UNIVERSIDAD NACIONAL DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E
HISTOPATOLÓGICO
Asignatura:
BIOQUÍMICA CLÍNICA II

TRABAJO DE RECUPERACION

TEMA:
RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS
ESTUDIANTES:
Grefa Melisa
Orozco Karla

SEMESTRE:
CUARTO “A”
DOCENTE: Dra. Adriana Monje
Fecha de entrega: 1/02/2018
PERÍODO: Octubre 2017 – Marzo 2017
Riobamba – Ecuador
RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS
1.- Introducción
Las hormonas tiroideas (HT), triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), son sintetizadas en la glándula
tiroides y tienen un papel muy importante en el funcionamiento del organismo, regulando entre
otros aspectos el desarrollo y actividad del sistema nervioso, el metabolismo basal, el ritmo y
contractilidad cardiaca o la generación de calor. La regulación de la síntesis de HT se produce a
través del eje hipotálamo-hipófisis por la liberación de hormona liberadora de tirotropina (TRH) y
tirotropina (TSH). La TRH es un tripéptido hipotalámico que estimula la secreción y síntesis de
TSH y prolactina en la hipófisis. La TSH es un tetrámero formado por dos subunidades β
específicas y 2 subunidades α, comunes con la de la hormona luteinizante (LH) y hormona folículo
estimulante (FSH). Así mismo, los niveles de HT modulan la secreción de TRH y TSH por un
mecanismo de tipo feed-back negativo.
Las HT circulan unidas a proteínas plasmáticas, fundamentalmente a globulina transportadora de
tiroxina (TBG) (70-75%) y en menor medida a prealbúmina ligadora de T4 (TBPA) (15-20%) y
albúmina (5-10%). Sin embargo, es la fracción libre de las HT la responsable de su acción, ya que
penetran en el interior de las células y una vez en el núcleo se unen a los receptores de hormonas
tiroideas (rHT) modificando la expresión génica. Existen dos tipos de receptores, rHTα y rHTβ. El
primero se distribuye preferentemente por el músculo esquelético y cardíaco, mientras que el
segundo predomina en el sistema nervioso, hígado y riñón.
El síndrome de resistencia a hormonas tiroideas (RHT) es una patología descrita por primera vez
por Refetoff en 1967 que se caracteriza por una respuesta reducida a las HT a nivel de los tejidos.
Analíticamente, lo más destacado es la aparición de niveles elevados de la fracción libre de HT
junto a unos niveles de TSH no suprimidos.

2.- Exposición del caso

2.1.- Anamnesis y exploración física
Varón de 39 años que acude a consulta por la aparición de una tumoración cervical
aproximadamente hace 1 año. El paciente no presenta antecedentes personales de interés y como
antecedentes familiares destaca el hipotiroidismo subclínico de su madre y su hermana. No refiere
ninguno de los siguientes síntomas: compresión cervical, disfonía, disfagia, palpitaciones,
temblores, diarrea, pérdida de peso, sudoración, cambios oculares, alteraciones en la visión o
cefalea. En el momento de la exploración, el paciente se encuentra con una tensión arterial de
 160/80 y una frecuencia cardíaca de 93 latidos/ minuto. Además, no se observa temblor fi no distal,
no hay soplos cardiacos y existe murmullo vesicular conservado. El abdomen es blando y
depresible, sin detectarse masas ni megalias. En la exploración tiroidea se palpa un nódulo en el
lóbulo tiroideo derecho de 4 centímetros sin adenopatías. Se solicita analítica completa (resumen
en Tabla 1) donde destacan niveles aumentados de hormonas tiroideas con TSH normal.

Tabla 1. Resumen de la primera analítica en suero realizada al paciente, incluyendo perfi l tiroideo. Entre paréntesis,
valores normales de cada prueba.
Bioquímica

Glucosa 78 mg/dL (76-110) Colesterol 162 mg/dL (90-200)

Urea 42,6 mg/dL (10-45) Colesterol HDL 61 mg/dL (41-58)
Creatinina 0,68 mg/dL (0,5-1,2) Colesterol LDL 87 mg/dL (130-160)
Ácido úrico 4,9 mg/dL (2,4-7,0) Triglicéridos 47 mg/dL (60-180)
Proteínas totales 7,16 g/dL (6,0-8,0) Bilirrubina 1,22 mg/dL (0,1-1,0)
Albúmina 4,2 g/dL (3,5-5,2) Calcio 9,9 mg/dL (8,4-10,2)
GOT 29 mU/mL (5-37) Fósforo 2,6 mg/dL (2,5-4,5)
GPT 33 mU/mL (5-40) Sodio 140,8 mEq/L (136-145)
Fosfatasa alcalina 77 mU/mL (40-129) Potasio 4,31 mEq/L (3,3-5,1)
GGT 17 mU/mL (11-49) Cloro 103,8 mEq/L (95-110)
Perfil l Tiroideo
T4L 2,9 ng/dL (0,8-2,0)
T3L 9,8 pg/mL (1,7-4,0)
TSH 3,35 μU/mL (0,5-4,0)
Ac Anti-TPO 0,44 UI/mL (0,0-5,6)
TSI <1 U/L (<1)

2.2.- A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Los síntomas que presenta el paciente impresionan de RHT, si bien se deben descartar otras
posibles patologías:
- Hipertiroxinemia disalbuminémica familiar
- Tumor secretor de gonadotropina coriónica
- Enfermedad de Graves
- Adenoma tóxico
- Bocio multinodular tóxico (BMT)
- Tiroiditis inducida por yodo o fármacos
- Tumor productor de TSH (TSHoma)
2.3.- ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?
Con el fin de ir descartando las patologías previas se solicitan las siguientes pruebas:
• Ecografía tiroidea con punción y aspiración con aguja fina (PAAF): se aprecia un aumento de
ambos lóbulos tiroideos con múltiples nódulos de ecogenicidad mixta, compatible con bocio
multinodular, presentando un nódulo dominante de 38 milímetros en el lóbulo derecho. En el
estudio histológico se observa hiperplasia nodular benigna, sin presencia de células malignas.
También se descartó la existencia de la mutación V600E del gen BRAF, característica del
cáncer papilar de tiroides.
• Gammagrafía tiroidea: buena captación, con una distribución alterada debido a la nodularidad,
con nódulo hipoactivo y ausencia de nódulos calientes.
• Resonancia magnética (RM) hipofisaria: se aprecia lesión nodular en la porción derecha de la
adenohipófisis de 6 mm x 4 mm x 5 mm, con tallo hipofisario ligeramente desplazado y leve
remodelamiento del suelo de la silla turca, siendo el estudio compatible con un microadenoma
hipofisario quístico.
• Bioquímica con función tiroidea, anticuerpos anti-tiroideos, hormonas hipofisarias, fracción
β de la gonadotropina coriónica humana (β-HCG) y subunidad α (Tabla 2).

Tabla 2. Resumen de pruebas bioquímicas complementarias incluyendo, entre otras, perfi l tiroideo, hormonas
hipofisarias y subunidad α. También se incluyen los resultados de las pruebas dinámicas. Entre paréntesis, valores
normales de cada prueba.
Bioquímica Complementaria

T4L 2,8 ng/dL (0,8-2,0) LH 8,8 U/L (1,1-8,8)

T3L 11,1 pg/mL (1,7-4,0) Prolactina 3,7 ng/mL (7,3-20)
TSH 3,19 μU/mL (0,5-4,0) FSH 5,1 U/L (1,0-10,5)
Ac Anti-TPO 0,55 UI/mL (0,0-5,6) β-HCG <1,2 U/L (0-5)
TSI <1,0 U/L (<1) Subunidad α 0,5 mUI/mL (<1,6)
Tiroglobulina (TG) 649 ng/mL (1,4-78) Sub. α/TSH <1 (<1)
Ac Anti-TG 1,64 UI/mL (0-4,1) SHBG 235,4 nmol/L (13,5-71,4)
Test de TRH
TSH basal 1,46 μU/mL
TSH 30 min 15,32 μU/mL
TSH 60 min 10,23 μU/mL
TSH 90 min 6,37 μU/mL
TSH 120 min 4,80 μU/mL
Test de supresión con T3

TSH Basal 0,32 μU/mL T3L 10,78 pg/mL

TSH 90 min 2,73 μU/mL T3L 90 min 18,62 pg/mL
TSH 120 min 2,00 μU/mL T4L 120 min >30,00 pg/mL
 • Test de estimulación con TRH: se aprecia una respuesta normal de los niveles de TSH ante la
estimulación con TRH exógena (Tabla 2).
• Test de supresión con T3 exógena (Cynomel): para ello se administraron 200 μg/ día de T3L
sintética durante 3 días. Se observa una respuesta de la TSH conservada, pero aplanada (Tabla
2).
• Mutaciones en el rHT: no se encontraron mutaciones en los exones 3-10 del gen que codifica
el rHTβ.

2.4.- Informe del Laboratorio

Hipertiroidismo con niveles elevados de T4 y T3, sin supresión de TSH. Negatividad para
anticuerpos anti-tiroideos. La elevación de tiroglobulina puede deberse tanto al incremento de
HT como al bocio multinodular. Los valores de proteína transportadora de hormonas sexuales
(SHBG) responden al aumento de HT.

2.5.- ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

La hipertiroxinemia disalbuminémica se asocia con niveles elevados de T4 y T3 totales, sin
elevación de la hormona libre. La negatividad para anticuerpos contra el receptor de TSH, así
como la ausencia de síntomas, parecen descartar la existencia de enfermedad de Graves. Los
resultados negativos de β-HCG y la ausencia de células malignas en el estudio histológico
excluyen la presencia de un tumor productor de gonadotropina coriónica o de un adenoma
tóxico. La buena captación y la ausencia de nódulos calientes observados en la gammagrafía
eliminan la posibilidad de un BMT. La falta de medicación del paciente y de consumo de
productos ricos en yodo permiten desechar la tiroiditis inducida. En relación con el TSHoma, la
presencia de un microadenoma hipofisario, aún siendo quístico, podría indicar este diagnóstico.
Sin embargo, los resultados de las pruebas dinámicas y la relación entre subunidad α libre/TSH
menor de 1 descartan este diagnóstico. A tenor de todos estos datos el paciente fue diagnosticado
de síndrome de resistencia a hormonas tiroideas (síndrome de Refetoff).

2.6.- Evolución
Previo al diagnóstico definitivo, ante la posibilidad del TSHoma el paciente inició tratamiento
con análogos de somatostatina con el fi n de disminuir los niveles de TSH y HT y valorar la
reducción en el tamaño del microadenoma (ocurre aproximadamente en un 40% de los
TSHomas). Al no producirse mejoras, se suspendió el tratamiento. Actualmente, el paciente
continúa asintomático y en seguimiento por el servicio de Endocrinología. Sería necesario
 proceder a la secuenciación del gen rHTβ, para identifi car posibles mutaciones no descritas
previamente.

3.- Discusión: revisión actual del tema

Las HT desempeñan un papel principal en el funcionamiento del organismo. Actúan a través de
2 tipos de receptores: rHTα y rHTβ. Estos receptores están codificados por genes localizados en
los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Existen distintas isoformas de los rHT (α1, α2, β1 y
β2), que se distribuyen de manera característica por los diferentes tejidos. Los rHT actúan como
factores de transcripción que, una vez unidos a las HT, permiten o bloquean la expresión de
determinados genes por interacción con los elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE).
La resistencia a hormonas tiroideas es una patología con una baja incidencia (1 de cada 50000
nacidos) que, analíticamente, se manifiesta generalmente con la aparición de niveles elevados
de HT sin supresión de los niveles de TSH en pacientes clínicamente eutiroideos. En aquellos
pacientes con anticuerpos anti-tiroideos positivos, es necesario valorar la existencia de
anticuerpos anti-iodotironinas.
En el momento de la presentación, los síntomas más frecuentes son el bocio difuso y la
taquicardia, además de un retraso en el crecimiento y la maduración ósea y la presencia de
síndrome de hiperactividad con déficit de atención (Figura 1). Así mismo, en estudios recientes
se ha encontrado un aumento del gasto energético, desacoplamiento mitocondrial e hiperfagia.
Suelen formar parte del diagnóstico diferencial otras entidades como la hipertiroxinemia
disalbuminémica familiar, el TSHoma, pacientes en tratamiento con amiodarona o que inician
tratamiento con levotiroxina (tirotoxicosis ficticia) y síndrome del enfermo eutiroideo. Las
pruebas funcionales son muy útiles para descartar estas patologías. La estimulación con TRH
genera una respuesta normal y la supresión con T3 exógena provoca al menos parcialmente la
supresión de los niveles de TSH. Por el contrario, en el caso del TSHoma no se produce respuesta
tras estimulación con TRH ni supresión tras administración de T3 (Figura 2).
Figura 1. Representación esquemática de los síntomas más habituales en pacientes con
RHT. Entre paréntesis se muestra el porcentaje aproximado de aparición de cada uno de los síntomas y signos de la
RTH. SD: desviación estándar.
Infecciones recurrentes
de oído y garganta (55%)
Sistema nervioso
Desorden emocional (60%)
Bocio (66-95%)
Comportamiento hipercinético (33-65%)
Hiperactividad (40-60%)
Dificultad aprendizaje (30%) Taquicardia (33-75%)
Retraso mental (4-16%)
Pérdida auditiva (10-22%)

Crecimiento y desarrollo
Estatura baja (18-25%)
Edad ósea retrasada (29-47%)
Bajo índice de masa corporal
en niños (33%)

Figura 2. Algoritmo diagnóstico para pacientes con sospecha de RTH, adaptado de Olateju y Vanderpump. Se muestran
especialmente las pruebas de laboratorio que permiten diferenciar entre un TSHoma y una RHT.
T3 y T4 elevadas con TSH normal
o ligeramente aumentada

Repetir las HT y si se confirman los resultados Determinar las HT en los familiares de

descartar un efecto en su transporte primer grado

Si no se encuentran alteraciones
determinar la subunidad α

Subunidad α elevada Subunidad α normal

Test de supresión con T3 Test de estimulación con TRH

exógena

TSH no suprimida TSH suprimida TSH aumentada TSH no estimulada

Valorar un TSHoma Valorar RHT y completar

con estudio genético

Se han descrito más de 100 mutaciones diferentes que cursan con RHT en más de 300 familias,
afectando todas ellas al rHTÐ (preferentemente entre los exones 7-10), si bien existen familias
sin mutaciones en este receptor que también cursan con esta patología. Característicamente,
presenta una herencia autosómica dominante aunque también es posible la herencia autosómica
recesiva. Sin embargo, entre un 15 y un 22,5% de los pacientes presentan RHT esporádica
(mutaciones de novo). En estos pacientes, las pruebas funcionales son muy útiles para confirmar
 o descartar la existencia de RHT. Así mismo, se trata de una patología con un fenotipo variable
ya que podemos encontrar pacientes que, aún presentando la misma mutación, manifiestan una
clínica de hiper o de hipotiroidismo.
El mecanismo de acción de las formas mutantes del rHTβ se conoce como actividad dominante
negativa. Las formas mutantes son capaces de dimerizarse con otros receptores nucleares o con
otro rHT normal, formándose un complejo que compite con las formas normales, interfiriendo
su acción. Además, se ha demostrado en modelos murinos que mutaciones en los genes rHTα
no cursan con cuadro de RHT, así como las mutaciones no funcionales de los genes rHTβ.
El tratamiento a seguir en esta patología dependerá de las manifestaciones tiroideas. En pacientes
clínicamente eutiroideos no es necesario ningún tratamiento generalmente. En aquellos
hipertiroideos, el tratamiento debe ir encaminado a mitigar los síntomas con el uso de β-
bloqueantes, ansiolíticos o análogos de hormonas tiroideas. Por el contrario, en los casos con
hipotiroidismo es necesaria la administración controlada de HT y la monitorización de los
niveles de TSH.

Bibliografía
 Mitchell CS, Savage DB, Dufour S, Schoenmakers N, Murgatroyd P, Befroy D, et al.
Resistance to thyroid hormone is associated with raised energy expenditure, muscle
mitochondrial uncoupling, and hyperphagia. J Clin Invest. 2010;120(4):1345-54.
 Refetoff S, Dumitrescu AM. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone:
o genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination. Best Pract Res
Clin Endocrinol Metab. 2007;21:277-305.
 Reutrakul S, Sadow PM, Pannain S, Pohlenz J, Carvalho GA, Macchia PE, et al. Search for
abnormalities of nuclear corepressors, coactivators, and a coregulator in families with
resistance to thyroid hormone without mutations in thyroid hormone receptor beta or alpha
genes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3609-17.