Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
TEMA 4 (Jenny)
TEMA 4 (Jenny)
P gina |1
2014/2015
Hay trastornos que requieren psicosis: esquizofrenia, trastorno inducido por sustancias
Este modelo es obviamente simplista porque cada rea del cerebro tiene varias
funciones y cada funcin se distribuye en ms de un rea cerebral. En cualquier caso,
la atribucin de dimensiones sintomticas especficas a reas cerebrales nicas tiene
un valor tanto heurstico como clnico. Con el objetivo de optimizar y de individualizar
el tratamiento, puede ser til considerar qu sntomas especficos de un paciente
concreto se estn expresando y por tanto que reas del cerebro del paciente estn
tericamente funcionando mal.
DOPAMINA
Neuronas dopaminrgicas
Los receptores de dopamina 2 (D2) pueden ser presinpticos, donde funcionan como
autorreceptors. Los receptores D2 presinptivos actan de esta manera como porteros
permitiendo la liberacin de DA cuando no estn ocupados por DA (Figura 4-8 A) o inhibiendo
la liberacin de DA cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el autorreceptor
presinptico (Figura 4-8 B).
Todos los frmacos antipsicticos conocidos capaces de tratar los sntomas positivos de las
psicosis son bloqueadores del receptor D2 de dopamina. Estas observaciones han sido
formuladas en la teora hiptesis dopaminrgico-mesolmbica de los sntomas positivos de
la esquizofrenia.
La hiperactividad de la va
dopaminrgica mesolmbica
explicara la produccin de
sntomas positivos en la psicosis,
ya sean estos sntomas parte de
la enfermedad de la
esquizofrenia, de psicosis
inducidas por sustancias o
sntomas positivos que
acompaan a una mana,
depresin o demencia. Adems
tiene un papel importante en los
sntomas de agresividad y
hostilidad en la esquizofrenia y
enfermedades relacionadas,
especialmente si el control serotoniego de la dopamina es deficitario en pacientes que
presentan falta de control de impulsos. Aunque se desconoce qu es lo que produce esta
hiperactividad de la DA, las teoras actuales afirman que se trata de la consecuencia de una
disfuncin en el crtex prefrontal y en la actividad glutamatrgica hipocampal.
- Dorsolateral:
regulacin de las funciones
cognitivas y ejecutivas. Los
sntomas cognitivos y
algunos negativos pueden
ser debidos al dficit de
actividad dopaminrgica
en las proyecciones
mesocorticales al crtex
prefrontal dorsolateral.
P gina |7
- Ventromedial:
regulacin de las
emociones y el afecto. Los
sntomas afectivos y otros
sntomas negativos de la
esquizofrenia pueden ser
debidos a un dficit de la
actividad dopaminrgica
en las proyecciones
mesocorticales al crtex
prefrontal ventromedial.
El estado de dficit conductual que sugieren los sntomas negativos implica un HIPOACTIVIDAD
o falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones mesocorticales de DA que podra ser
consecuencia de anomalas del neurodesarrollo en el NMDA.
Cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivacin e inters y tiene anhedonia tales
sntomas podran tambin implicar un funcionamiento deficiente en la via dopaminrgica
mesolmbica.
El hecho de que en el crtex prefrontal no hay una alta densidad de receptores D2, podra
implicar un funcionamiento deficiente en el seno del sistema dopaminrgico mesolmbico
provocando mecanismos de recompensa inadecuado, exhibidos con comportamientos tales
como la anhedonia y el abuso de sustancias, sntomas negativos (prdida de la recompensa en
las interacciones sociales y disminucin global del inters y de la motivacin).
Recientemente, ha sido descrita una via dopaminrgica que inerva el tlamo en primates. Se
origina en mltiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencfalo ventral,
diversos ncleos hipotalmicos y el ncleo parabraquial lateral. Relacionada con el sueo y los
mecanismos de mantenimiento de la vigilia, distribuyendo informacin a travs del tlamo al
crtex y otras estructuras cerebrales. No hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta
va dopaminrgica en la esquizofrenia.
En Resumen:
GLUTAMATO
1) Es sintetizado a partir de la glutamina por las clulas de la gla, que ayudan al reciclaje y
regeneracin de ms glutamato tras la liberacin del mismo durante la neurotransmisin.
Cuando el glutamato es liberado desde las vesculas sinpticas almacenadas en las neuronas
glutamatrgicas, interacta con los receptores de la sinapsis y despus es bombeado al interior
de las clulas gliales circundantes mediante una bomba de recaptacin llamada transportador
de aminocidos excitadores (TAAE). La neurona glutamatergica presinptica y los lugares
postsinpticos de la neurotransmisin glutamatrgica pueden tener tambin TAAEs (no
mostrados en las figuras), pero estos TAAEs no juegan un papel tan importe como los TAAes de
las clulas gliales.
3) La glutamina es liberada desde las clulas gliales por transporte inverso hacia fuera
mediante los siguientes transportadores:
Cuando los TSAN y los T-SAC funcionan hacia dentro, transportan la glutamina y otros
aminocidos al interior de la clula glial. Aqu son invertidos, por lo que la glutamina puede
salir de la clula glial y saltar al interior de la neurona por un tipo diferente de TSAN neuronal,
operando hacia el interior a modo de recaptacin.
Una vez liberado, las acciones del glutamato son detenidas mediante la extraccin por medio
de TAAEs localizados en las neuronas o en la gla, y el ciclo completo comienza de nuevo.
P g i n a | 12
El receptor NMDA, uno de los clave para el glutamato requiere de un cotransmisor, adems
del glutamato, para funcionar:
Aminocido glicina.
Aminocido D-serina
Las neuronas productoras de glicina: la glicina liberada por stas constituye solo una
pequea cantidad de la glicina presente en la sinapsis glutamatrgica, y sta no es
capaz de difundirse muy lejos porque es recaptada por estas neuronas mediante un
tipo de bomba recaptadora de glicina (Gly-T2).
Las clulas gliales: son las que aportan la mayor parte de la glicina disponible en la
sinapsis glutamatrgicas. La glicina puede proceder del espacio extracelular o del
torrente sanguneo gracias al empleo del transportador de glicina tipo 1, o Gly-T1.
La D-serina es poco comn. La celula glial est equipada con una enzima denominada serina
racemasa capaz de transformar la L-serina en el neurotransmisor aminocido D-serina, asi
como convertir sta de nuevo en L-serina.
- Mediante su recaptacin sinptica, facilitada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de
la neurona.
Receptores de glutamato
- Los receptores de NMDA en reposo estn normalmente bloqueados por magnesio, que
obtura su canal de calcio. Los receptores de NMDA son un detector de coincidencias que
puede abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la neurona, dando paso a las acciones
postsinpticas de la neurotransmisin glutamatrgica, slo cuando ocurren estas 3 cosas a la
vez:
- Que ocurra una despolarizacin, permitiendo que el tapn de magnesio sea retirado.
a) Crtico - troncoenceflica
b) Crtico - estriatal
c) Hipocampal - estriatal
d) Tlamo - cortical
e) Crtico - talmica
Una va glutamatrgica descendente muy importante. Se proyecta desde las neuronas crtico
piramidales, a centros de neurotransmisin del troncoencfalo, incluyendo los ncleos del rafe
encargados de la neurotransmisin serotoninrgica, el rea tegmental ventral (VTA) y la
sustancia negra, de la dopaminrgica, y el locus coeruleus, de la noradrenrgica.
c) Va glutamatrgica hipocampal-accumbens
d) Va glutamatrgica talamo-cortical
Lleva informacin de vuelta desde el tlamo hasta el crtex, a menudo para procesar
informacin sensorial.
e) Va glutamatrgica crtico-talmica
Se proyecta directamente al tlamo, donde podra orquestar la forma en que las neuronas
reaccionan a informacin sensoriales.
P g i n a | 17
Existe un complejo de muchas vas glutamatrgicas presentes en el crtex. Por un lado, las
neuronas piramidales pueden excitarse entre s en el crtex cerebral por medio de las entradas
sinpticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato
Por otro lado, una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas indirectas,
concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA.
Una de las hiptesis actuales ms importantes propone que la actividad del glutamato en
NMDA es hipofuncional debido a anomalas en la formacin de las sinapsis de NMDA
glutamatrgicos durante el neurodesarrollo.
1 - Que a diferencia de las anfetaminas que provocan solo sntomas positivos, la PCP adems
mimtica los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aislamiento
social y disfuncin ejecutiva.
Sugiere que la esquizofrenia podra estar causada por anomalas del neurodesarrollo en la
formacin de las sinapsis glutamatrgicas en una zona especfica: en ciertas interneuronas
GABA del crtex cerebral.
Parecera que algo est mal
en la programacin
gentica de aquellas
interneuonas GABA
especficas que pueden ser
identificadas en el crtex
prefrontal como
contenedoras de una
protena de unin de calcio
denominada parvalbmica.
Presentan receptores
NMDA con hipofuncin en
sus dendritas, sinapsis
defectuosas entre los
axones neuronales
glutamatrgicos y las
dendritas interneuronales
GABA y por tanto una
informacin glutamatrgica
defectuosa de entrada a la
interneurona GABA.
Esta desconectividad podra estar genticamente programada desde una variedad de genes
defectuosos que convergen en la formacin de esta particular sinapsis NMDA.
P g i n a | 19
Las vas glutamatrgicas que regulan las vas dopaminrgicas mesolmbicas y mesocorticales
mostradas desde la Figura 4-11 a la 4-16 son fundamentales en la esquizofrenia.
P g i n a | 20
2) La neurona glutamatrgica
hipocampal que se proyecta al
nucleus accumbens; despus
esa neurona se proyecta a dos
neuronas GABA espinosas en
secuencia,
La conclusin es que una produccin excesiva de glutamato aguas arriba desde el crtex
prefrontal o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad dopaminrgica posterior y a los
sntomas positivos de esquizofrenia.
P g i n a | 22