Unidad VII. Farmacometría.

Dr. Osvaldo Daniel Castelán Martínez

 ¿Qué es la farmacometría?
Es la ciencia que desarrolla y aplica métodos estadísticos y
matemáticos para caracterizar, comprender y predecir la
farmacocinética, farmacodinámica y la actuación en cuanto a
resultados que pueden ser observados como biomarcadores de un
determinado fármaco.

La farmacometría utiliza modelos basados en la farmacología,

fisiología y patología para realizar análisis cuantitativos de las
interacciones entre los fármacos y los pacientes.
 ¿Qué es la farmacometría?

Este campo implica los conocimientos en:

• Farmacocinética,
• Farmacodinámica,
• Fisiopatología,
• Estadística y matemáticas,
• Computación.
 ¿Porqué estudiar farmacometría?
William J. Jusko, un líder internacional en el campo de la
Farmacometría, señaló hace unos años que:

"Farmacometría se encuentra en el corazón de las empresas que

desarrollan medicamentos: recabar de datos de los animales,
voluntarios sanos y pacientes; cuantificarlo, y luego ser capaz de
determinar lo que significa que los datos para optimizar la eficacia
del fármaco y minimizar la toxicidad".
¿Dónde se aplica la farmacometría?

Bioensayos: Toxicidad

Indiferencia farmacológica

Regímenes de Dosificación

Parámetros pk: Biodisponiblidad, AUC

Relaciones dosis efecto: cuantal y gradual

 Relaciones dosis-efecto
Correlacionar el Efecto farmacológico

Cantidad administrada de Magnitud de la respuesta

un fármaco (dosis) obtenida (efecto)

Representación gráfica
Curvas Dosis-Respuesta
o Dosis-Efecto
 Monocompartamental
Administración Intravenosa en bolo y perfusión
Administración extravascular

Bicompartamental
Modelos
Administración Intravenosa en bolo y perfusión
farmacocinéticos Administración extravascular
de dosis única
Tricompartamental
Administración Intravenosa en bolo y perfusión
Administración extravascular
 •Intravenosa en bolo
Farmacocinética
de dosis •Perfusión IV
múltiples
•Extravascular
Modelos monocompartamental (dosis única)
 Gráfica de las
concentraciones
plasmáticas tras una
administración oral en
donde se señalan los
procesos farmaconéticos
en cada porción de la
curva.

Baños Díez, Principios de Farmacología Clínica, 2002.

 Área bajo la curva (ABC o AUC, por su siglas en
ingles) 90 Cinetica del farmaco Z

• ABC es una medida de la exposición 80

sistémica total al fármaco. 70

60

Concentración ng/mL
50
• ABC es el área bajo la curva tiempo- 40
concentración, por lo tanto es
30
calculada usando estos datos.
20

10

• ABC no es un parámetro primario de 0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
PK, es derivado de la CL y la dosis. Tiempo (h)
 Área bajo la curva (ABC o AUC, por su siglas en
ingles)
• ABC puede ser calculada exactamente o puede ser estimada de los
datos de tiempo-concentración.

• Los tipo de ABC incluyen:

 ABC (Exacta), se calcula para dosis IV.
 ABCall, se calcula con todas los tiempos desde 0 has el ultimo
punto de muestreo
 ABC0-t o ABC0-ultimo se calcula desde el tiempo 0 hasta algún punto.
 ABC0-inf o ABC0-∞ (estimado)
 ABC0-inf o ABC0-∞ (estimado)
Se asume un aclaramiento constante a niveles bajos del fármaco
 Ejercicio Tiempo Concentración
Se realizo una curva farmacocinética de un Z (h) ng/mL
en un voluntario sano. Los datos obtenidos se 0 0
muestran en el tabla 1, en base a ellos: 1 46.61
2 70.44
1) Realice una curva tiempo vs concentración 3 80.88
plasmática, 4 83.59
5 81.94
2) Calcule el área bajo la curva del tiempo 0 a 6 77.97
las 48 horas (ABC0-48), 12 46.67
18 25.8
3) Calcule el área bajo la curva al infinito 24 14.17
(ABC0-∞).
36 4.26
48 1.28
 90 Cinética del fármaco Z
80
Concentración ng/mL

70 Método de los trapezoides

60 ABC lineal = ½*(C2 + C1)*Δt
50 Δt = t2 - t1
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Tiempo (h)
Tiempo Concentración AUC
C2 + C1 Δt AUC lineal
(h) ng/mL acumulado
0 0
1 46.61 46.61 1 23.31 23.31
2 70.44 117.05 1 58.53 81.83
3 80.88 151.32 1 75.66 157.49
4 83.59 164.47 1 82.24 239.73
5 81.94 165.53 1 82.77 322.49
6 77.97 159.91 1 79.96 402.45
12 46.67 124.64 6 373.92 776.37
18 25.8 72.47 6 217.41 993.78
24 14.17 39.97 6 119.91 1113.69
36 4.26 18.43 12 110.58 1224.27
48 1.28 5.54 12 33.24 1257.51
 90 Cinética del fármaco Z
80
Concentración ng/mL

70 Método de los trapezoides

ABC lineal = ½*(C2 + C1)*Δt
60
Δt = t2 - t1
50
40 ABC log = [(C1-C2)/(InC1-InC2)]* Δt
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Tiempo (h)
Tiempo Concentración AUC log- AUC
C1 – C2 InC Δt
(h) ng/mL lineal acumulado
0 0
1 46.61 1 23.31 23.31
2 70.44 1 58.53 81.83
3 80.88 1 75.66 157.49
4 83.59 4.42 1 82.24 239.73
5 81.94 1.65 4.40 1 82.76 322.49
6 77.97 3.97 4.35 1 79.94 402.43
12 46.67 31.3 3.84 6 365.92 768.35
18 25.8 20.87 3.25 6 211.26 979.61
24 14.17 11.63 2.65 6 116.45 1096.06
36 4.26 9.91 1.44 12 98.95 1195.02
48 1.28 2.98 0.24 12 29.74 1224.74
Ke = (0.02468 – 4.4059) / (48 - 5)

Ke = - 4.1591 / 43

Ke = - 0.0967
 ABC48-∞ = Cultima / Ke

ABC48-∞ = 1.28 / 0.0967

ABC48-∞ = 13.23
 Biodisponibilidad (f)
Es la fracción del fármaco
administrado que llega a la
circulación sistémica.

Se expresa como la fracción del

fármaco administrado que logra
acceder a la circulación sistémica sin
modificaciones químicas.

Ej. Si se administran 100 mg de un

fármaco por vía oral y 70 mg del
mismo se absorben sin cambio, la f es
del 70%
 Biodisponibilidad
Indica la velocidad y la cantidad de forma inalterada de un fármaco
que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está disponible
para acceder a los tejidos y producir el efecto.

La cantidad absorbida se valora mediante:

• El ABC de las concentraciones plasmáticas o la fracción de
absorción disponible (f), y
• La velocidad de absorción por la forma de esa curva expresada
por Cmáx y tmáx.
 Biodisponibilidad
No depende solo de los procesos de absorción, sino también de los
procesos de distribución y eliminación.

Cuando la distribución y eliminación son constantes, las variaciones

en la biodisponibilidad reflejan diferencias en la absorción del
fármaco, sea en la velocidad de absorción, en la cantidad absorbida
o en ambas.
 Cantidad absorbida
Se considera que es igual a la cantidad administrada cuando
se suministra por vía intravascular y suele expresarse como el
área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas.

Por cualquier otra vía es posible que la cantidad absorbida sea

inferior a la dosis administrada debido a la preparación
farmacéutica y a la eliminación pre-sistemica.
 Factores que modifican la biodisponibilidad
• Metabolismo hepático. Efecto del primer paso.

• Solubilidad del fármaco.

• Inestabilidad Química. Destrucción en el tubo gástrico.

• Tipo de Formulación. Tamaño de partícula, tipo de sal,

excipientes (agentes dispersantes).
 Cálculo de la biodisponibilidad
Se calcula al comparar los niveles de un fármaco en el plasma,
después de ser suministrado por una vía determinada (ej.
oral), con los niveles alcanzados tras inyectarlo por vía IV.

Al graficar las concentraciones plasmáticas en relación con el

tiempo, se puede medir el área bajo la curva.
 Concentración Concentración
Ejercicio Tiempo (h) plasmática, IV,
(µg/mL)
Tiempo (h) plasmática,
oral, (µg/mL)
0.083 43.33 0.5 5.17
Con los datos de 0.167 39.72
las siguientes 1 10.44
0.25 38.33
tablas, evaluar la 1.5 12.44
0.333 37.5
biodisponibilidad 2 15.72
0.5 34.72
del fármaco W 3 18.33
1 31.67
administrado por 4 15.11
2 25.83
vía IV en una dosis 5 13.50
3 25.56
de 100 mg y por 6 11.11
4 21.94
vía oral en 6 16.67 8 10.50
10 8.94
capsulas de 100 8 12.78
12 6.67
mg. 10 9.17
12 7.5 18 3.28
Tiempo Concentración AUC
C2 + C1 Δt AUC lineal
(h) µg/mL acumulado
0.083 43.33 43.33 0.083 1.80 1.80
0.167 39.72 83.05 0.084 3.49 5.29
0.25 38.33 78.05 0.083 3.24 8.53
0.333 37.50 75.83 0.083 3.15 11.68
0.5 34.72 72.22 0.167 6.03 17.71
1 31.67 66.39 0.5 16.60 34.31
2 25.83 57.5 1 28.75 63.06
3 25.56 51.39 1 25.70 88.76
4 21.94 47.5 1 23.75 112.51
6 16.67 38.61 2 38.61 151.12
8 12.78 29.45 2 29.45 180.57
10 9.17 21.95 2 21.95 202.51
12 7.5 16.67 2 16.67 219.19
Ke = (2.0149 – 3.0883) / (12 – 4)

Ke = - 1.0734 / 8

Ke = - 0.1334
 ABC lineal
ABC12-∞ = Cúltima / Ke

ABC12-∞ = 7.5 / 0.1334

ABC12-∞ = 56.22

ABC0-∞ = ABC0-12 + ABC18-∞ = 219.19 + 56.22 = 275.41

Tiemp Concentraci AUC
C1-C2 InC1-InC2 Δt AUC log
o (h) ón µg/mL acumulado
0.083 43.33 3.61 0.087 0.083 3.44 3.44
0.167 39.72 1.39 0.036 0.084 3.28 6.72
0.25 38.33 0.83 0.022 0.083 3.15 9.87
0.333 37.50 2.78 0.077 0.083 3.00 12.87
0.5 34.72 3.05 0.092 0.167 5.54 18.41
1 31.67 5.84 0.204 0.5 14.33 32.74
2 25.83 0.27 0.011 1 25.69 58.43
3 25.56 3.62 0.153 1 23.70 82.13
4 21.94 5.27 0.275 1 19.18 101.31
6 16.67 3.89 0.266 2 29.28 130.59
8 12.78 3.61 0.332 2 21.75 152.34
10 9.17 1.67 0.201 2 16.61 168.95
12 7.5 2
 ABC log
ABC12-∞ = Cúltima / Ke

ABC12-∞ = 7.5 / 0.1334

ABC12-∞ = 56.22

ABC0-∞ = ABC0-12 + ABC12-∞ = 168.95 + 56.22 = 225.17

Tiempo Concentración AUC
C2 + C1 Δt AUC lineal
(h) µg/mL acumulado
0 0
0.5 5.17 5.17 0.5 1.29 1.29
1 10.44 15.61 0.5 3.90 5.19
1.5 12.44 22.88 0.5 5.72 10.91
2 15.72 28.16 0.5 7.04 17.95
3 18.33 34.05 1 17.03 34.98
4 15.11 33.44 1 16.72 51.70
5 13.5 28.61 1 14.31 66.00
6 11.11 24.61 1 12.31 78.31
8 10.5 21.61 2 21.61 99.92
10 8.94 19.44 2 19.44 119.36
12 6.67 15.61 2 15.61 134.97
18 3.28 9.95 6 29.85 164.82
Tiempo Concentración AUC log- AUC
C1 – C2 InC Δt
(h) µg/mL lineal acumulado
0 0
0.5 5.17 0.5 1.29 1.29
1 10.44 0.5 3.90 5.19
1.5 12.44 0.5 5.72 10.91
2 15.72 0.5 7.04 17.95
3 18.33 2.91 1 17.03 34.98
4 15.11 3.22 2.72 1 16.67 51.65
5 13.5 1.61 2.60 1 14.29 65.94
6 11.11 2.39 2.41 1 12.27 78.21
8 10.5 0.61 2.35 2 21.60 99.81
10 8.94 1.56 2.19 2 19.40 119.21
12 6.67 2.27 1.90 2 15.50 134.71
18 3.28 3.39 1.19 6 28.66 163.37
Ke = (1.19 – 2.71) / (18 – 4)

Ke = - 1.52 / 14

Ke = - 0.1085
 ABC18-∞ = Cúltima / Ke

ABC18-∞ = 3.28 / 0.1085

ABC18-∞ = 30.23

ABC0-∞ = ABC18-∞ + ABC18-∞ = 163.37 + 30.23 = 193.60

 Biodisponibilidad

f = (193.60 / 275.41)*100 = 70.29% ABC IV lineal

f = (193.60 / 225.17)*100 = 85.97% ABC IV log

 Biodisponibilidad absoluta

Compara la biodisponibilidad del fármaco activo en la

circulación sistémica después de la administración no
intravenosa (es decir, después de administración oral, rectal,
transdérmica, subcutánea, o sublingual), con la
biodisponibilidad del mismo fármaco después de la
administración intravenosa.
 Biodisponibilidad absoluta
Es la fracción de fármaco absorbido a través de la
administración no intravenosa comparación con la
administración intravenosa correspondiente del mismo
fármaco.

La comparación debe normalizarse por la dosis (por ejemplo,

dan cuenta de diferentes dosis o diferentes pesos de los
sujetos); en consecuencia, la cantidad absorbida se corrige
dividiendo la dosis administrada correspondiente.
 Biodisponibilidad absoluta
Para determinar la biodisponibilidad absoluta de un fármaco,
un estudio farmacocinético debe obtener una concentraciones
de fármaco en plasma vs el tiempo para el fármaco después
de la administración IV, así como por una vía extravascular (no
intravenosa, ej. oral).

La biodisponibilidad absoluta es el área bajo la curva (AUC) no

intravenosa dividido por AUC de la IV, corregido por la dosis.
Biodisponibilidad absoluta

La fórmula para el cálculo de Fabs es:

 Biodisponibilidad relativa
Mide la biodisponibilidad (estimado como el AUC) de una
formulación (A) de un determinado fármaco en comparación
con otra formulación (B) del mismo fármaco, por lo general un
estándar establecido, o por medio de administración a través
de una ruta diferente a la IV.

Cuando el estándar consta de fármaco administrado por vía

intravenosa, esto se conoce como biodisponibilidad absoluta.
Biodisponibilidad relativa

La fórmula para el cálculo de Frel es:

 Biodisponibilidad relativa
Es una de las medidas utilizadas para evaluar la bioequivalencia
entre dos formulaciones del mismo fármaco.

Para la aprobación de la FDA, un fabricante genérico debe

demostrar que el IC90% para la proporción de las respuestas
medias del AUC y Cmáx esta dentro de los límites de 80% a 125%.

Mientras AUC se refiere a la medida de la biodisponibilidad, la Cmáx

se refiere a la tasa de biodisponibilidad.
 Bioequivalencia
Dos fármacos relacionados entre si son bioequivalentes si su
biodisponibilidad y tiempo para lograr concentraciones
máximas en sangre son similares.

Dos fármacos relacionados entre si con una diferencia

significativa en biodisponibilidad se denominan
bioinequivalentes.
 Equivalencia terapéutica
Dos fármacos relacionados entre si son equivalentes desde el
punto de vista terapéutico si su eficacia y seguridad son
semejantes.

La efectividad clínica depende a menudo de las

concentraciones plasmáticas máximas del fármaco y el tiempo
necesario para alcanzarlas. Por esta razón, dos fármacos que
son bioequivalentes pueden no serlo desde el punto de vista
terapéutico.
Otra forma de estimar el ABC

ABC0-inf = C0/Ke
 Log
Concentración plasmática,
Ejercicio Tiempo (h)
IV, (µg/mL)
Concentración
plasmática
0.083 43.33 1.6368
Con los datos de 0.167 39.72 1.5990
las siguientes 0.25 38.33 1.5835
tablas, calcular el 0.333 37.5
ABC del tiempo 0.5 34.72
cero al infinitode 1 31.67
una dosis en bolo 2 25.83
IV de 100 mg 3 25.56
4 21.94
6 16.67
8 12.78
10 9.17
12 7.5
 Otra forma de estimar el ABC

ABC0-inf = C0/Ke

ABC0-inf = 38.7971/0.1334

ABC0-inf = 290.8328 µgh/mL

ABC0-inf = 275.41 µgh/mL
Cálculo de otros parámetros farmacocinéticos

Vd = D/C0

Cl = Vd * Ke

t1/2 = LN 2/ Ke
 Ejercicio

¿Calculen el Vd, Cl y la semivida del fármaco W?

Cálculo de otros parámetros farmacocinéticos
Vd = D/C0

Vd = 100 000 µg/ 38.7971 µg/mL

Vd = 2577.5122 mL

Vd = 2.5775 L
Cálculo de otros parámetros farmacocinéticos

Cl = Vd * Ke

Cl = 2.5775 L * 0.1334

Cl = 0.3438 L/h
Cálculo de otros parámetros farmacocinéticos

Cl = 343.84 mL/h

Cl = 5.7307 mL/min
Cálculo de otros parámetros farmacocinéticos

t1/2 = LN 2/ Ke

t1/2 = 0.693/ 0.1334

t1/2 = 5.1960 h
 Tarea

¿Cómo se calcula el ABC por el método de los

residuales?