FISIOPATOLOGIA DE LA

HEMOSTASIA

DR. RAFAEL HERNANDEZ MORTERA

 Enfermedades de la hemostasia
• Enfermedades hemorrágicas
– Hemostasia primaria
• Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
– Trombocitopenias
• Alteraciones funcionales de las plaquetas
– Defectos extrínsecos
» Enfermedad de von Willebrand
– Defectos intrínsecos
» Alteraciones de agregación-secreción
– Hemostasia secundaria
• Déficit de factores de la coagulación
– Hemofilias

• Enfermedades trombóticas
– Trombofilia Adquirida
– Trombofilia hereditaria
• Defecto de proteínas anticoagulantes naturales
Estudio básico de hemostasia para
enfermedades hemorrágicas

Recuento de plaquetas

Tiempo de sangría

Tiempo de protrombina

Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)

Tiempo de Sangría
FXII→ FXIIa
FIX
FVIIa
FXI →FXIa FT
FL
Ca++
FX
FIXa
FL
Ca++
FVIIIa

FXa
FL
TP
Ca++
FVa

Fibrinógeno
Trombina Protrombina

Fibrina
FXII→ FXIIa
FIX
FVIIa
FXI →FXIa FT
FL
Ca++
FX
FIXa
FL
Ca++
FVIIIa

FXa
FL
TTPA
Ca++
FVa

Fibrinógeno
Trombina Protrombina

Fibrina
 Enfermedades hemorrágicas

Hemostasia primaria
• Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
– Trombocitopenias
• Alteraciones funcionales de las plaquetas
– Defectos extrínsecos
» Enfermedad de von Willebrand
– Defectos intrínsecos
» Alteraciones de agregación-secreción

Hemostasia secundaria
• Déficit de factores de la coagulación
– Hemofilias
 TROMBOCITOPENIA
Definición

Disminución del recuento de plaquetas en la sangre

periférica por debajo del punto de corte inferior del
rango normal de la población.
 Trombocitopenias adquiridas
• Por disminución de la producción
– Hipoplasia/aplasia megacariocítica

• Por aumento de la destrucción

– Inmune
• Autoinmune
– Primarias (PTI)
» Aguda
» Crónica
– No inmune
• Púrpura trombótico trombocitopénico
• Síndrome hemolítico urémico
• Trombocitopenia incidental del embarazo
• Trombocitopenia asociada a infecciones
• Por secuestro esplénico (hiperesplenia)
• Por pérdidas y dilución
 Púrpura Trombocitopénico
Inmunológico
• Enfermedad causada por autoanticuerpos que se
unen a estructuras de la membrana plaquetaria,
acortando su supervivencia.

• La presentación clínica es muy variable, desde casos

agudos muy sintomáticos, a hallazgos fortuitos de
trombocitopenia asintomática.

• Se distinguen dos formas: agudo y crónico

 PTI agudo
Características

• Enfermedad de niños (90% de los casos)

• Autolimitada
• Historia corta de sangrado mucocutáneo
• Niños de 2 – 10 años
• Afecta por igual hombres y mujeres
• Antecedente de infección viral reciente
• Trombocitopenia habitualmente profunda (<20.000/µl)
• Equimosis y petequias al examen físico
– 2% sangrado gastrointestinal
– <1% hemorragia intracraneana
• 80% de los casos remite espontáneamente en 1-2 meses
 PTI crónico
Características

• Incidencia: 7/100.000 personas

• Adultos entre 20 – 50 años
• Mujeres:hombres = 2:1
• Sin antecedentes de infección viral
• Historia de sangrado mucocutáneo de comienzo gradual
• 30% de los pacientes se presentan con recuentos de
plaquetas >30.000/µl.
• Discrepancia entre la intensidad de los síntomas y el
recuento de plaquetas
• 90% de los casos evoluciona en forma crónica
 Enfermedad de von Willebrand.

• Enfermedad hereditaria de la hemostasia primaria,

generalmente de tipo autosómico dominante,
causada por una disminución cuantitativa o funcional
del factor von Willebrand, que produce un defecto de
adhesión plaquetaria. La frecuencia y gravedad de
las hemorragias mucocutáneas son muy variables.
 Factor von Willebrand. Proteína
GP Ib,
F VIII
Heparina colágeno, Colágeno
GP IIb-IIIa
Dominio Multimerización Dimerizac.
heparina
5´UT S B1-B3

Tipo N Tipos 2B-M Tipo 2A

Señal 22aa Propeptido 741aa FvW maduro (monómero) 2050 aa

 Frecuencia de la EvW.

0.82% de la población.

(Enfermedad hereditaria más frecuente

de la hemostasia).
 EvW: Sitio y Frecuencia de las Hemorragias.

• Epistaxis : 73%
• Equímosis : 75%
• Alvéolorragia : 47%
• Hemorragias por heridas menores : 51%
• Hemorragias peri-cirugía : 51%
• Meno-metrorragia : 62%
• Hemorragias peri-parto : 60%
• Púrpura petequial : 4%
• Hemartrosis, hematomas : 10%
• Otras : 18%
Herencia de la EvW

Hombre Mujer
Normal

E. de von Willebrand leve

E. de von Willebrand grave

 Enfermedades Hereditarias de la
Coagulación (Hemostasia Secundaria)
• Hemofilia A (déficit de factor VIII)
• Hemofilia B (déficit de factor IX)
• Hemofilia C (déficit de factor XI)
• Deficiencia de otros factores de la coagulación
 Síntomas de las Hemofilias.

• Hemartrosis
• Hematomas profundos
• Hemorragia quirúrgica
• Alvéolorragia
• Epistaxis
• Equímosis
• Hematuria
• Hemorr. intracraneal
• Hemorr. del frenillo
• Hemorr. digestiva
 Pesquisa de Defectos del Sistema de la
Coagulación.

• Tiempo de protrombina

• Tiempo de tromboplastina parcial activada

 Hemofilias A y B. Frecuencia

50 – 100 casos / millón de habitantes

8-9 casos de Hemofilia A por cada caso de

Hemofilia B.
 Patogenia de la Hemofilia

• Genes de factores VIII y IX están localizados en

cromosoma X → herencia ligada al sexo.
• 50% de los casos de Hemofilia A grave resultan de la
inversión de una sección del brazo largo del
cromosoma X.
• Mutaciones puntuales, deleciones parciales o totales
del gen, mutaciones que afectan la regulación del
gen.
 Herencia de las Hemofilias A y B.

• Hijo de portadora : 50% probabilidad de ser

hemofílico.
• Hija de portadora : 50% chance de ser portadora.
• Hijo de hemofílico : sanos.
• Hijas de hemofílicos : portadoras obligadas.
 Gravedad de la Hemofilia

F. VIIIc % F. IXc % Hemorr

Grave <1 100 +++

H. A Moderada 1–4 100 +

Leve 5 – 25 100 (+)

Grave 100 <1 +++

H. B Moderada 100 1–4 +

Leve 100 5 – 25 (+)

ENFERMEDADES TROMBOTICAS
 TROMBOFILIA
Definición

• “Alteración de los mecanismos hemostáticos que

predisponen a la trombosis” (BCSH).

• “Desarrollo de trombosis espontánea o de gravedad

desproporcionada al estímulo, fenómenos
tromboembólicos recurrentes o que aparecen a edad
temprana (USA).

• Tendencia a desarrollar trombosis como

consecuencia de factores predisponentes que
pueden ser genéticos, adquiridos o ambos.
 TROMBOFILIA ADQUIRIDA
• Condiciones predisponentes
− Cirugía, trauma,
− Inmovilización prolongada
− Edad avanzada
− Uso de anticonceptivos orales
− Embarazo, puerperio
− Terapia de reemplazo hormonal
− Cáncer, enfermedades mieloproliferativas
 TROMBOFILIA HEREDITARIA
Causas

• Frecuentes
– Factor V Leiden
– Mutación G20210A del gen de la protrombina
– Homocigocidad para mutación C677T de la MTHFR

• Raras
– Deficiencia de antitrombina
– Deficiencia de proteína C
– Deficiencia de proteína S
 TROMBOFILIA HEREDITARIA
Prevalencia y riesgo de trombosis

Prevalencia (%)

Población Trombosis Riesgo relativo

general venosa de trombosis
Deficiencia AT 0.02 0.5-1.0 25-50

Deficiencia PC 0.2-0.3 3.0 10-15

Deficiencia PS ? 3.0

FV Leiden 2-15 20-50 8

PT G20210A 1.0 7-8 3.0

 Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)

Activador
Ca++
 Resistencia a la acción de la proteina C activada

140
120
100 Normal
RPCA
80
TTPA (Segs.)
60
40
20
0
0 0,25 0,5
PCA µg/ml
 INACTIVACION DEL FACTOR Va POR PCA

1 306
NH2 A1 A2 COOH

Ca2+ 2183
NH2 A3 C1 C2 COOH

PCA
1 306 Arg 506
NH2 A1 COOH

Ca2+ 2183
NH2 A3 C1 C2 COOH
 Factor V Leiden
PCA
506
L D R R R I Q
CTG GAC AGC CGA GGA ATA CAG

1.691
CTG GAC AGC CAA GGA ATA CAG
L D R Q R I Q

PCA
 Características principales de la RPCA
hereditaria (FV Leiden)

Herencia Autosómica dominante

Valores en sujetos afectados Heterocigotos Razón PCA baja
Homocigotos Razón PCA muy baja
Síntomas trombóticos Trombosis venosa profunda
Factores predisponentes Embarazo, cirugía, ACO, etc.
Prevalencia
Población general 0-15% (Chile ∼ 1-2%?)
Pacientes no seleccionados 4.8%
Pacientes seleccionados* 20.1%
Riesgo relativo de trombosis 8

*<50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia de factores adquiridos

 Características principales de la mutación
G20210A del gen de la protrombina

Herencia Autosómica dominante

Valores en sujetos afectados Heterocigotos 110-130%
Homocigotos >130%
Síntomas trombóticos Trombosis venosa profunda
Factores predisponentes Embarazo, cirugía, ACO, etc.
Prevalencia
Población general 1% (Chile ∼ 1%)
Pacientes no seleccionados 7.1%
Pacientes seleccionados* 16%
Riesgo relativo de trombosis 3

*<50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia de factores adquiridos

 Estudio de laboratorio de trombofilia
¿Qué pruebas?

• Antitrombina  Ensayo funcional (actividad

cofactor heparina anti-Xa)
• Proteína C  Ensayo funcional (cromogénico
con veneno de serpiente)

• Proteína S  Ensayo funcional (inespecífico)

Antígeno total o libre

• Resistencia a la PCA  Método basado en TTPA con o

• Mutación G20210A de PT
• Anticuerpos antifosfolípidos
• Homocisteína
sin plasma deficiente en FV.
Confirmación de resultados (+)
con genotipo de FV.
 Genotipo
 Pruebas dependientes de FL
para ACL (KCT y dRVVT) y
anticuerpos anticardiolipinas
 HPLC, inmunoensayo