Validación

Marzo 2008

1
Plan

• Validación
– Propósito
– Origen
– Objetivos
– Definiciones
– Marco regulatorio

2
El Principal Objetivo de la
Validación es proteger al
PACIENTE

3
Pero hay otros beneficios
Un proceso validado es un proceso robusto
y capaz, que incrementa la calidad, reduce
desperdicios y en consecuencia reduce
costos.

4
 Origenes
• Establecimiento de las cGMP´s (Actuales Practicas
de Fabricación) por parte de la FDA (1963)

• La aplicación de la validación en la industría

farmacéutica inició a mediados de los 70´s

• No adquirió carácter obligatorio hasta principios de

los 80´s

• Inició enfocada en los procesos más críticos

(Parenterales) y fue extendiendose a todos los
aspectos relativos a la calidad del producto
(Software y certificación de proveedores)

5
 Origenes
• En 1987 emite la “Guía de Principios Generales para
la Validación de Procesos

• En 1998 la Secretaría de Salud emite la “NOM-059-

SSA1-1993” Buenas prácticas de fabricación para
establecimientos de la industria químico farmacéutica
dedicados a la fabricación de medicamentos.

• En Octubre de 2005 se emite el Proyecto de Norma

NOM-059-SSA1-2004, la cual establece (Sección
1.1) los requerimientos mínimos necesarios para el
proceso de los medicamentos

6
 ci ó n
f i ca
Cal i
¿v s?
ió n
li d ac
Va

7
 Calificación
• Definiciones:
– Calificación, a la evaluación de las características de los elementos
del proceso.
– Calificación del diseño, la evidencia documentada de que el diseño
propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para
el propósito proyectado
– Calificación de la instalación, la evidencia documentada de que las
instalaciones, sistemas y equipo se han instalado de acuerdo a las
especificaciones de diseñopreviamente establecidas
– Calificación operacional, la evidencia documentada de que el
equipo, las instalaciones y los sistemas operan consistentemente de
acuerdo a las especificaciones de diseño establecidas.
– Calificación de la ejecución o desempeño, la evidencia
documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, se
desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente
establecidos

8
 Validación (Definiciones):
– VALIDACIÓN: Es la evidencia documentada que demuestra
que a través de un proceso específico se obtiene un producto
que cumple consistentemente con las especificaciones de
calidad establecidos. (NOM 059)
– Plan Maestro de Validación, documento que especifica la
información para la validación de la compañía, donde se
definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de
validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con
dicho plan deben ser establecidas.
– Validación Retrospectiva: Aplica a sistemas que han sido
utilizados por muchos años y que cuentan con gran cantidad de
evidencia de que funcionan adecuadamente. Solo aplicable
cuando el proceso ha sido robusto estadisticamente.
DESCARTADA

9
Calificación vs Validación
• Calificación
– Orientada a verificar y recabar evidencia
documental de que un equipo funciona conforme
a lo establecido
• Validación
– Verifica y recaba evidencia de que un SISTEMA o
PROCESO funciona conforme a lo establecido

Calificación Validación

Pero no a la inversa

10
 d eb e
u e
¿Q rs e?
l i d a
va

11
 ¿Que debe validarse?

• Métodos Analíticos
¿?

–Sístemas de
información
¿?

12
 ¿Que debe validarse?

–Sistemas Críticos
¿?

• Limpiezas
¿?

13
 ¿Que debe validarse?

• Procesos
¿?

–Instalaciones
¿?

14
 ¿Que debe validarse?

–Equipo
¿?

–¿Personal?

15
¿Como validar /calificar todo?

• Plan
• Unidades
• Pruebas
• Resultados
• Revisión
• Reporte.

16
Costos de Validación

• Por tiempo invertido en:

– Documentación
– Elaboración de protocolos
– Elaboración de PNO´s
– Trabajo en campo
– Colección de datos
– Análisis de la información
– Etc.

17
Marco Regulatorio
• Normas Oficales Mexicanas
– NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación
para establecimientos de la industria químico
farmacéutica dedicada a la fabricación de medicamentos.
– PROY-NOM-059-SSA1-2004. Buenas prácticas de
fabricación para establecimientos de la industria químico
farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos
– NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación
para fármacos
• Internacionales
– Normas ISO
– Agencias regulatorias nacionales (FDA, INVIMA,
ANVISA, etc.)
– OMS

18
Validación de Procesos
NO Asépticos

Marzo 2008

19
 NOM 059-SSA1-2006
Validación
3.82 Validación, a la evidencia documentada que
demuestra que a través de un proceso específico se
obtiene un producto que cumple consistentemente
con las especificaciones de calidad establecidas
(NOM 059)

20
Procesos
• Proceso: Método, sistema adoptado para llegar a
un determinado fin (Pequeño Larrouse Ilustrado)
• Proceso NO Aséptico
– Aquel que no requiere de condiciones que involucren
esterilidad, ejemplos:
• Sintesis de activos
• Fabricación Tabletas
• Fabricación Cápsulas
• Fabricación Suspensiones y Jarabes
• Fabricación Cremas y Tópicos
• Acondicionamiento Primario
• Acondicionamiento Secundario

21
Validación de procesos
• Objetivo
– Cumplir expectativas del cliente
• Cumplir marco regulatorio
• Asegurar calidad de producto
• Reducir costo

• Método
– Controlar las fases del proceso que son
significativas para la calidad del producto o
servicio
– Parte de un programa de calidad

22
NOM 059-SSA1-2006

• ¿Evidencia documentada?
– Da un alto grado de aseguramiento

– La validación NO es absoluta, un proceso

validado tiene cierta posibilidad de falla

– Hay que definir cual es el grado aceptable de

certidumbre

23
NOM 059-SSA1-2006
• Protocolos
– Calificación de Diseño (DQ)
– Calificación de Instalación (IQ)
– Calificación de Operación (OQ)
– Calificación de Funcionamiento (PQ)
– Validación de Procesos

• Aspectos a considerar al elaborar protocolo:

– Personal
– Áreas
– Materias primas
– Equipo
– Sistemas generales

24
ESPECIFICACIONES
DE REQUERIMIENTOS CALIFICACIÓN DE
DE USUARIO Relacionado con FUNCIONAMIENTO

ESPECIFICACIONES CALIFICACIÓN DE
FUNCIONALES Relacionado con OPERACIÓN

ESPECIFICACIONES CALIFICACIÓN DE
DE DISEÑO Relacionado con INSTALACIÓN

INGENIERÍA BÁSICA/ CALIFICACIÓN DE

DETALLE Relacionado DISEÑO
con

CONSTRUCCIÓN
DEL SISTEMA

25
 Especificaciones de Requerimientos
de Usuario
• Tips para elaborarlos
– Cada requerimiento enunciado, deberá ser únicamente
referenciado y no más largo de 250 palabras.
– Los requerimientos no deberán repetirse o contradecirse
– Las ERU deberán expresar requerimientos y no soluciones de
diseño
– Cada requerimiento deberá ser susceptible de probarse.
– Deberá distinguirse entre requerimientos
mandatorios/regulatorios y características deseadas.
– Revisión conjunta entre proveedor y usuario para verificar la
correcta interpretación de los requerimientos

26
Epecificaciones de
Requerimientos de Usuario
• Tips para elaborarlos
– Evite ambigüedades o lenguaje coloquial.
– No deben repetirse o contradecirse
– Las ERU deberán expresar requerimientos y
no soluciones de diseño
– Cada requerimiento deberá ser susceptible de
probarse.

27
Protocolos

• Objetivo
• Alcance
• Antecedentes
• Documentos de referencia
• Procedimiento
• Criterio de aceptación.
• Responsabilidades
• Planeación de la validación
• Anexos

28
Protocolo de Validación
• Se basa en un conocimiento claro y
profundo del proceso a validar

• Debe indicar un número suficiente de lotes

o corridas para demostrar la
reproducibilidad

• Se debe cubrir un análisis de riesgo que

permita afrontar los retos reales al sistema
o proceso

29
 Planeación y análisis del
proceso de la validación
• Entrada - Proceso - Salida (EPS)
• Plan de validación.

30
Calificación de diseño
Objetivo
• Asegurar que existe evidencia documental que se
cubre con los criterios de calidad en el diseño del
equipo o sistema
• Establecer que sea apropiado para lograr los
resultados requeridos de forma segura, confiable
y robusta
• Adicionalmente es una forma de registrar los
conocimientos adquiridos por el equipo de
proyecto y el usuario final
• Debe contar con la revisión del equipo definido
en el PMV

31
Calificación de diseño

• Esta calificación se aplicará en equipos/

sistemas/ procesos nuevos o modificados
y consistirá en contrastar el documento de
ingeniería básica o las especificaciones
técnicas del equipo/ sistema /proceso
contra dos aspectos:
– Requerimientos de usuarios
– Métodos de cálculo
– BPX´s y códigos de observancia para cada
empresa

32
Calificación de diseño
• Requerimientos
• Cualquier necesidad o expectación de un sistema
debe estar detallados y reflejar como se usará el
sistema y donde estará localizado
• Punto de partida tanto para la validación, como
para la verificación.
• Los requerimientos reflejan las necesidades
establecidas o implícitas del cliente.
• Tipos de requerimientos: de diseño, funcionales,
de implementación, de desempeño o físicos

33
Calificación de diseño
• El desarrollo de los requerimientos incluye la
identificación, análisis, y documentación de la
información acerca del dispositivo y su uso
propuesto.

• Considerar: distribución de las funciones del

sistema, condiciones de operación,
características del usuario, riesgos potenciales, y
tareas anticipadas.

• Especificar lo siguiente:
• Todas el rango de entradas al proceso
• Todas los requerimientos de salidas del sistema
• Todas las funciones que el sistema desarrollará.

34
 Calificación de diseño
• Ingeniería básica
• Documentación proveniente del proveedor
/diseñador en la fase de ingeniería de detalle para
describir los detalles de cosntrucción y funcionalidad
de la maquina
• Aspectos que deben presentarse en el documento:
– Descripción Funcional
– Requerimientos de Servicio
– Diagramas de Proceso e Instrumentación
– Plano general de ubicación
– Clave de identificación del equipo
– Especificación de componentes Mecánicos
– Lista de los lubricantes con posibilidad de contacto
incidental

35
Calificación de diseño
• Ingeniería básica
• Aspectos que deben presentarse en el documento
(cont.):
– Planos eléctricos y neumáticos
– Planos de localización de instrumentos
– Sistemas de cómputo validados
– Especificaciones funcionales de diseño
– Especificaciones de diseño de sistemas de cómputo
(Hardware /Software)
– Lista preliminar de partes de repuesto

36
Calificación de diseño
• Aspectos que deben revisarse en la CD:
– Sistemas de seguridad
• Protección de energía elcéctrica almacenada que
provoque accidentes
• Protección de superficies calientes
• Dispositivos de Bloqueo
• Alarmas
• Válvulas de alivio
– Aspectos de BPM
• De fácil limpieza
• Retención de residuos con filtros
• Acabados sanitarios sin zonas donde el producto
pueda retenerse

37
Calificación de diseño
• Aspectos que deben revisarse en la CD:
– Estándares de construcción
• Soldadura
• Arreglos
• Servicios
• Accesos
• Materiales de construcción
• Acabados
– Requerimientos de usuario
• Capacidad
• Temperatura
• Presión
• Volumen
• Visibilidad
• Cualquier requerimiento adicional

38
Calificación de diseño

• Aspectos que deben revisarse en la CD:

– Instrumentos críticos
• Listado de instrumentos críticos con su
incertidumbre, tolerancia y rango de operación
consistente
– Sistema eléctrico
• Diagrama de cableado
• Distribución de potencia
• Motores
• Relevadores

39
 Calificación de diseño
• Aspectos que deben revisarse en la CD:
– Sistema de control
• Cotrolador
• Sensores de Instrumentación
– Interfase Hombre-Maquina
• Pantallas de programación (Displays)
• Niveles de acceso
• Alarmas
– Aspectos de mantenimiento
• Partes de repuesto
• Diagnóstico de fallas
• Programa sugerido de mantenimiento
– Documentación de soporte
• Manuales

40
Calificación de Instalación
• Verificará que todos los criterios de diseño e
instalación hallan sido concluidos
satisfactoriamente
• El procedimiento consiste por regla general
por un chequeo inicial de la maquina por
parte del fabricante (en presencia del
validador) bajo sus propios esquemas de
revisión y posteriormente se ejecutan las
pruebas requeridas en el protocolo del site

41
 Calificación de Instalación
• Cada prueba a realizar debe cumplir con un
criterio de aceptación
• En caso de sistemas que se construyan en la
planta deberá realizarse auditorías aplicando
los PNO´s del constructor para verificar la
correcta construcción

42
 Calificación de Instalación
• Deberán asimismo verificarse:
– Características del material de construcción con
certificados de análisis
– Calibración vigente y en rango de operación
– Sistemas instalados conforme a planos y diagramas
– Pasivación
• Toda prueba que no obtenga calificación
aprobatoria (No Conformidad) debe documentarse y
la calificación no se considerará concluida hasta
que se corrija o se justifique que no afectará la
calidad del proceso

43
 Ejemplo
Prue Nombre de la Método de Prueba Criterio de Aceptado No Iniciales Fecha
ba Prueba Aceptación Aceptado
No.

1. Conexiones Verificar la tensión en Los datos de conexión

1 Eléctricas conexión, la eléctrica corresponden
frequencia, el número con los definidos en
de fase presencia de las especificaciones,
neutral y tierra en la
maquina
en la placa eléctrica de
la máquina y con el
3 RMP 22/Oct//06

manual del sistema

eléctrico suministrado
Manual del Sistema
Tension 415 V;
Frequencia 50 Hz;
Fases: 3; Neutral
(Si/No) Si; Tierra
(Si/No) Si.

44
Calificación de Operación
• Debe describir el propósito, método y
criterios de aceptación en detalle de cada
prueba a realizar durante la fase de
Calificación de operación
• Incluye:
– Pruebas de funcionamiento de operación
– Pruebas de paros de emergencia
– Sistemas de seguridad
– Panel de control
– Parámetros vs especificaciones
– Pruebas de falta de energía (paro y
rearranque)

45
Calificación de Operación
• Estos sistemas se retaran conforme al criterio de
peor de los casos (what if?)
• Adicionalmente deberán obtenerse las
condiciones de trabajo normal* (parámetros de
operación) sobre las que se redactarán los
PNO´s, incluyendo mantenimiento preventivo y
limpiezas.
• Otro aspecto a retar son las capacidades
máximas y mínimas del equipo
• La capacitación de los futuros operadores del
equipo se realiza en esta etapa
* De ser posible se deberían realizar las pruebas con el
producto

46
Calificación de Funcionamiento /
Validación de Proceso
• Se realiza con operación normal
• Tres lotes (o ciclos de operación) como mínimo
• Requiere una definición de las variables de
proceso críticas
• Establecer intervalos de operación de variables
de control
• Realizar con muestreo de nivel alto del producto
que permita definir muestreo requerido para
contar con Control estadístico de procesos (CEP)
apropiado

47
¿ Qué causa variación ?
• Todo puede ser visto como el producto de un proceso.
•Los factores que afectan el proceso causan variaciones en el
producto de dicho proceso.
Ruido
Ruido (Causas
(Causas
comunes
comunesde de
Variación)
Variación)

Salidas
Salidas- -medidas
Entradas
Entradas–– Manufac. de
medidas
Variables
Variablesde
de dedesempeño
desempeño
Operación
Operación
Tabletas
Proceso
Proceso

Variables
Variablesno
no
controlables
controlables
(Causas
(Causasespeciales
especiales
de Variación)
de Variación) 48
 Si no medimos,
nunca podremos
mejorar

49
Entendiendo las Variaciones
Interpretación de Histogramas

Cambio en el Proceso
2 fuentes afectan el proceso

50
 Existen dos causas de variaciones distintas
• CAUSAS COMUNES
– Variación natural, inherente (causada por el diseño del sistema)
– Histograma - Muestra una distribución Normal
– Run Chart - No hay tendencias - No hay patrones
– Un proceso que solo tiene causas comunes de variación se lo
denomina ESTABLE o en control estadístico, es PREDECIBLE

Normal Distribution Run Chart

Mean = 8.5539
Std Dev = 0.6469
Histogram
10.5
KS Test p-value = .6950

10
10

9.5

8
9

8.5
# Observations

Y Axis
6

4 7.5

7
2

6.5

0 6
7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
7.625 <= 7.95 8.275 <= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9
X Axis
Class

51
 Existen dos causas de variaciones distintas
• CAUSAS ESPECIALES DE VARIACION
– Variación Anormal
–Histograma - Muestra una distribución No-normal
–Run Chart - Patrones, espinas , tendencias, variaciones / cambios
abruptos
–Un proceso bajo la influencia de Causas Especiales de variación se
denomina INESTABLE, fuera de control estadístico, IMPREDECIBLE

Normal Distribution
Mean = 9.7779
Histogram
Std Dev = 1.5198 Run Chart
KS Test p-value = .0839
16
14

14
13

12
12

10
11
# Observations

8 Y Axis
10

6
9

4
8

2
7

0
7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 6
8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
Class X Axis

52
 Distribución normal
Nro de
veces que
se presentó

130 140 150 160 170

n

Σy
Centro del Proceso: y= i=1 i

n
∑ (y − y)
n 2

Varianza del proceso: σ =

2 i =1 i

n
Desviación standard del proceso: σ= σ 2

53
 Distribución Normal
Ancho natural del proceso o
tolerancias naturales: + 3 sigma
¿Por qué medir
la calidad
en sigmas?
1 sigma 68 %
2 sigmas 95 %
3 sigmas 99.73 %

54
Capacidad de un proceso

• La habilidad del proceso de generar

productos que se encuentran dentro de
los límites de especificación

55
 Indice de capacidad del proceso
La relación entre el ancho natural del proceso y las especificaciones del cliente
pueden expresarse en forma numeral llamada “Indice de Capacidad de Proceso”
(Cp). Este índice puede calcularse de la siguiente manera:
Medida de Especificación LS - LI
Cp = Cp =
Medida del Proceso 6 σ’
Donde:
LS = Límite superior
LI = Límite inferior
σ’ = Desviación estándar LI -3 σ’ +3 σ’ LS
de los puntos individuales
del proceso 10 14 16 18 20 22 24 26 30
Rango del Proceso
Especific. Cliente

Cp = LS - LI Cp = 30 - 10 Cp = 20 Cp = 1,667
6 σ’ 6 (2) 12

56
 ¿Qué es seis sigma?

Indice de capacidad del proceso

20 40

20
Cp = = 0,8
25

20 40

20
Cp = = 2,00
10

57
Capacidad vs. Estabilidad (En control estadístico)

ESTABLE
Normal Distribution
Mean = 8.5539 Histogram
Std Dev = 0.6469
KS Test p-value = .6950

Normal Distribution
Mean = 8.5539 Histogram
10 Std Dev = 0.6469
KS Test p-value = .6950

10
8
# Observations

8
6

# Observations
6

0
7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to 0
7.625 <= 7.95 8.275 <= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9 7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to
Class 7.625 <= 7.95 8.275 <= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9
Class

Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
Histogram
INESTABLE

KS Test p-value = .0839

16 Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
Histogram
KS Test p-value = .0839
14 16

14
12

12
10
# Observations

10

# Observations
8

6
6

4
4

2
2

0 0
7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to
8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1 8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1

Class Class

Mala capacidad Buena capacidad

58
Validación de Formas Sólidas

Marzo 2008

59
 Prerrequisitos
• Primero que nada las instalaciones y equipos deben estar
calificados , de modo que aseguremos que todo el
equipo y los sistemas de control estan propiamente
instalados y funcionan conforme al diseño para soportar
cualquier proceso a validar

• Una vez cubierto este aspecto, cada proceso a desarrollar

en esa instalación deberá validarse para asegurar que
manufactura entregará producto consistentemente

• Finalmente es necesario realizar , especialmente en este

caso donde se presentan dificultades adicionales, una
validación de la limpieza y sanitización que permita
asegurar la eliminación de trazas de activo

60
 Aspectos a cubrir en instalaciones
Servicios Requerimiento
Agua Purificada Sistema validado con instrumentos calibrados,
programa de monitoreo microbiológico
/Fisicoqímico. Pruebas de integridad en flitros de
venteo
Agua potable Con sistema de cloración y monitoreo
microbiológico

Aire Acondicionado Sistema validado y conforme a la clase E del

/Cuarto proyecto NOM 059, programa de monitoreo
microbiológico /Fisicoqímico. Pruebas de integridad
de filtros terminales
Aire comprimido Sistema validado con al menos la misma calidad y
con los mismos requerimientos que el aire del
cuarto. Pruebas de integridad de filtros terminales

61
 Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto Requerimiento
Dispensado Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos
del área confrome al programa. Procedimientos de limpieza de
áreas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones
y materiales de recipientes verificados.
Granulación Tamaño del lote, tipo de mezclador, incluyendo posición de
líquida cuchillas, mamparas y desmunuzador, velocidad de impulsor y
granulador. Temperatura, cantidad forma y velocidad de adición
de la solución aglutinante. Secuencia de carga de materias
primas. Método de determinación de fin de granulación: Método
de descarga, incluyendo el raspado. Verficación de
homogeneidad
Secado Tamaño de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la
entrada y en la salida. Temperatura final del producto, tiempo de
secado, frecuencia de agitación y contenido de humedad del
gránulo

62
 Aspectos a cubrir en proceso
Aspecto Requerimiento
Cribado y Tamaño de malla, tipo de molino, velocidad y dirección de la
molienda del rotación, velocidad de alimentación. Sistema de transferencia al
gránulo mezclador. Determinación de la distribución del tamaño de
partícula
Mezclador Tamaño del mezclador, forma, velocidad de rotación. Tamaño del
lote, métodos de carga y descarga. Procedimiento de
premezclado, cuando aplique. Verificación de uniformidad de
contenido en varios puntos. Rendimiento
Compresión / Verificar uniformidad de contenido, de peso, dureza, espesor,
Tableteadora friabilidad y desintegración. Muestrear estratificadamente para
detectar demezclado. Verificación de fase final de contenido de
activos
Velocidad de la maquina, forma de alimentación, parámetros de
precompresión y compresión. Punzones y matrices
Sistemas de rechazo con base en monitoreo de fuerzas
compactación.
Detector de metales funcional
Rendimiento 63
 Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto Requerimiento
Recubrimiento Tamaño de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la
entrada y en la salida. Temperatura del producto en las diferentes
etapas, velocidad de alimentación de las suspensión, presión de
aire de atomización, tipo y números de las pistolas, verificación de
estado de boquillas. Velocidad de rotación del bombo. Duración
de las etapas. Verificación de apariencia, peso, desintegración y
disolución
Blister Método y velocidad de alimentación
Velocidad de la máquina, temperatura y presión de sellado.
Integridad del empaque (hermeticidad).
Detectores de código de barras, detección de fallas en llenado.
Sensores de paro.
Equipo para detección de pinholes

64
Validación de Formas
Semisólidas

Marzo 2008

65
 Aspectos a cubrir en proceso
Aspecto Requerimiento
Dispensado Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos
del área confrome al programa. Procedimientos de limpieza de
áreas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones
y materiales de recipientes verificados. Manejo de parafina
caliente (chaqueta de calentamiento verificada)

Recipientes Materiales de manufactura, sellos, perfiles de calentamiento/

Auxiliares de enfriamiento (con placebo), velocidad de agitador, tiempos
grasas definidos de fundido de grasas pesada y de las de bajo punto de
fusión. Desempeño del motor. Procedimiento de Limpieza x
Tanque de Revisar, material de manufactura de tanque, agitador, sellos y
proceso raspadores. Perfiles de enfriamiento/ calentamiento, incluyendo
temp. máximas y mínimas de operación. Revisión características
de mezclador, parámetros de operación y rangos. Aforo del
tanque (o calibrado de celdas de carga). Calibración de
instrumentos: termómetros, manómetros, velocidad, consumo
eléctrico. Materiales y operación deválvulas. Consumo eléctrico
durante el proceso. Revisión de homogeneidad de la mezcla.
Limpieza
66
 Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto Requerimiento
Molino coloidal / Material del equipo, revisión de homogeneidad de
Mezclador de alta contenido, control de temperatura. Procedimiento de
potencia limpieza
Bahías de limpieza Pruebas de espreado, ciclos/ procesos de limpieza,
verificación de trazas, monitoreo microbiológico,
drenaje sanitario

Máquina llenadora Limpieza de tubos, consistencia de llenado, detectores

de tubo vacio, lectores de código de barras,
verificación de sellado, alineación de tubos. Calidad
del aire en punto de llenado
Tiempo de Condiciones de temperatura, almacenamiento y
almacenamiento tiempos máximos en los cuales pueda estar el granel
sin empacarse

67
Validación de Sistemas Críticos

Marzo 2008

68
¿Cuáles sistemas son críticos?

• Agua purificada
• Agua para inyección
• Vapor “puro”
• Aire comprimido
• Aire acondicionado

69
VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS
• Procedimiento
– Calificación de Diseño :
• Bases de cálculo consistentes a lo requerido
• Especificaciones conforme a las guías de diseño
que se establezcan como estandar (FDA, ISO,
ISPE)
• Manejo de Materiales, Códigos, estándares,
Procedimientos de operación y formatos para las
verificaciones del sistema
• Fijar los instrumentos críticos y verificar sus
características
 VALIDACIÓN DE SISTEMAS
CRÍTICOS
•Procedimiento
– Calificación de Instalación :
• Planos finales del sistema y Manuales de instalación
• Auditorias en el área con base en manuales y
procedimientos con aval del área de Calidad
• Verificación de estado final del sistema contra los planos
• Realización y reporte de la prueba hidrostática
 VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS

• Procedimiento
– Calificación de Operación :
• Verificación funcional del sistema
• Establecimiento de intervalos de operación y Alarmas
• Procedimientos de operación del sistema
• Pruebas de Alarmas y Paros
• Filtros de venteo
 VALIDACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS
•Procedimiento
– Calificación de Funcionamiento :
• Establecimiento niveles de control
• Procedimientos de operación del sistema
• Parámetros a seguir por operadores (Bitácoras) y Aseguramiento
(Programa de monitoreos)

Sistema de Agua Destilada

 VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA
•Puntos a considerar
– Verificación de agua potable surtida a la planta
– Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)
– Filtros de venteo (tipo, procedimiento para instalación y
esterilización)
– Parámetros para la regeneración de sistemas de
tratamiento (Columnas de intercambio iónico)
– Contar con datos diferenciados del sistema de generación y
del de distribución
– Instrumentos calibrados (TOC y conductímetro
especialmente)
– PNO´s consistentes con el reporte de Validación
– Verificar la drenabilidad del sistema
 VALIDACIÓN DE AIRE COMPRIMIDO
•Puntos a considerar
– Capacidad del compresor
– Cuidar que el compresor sea libre de aceite
– Servicios requeridos (agua de enfriamiento)
– Pruebas y periodos de cambio de filtros
– Proceso de regeneración de los secadores de aire
Monitoreos de condiciones ambientales
22. Apéndice A. Zonas de fabricación farmacéutica
Clase Ejemplos de Procesos Partículas No Viables/m3 Partículas Viables Velocidad y Retención Presión Vestimenta
Cambios de Aire de Diferencial,
partículas Flujo de Aire,
>0,5 µm Temperatura y
humedad
Condiciones Frecuencia (UFC’s) Frecuencia de
Estáticas/Dinámicas1 de monitoreo
Monitoreo
(0,5 – 5 µm) > 5 µm
3
A Preparación y Llenados 0 C/ 6 ≤ 1/m y Flujo vertical ≥15Pa con Uniforme para
Asépticos ≤ 3 500/≤ 3 500 MESES ≤ 1/placa# y Diaria/Turno laminar 0,3 m/s** Filtros respecto a Zonas Area Aséptica
Llenado de soluciones ≤ 1/huella## Flujo horizontal terminales no Asépticas, Estéril, cofia,
parenterales con laminar 0,45 m/s 99.997% aplicando un Cubrebocas,
esterilización terminal + 20% eficiencia concepto de Cubrezapatos
Pruebas de Esterilidad cascada guantes y
Muestreo, pesado y surtido 18 a 25C gogles.
de Materias Primas Estériles 30 a 65% HR
Llenado de productos o
componentes biológicos
3
B Entorno de clase A para 0/2 000 C/ 6 ≤10/m y Diaria/Turno n.a./ Filtros ≥15Pa con Igual que en
productos que no llevan ≤ 3 500/ ≤ MESES ≤5/placa# ≥20/h terminales respecto a Zonas zona A
esterilización terminal 350 000 ≤5/huella## 99.997% no Asépticas,
Corredores asépticos eficiencia aplicando un
Exclusas a cuartos de concepto de
llenado cascada
Cuartos vestidores para 18 a 25C
áreas Clase A 30 a 65% HR

3
C Preparación de soluciones ≤2 000 / C/ 6 ≤100/m y Semanalmente n.a./ Filtros
para filtración esterilizante y ≤ 350 000/ ≤20 000 MESES ≤50/placa# ≥20/h terminales ≥ 10 Pa Igual que en
para esterilización terminal y ≤ 3 500 000 99.997% 18 a 25C Zona A/B, no
componentes eficiencia 30 a 65% HR es necesario
Entorno de clase A para utilizar Gogles
productos que llevan
esterilización terminal

3
D Almacenamiento de ≤ 3 500 000/ 20 000 / C/ 6 ≤200/m o mensualmente n.a. 95% ≥5 Uniforme de
accesorios después del A definir2 A MESES ≤100/placa# ≥10/h Planta limpio,
lavado definir2 cabello y
pasillos a clase C barba/bigote
Cuartos de acceso a las cubierto
áreas de aisladores
Preparación de componentes
Cuartos incubadores

76
 Monitoreos de condiciones ambientales
Clase Ejemplos de Procesos Partículas No Viables/m3 Partículas Viables Velocidad y Retención de Presión Vestimenta
Cambios de Aire partículas Diferencial, Flujo
>0,5 µm de Aire,
Temperatura y
humedad
(UFC’s) Frecuencia de
monitoreo
E Preparación de formas A definir2 3
≤200/m o Mensualmente, n.a. Presión negativa Uniforme de
farmacéuticas No Estériles. ≤100/placa# ≥10/h 95% eficiencia donde se generan Planta limpio,
Envasado primario de formas polvos cabello y
orales contaminantes de barba/bigote
activos con cubierto,
Muestreo, Pesado y Surtido de
respecto a los cubrebocas y
materias primas no estériles
cuartos adyacentes guantes
Preparación y llenado de formas
18°C a 25°C, de
tópicas (rectales, vaginales) No
acuerdo al
Estériles
producto
procesado
30 a 60% HR
F Empaque Secundario n.a. n.a. n.a. n.a. Presión negativa Uniforme de
Areas Técnicas dentro de ≥10/h 85% eficiencia donde se generan Planta Limpio,
Producción partículas con cabello cubierto
respecto a los
cuartos adyacentes
G Almacén n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. Ropa de
Laboratorio de Control de ≥6/h Presión negativa seguridad
Calidad respecto a las áreas
de producción y
empaque primario
y Presión positiva
respecto al medio
ambiente externo
NOTAS:
1. El conteo de partículas puede ser realizado durante la operación, sin embargo, es recomendable realizarlo en condiciones
estáticas de acuerdo a la clasificación establecida en ISO
2. El requisito y límite dependerá de la naturaleza de las operaciones que se realicen en ella.
* O menor cuando las características del producto lo requiera.
** O mayor cuando las características del producto, proceso o área lo requiera.
# Placa de sedimentación, 90 mm/4 h o placa de contacto, 55 mm.
## Huella de 5 dedos a placa de contacto.
n/a: No aplica.

77
 Condiciones Ambientales
y Calificación de áreas
• Mantenimiento de la Validación
• Programa de Acabados Sanitarios
• Programa de Monitoreo Completo
 P. Diferenciales
 Conteo de Partículas viables y no viables
 Cambios por hora
• Pruebas especiales
 Pruebas de integridad
 Pruebas de Unidireccionalidad
 C. de partículas en CNO en áreas estériles

78
 Monitoreos de condiciones
ambientales
• Acabados Sanitarios
– Piso
 Sin grietas
– Techo
 Superficie no descarapelada, sin grietas ni escamas
 Si separación con marcos de los gabinetes, filtros y rejillas

– Luminarias
 Con su respectiva mica
 Micas sin roturas y bien colocadas
 Funcionando correctamente

79
Monitoreos de condiciones
ambientales
• Conteo de partículas no viables
– Condiciones de muestreo
 Condiciones de descanso: sin personal pero con servicios
funcionando
 Condiciones de operación: con personal, equipos y
servicios funcionando

80
PLAN MAESTRO DE
VALIDACIÓN
MARZO 2008

81
 PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
• Documentos que incluye (14.2.2):
– Política de validación
– Estuctura organizacional de las actividades de
Validación (Recursos humanos necesarios)
– Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y
procesos a validar
– Formato a usarse para protocolos y reportes
– Planeación y Programación
– Control de cambios
– Referencia a documentos existentes (políticas /
Normas / códigos a aplicar)

82
Plan Maestro de Validación

• Debe indicar:

– Vigencia
– Objetivo
– Alcance
– Mantenimiento del estado validado

83
Plan Maestro de Validación

• Debe llevar:
– Criterios de aceptación
– Responsabilidades
– Documentación
– Programas de validación (crítico)
– Autorizaciónes
– Revisiones.

84
 PLAN MAESTRO DE
VALIDACIÓN
• Prioridad de validación *
– Parenterales de alto volumen
Procesos
– Parenterales de bajo volumen
Asépticos
– Oftálmicos y biológicos
– Sólidos Estériles
– Sólidos orales de baja
dosificación y alta potencia Procesos NO
Asépticos
– Restantes tabletas y cápsulas
– Líquidos orales y tópicos

* Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton & J.P. Agalloco

85
Ciclo de Validación

• Planeación y análisis del proceso de

validación
• Validación Inicial
• Control de Cambios
• Revisión de la Validación (Frecuencia de
la validación).

86
Comité de Validación

• Multifuncional
– Calidad
– Ingeniería
– Producción
– Informática
– Logística
• Revisa y aprueba PMV, protocolos y
reportes

87
Control de Cambios

88
Control de Cambios

• Es un proceso para realizar cambios que

tengan un potencial impacto en la calidad
de los materiales o productos, con el fin de
asegurar que:

– La calidad del producto, no se vea afectada

adversamente por el cambio
– Cumplimiento de los requerimientos legales y
regulatorios
– Involucramiento de todas las áreas
– Seguimiento de los cambios.

89
Control de Cambios

–Con el objetivo de lograr los

resultados y beneficios
esperados.

90
Control de Cambios

– No deben realizarse cambios

que impacten la calidad sin tener
una revisión formal y aprobación
por medio del procedimiento de
control de cambios.

91
Control de Cambios:

• Cambios en:
– Procedimientos
– Registros maestros
– Formulaciones
– Métodos de prueba
– Especificaciones
– Materiales (materia prima, materiales de
empaque)
– Frecuencias de calibración.

92
Control de Cambios:

• Cambios en:
– Sistemas de cómputo
– Métodos de limpieza
– Métodos analíticos
– Areas de manufactura
– Servicios críticos
– O cualquier otra cosa que pueda afectar la calidad.

93
Control de Cambios

• 1) Necesidad de un cambio
• 2) Llenar formato de solicitud
• 3) Envío al coordinador de control de
cambios
• 4) Registra y envía al comité de control de
cambios
• 5) Revisa y autoriza con acciones.

94
Control de Cambios

• 6) Envío al líder del proyecto e

involucrados
• 7) Realizar acciones, líder con grupo de
trabajo (protocolo, pruebas, etc.).
• 8) Elabora reporte
• 9) Aprobación de Aseguramiento y otras
áreas
• 10) Realizar el cambio.

95
Formato Control de Cambios

• Debe llevar:
– Número de identificación
– Tipo de cambio
– Título
– En que consiste
– Situación actual
– Justificación
– Solicitado por.

96
Buenas y Malas Prácticas de
Validación

97
Buenas prácticas de validación

1. Un proceso se considerará adulterado

sino se siguen las Buenas Prácticas de
Fabricación durante su proceso, sin
importar la calidad final del mismo

2. La documentación completa, veraz, clara

oportuna y rastreable es la única
evidencia histórica que demuestra que el
producto se fabricó conforme a las
Buenas Prácticas de Fabricación

98
Buenas prácticas de validación
• “Dilo que haces y haz lo que
dices”

• “El trabajo no termina hasta que

termina la documentación”

• “Si no esta documentado es

solo un rumor”

99
Buenas prácticas de validación

3. Cada empresa establece sus propios

procedimientos y controles de acuerdo a
la naturaleza de sus productos

4. La calidad de los productos debe estar

basada en programas que apoyen la
operación de manufactura

100
Malas prácticas de validación

• No se da capacitación correcta y
documentada al personal
• Investigaciones superficiales y no bien
documentadas
• Servicios que no cumplen con los
requerimientos operacionales del equipo
• Cableado sin identificar

101
Malas prácticas de validación
• Equipos con capacidad insuficiente
• Documentación incompleta al momento de
compra de equipos o servicios
• Falta de evaluación de las bases de
diseño
• Establecer políticas de validación que no
podemos cumplir
• Mala planeación de actividades. Solo
realizar una actividad a la vez

102
 Malas prácticas de validación
• Dar poca importancia a las desviaciones
• No documentar cambios
• Parámetros funcionales fuera de límites
• Alarmas que no funcionan
• Mala selección de tecnología
• Fallas en muestreo:
– No hay toma de muestra
– Muestras insuficientes / dañadas

103