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SEMINARIO N° 03
1. CLONACIÓN. INTRODUCIÓN.
1.1 Definición.
La palabra clonación proviene del griego κλών, (retoño, rama) y se define como el proceso por el cual se
consiguen copias idénticas de un organismo, célula o molécula completamente desarrollados.
1.2 Fundamento.
a) Clonación molecular:
específicamente se hace referencia a la
posibilidad de hacer copias exactas de
moléculas. Debido a la dirección de la
transmisión de la información genética (por el
dogma central de la Biología Molecular), la
principal molécula que se puede clonar es el
ADN, ya que la naturaleza semiconservativa
de su síntesis permite generar copias idénticas a partir de un molde.
Por tanto, para poder hacer clonación de una molécula de ADN, en
primer lugar se debe introducir (transfección) la molécula dentro de
una célula para que su maquinaria de replicación permita generar
nuevas copias de sí misma. Para poder hacer esto, el fragmento de
ADN por clonar debe ser integrado con otra molécula de ADN que
tenga un origen de replicación reconocible. Dicha integración de dos
moléculas de ADN de diferente origen permite generar una sola
molécula, conocida como ADN Recombinante.
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Por esa razón, se considera que sólo existe un progenitor involucrado, aunque es discutible si al donante
nuclear se le puede considerar progenitor o hermano gemelo del clon. Hay fenómenos naturales por las
cuales se pueden obtener clones, como la división asexual de protozoos, algas unicelulares y hongos, la
capacidad de regenerar brotes en plantas superiores y la obtención de gemelos univitelinos.
- 1952: primera clonación animal en la Universidad de Pennsylvania a partir del óvulo de una rana.
- 1991: clonación de 5 cerdos de una especie en extinción en el Instituto de Investigación de Ganado
de Taiwan. Los individuos resultantes mantuvieron sólo un 90% de similitud.
- 1995: en el Instituto Roslin, Escocia, se logró la clonación de las ovejas Megan y Morag,
genéticamente idénticas pero clonadas a partir de una célula embrionaria.
- 1997: clonación de la oveja Dolly, en el Instituto Roslin a partir del núcleo de una célula tomada de
la ubre de otra oveja. En el mismo año, nace en el mismo Instituto Polly y Molly, ovejas clonadas
y transgénicas a la vez. Se transplantaron núcleos de fibroblastos a ovocitos, y se les insertó el
gen del factor IX de coagulación de humanos.
- 1998: En la Universidad de Massachussets, el argentino José Cibelli produjo los primeros terneros
clonados y transgénicos, pues provenían del mismo tejido embrionario (fibroblastos fetales) a los
cuales se les integró un gen marcador de fusión, parte b-galactosidasa y parte gen de resistencia
a neomicina. El primer ternero clonado se llamó Gene.
- 2000: el Doctor Schatten y su equipo del Centro de Investigación de Primates de Oregón (EEUU)
obtuvieron el primer mono clonado utilizando núcleos de embriones en fase de 8 células. El mono
rhesus que nació recibió el nombre de Tetra.
- 2001: se divulga la noticia que un alto porcentaje de embriones de monos obtenidos por el mismo
método de clonación que la oveja Dolly son defectuosos. Esto indica que desde el punto de vista
médico la clonación en primates, incluídos los humanos, es desaconsejable.
- 2002: nace con éxito en Argentina Pampa, el primer bovino clonado, de raza Jersey.
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- 2003: nacen en la Argentina doce terneras transgénicas destinadas a que expresen en su leche
la proteína humana hGH u hormona de crecimiento, la cual desempeña un papel importantísimo
en el tratamiento del enanismo hipofisiario, entre otras enfermedades. A futuro se piensa producir
por este mismo método el factor activador tisular de plasminógeno humano o tPA, potente
fibrinolítico de amplia utilización en el tratamiento del infarto agudo de miocardio.
En el mundo hay ya más de 300 mamíferos clonados con la misma técnica que dio lugar a Dolly, con más
o menos variantes. Eso al menos estima uno de sus padres, Harry Griffin, del Instituto Roslin, en
Edimburgo. Un tercio son vacas, ovejas y cabras, y el resto ratones. Se investiga también con primates y
perros. Pero la comunidad científica no se ha recuperado aún del asombro que le produjo saber que de la
célula de un animal adulto se puede obtener otro ejemplar prácticamente igual.
Tetra, mono rhesus clonado Dolly y su madre sustituta Pampa, ternera clonada en Argentina
2. APLICACIONES DE LA CLONACIÓN
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procedentes de otras personas para que no provocaran rechazo, o la existencia de bancos de células a
los que se pudiera acudir para buscar células compatibles con la persona que las va a recibir.
b) Células madre embrionarias: En
el año 1998, dos grupos de Estados Unidos
publicaron la obtención de células madre
embrionarias a partir de embriones
obtenidos por fecundación in vitro. Esos
embriones estaban en la fase llamada de
blastocisto, embriones de 5-6 días y que
tienen un aspecto esférico con una cavidad
interna. Se diferencian en ellos lo que es
propiamente el embrión (un grupo de
células llamado masa celular interna), de las
células que darán lugar a la placenta
(llamadas trofoblasto).
Los “logros” de estos grupos fueron de tipo
técnico: tomaron masas celulares internas
de varios blastocistos (destruyéndolos en el
proceso) y las pusieron en cultivo.
Así consiguieron por un lado que esas células, llamadas células madre embrionarias, viviesen y se
dividieran activamente en cultivo; y por otro lograron una especialización dirigida de esas células, ya que
(tratándolas con diferentes factores de crecimiento y diferenciación) consiguieron que dieran lugar a células
tipo piel (ectodermo), tipo tubo digestivo (endodermo) o tipo músculo (mesodermo).
2.2 En Farmacología
La Ingeniería Genética ha permitido generar (a través de la inserción de genes terapéuticos en plásmidos
bacterianos) la producción de numerosas proteínas con un gran valor para el tratamiento de algunas de
las principales enfermedades que afectan al ser humano. Sin embargo, en algunos casos no se han
obtenido los resultados esperados debido a que algunas proteínas humanas necesitan un procesamiento
molecular que sólo se puede dar en células de origen eucariótico, incluso a través de mecanismos
específicos de especie. Por eso, el cultivo de tejidos de mamíferos fue una solución en estos casos,
aunque la cantidad de proteína obtenida era muy poca. Por eso, la obtención de animales transgénicos
fue la gran alternativa: obtener animales a los cuales se les ha introducido genes terapéuticos. Pero el
proceso de obtención de animales transgénicos es complejo y da lugar a pocos individuos, al menos si se
considera desde el punto de vista de la producción a gran escala. La clonación permitiría contar con un
gran número de los animales genéticamente modificados en una sola generación. El caso de Dolly es un
ejemplo. La oveja del Roslin Institute era parte de un ambicioso programa de la empresa PPL Therapeutics
que tenía como objeto obtener a gran escala animales modificados genéticamente que produjeran en su
leche proteínas humanas de interés terapéutico. La leche se considera una fuente atractiva de proteínas
recombinantes debido a la facilidad de acceso al tejido, los bajos costos de producción y el gran volumen
potencialmente disponible. Además, es menos probable que las proteínas expresadas en la leche tengan
efectos nocivos en el hospedero. Por consiguiente, los animales transgénicos constituyen “biorreactores
vivos” y pueden ser apropiados para la producción a gran escala de varias proteínas terapéuticas. Los
rumiantes, las ovejas y las cabras son los que mejor se prestan a las mayorías de las aplicaciones, ya que
representan un buen equilibrio entre la capacidad potencial de producción y el tiempo necesario para
generar un rebaño de producción. Los productos de sangre humana, que son separados del plasma, son
los más apropiados para su sustitución por productos derivados de animales transgénicos. En efecto, la
antitrombina III humana recombinante producida en la leche de cabras transgénicas, obtenidas por la
empresa norteamericana Genzyme Transgenics Corp., ha pasado a la fase II de pruebas clínicas. Otros
ejemplos de proteínas humanas sintetizadas en la leche de animales transgénicos son: en 1991, la
antitripsina a1 (más de 30 g/L de leche de oveja), en 1989, el factor IX de la coagulación de la sangre (2 x
10-5 g/L de leche de oveja); en 1991, el activador tisular del plasminógeno (3 g/L de leche de cabra); y en
1992, la seroalbúmina humana (8 x 10-4 g/L de leche de ratona). En mayo de 1997, la empresa escocesa
PPL Therapeutics anunció que había producido tres conejos transgénicos cuya leche contenía calcitonina
de salmon, hormona eficaz para el tratamiento de la osteoporosis.
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si hubiese un motivo realmente importante para clonar seres humanos no verían inconvenientes en que
se hiciera. Los argumentos con un fundamento de tipo antropológico, y por tanto más sólido, podrían
resumirse en cuanto a que la clonación, incluso si no conllevara la muerte de embriones y tuviese un 100%
de éxito dando lugar a un ser humano sin fallos, supone un atentado a la persona así generada, que sufriría
una manipulación difícil de superar. El clonado sería seleccionado positivamente por otros, que han
decidido cuál va a ser su dotación genética y sus características biológicas. El clonado sería generado
con un fin: emular a alguien cuyas características interesan por algún motivo: un hijo fallecido al que se
pretende sustituir, un genio cuyas habilidades interesa mantener, etc. Las consecuencias psicológicas de
esa presión serían imprevisibles. El clonado carecería de las relaciones elementales de familia: no tendría
en absoluto padre, ni propiamente hablando madre: tendría un hermano gemelo mayor, una madre ovular
(¿citoplásmica?) y una madre de alquiler.
Se puede formular positivamente lo expuesto diciendo que, cualquier ser humano tiene derecho a:
- Que ningún tercero decida su componente genético.
- Ser querido por sí mismo y no para conseguir un fin, como emular o reemplazar a alguien (planteamiento
que supone, además, un desconocimiento total de cómo son los seres humanos).
- Tener un padre y una madre de los que procede, también biológicamente y que son responsables de él.
Dicho de otro modo: la clonación reproductiva atenta a la libertad del clon, fija sus condiciones biológicas
según el criterio de otros, y en ese sentido es un ejemplo difícilmente superable de manipulación del
hombre por la técnica (manejada por terceros).
b) La clonación con fines
terapéuticos: La posibilidad de
curar enfermedades llevando a
cabo trasplantes no con órganos
completos sino con células,
mediante la llamada terapia
celular parece una buena
alternativa para determinadas
enfermedades que son el
resultado del mal
funcionamiento de una
población bien definida de
células. El problema ético
aparece cuando se plantea el
uso de células madres
embrionarias.
Aparentemente, no hay
manipulación de un nuevo ser
humano, como sucede en la
clonación con fines
reproductivos, por la sencilla
razón de que ese embrión nunca
llegará a término porque será
destruido para ser fuente de
tejidos.
Sin embargo, si ese embrión fuera implantado en el útero de una mujer daría lugar a un nuevo individuo.
Salta a la vista que el término “terapéutico” aplicado a este proceso es equívoco: es terapéutico para un
ser humano, pero a costa de la vida de otro. La ilicitud de este tipo de clonación se basa en el derecho a
la vida que exige la dignidad de todo ser humano, independientemente de su grado de desarrollo. Nadie
tiene derecho a la salud a cualquier precio, y menos si el precio es otra vida humana
ACTUALIZACIONES
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investigadores de Nueva York y Jerusalén publican la primera aplicación clínica, obteniendo células
pancreáticas que secretan insulina a partir de una paciente de diabetes.
El estudio, dirigido por Dieter Egil, ha conseguido sobrepasar algunas de las limitaciones técnicas del
método, basado en la transferencia del núcleo de una célula somática a un óvulo al que se ha extraído el
núcleo. Para ello, el primer paso de la investigación consistió en el análisis detallado de los parámetros
que afectan al desarrollo del blastocisto (estadio temprano del embrión en el que se obtienen las células
madre pluripotentes) o a la posterior derivación de las células madre hacia el tipo celular de interés. A
continuación, los investigadores llevaron a cabo una serie de modificaciones en el protocolo de activación
de los ovocitos que resultaron críticas para el éxito del experimento.
La transferencia nuclear de células somáticas incluye tres pasos principales: la enucleación del ovocito, la
transferencia del núcleo somático y la posterior activación del ovocito. En este proceso es crucial que el
ovocito se active en el momento adecuado, y además que la activación permita el desarrollo hacia estadios
posteriores en ausencia de su material genético original. Los investigadores solventaron estos pasos de
dos formas. Para evitar la activación prematura del ovocito durante la fusión celular con el núcleo de las
células de origen somático, diluyeron el virus que se utiliza para favorecer la unión de las células (Virus
Sendai) en un medio carente de calcio, ya que estudios previos indicaban que la presencia de calcio en el
medio podía activar el ovocito antes de tiempo. En cuanto a la activación tras la fusión, el equipo de Egil
consiguió mejorar el desarrollo del blastocisto mediante la utilización combinada de inhibidores de kinasas
meióticas y puromicina, con inhibidores de deacetilasas de histonas. De este modo, partiendo de células
adultas somáticas de una paciente con diabetes de tipo I obtuvieron líneas celulares que expresaban
marcadores de pluripotencia y que al ser expuestas a factores moleculares específicos se diferenciaron
en neuronas y células pancreáticas productoras de insulina. Tras el descubrimiento en 2006 de que células
maduras pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotentes con capacidad para diferenciarse
en distintos tipos celulares, la clonación terapéutica había perdido parte de su interés en la comunidad
científica y la opinión pública. Las indudables ventajas de las células madre pluripotentes inducidas, como
la generación de células madre a partir del propio paciente sin utilizar embriones y la posibilidad de llevar
a cabo trasplantes autólogos, desplazaron temporalmente a la controvertida clonación terapéutica a un
segundo plano. Sin embargo, en los últimos años la utilización de células pluripotentes inducidas no ha
avanzado tan deprisa como se esperaba y a pesar de haber proporcionado valiosa información sobre los
mecanismos de diferenciación celular y procesos patológicos de enfermedades humanas, su aplicación
clínica se ha visto frenada por importantes limitaciones en relación con la seguridad de los pacientes, de
modo que se hace necesaria una optimización para su uso terapéutico. Con el trabajo sobre la generación
de células productoras de insulina a partir de células de una paciente con diabetes, Dieter Egil y su equipo
de investigadores vuelven a recuperar la clonación terapéutica como una importante técnica para generar
células que pueden ser utilizadas con fines clínicos, no solo en el caso de la diabetes, donde dan un paso
adelante hacia el tratamiento de pacientes diabéticos con sus propias células productoras de insulina, sino
también en otras enfermedades humanas como el Parkinson o la esclerosis múltiple.
Referencia: Yamada M, Johannesson B, Sagi I, Burnett LC, Kort DH, Prosser RW, Paull D, Nestor MW,
Freeby M, Greenberg E, Goland RS, Leibel RL, Solomon SL, Benvenisty N, Sauer MV, Egli D. Human
oocytes reprogram adult somatic nuclei of a type 1 diabetic to diploid pluripotent stem cells. Nature. 2014
Apr 28. doi: 2014 - Revista Genética Médica
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Referencias:
- Lanphier E, et al. Don’t edit the human germ line. Nature. 2015. March 12. Doi: 10.1038/519410a.
- Regalado, A. Engineering the Perfect Baby. MIT Tech Rev. 2015.
http://www.technologyreview.com/featuredstory/535661/engineering-the-perfect-baby/.
- Cyranoski D. Scientists sound alarm over DNA editing of human embryos. Nature News. 2015. Doi:
10.1038/nature.2015.17110. 2014 - Revista Genética Médica
- Arranz et al. Reflexiones preliminares sobre una aplicación científico-médica de actualidad: la clonación.
Acta Bioethica 2003; año IX, N° 1. http://www.scielo.cl/pdf/abioeth/v9n1/art08.pdf
- Pargas et al. Implicaciones éticas de la transgénesis y la clonación. Rev Hum Med. v.3 n.1 Ciudad
de Camaguey ene.-abr. 2003. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1727-
81202003000100003
3. FERTILIZACIÓN ASISTIDA
La fertilización implica todo proceso que ayude y favorezca el proceso de la fecundación. Forma parte de
las técnicas de reproducción asistida, término que engloba todos los recursos caracterizados por la
manipulación de gametos con el fin de favorecerla fecundación y la implantación del embrión en la pared
uterina.
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3.2 Indicaciones
a) Factor tubárico: Se estima que la esterilidad de causa tubárica supone el 14% de los problemas de
esterilidad en la mujer. Dentro del factor tubárico nos encontramos con la obstrucción por adherencias
secundarias a infección, endometriosis moderada o grave y cirugía pélvica previa (como la ligadura
tubárica).
b) Hidrosalpinx: alteración en la cual una o las dos trompas de Falopio están bloqueadas y dilatadas por
acumulación de líquido. Su mayor cuasa es una infección previa y el líquido generado es tóxico para
los embriones.
A estas pacientes, previo al ciclo de FIV, se les debe realizar
tratamiento quirúrgico por laparoscopía (LPS) puesto que hay
evidencia científica que demuestra una tasa de embarazo menor en
pacientes con hidrosalpinx, que en aquellas que no lo tienen. Se
puede realizar salpinguectomía o ligadura proximal, siendo ambas
igualmente eficaces.
c) Endometriosis: Los mecanismos propuestos por los que esta enfermedad podría reducir la fertilidad
son: la distorsión anatómica de los anexos, la interferencia en el desarrollo de los ovocitos o
embriogénesis y la disminución de la receptividad endometrial. El tratamiento quirúrgico de la
endometriosis en mujeres infértiles asintomáticas es controvertido, ya que la cirugía provoca un daño
ovárico con descenso de la reserva folicular. Podría resumirse que en pacientes con endometriosis
asintomáticas se procederá directamente a la FIV mientras que si presentan síntomas, se realizará
quistectomía por LPS.
d) Fracaso de la IA: El fracaso se produce en más del 50% de las parejas sometidas a esta técnica. Se
admite que fracasados 4 tratamientos mediante IA, es legítimo indicar la FIV. Se han descrito en torno
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a un 8% de tasas de fallo de la FIV tras el fracaso de la IA, por ello algunos autores para
paliarlo recomiendan la realización de ICSI.
e) Factor masculino: Existen evidencias según las cuales es necesaria la existencia de al menos 5
millones de espermatozoides móviles progresivos para que la producción de un embarazo tras
inseminación artificial no sea absolutamente casual. Por ello, es legítimo indicar una FIV/ICSI cuando
el valor del REM es inferior a 5 millones tras capacitación sin factor inmunológico.
f) Esterilidad idiopática: Es un diagnóstico de exclusión, tras descartar otras causas y al obtener un
estudio básico de esterilidad normal. Afecta aproximadamente al 15% de las parejas. Cabe la
posibilidad de hacer un diagnóstico etiológico de la esterilidad tras la realización de un ciclo de
FIV (fallo de fertilización) y fracasos previos de la IA.
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4.2 Inseminación de los ovocitos: se produce entre las 3 y las 6 horas posteriores a la recuperación
de los ovocitos. Previamente se realiza la valoración de ovocitos y espermatozoides y en una placa de
cultivo se colocan microgotas de suspensión de espermatozoides (100,000 espermatozoides móviles por
mililitro). En cada microgota se introduce un ovocito y se pone en cultivo.
4.3 Incubación: se realiza por 1 o 2 días (en atmósfera al 6% de CO2 y 20% de O2), tiempo en el cual
se espera que ocurra la fecundación.
4.4 Diagnóstico pre-implantacional: El huevo o cigote es monitoreado las 24 horas luego de la
fecundación con el fin de hacer un seguimiento del desarrollo normal de las primeras divisiones
embrionarias. Es en este momento en el cual se pueden tomar algunos blastómeros de un embrión de
4.5 Transferencia embrionaria. Suele realizarse a los 2-3 días de la recuperación y fecundación
de los ovocitos y se transfiere el embrión/embriones de mayor calidad. Consiste en la introducción
intrauterina del embrión/embriones a través del canal cervical mediante una cánula. Puede realizarse
bajo guía ecográfica o mediante una técnica ciega con la ayuda de una guía en la cánula. Los embriones
sobrantes se crioconservan.
4.6 Apoyo de la fase lútea. Se administra progesterona por vía vaginal hasta la semana 7 de
gestación o hasta la siguiente menstruación.
La transferencia intratubárica de cigotes (ZIFT) implica una mezcla de la FIV y la GIFT, en cuanto a que
la fecundación se genera in vitro y después de 24 horas de incubación, se introducen hasta 4 huevos
fertilizados a nivel de la trompa de Falopio por medio de una laparoscopía. Este procedimiento aumenta
la probabilidad de embarazo de la GIFT y no está indicada en casos de mujeres con antecedentes de
embarazos ectópicos o con daño u obstrucción de las trompas de Falopio. La probabilidad de embarazo
es de 36%, aunque la probabilidad de llegar a término el embarazo disminuye a un 29%.
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6. COMPLICACIONES
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Debido a las repercusiones maternofetales y socioeconómicas de las gestaciones múltiples cada vez son
más los países y las organizaciones científicas que se han decidido a regular (a través de leyes) la
actividad de los centros o a crear recomendaciones, con el fin de controlar las pautas existentes de
actuación del binomio doctor-pareja basada en el principio de conseguir un embarazo a todo coste.
6.3 Embarazo ectópico (EE). Se ha señalado una incidencia de EE en los ciclos de FIV del 3-4%,
lo que triplica la incidencia en la población general. Factores como el volumen del medio de cultivo, el
número de embriones transferidos, el exceso de manipulación uterina o la localización de la cánula en la
transferencia pueden aumentar las probabilidades de EE.
6.4 Complicaciones de la punción folicular:
- Torsión de ovario. Puede producirse por la rotación del ovario sobre su propio eje inducido por la aguja
de punción.
- Hemorragia intraabdominal. Normalmente es autolimitada.
- Infección genital por inoculación de flora vaginal arrastrada por la aguja de punción. Por ello se
administra antibioterapia profiláctica monodosis antes del procedimiento.
6.5 Aborto: es de un 20% - 20,5%, pero aumenta con la edad de la mujer y cuando uno o los dos miembros
de la pareja son portadores de alteraciones genéticas o cromosómicas. Ello supone que el 77-78% de los
embarazos concluyen con el parto, mientras el 2% restante son embarazos ectópicos y, por tanto, de alto
riesgo. El riesgo de aborto en reproducción asistida depende de la edad y las causas de infertilidad.
Mientras que la tasa de abortos por inseminación artificial en mujeres jóvenes se sitúa en un 17,9%, en las
de más de 40 años puede llegar a un 47%. En el caso de la fecundación in vitro (FIV) y la inyección
intracitoplasmática (ICSI) el porcentaje de abortos se sitúa en el 20% en las mujeres jóvenes y en torno al
50% en las de más de 40 años. Lógicamente, el riesgo puede aumentar si en cualquiera de los casos se
trata de una mujer obesa o fumadora o con patologías asociadas.
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La mayoría de los abortos espontáneos se producen en los tres primeros meses de gestación y se deben
generalmente a la presencia en el embrión de anomalías cromosómicas, sin que ello implique
necesariamente que los padres sean portadores de las mismas, lo que ocurre en muy contadas ocasiones.
8. FUENTES DE CONSULTA
- http://www.portalmedico.org.br/include/biblioteca_virtual/des_etic/16.htm
- http://www.sefertilidad.net/docs/pacientes/spr_sef_fertilidad.pdf
- MOORE y PERSAUD. (2013). Embriología clínica. 9° edición. Barcelona. Ed. Elsevier.
- ARTEAGA y GARCÍA. (2013). Embriología humana y biología del desarrollo. 1° edición.
México. Edit. Panamericana.
- JORDE, L.; CAREY, J.; WHITE, R. (1996). Genética médica. Madrid. Ed. Mosby/Doyma.
- LISKER, R.; ARMENDARES, S. (2001). Introducción a la Genética Humana. México. Ed.
Universidad Autónoma de México.
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