubación. La utilización con
microsomas hepáticos. Debido a su coeficiente objetivo de concentración empleando modelos farmaco-
de extracción intermedia, cualquier disminución cinéticos podría permitir optimizar la manejabilidad del
midazolam.
del flujo sanguíneo y/o de la actividad enzimática
hepática modifica su aclaramiento metabólico.
Asimismo, y mediante un mecanismo competi-
tivo, muchos fármacos administrados antes o a  Bibliografía
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M. Boussofara.
Service d’anesthésie-réanimation, Centre de traumatologie et des grands brûlés, Ben Arous, Tunis, Tunisie.
Faculté de médecine de Tunis, 6, rue Omar Ibn El Ass, Khaznadar, Bardo 2017, Tunisie.
M. Raucoules-Aimé (raucoules.m@chu-nice.fr).
Pôle d’anesthésie réanimations, Hôpital Pasteur – Pavillon M 0, 30, avenue de la voie romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Boussofara M, Raucoules-Aimé M. Farmacología de las benzodia-
zepinas utilizadas en anestesia-reanimación. EMC - Anestesia-Reanimación 2016;42(4):1-11 [Artículo E – 36-369-B-10].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

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