REGULACION DE LA

EXPRESION GENICA.
EPIGENETICA
Todas las células de un organismo contienen
la misma información genética

• ¿Por qué sus funciones son tan diferentes?

• ¿Por qué tienen diferente aspecto

morfológico?

• ¿Por qué una célula determinada no

sintetiza todas las proteínas posibles?
¿Cómo puede la misma información genética dar
lugar a diferentes tipos celulares con funciones
tan especializadas?

Celula huevo
(una sóla célula) Embrión
(cientos de tipos
celulares diferentes)
 Cada tipo celular sintetiza unas proteínas
específicas (5% de sus genes)

Celula huevo
(una sóla célula)

MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

• REGULACION TRANSCRIPCION: se regula
el momento y la frecuencia con que se
transcribe un determinado gen
• REGULACION POSTRANSCRIPCIONAL:
procesamiento , transporte y vida media del
ARNm transcrito
• REGULACION TRADUCCIONAL: proceso
de la traducción, velocidad y nº de veces que
se traduce un ARNm
• REGULACION POSTRADUCCIONAL:
activación e inactivación de las proteínas
 Regulación postranscripcional

traducción

Post-traducción
 REGULACION
POSTRANSCRIPCIONAL
• Splicing
alternativo :

A partir del
mismo gen se
generan
proteínas
diferentes en
función del
tejido donde
se expresen
 REGULACION DE LA TRANSCRIPCION

• REGULACION A CORTO PLAZO

– Control del metabolismo celular
– Control inmediato y transitorio que ejercen proteínas
reguladoras sobre la transcripción génica.
• REGULACION A LARGO PLAZO.
– Relacionada con procesos del desarrollo del
organismo (diferenciación celular, organogénesis y
morfogénesis)
– Cambios en el ADN para el bloqueo de genes de
forma permanente (son heredables en la mitosis).
– CONTROL EPIGENETICO
REGULACION DE LA TRANSCRIPCION
• REGULACION A CORTO PLAZO
– Genes reguladores: codifican proteínas reguladoras
(ej. factores de transcripción):
• Se unen al ADN impidiendo o favoreciendo la transcripción
del gen.
 MECANISMOS DE CONTROL
EPIGENETICO
• El control epigenético hace referencia al
mecanismo mediante el cual se puede
modificar la acción de un gen sin alterar la
secuencia del ADN de dicho gen:

– Metilación de bases nitrogenadas del ADN

– Modificaciones químicas de las histonas
– Silenciamiento por unión de ARN
Metilación de bases nitrogenadas del ADN
• La metilación de la citosina impide la transcripción
 Metilación simétrica en dinucleótidos CG

Los dinucleótidos CG suelen estar concentrados en sitios

llamados Islas CG(200 pb, 50% C):
- regiones promotoras de los genes
- telómeros
- centrómeros

La metilación es un proceso bien conservado en las

divisiones celulares

Errores en la metilación: expresión génica anómala

(enfermedades, cancer…)
 Modificaciones de las histonas

• Modificaciones
postraduccionales:
– Acetilacion,
metilación son las
mejor conocidas.
– Fosforilación, unión
de ubiquitina…..
• Se producen en las
“colas”
Modificaciones de las histonas
• Son heredables.
• Diferentes sitios de modificación.
Diferentes combinaciones. “Codigo de
histonas”
• Regulan el medio ambiente de la
cromatina y regulan la replicación, la
transcripción, la expresión génica,
reparación del ADN y condensación
cromosómica.
Silenciamiento por unión de ARN
• Existen pequeñas moléculas de ARN (21-27
nucleótidos) que no codifican proteínas (ncARNs).

• Son transcritos de secuencias de ADN no codificante

para proteínas o de intrones de genes codificantes
de proteínas.

• Regulan la expresión génica:

– Impidiendo la transcripción
– Afectando a la traducción
– Remodelando la cromatina

• Ejemplo: ARN de interferencia (ARNi)

• ARN de interferencia ARNi

– Transcritos de secuencias no codificadoras del ADN

(genoma oculto), de longitud corta (micro-ARNs)
– bloquean la traducción de determinados genes.
• Importantes para el desarrollo y plasticidad neuronal
• Utilidad terapéutica en enfermedades
neurodegenerativas y cáncer.
• Las marcas epigenéticas favorecen/ impiden la
condensación impidiendo/favoreciendo la transcripción
de los genes.
• Heterocromatina: cromatina muy condensada. Poco
accesible a los mecanismos de transcripción. No puede ser
transcrita
• Eucromatina: poco condensada. Puede transcribirse
INACTIVACION DEL
CROMOSOMA X
 IMPRONTA GENICA
• Impronta génica (imprinting): expresión
diferencial de alelos dependiendo de su
procedencia parental
– En humanos hay unos 80 genes con impronta
– Los genes improntados están implicados en el
desarrollo del embrión y recién nacido
– Ej. Síndromes de Angelman y Prader-Willi.
 CAPAS DE LA INFORMACION
HEREDITARIA
• Secuencias codificadoras del ADN (hasta
hace poco el único depósito de la
información hereditaria)
• ADN no codificador (“genoma oculto”):
genes que dan lugar a ARNs activos
(ncARNs) que alteran el comportamiento
de los genes codificadores
• Proteínas y metabolitos que rodean y se
adhieren al ADN (histonas,
metilaciones….). No modifican la secuencia
y se pueden heredar
• Las modificaciones epigenéticas serían los signos de
puntuación del genoma.

• lasmodificacionesepigenéticasseríanlossignosdepuntuaciónd
elgenoma

– Indican el comienzo y final de los genes (unidades de

información)
– Mantienen la estructura de los cromosomas
– Alteran la lectura (expresión) de los genes (activos,
silenciados o inactivos)
Durante el desarrollo se van produciendo las modificaciones
epigenéticas responsables de que en cada tipo de célula sólo se
expresen unos determinados genes
El control epigenético es importante para el
correcto desarrollo
Reprogramación epigenética
Las marcas se borran:
•Cels. germinales
•Primeros estadios del
desarrollo (cels.
totipotenciales)

Gónadas del embrión

(células germinales primordiales)
Periodos del desarrollo susceptibles
de cambios en el epigenoma por
influencia de factores ambientales

Mantenimiento en cels
somáticas
1 genoma, 200 epigenomas
“Hay solamente un genoma, pero el epigenoma
varía en cada uno de los tejidos”
– GENOMA: Secuencia de ADN, invariable, de un
individuo
– EPIGENOMA: Composición global de la cromatina que
introduce pautas y marcas en el genoma de una célula
dada. Varía según el tipo celular y responde a
estímulos internos y externos

• En el año 2003 fue lanzado el Proyecto del

Epigenoma Humano.
http://www.epigenome.org
• Los procesos epigenéticos son esenciales y
naturales para muchas funciones del organismo

• Si se producen errores (epimutaciones) pueden

producirse importantes efectos adversos en la
salud y conducta..

• Muchos agentes ambientales influyen en los

procesos epigenéticos (metales pesados,
pesticidas, gases, tabaco, hormonas,
radiaciones, nutrición….)

• Los cambios epigenéticos son heredables y

pueden estar presentes en varias generaciones
sucesivas.
 Factores ambientales y
epigenoma (Ej. nutrición)
La enfermedad en adulto está relacionada con condiciones
mediambientales adversas durante el desarrollo temprano

Malnutrición materna: “hipótesis de

Barker”(1989). Enfermedad en
adultos

Hambruna en Holanda: 1944-1945:

malnutrición materna: bajo peso al
nacer, en adultos: obesidad,
diabetes, hipertensión y enfermedad
cardiovascular
Malnutrición fetal Programación fetal “fenotipo ahorrador”
• En 2008 las investigaciones en holandeses expuestos
a hambruna durante su desarrollo embrionario:
– Cambios en la metilación de genes relacionados con el
metabolismo.
– Cambios patrones de metilación en cardiomiocitos
– Periodo sensible: periodo periconcepcional (periodos de
reprogramación)
 HIPÓTESIS DE LA PROGRAMACIÓN
DEL DESARROLLO

• La naturaleza de las condiciones

(adversas/favorables) que experimenta
un individuo durante ciertas etapas
tempranas de su desarrollo pueden
tener un efecto duradero sobre el
funcionamiento (patológico o normal) de
sus sistemas fisiológicos y psicológicos.
EPIGENETICA CONDUCTUAL
• Aplica los principios de la epigenética al estudio de los
mecanismos fisiológicos, genéticos, ambientales y del
desarrollo del comportamiento en humanos y otros
animales.

• Estudia cómo los factores ambientales, incluyendo el

entorno social ,influyen en la conducta, y cómo las
experiencias en etapas tempranas de la vida pueden
dejar huella en nuestro genoma.

• Los mecanismos epigenéticos implicados en:

– Trastornos del desarrollo del SN (síndrome X frágil, s. de
Agelman, Prader-Willy)
– Plasticidad neural (aprendizaje y memoria)
– Enfermedades mentales (esquizofrenia, adicción a drogas,
ansiedad, trastornos de la alimentación, esquizofrenia…)
– cancer
 Aprendizaje y memoria
• La síntesis de proteínas es esencial para la
formación de memorias a largo plazo.
• Mecanismos epigenéticos regulan la plasticidad
sináptica:
– Metilación de ADN y/o histonas en neuronas
corticales para la consolidación de la memoria.
– En roedores, la administración fármacos que actúan
sobre las enzimas que metilan ADN o acetilan
histonas pueden mejorar o impedir la consolidación.
– Ratones transgénicos que carecen de las enzimas
que metilan histonas tienen dificultades para
consolidar algunos recuerdos.
– Micro ARNs están implicados en la plasticidad neural
y la memoria
 Entorno social y epigenoma
• El entorno psicosocial durante la
infancia puede tener un importante
efecto sobre la respuesta fisiológica y
psicológica al estrés en el adulto.

• Estudios sobre los efectos del cuidado

materno en el desarrollo del SN y
comportamiento (respuesta a estrés)
Modificaciones epigenéticas inducidas por el
cuidado materno

“Buenas madres” “Malas madres”

Modificaciones en
aumenta el
Disminuye el El receptor para
Silenciamiento
Silenciamiento glucocorticoides en
epigenético
epigenético El hipocampo

Adultos con más estrés

Adultos con menos estrés
Psicopatología: Esquizofrenia

• Las experiencias tempranas pueden

producir cambios epigenéticos que
aumentan el riesgo de paceder
enfermedades mentales.

• Metilación anómala en las neuronas del

cortex prefrontal de victimas de suicidio
diagnosticadas de psicosis