Efectos Del Consumo de Cafeína en La Madre y El Lactante PDF

I
II
EFECTOS DEL CONSUMO
DE CAFENA DURANTE
EL EMBARAZO Y LA
LACTANCIA
Jess Belln Garca-Pozuelo
III
Editorial rea de Innovacin y Desarrollo, S.L
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del texto: el autor
REA DE INNOVACIN Y DESARROLLO, S.L.

C/ Els Alzamora, 17 - 03802 - ALCOY (ALICANTE) info@3ciencias.com
Primera edicin: Noviembre 2015
ISBN: 978-84-944687-5-9
N DE DEPSITO LEGAL: A 863 2015
Registro: 2015067388
IV
Resumen .............................................................................................................................. VII
1. Introduccin ................................................................................................................... 1
1.1. Fuentes de cafena ............................................................................................... 1
1.2. Efectos positivos de un consumo moderado de cafena ...................................... 2
1.3. Reacciones adversas............................................................................................. 3
1.4. Caractersticas fsico-qumicas ............................................................................. 4
1.5. Farmacocintica ................................................................................................... 4
1.6. Mecanismo de accin ........................................................................................... 6
1.7. Adenosina ............................................................................................................. 6
1.8. Receptores de la adenosina ................................................................................. 7
1.8.1. Receptores A1................................................................................................... 8
1.8.2. Receptores A2................................................................................................... 9
1.8.3. Receptores A3................................................................................................. 10
2. Objetivos: ..................................................................................................................... 11
3. Materiales y mtodos: ................................................................................................. 11
4. Estudios epidemiolgicos ............................................................................................ 13
4.1. Efectos de la cafena en el aborto espontneo: ................................................. 13
4.2. Efectos de la cafena sobre malformaciones congnitas: .................................. 18
4.3. Efectos de la cafena en la reduccin del peso fetal .......................................... 22
5. Estudios reproductivos en animales e in vitro con exposiciones a cafena ................. 27

6. Estudios farmacocinticos ........................................................................................... 29
6.1. Cruce entre especies similares en metabolismo: ............................................... 29
6.2. Efectos de la cafena en el neonato. .................................................................. 30
6.3. Modelo potencial para la produccin de cataratas ........................................... 31
6.4. Estudios sobre la interaccin del Receptor de adenosina y los efectos de la

adenosina ........................................................................................................................ 32
7. Conclusin .................................................................................................................... 37
8. Bibliografa: .................................................................................................................. 39
V
VI
RESUMEN
En el siguiente trabajo se realiza un anlisis del riesgo de la exposicin a cafena durante el
embarazo y la lactancia utilizando estudios epidemiolgicos, estudios en modelos animales
y estudios farmacocinticos para valorar la influencia que el consumo de sta sustancia
ejerce en malformaciones congnitas, la prdida del embarazo y en la reduccin de peso
fetal.
Muchos de los estudios de Epidemiologa no evaluaron las seales de embarazo, que
identifica a stos como saludables y permite a los investigadores identificar a los sujetos
con riesgos de embarazo bajo. Los estudios de Epidemiologa sobre abortos espontneos
fueron inconsistentes y la mayora no consider las confusiones producidas por no tener en
cuenta las seales de embarazo. Casi todos los estudios de Epidemiologa sobre
malformaciones congnitas fueron negativos y tras una exhaustiva valoracin de estos
estudios se concluye que es muy improbable que las exposiciones habituales o incluso altas
de cafena en la dieta aumenten el riesgo de defectos al nacimiento. Seis de los trece
estudios epidemiolgicos ms recientes que evalan el riesgo de reduccin del peso fetal
producido por el consumo de cafena fueron negativos. Los siete estudios positivos
mostraron reducciones de crecimiento clnicamente insignificantes.
Los estudios reproductivos en modelos animales no demostraron que la cafena aumente
el riesgo de aborto en los niveles de exposicin humana.
Los estudios farmacocinticos indican que el nivel del plasma teratognico de cafena tiene
que superar los 60 g/ml, que no es alcanzable mediante el consumo oral de cafena incluso
en grandes cantidades.
En definitiva, despus de revisar la literatura cientfica epidemiologa de 2000 a 2010 con
respecto a los riesgos de toxicologa reproductiva y del desarrollo de la cafena, queda claro
que no se han hecho avances importantes en las estimaciones de riesgo y los fenmenos
de confusin seguirn presente en los actuales estudios de cafena.
VII
VIII
Efectos del consumo de cafena en el embarazo y la lactancia
1. INTRODUCCIN
La cafena pertenece al grupo farmacolgico de las xantinas, cuyos representantes naturales
son, adems de la cafena, la teofilina y la teobromina.
1.1. Fuentes de cafena

Estas sustancias existen en estado natural en una serie de plantas originarias de distintas
regiones del mundo: caf, t, cacao, mate, cola, etc (Aguilar, 1992).
El caf es la semilla madura desecada de la Coifea aratic o cafeto, que se cultiva en varios
pases de Sudamrica, Centroamrica, frica y en Indonesia. La semilla una vez tostada
origina el caf y contiene alrededor del 1,5% de cafena, y adems, cafeol, aceite esencial
que le da su aroma caracterstico. El caf, bebida preparada en la forma habitual de infusin
y percolacin, contiene como promedio
por taza (de 150 ml), 90 mg de cafena,
aunque este es un dato muy variable en
los distintos pases y, dentro de stos, en
sus distintas regiones (Aguilar, 1992).
El t es la hoja desecada de la Camelia
(fleo) sinensis, que se cultiva en China,
Japn, Sri Lanka y en Argentina; estas
hojas sufren una fermentacin previa y
luego una desecacin que da origen al t
negro comn que contiene un promedio
del 2.5% de cafena y pequeas
cantidades de teofilina, adems de
taninos (15 %). El t como bebida es una
infusin que, preparada en forma
comn, contiene por taza (de 150 ml)
unos 40 mg de cafena, aunque este dato
es tambin muy variable en distintos
pases (Abbott, 1986).
El cacao es la semilla desecada y fermentada de la Theobronia cacao, que se cultiva en Brasil,
Centroamrica y Mjico y contiene un 0.4% de cafena. El chocolate, bebida preparada en
la forma habitual, contiene por taza (de 200 ml) unos 7.5 mg de cafena (Abbott, 1986).
La cola es la semilla desecada de la Cola ntida, que crece en frica tropical, Brasil y las
Antillas, dicha semilla contiene un 2% de cafena. Una botella de 375 ml de bebida de cola
contiene alrededor de 45 mg de cafena .Otras plantas, de menor importancia en nuestra
cultura, que contienen cafena son la yerba mate (llex paraguayensis) y el guaran (Paullinia
cupana) (Abbott, 1986).
1
El consumo Global de cafena se ha estimado en 120.000 toneladas por ao, siendo la

substancia psicoactiva ms popular del mundo. Esto indica un consumo medio de una
bebida de cafena por persona al da. La Cafena es un estimulante metablico, y se utiliza
social y mdicamente para reducir la fatiga fsica y restablecer el estado de vigilia cuando
aparecen signos de debilidad y somnolencia inusual. La Cafena estimula inicialmente los
centros superiores del sistema nervioso central, dando como resultado un aumento del
estado de alerta, as como de la rapidez y claridad del pensamiento, elevando tambin el
nivel de atencin, y mejorando la coordinacin general del cuerpo. Es eliminada por una
cintica de primer orden. (La cantidad de sustancia eliminada es proporcional a su
concentracin plasmtica) (Martnez, 2008).
Figura 1. Consumo de caf en Espaa

Fuente: www.cicas.es
1.2. Efectos positivos de un consumo moderado de cafena

La cantidad exacta de cafena necesaria para producir efectos vara dependiendo de la talla,
el peso y del grado de tolerancia a esta sustancia. Es necesario menos de una hora desde la
toma para que la cafena comience a afectar al cuerpo y a dosis bajas desaparece en tres o
cuatro horas. La cafena es un ergognico, aumentando la capacidad de una persona para
el trabajo mental o fsico (Eddleston, 2005).
El citrato de Cafena ha demostrado su eficacia a corto y largo plazo en el tratamiento de la
apnea y displasia broncopulmonar en nios prematuros. El nico riesgo a corto plazo
asociado al tratamiento del citrato de cafena es una reduccin temporal en la ganancia de
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peso durante la terapia. Estudios de tratamiento a largo plazo (18 a 21 meses) han
demostrado ventajas duraderas del tratamiento de nios prematuros con la cafena
(Eddleston, 2005).
La Cafena potencia el efecto de los analgsicos, haciendo que stos sean ms efectivos en
el tratamiento de dolores de cabeza. Adems, tambin ayuda al cuerpo a absorber estos
analgsicos ms rpidamente. Por este motivo, muchos de estos frmacos para el dolor de
cabeza la incluyen en su frmula. Tambin se utiliza con la ergotamina en el tratamiento de
la jaqueca, as como para vencer la somnolencia causada por los antihistamnicos
(Eddleston, 2005).
La cafena tambin se puede administrar por va rectal, como es el caso de los supositorios
de tartrato de ergotamina y cafena (para el tratamiento de la jaqueca) y clorobutanol (para
el tratamiento de la hipermesis) (Aguilar, 1992).
Adems, estudios recientes han demostrado los beneficios potenciales de la cafena en el
tratamiento del Alzheimer y el Parkinson. Hecho que ha abierto numerosas posibilidades en
la investigacin del tratamiento de estas enfermedades.
1.3. Reacciones adversas

Cuando se administra en dosis teraputicas, la cafena puede ocasionar temblores y
taquicardia sinusal. Otras reacciones adversas incluyen diarrea, excitacin, irritabilidad,
insomnio, tics musculares y palpitaciones (Eddleston, 2005).
Se han producido casos de hipoglucemia y de hiperglucemia despus de consumir dosis

moderadas de cafena. Con dosis ms altas, se han descrito casos de nuseas y vmitos
bastante intensos acompaados de ansiedad. Cuando las concentraciones plasmticas de
cafena son superiores a 50 mg/ml se producen sntomas de toxicidad, caracterizados por
una intensificacin de las anteriores reacciones adversas, acompaadas de arritmias
cardacas, convulsiones y delirios (Eddleston, 2005).
La cafena es un diurtico moderado que puede producir poliuria. Se han producido casos
de un aumento del aclaramiento de creatinina, hipercalciuria y un exceso de la eliminacin
urinaria de sodio (Eddleston, 2005).
Cuando se administra parenteralmente a los neonatos, puede inducir hemorragias, disnea,
coagulacin intravascular diseminada, edema pulmonar, acidosis metablica, xerosis, rash
inespecfico, insuficiencia renal, retinopata de los prematuros y grietas en la piel. En los
neonatos, las sobredosis de cafena o su intolerancia se manifiesta como taquipnea,
hiperglucemia, fiebre y convulsiones. Sin embargo, no se han registrado muertes por
sobredosis. En nios prematuros se conocen casos de enterocolitis necrosante, intolerancia
a la alimentacin, gastritis y hemorragias gastrointestinales (Farmacopea Europea, Edicin-
1988).
La cafena en dosis elevadas produje una inhibicin de la espermatognesis en los animales

de laboratorio. En el ser humano, algunos autores consideran a esta sustancia como
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responsable, al menos parcialmente, de la infertilidad manifestada por algunas parejas

(Farmacopea Europea, Edicin- 1988). Adems, numerosos estudios han demostrado una
relacin entre el consumo elevado de esta sustancia y mayores probabilidades de aborto o
de reduccin del peso y de la talla del neonato.
Se han descrito casos de abstinencia a la cafena subsiguiente a la retirada sbita de esta
sustancia, caracterizada por varios sntomas fsicos y psiquitricos incluyendo letargia,
mareos, ansiedad y cefaleas (Farmacopea Europea, Edicin- 1988)
1.4. Caractersticas fsico-qumicas

La cafena es un derivado trimetilado de la xantina: en concreto, es la 1, 3, 7 trimetilxantina.
La xantina deriva, a su vez, de la unin de los heterociclos pirimidina e imidazol, conocida
como 2,6-dioxipurina.
Esta sustancia, de Peso Molecular 194.2 g/mol y frmula emprica C8H10N4O2, se presenta
como polvo cristalino blanco o cristales sedosos blancos, fcilmente sublimables, bastante
solubles en agua a ebullicin y cloroformo y poco solubles en etanol y ter. Se disuelve en
disoluciones concentradas de benzoatos o salicilatos alcalinos (Farmacopea Europea,
Edicin- 1988).
Figura 2. Molcula de cafena

Fuente: es.wikipedia.org/wiki/Cafena
1.5. Farmacocintica
Absorcin y distribucin: La cafena se absorbe rpidamente por va oral (T mx= 50-75 min)
y se distribuye amplia y rpidamente por todo el organismo. El grado de unin a protenas
plasmticas es del 15-30%. Alcanza fcilmente el SNC y se detectan pequeas
concentraciones en la leche materna. Atraviesa tambin la barrera placentaria (Martnez-
Gutirrez, 2008).
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Metabolismo y excrecin: En adultos es metabolizada en el hgado casi en su totalidad, va

oxidacin, demetilacin y acetilacin. Los recin nacidos tienen menor capacidad para
metabolizarla y gran parte se excreta inalterada por la orina, hasta que se desarrolla de
manera significativa el metabolismo heptico, habitualmente hacia los 6 meses. El
metabolismo es saturable, disminuye el aclaramiento conforme aumenta la dosis
(Martnez-Gutirrez, 2008).
La vida media de la cafena - el tiempo requerido para que el cuerpo elimine la mitad de la
concentracin total de cafena - vara extensamente entre individuos segn diversos
factores tales como la edad, la funcin heptica, el embarazo, algunos tratamientos
simultneos, y el nivel de enzimas en el hgado necesario para su metabolismo. En adultos
sanos, la vida media de esta sustancia es aproximadamente 4,9 horas. En las mujeres que
toman contraceptivos orales, sta se aumenta a 5-10 horas, y en embarazadas la vida media
es de alrededor de 9-11 horas. La Cafena puede acumularse en individuos con una
enfermedad del hgado severa, aumentando su vida media hasta las 96 horas. En nios y
adolescentes, la vida media puede ser ms larga que en adultos; en un beb recin nacido
puede ser de unas 30 horas. Otros factores tales como el tabaco y el ejercicio fsico
disminuyen su vida media (Martnez-Gutirrez, 2008).
La Cafena es metabolizada en el hgado por el citocromo P450 en tres dimetilxantinas
metablicas, que tienen sus propios efectos sobre el organismo:
Paraxantina (el 84%): Tiene el efecto de aumentar la lipolisis, elevando los niveles
del glicerol y del cido graso libre en el plasma sanguneo que se utilizan como
fuente de combustible por los msculos.
Teobromina (el 12%): Es un vasodilatador que aumenta la cantidad de oxgeno y

de flujo nutritivo al cerebro y a los msculos y aumenta el volumen de orina. La
Teobromina es tambin el alcaloide principal en el grano de cacao, y por lo tanto
en el chocolate.
Teofilina (el 4%): Relaja los msculos lisos de los bronquios, y se utiliza para tratar
el asma. La dosis teraputica de la teofilina, sin embargo, es mucho mayor que los
niveles obtenidos en el metabolismo de la cafena. Acta tambin como un
cronotrpico e inotrpico aumentando el ritmo y la eficiencia cardacos.
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Figura 3: Metabolismo de la cafena

Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/CafeDna
Cada uno de estos metabolitos sufre una desmetilacin para originar derivados
monometilados de la xantina. A su vez, los compuestos metilados de la xantina se
transforman en derivados del cido rico, se degrada posteriormente y sus productos de
desecho se excretan en la orina, donde no se existe ms del 1% de cafena inalterada
(Martnez-Gutirrez, 2008).
1.6. Mecanismo de accin

La Cafena atraviesa fcilmente la barrera hematoenceflica que separa la circulacin
sangunea del interior del cerebro. Una vez en el cerebro, su principal modo de accin es
como antagonista no selectivo de los receptores de adenosina. La molcula de la cafena es
estructuralmente similar a la adenosina, e inhibe a los receptores de la adenosina en la
superficie de las clulas sin activarlos. Por lo tanto, sta acta como un inhibidor
competitivo de la adenosina (Aguilar, 1992).
1.7. Adenosina
La adenosina es un nuclesido formado por la unin de la adenina con un anillo de ribosa
(tambin conocido como ribofuranosa) a travs de un enlace glucosdico -N9. Es una
purina endgena sintetizada de la degradacin de aminocidos como metionina, treonina,
valina e isoleucina as como de AMP (Fredholm, 2010).
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Figura 4: Molcula de adenosina

Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Adenosina
La Adenosina se encuentra en muchas partes del cuerpo, ya que desempea un papel

fundamental en el metabolismo energtico del ATP y es necesaria para la sntesis del ARN,
pero tiene funciones especficas en el cerebro, donde acta como neuromodulador. Hay
muchas evidencias de que las concentraciones de adenosina del cerebro son aumentadas
en los distintos tipos de estrs metablico incluyendo hipoxia e isquemia. Las pruebas
tambin indican que acta para proteger el cerebro suprimiendo la actividad de los nervios
y aumentando el flujo de sangre a travs de los receptores A2A y A2B situados en la
musculatura vascular lisa (Gmez-Jarabo, 2012).
La Adenosina es liberada en el cerebro a travs de un mecanismo complejo. Hay evidencias

de que funciona como un neurotransmisor liberado sinpticamente en algunos casos, pero
los aumentos de tensin relacionados con la adenosina parecen estar producidos
principalmente por el metabolismo extracelular del ATP. No es probable que esta sustancia
sea el neurotransmisor primario para algn grupo de neuronas, pero s que es liberado junto
a otros neurotransmisores por varios tipos de neuronas. A diferencia de la mayora de los
neurotransmisores, la adenosina no parece ser empaquetada en vesculas que son liberadas
por un determinado mecanismo dependiente del voltaje, pero la posibilidad de tal
mecanismo de liberacin no se ha eliminado totalmente (Gmez-Jarabo, 2012).
1.8. Receptores de la adenosina

Los efectos de la adenosina se deben a su unin a receptores especficos de membrana,
entre los que se encuentran:
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Figura 5: Receptores de adenosina
Figura 6: Receptores de adenosina
1.8.1. Receptores A1
Fueron descritos originariamente por su papel en la inhibicin de la Adenilato-ciclasa en el

tejido adiposo. Se han descubierto otros efectores mediadores de los receptores A 1; estos
incluyen la activacin de los canales K+, localizados ampliamente en las neuronas estriadas,
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e inhibicin de los canales Ca2+ en las clulas de los ganglios de los nervios dorsales (Gmez-
Jarabo, 2012).
Los receptores de adenosina A1 estn ampliamente distribuidos en el sistema nervioso
central (SNC). En la periferia, los receptores de adenosina A1 se encuentran en el corazn,
donde producen reacciones negativas inotrpicas, cronotrpicas y dromotrpicas; en el
tejido adiposo donde inhiben la liplisis y aumentan el transporte de glucosa estimulando
la Insulina; y en el rin donde reducen la presin de la filtracin glomerular y producen
antidiuresis (Gmez-Jarabo, 2012).
Muchas de las acciones centrales de la adenosina pueden atribuirse a la inhibicin de la

liberacin de neurotransmisores excitadores dependientes de Ca 2+. La mayora de estos
efectos parecen ser presinpticos y son mediados por protenas G asociadas a la inhibicin
de los canales de Ca2+ tipo N y la estimulacin de los canales K+. Los efectos de la adenosina
que se han atribuido a la activacin de receptores A1 presentes en el SNC incluyen sedacin,
actividad anticonvulsiva, analgesia y neuroproteccin. Los opiceos inducen liberacin de
adenosina y algunos de los efectos de los opiceos son bloqueados por antagonistas del
receptor de adenosina. Tambin se ha sugerido que algunos de los efectos conductuales de
las bebidas alcohlicas pueden estar mediados por la adenosina ya que las concentraciones
intoxicantes de etanol pueden bloquear el transporte de adenosina (Gmez-Jarabo, 2012).
Fueron originariamente descritos por su capacidad para estimular la acumulacin de AMP

cclico en los tejidos neuronales. Basndose en las diferencias en la afinidad para la
adenosina, estos fueron divididos en los subtipos A 2A y A2B.
En el sistema nervioso central, los receptores A2A son abundantes en el ncleo estriado,
ncleo accumbens y tubrculo olfatorio. Los receptores de adenosina A 2A se localizan con
los receptores de dopamina D2 en un subgrupo de neuronas estriatales. La activacin de los
receptores de adenosina A2A aumenta la formacin de AMP cclico, mientras que la
activacin de los receptores de dopamina D2 inhibe la formacin de AMP cclico. Recientes
descubrimientos sugieren que la modulacin por adenosina de los sistemas dopaminrgicos
del ncleo estriado contribuyen a los efectos depresores psicomotrices de los agonistas de
adenosina y a los efectos estimuladores psicomotrices de las metilxantinas, por tanto, los
antagonistas de los receptores de adenosina selectivos de A2A, entre los que se incluye la
cafena, pueden tener potencial como sustancias antiparkinsonianas (Gmez-Jarabo, 2012).
Los receptores A2B son una subclase de receptores de adenosina A2 encontrados en el ciego,
el colon, la vejiga y una variedad de otros tejidos. Estos receptores estn implicados en la
activacin de mastocitos, en el asma, en la vasodilatacin, la regulacin del crecimiento
celular, y la modulacin de la neurosecrecin. Tambin presentan una gran importancia en
la funcin intestinal, aumentando la secrecin de cloruro en los dominios vasolaterales de
las clulas epiteliales intestinales. Los receptores A2B tambin estn presentes en clulas
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cultivadas del musculo liso vascular, y se ha encontrado que inhiben su crecimiento

(Fredholm, 2010).
Los receptores A2B tambin estn presentes en las clulas endoteliales, y se ha encontrado
que estimulan su crecimiento. Puesto que esto conducir al crecimiento de nuevos vasos
sanguneos (angiognesis), un posible objetivo de su investigacin es prevenir y/o tratar
enfermedades caracterizadas por un crecimiento anormal de vasos sanguneos, tal como
retinopata diabtica y cncer (Fredholm, 2010).
La investigacin en ligandos selectivos A2B se ha quedado algo por detrs del desarrollo de
ligandos para los otros tres subtipos de receptores de adenosina, pero ahora se han
desarrollado una serie de compuestos A2B-selectivos, y la investigacin de sus aplicaciones
teraputicas potenciales est en curso (Fredholm, 2010).
Se localizan principalmente en el cerebro y los tejidos endocrinos. Intervienen en una

funcin cardioprotectora sostenida durante la isquemia cardiaca, que participa en la
inhibicin de la degranulacin de neutrfilos en la lesin tisular, tambin se ha demostrado
su implicacin en efectos neuroprotectores. Publicaciones recientes han demostrado que
los antagonistas de los receptores de adenosina A3 (SSR161421) podran tener una potencial
importancia teraputica en asma bronquial (Gmez-Jarabo, 2012).
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2. OBJETIVOS:
El objetivo principal de este trabajo es analizar con los datos existentes en la literatura si el
consumo de cafena durante la gestacin y la lactancia supone un riesgo clnicamente
importante para el neonato, dentro de la importancia que representa para la enfermera el
mbito materno-infantil. Extrapolando los resultados obtenidos a la realizacin de
educacin sanitaria que debe ser indispensable durante la gestacin.
3. MATERIALES Y MTODOS:
Se han revisado las publicaciones cientficas ms relevantes publicadas a partir del ao
2000: 1) Estudios epidemiolgicos que tratan sobre los efectos del consumo de cafena
materna en el aumento del riesgo de aborto, el desarrollo de malformaciones en el neonato
y el dficit de desarrollo fetal al nacimiento. 2) Estudios reproductivos en modelos animales.
3) Estudios farmacocinticos.
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4. ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS
Se han revisado publicaciones sobre epidemiologa humana que estudiaron:
o Prdida del embarazo (aborto espontneo)
o Malformaciones congnitas
o Retraso en el crecimiento fetal.
4.1. Efectos de la cafena en el aborto espontneo:

Segn la Organizacin Mundial de la salud, el 15% (con una gran desviacin estndar) de las
mujeres sufren un aborto espontneo. Los estudios de investigacin indican que un alto
porcentaje de embriones son abortados espontneamente antes de la primera falta de la
menstruacin y por tanto antes de que las madres sepan de su embarazo (anexos 1 y 2). La
mayor parte de la poblacin piensa que muchos de los abortos espontneos son debidos a
la exposicin a algn tipo de agente txico durante el embarazo. Esta es una conclusin
errnea puesto que la mayora de abortos son debidos a las anormalidades cromosmicas
que se determinan antes de la concepcin debido a aberraciones cromosmicas que se
heredan, y que ocurren durante el desarrollo de los espermatozoides o de los vulos de la
madre. Algunas enfermedades maternas tambin pueden ser responsables (anexos 1 y 3).
Entre el 50-60% de los fetos abortados espontneamente tienen anormalidades
cromosmicas (Bernirschke, 1974; Boue et al., 1975; Simpson, 1980).Se ha estimado que
hasta 30-40% de los vulos fecundados se pierden dentro de las primeras tres semanas del
desarrollo (Hertig, 1967). Esto significa que el aborto espontneo es un evento comn y que
es debido a muchas causas (anexo 1).
De todos los eventos reproductivos y de desarrollo, el aborto espontneo es el ms difcil
de evaluar en los estudios epidemiolgicos. Adems, es evidente que en muchos de los
estudios no se pudo reconocer el impacto de los factores que alteran las conclusiones.
Catorce estudios epidemiolgicos que relacionan la cafena con el aborto han sido
repasados, casi todos reflejan una baja asociacin en mujeres embarazadas que consumen
un mximo de tres tazas de caf al da. En las exposiciones altas era difcil eliminar factores
de confusin como tabaco, consumo de alcohol, alteraciones de la nutricin, y muchos otros
factores que pueden estar asociados con el consumo excesivo de esta sustancia.
Los estudios que relacionaron el consumo de cafena con el aborto espontaneo fueron los
siguientes:
Giannelli et al. (2003) llevaron a cabo un estudio de casos-control que investigaba el efecto
del consumo de cafena y la existencia de nuseas en el riesgo de aborto espontneo. Los
casos fueron mujeres que haban sufrido prdida de embarazo unas tres semanas antes
como promedio, mientras que los controles fueron entrevistados en el primer control
prenatal de su primer embarazo, visitas que normalmente se produjeron a una edad
gestacional ms avanzada que los aborto. Por lo tanto, la carga de exposicin a cafena no
era equivalente en casos y controles, lo que representa un defecto en el diseo del estudio.
El hecho de que ste no fuera un estudio prospectivo y el hecho de que los casos se
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entrevistaran ms temprano en el tiempo que los controles puede explicar los resultados.
Un consumo diario de ms 300 miligramos de cafena al da mostr un mayor riesgo de
aborto espontneo (odds-ratio, OR = 1.9 [1.03.6]). El OR fue de 2,2 en el grupo que
consuma ms de 500 mg al da de cafena. Una proporcin mucho mayor de controles (sin
aborto espontaneo) inform de nuseas y vmitos durante el embarazo (Robert L. Brent et
al. 2011).
Adems de la exposicin a cafena, algunos estudios tambin contemplaron el consumo de
sustancias como alcohol y tabaco. George et al. (2006) realizaron un estudio de casos-
control de 108 mujeres con dos o ms abortos espontneos. Los controles se obtuvieron de
una poblacin de ms de 500 mujeres que haban tenido dos embarazos exitosos, entre
ellos el ltimo. El consumo de ms de 300 mg/da fue asociado con un aumento del 2.7 de
probabilidades de sufrir abortos repetidos (95% intervalo de confianza (IC) = 1.16.2) en las
no fumadoras, pero no en las fumadoras. Despus del ajuste de muchos factores de
confusin, las probabilidades de aborto repetido aumentaron significativamente en las
grandes consumidoras de cafena independientemente del consumo de nicotina (ms de
300 mg/da OR = 1.8, 95% IC = 0.83.9). La falta de control de las seales de embarazo podra
ser la explicacin para que se observara una asociacin entre un consumo de cafena igual
o superior a 300 mg/da y las probabilidades de aborto repetido en las no fumadoras.
En el estudio elaborado por Rasch (2003), tabaquismo, consumo de alcohol y la ingesta de
cafena se evaluaron como factores de riesgo para el aborto espontaneo. Este estudio
incluy a 303 mujeres con abortos espontneos documentados y 1168 controles. Casi la
mitad de las mujeres presentaron un elevado consumo de cafena. Los abortos aumentaron
en el grupo expuesto a ms de 375 miligramos de cafena por da (OR = 2.2 [1.53.2]).
Wen et al. (2001) analizaron la asociacin entre el consumo de cafena materna y el aborto
espontneo. Este fue un estudio de cohorte prospectivo sobre el aborto en el primer
trimestre del embarazo. El consumo de cafena se evalu utilizando un cuestionario sobre
la ingesta de alimentos. Los resultados preliminares indicaron que el riesgo de aborto era
elevado en las exposiciones de ms 300 mg/da (OR = 2.0; 1.04.1). Sin embargo, no exista
ningn riesgo estadsticamente mayor en los grupos que consumian menos de 300 mg/da
.El riesgo de aborto fue 4-11 veces mayor en mujeres que no presentaron nuseas durante
el primer trimestre en comparacin con aquellas que si lo hicieron (29,6 vs 7,2%). Estos
resultados llaman la atencin, si bien la teratologa siempre ha considerado que sin control
para evaluar las nuseas y los vmitos no es posible verificar una relacin causal con la
exposicin a una sustancia y el aumento del ndice de abortos, los resultados que de este
estudio se extraen son contrarios a lo que cabra esperar, pero tras el anlisis de otras
investigaciones se observa que las fumadoras son menos propensas a experimentar
nuseas y vmitos durante el embarazo que las no fumadoras (Weigel y Weigel, 1989). Por
tanto, las grandes consumidoras de cafena podran presentar menor frecuencia de nuseas
y vmitos durante su embarazo como consecuencia del consumo combinado con el tabaco.
Si bien, tambin parece demostrado estadsticamente que las mujeres que fuman durante
su embarazo presentan un consumo mucho ms elevado de cafena (Louik et al, 2006).
En Weng et al. (2008) se realiz un estudio de cohorte prospectivo con datos que se haban
utilizado para diversos estudios sobre el aborto, as que no est claro si la planificacin
14
inicial y la recopilacin de datos tenan la intencin de estudiar el riesgo de la exposicin a

la cafena durante el embarazo (Robert L. Brent et al. 2011).
Formaron parte del estudio 1063 mujeres que realizaron una entrevista personal tan pronto
como recibieron la confirmacin de su embarazo (la edad gestacional promedio en la
entrevista fue de 10 semanas). Si bien se desestim la participacin en el estudio de mujeres
que superaban la semana 20 de embarazo, por lo que este estudio se ve limitado a los
efectos del consumo de cafena en el primer trimestre de embarazo.
Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para comparar las tasas de aborto
en funcin del nivel de exposicin a cafena, ajustado por edad materna, raza, educacin,
ingresos familiares, estado civil, aborto previo, nuseas y vmitos desde el ltimo perodo
menstrual, tabaquismo, consumo alcohol y exposicin a campos magnticos durante el
embarazo. El riesgo de aborto se vio aumentado en el grupo de exposicin de ms de 300
mg/da. OR= 2,23 (95% IC = 1.343.69).
En estos estudios la seleccin de una pequea poblacin de mujeres para estudiar el riesgo
de aborto relacionado con la exposicin a cafena durante el embarazo complica la
planificacin y la interpretacin. El nmero pequeo de abortos en todas las categoras de
consumo de cafena limita la capacidad de detectar las asociaciones. En cualquier caso
parece extraerse de estos estudios la posibilidad de que el aborto presente una cierta
asociacin con el consumo de cafena por encima de 300 mg/da.
El nico estudio posterior al 2000 en el que se emple una muestra significativa de casos
fue Greenwood et al. (2010) en que se evalu la posible relacin del consumo de cafena
durante el embarazo, el aborto tardo y la muerte fetal. La poblacin del estudio inclua
2643 mujeres embarazadas, de 18 a 45 aos de edad que fueron seleccionadas para el
estudio entre la semana gestacional 8 y 12. Se estim la ingesta de cafena de todas las
fuentes posibles en el primer trimestre del embarazo. Los datos ajustados revelaron una
fuerte asociacin entre la ingesta de esta sustancia en el primer trimestre y el posterior
aborto tardo entre la semana 12 y 24 del embarazo. Los casos consumieron un promedio
de 145 mg de cafena al da, mientras que los controles un promedio de 103 mg al da. Los
autores apoyan la conclusin de que la ingesta de cafena debera limitarse durante el
embarazo. Desafortunadamente, los investigadores no proporcionan ninguna explicacin
sobre por qu la exposicin a la sustancia en el primer trimestre producira una prdida de
embarazo muchas semanas ms tarde o incluso en el tercer trimestre (Robert L. Brent et al.
2011).
Hacia el ao 2000 comienzan a aparecer una serie de estudios ms sofisticados que se
centran en las enzimas que forman parte del citocromo P450, que se encarga del
metabolismo de la cafena y sus metabolitos:
Zusterzeel et al. (2000) realizaron un estudio de casos-control de prdida temprana y
recurrente de embarazo que evalu las asociaciones con polimorfismos en glutatin S-
transferasa (GST) y los genes del citocromo P450. Los autores postulan que los
polimorfismos genticos en estos genes pueden reflejar un metabolismo farmacolgico
deteriorado, produciendo una mayor susceptibilidad a los efectos adversos de la cafena. El
estudio inclua a mujeres embarazadas que tuvieron, al menos, dos abortos consecutivos
inexplicables y que ocurrieron antes de la semana 17 de gestacin. El consumo de caf fue
15
clasificado por los autores en las categoras de 1 a 5, 5 a 10, y ms 10 tazas de caf al da.
Los datos no muestran una asociacin entre la ingesta diaria de caf y la prdida recurrente
de embarazo de 1 a 5 tazas y de ms 5 tazas en comparacin con las consumidoras de
bebidas sin cafena. Aunque el polimorfismo GSTP1b-1b pareca ser ms comn entre las
mujeres con prdida recurrente de embarazo temprano, los datos limitados de este estudio
no muestran ninguna evidencia para implicar un efecto especfico del consumo de cafena
sobre el polimorfismo de GST (Leviton et al., 2002).
Signorello et al. (2001) estudiaron el efecto del consumo de cafena y las nuseas en el
riesgo de aborto espontneo. Este estudio se llev a cabo utilizando la misma poblacin de
un estudio de casos-control realizado por Cnattingius et al. (2000). Se compararon 101 casos
de aborto cromosmicamente normales que ocurrieron entre las semanas 6-12 de
gestacin con 953 controles, con el objetivo de evaluar la variabilidad en el metabolismo de
la cafena como un factor de riesgo para el aborto, los autores estimaron los niveles de
actividad de dos enzimas citocromo P450 1A2 (CYP1A2) y N-actiltransferasa 2 (NAT2) dado
que ambas estn implicadas en el metabolismo o la eliminacin de muchas sustancias,
incluyendo la cafena. Este fue un estudio bien planteado y que realiz un trabajo intensivo
para determinar si el grupo de embarazadas con la capacidad de metabolizar rpidamente
la cafena tendran un riesgo menor de aborto en todos los niveles de exposicin. Utilizando
muestras de sangre recogidas en el momento del aborto para los casos y en el momento de
la entrevista para los controles, se determinaron los polimorfismos del gen NAT2 y CYP1A2.
No est claro por qu los autores no utilizaron las muestras de sangre para determinar los
productos del metabolismo de la cafena en lugar de los complicados anlisis indirecto de
CYP1A2 (Robert L. Brent et al. 2011).
Los resultados reflejaron que las mujeres con alta actividad CYP1A2 tenan un mayor riesgo
de aborto en el grupo de consumo de 100 a 299 mg/da y en el de ms de 300 mg/da, pero
sin un aumento en los riesgos de aborto espontneo entre los sujetos con baja actividad
CYP1A2. Los resultados no fueron en la direccin esperada dado que la hiptesis de los
autores fue que la cafena estara altamente asociada con el aborto en aquellas mujeres con
un aclaramiento lento de esta sustancia. S bien estos estudios fueron muy sofisticados y
prolongados en el tiempo, han proporcionado respuestas muy contradictorias a la pregunta
de si el consumo de cafena representa un riesgo para el embarazo (Robert L. Brent et al.
2011).
En Sata et al. (2005) se estudi la relacin entre el consumo de cafena, el polimorfismo de
CYP1A2 y el riesgo de prdida recurrente de embarazo en un estudio de casos-control que
no mostr ninguna asociacin global entre el consumo de ms de 300 mg/da y la prdida
recurrente de embarazo (OR = 1.82; 95% IC = 0.724.58). La hiptesis de los investigadores
era que el polimorfismo de CYP1A2 podra provocar que existieran grupos de poblacin con
la capacidad de metabolizar rpidamente la cafena y, por lo tanto, ser capaz de tolerar
mayores exposiciones de cafena. Lamentablemente, los resultados no fueron
concluyentes.
El estudio presenta muchas limitaciones: el tamao de muestra era pequeo, no se
evaluaron las seales de embarazo y no se observaron asociaciones entre la ingesta de
cafena y la prdida recurrente de embarazo cuando los anlisis se realizaron sin tener en
cuenta los polimorfismos CYP1A2. Mientras el concepto que form la base de este estudio
16
tiene sentido biolgico, los resultados no apoyan las hiptesis de un efecto interactivo del
uso elevado de cafena y el genotipo CYP1A2 en las prdidas de embarazo recurrentes
(Robert L. Brent et al. 2011).
Karypidis et al. (2006) realizaron un estudio de casos-control comparando los riesgos de
aborto asociado a polimorfismos CYP1B1 y una posible interaccin de estos polimorfismos
con el consumo de cafena. CYP1B1 es una enzima que acta en el metabolismo de la
cafena. El consumo de esta sustancia fue evaluado y categorizado en mg/da y dividido en
cuatro grupos (0 a 99, 100 a 299 y 300 a 499 y ms de 500 mg).
En general, hubo una interaccin significativa entre las mujeres que eran homocigticas
para el aminocido Valina (Val) y el consumo de cafena, en comparacin con las mujeres
que eran homocigticas para Leucina (Leu) y que consuman menos de 100 mg de cafena
al da. Las probabilidades de aborto espontneo fueron significativamente elevadas slo en
mujeres homocigticas para Val y que consuman de 100 a 299 mg de cafena por da (OR =
2.36 [IC del 95% = 1.394,98]) o ms de 500 mg/da (OR = 3,61; 95% IC = 1.369.61). Para
estratos de genotipo Leu/Leu y Val/Leu no se observ ninguna asociacin significativa entre
los niveles ms altos de consumo de cafena y el aumento del riesgo de aborto espontneo.
Tras el anlisis de estos estudios, que estudian determinadas enzimas del citocromo P450,
se extrae que son inconsistentes y que ninguno ha demostrado una relacin directa entre
el consumo de cafena y el aborto espontneo, incluso se han obtenido resultados
contradictorios, por lo que ningn estudio realizado sobre esta gran familia de
hemoprotenas nos ha proporcionado una respuesta clara a si la cafena supone un riesgo
para la continuidad del embarazo.
A continuacin se comentarn los estudios que mostraron resultados negativos en la
asociacin entre cafena y aborto espontneo:
Klonoff-Cohen et al. (2002) evaluaron el riesgo de aborto espontneo en 221 parejas
sometidas a fertilizacin in vitro (FIV) y a transferencia intra-falopio de gametos (GIFT). El
estudio no observ asociaciones entre el consumo de cafena durante el primer trimestre y
el aborto. Los pacientes asistidos con tecnologa reproductiva, buscan estos programas
porque ya tienen problemas reproductivos y adems la tasa de fracaso en estos programas
tiene una gran desviacin estndar. Con esta pequea poblacin es muy difcil la tarea de
determinar la contribucin de la cafena a la incidencia del aborto espontaneo (Robert L.
Brent et al. 2011).
Tolstrup et al. (2003) realizaron un estudio de casos-control anidado sobre el aborto dentro
de las 28 primeras semanas de embarazo en un gran cohorte de mujeres jvenes, las
muestras eran de Copenhague. El consumo diario de cafena fue dividido en los siguientes
grupos: ms de 75 (el grupo de referencia), 75-300, 301 a 500, 501 a 900, y ms 900 mg al
da. En el estudio se incluyeron 303 abortos que fueron comprobados clnicamente. Slo la
exposicin estimada de 900 mg/da fue estadsticamente asociada con el aborto en este
estudio (OR = 1.7 [1.03.0]), si bien esta dosis se considera extremadamente elevada para
ser consumida de forma diaria por cualquier persona (Robert L. Brent et al. 2011).
En los estudios de Cnattinglus et al. (2000) no se hall un incremento en el riesgo de aborto
en los grupos expuestos a ms de 500 mg/da de cafena. La publicacin de Cnattinglus et
al. (2000) fue uno de los pocos estudios sobre cafena en los que se consider el cariotipo
17
fetal. Los autores intentaron controlar muchos de los potenciales factores de confusin,
pero la tarea es monumental e interminable. Mientras que midieron los niveles de nicotina
para evaluar la exposicin de las embarazadas al tabaco, los autores nunca midieron los
productos metablicos de la cafena para determinar la exposicin real a esta sustancia.
Estos estudios fueron sofisticados y se prolongaron mucho en el tiempo, sin embargo,
dieron respuestas muy contradictorias a la pregunta de si el consumo de cafena representa
un riesgo para el aborto espontneo (Louik et al., 2006).
Savitz (2008) evala el consumo de cafena y el riesgo de aborto espontneo en las primeras
20 semanas de gestacin en una cohorte de 2047 mujeres embarazadas. Se determin el
consumo diario de cafena antes del embarazo, cuatro semanas despus del ltimo perodo
menstrual y en el momento de la entrevista. Los investigadores concluyeron que el estudio
no mostraba ninguna asociacin entre el consumo de cafena total antes o durante el
embarazo y el riesgo de aborto en las primeras 20 semanas de gestacin (Robert L. Brent et
al. 2011).
En definitiva, de la revisin de la literatura cientfica publicada desde el 2000, se extraen
resultados inconsistentes y muchas veces los estudios son contradictorios entre s, por lo
que no queda aclarado el impacto de la cafena sobre el aborto, si bien podra ser
recomendable reducir el consumo diario por debajo de los 300 mg, ya que los estudios que
han encontrado relaciones positivas, muestran que estas se establecen por encima de estos
niveles de dosis.
4.2. Efectos de la cafena sobre malformaciones congnitas:

Los principios de la teratologa pueden ser tiles para la planificacin de estudios de
epidemiologa, as como para la interpretacin de los resultados, por tanto, se detallan a
continuacin:
1. La exposicin a teratgenos sigue una curva dosis-respuesta toxicolgica. Existe un
umbral por debajo del cual no se observa ningn efecto teratognico, y mientras se
aumente la dosis del teratgeno, aumentar la severidad y la frecuencia de los
efectos sobre la reproduccin.
2. La fase embrionaria de la exposicin es fundamental para determinar qu efectos
deletreos se producirn y si alguno de estos efectos pueden ser producidos por un
conocido teratgeno. Algunos efectos teratognicos tienen un perodo muy limitado
de vulnerabilidad.
3. Incluso el ms potente agente teratognico no puede producir muchos tipos de
malformaciones a la vez.
4. La mayora de teratgenos tienen un reducido grupo de malformaciones congnitas
que resultan despus de la exposicin durante un perodo crtico del desarrollo
embrionario. Este reducido grupo de malformaciones se conoce como el sndrome
que describe los efectos teratognicos del agente.
5. Mientras que un grupo de malformaciones puede sugerir el posible efecto de ciertos
teratgenos, no se puede confirmar al agente causal porque algunos sndromes
teratognicos imitan sndromes genticos. Por otro lado, la presencia de ciertas
malformaciones puede eliminar la posibilidad de que un agente teratognico
18
particular sea el responsable porque no se haya demostrado que esas

malformaciones formen parte del sndrome o porque la produccin de esta
malformacin no es biolgicamente plausible para esa supuesta teratgenica en
particular.
Es importante tener en cuenta que los frmacos y productos qumicos representan slo un
pequeo porcentaje de las malformaciones congnitas producidas y que casi todos los
teratgenos producen un gran nmero de efectos, los cuales no se relacionan fcilmente
con dicho teratgeno (anexo 2). Esto muestra que no es una tarea sencilla para mdicos,
epidemilogos y cientficos determinar si un frmaco o producto qumico es responsable de
aumentar el riesgo de malformaciones congnitas, puesto que las asociaciones estadsticas
no indican necesariamente asociaciones causales (ACOG Educational Bolletin, No.160,
1991).
Cada uno de los 11 estudios epidemiolgicos recientes slo evalu un determinado defecto
congnito aislado y ninguno de ellos se centr en un sndrome de anomalas, lo cual supone
un error de este estudio ya que la mayora de teratgenos no producen un solo defecto
aislado sino un sndrome identificable cuyos efectos son caractersticos de ese teratgeno
(Brent et al. 2011).
Los estudios sobre malformaciones congnitas asociadas a la cafena se centraron en las
siguientes malformaciones: hendidura de labio y paladar, hipospadia, malformaciones
cardiacas, sndrome de Down, malformaciones renales y criptorquidia. Todos fueron
negativos, excepto el estudio Schmidt et al. (2009). Este estudio encontr una asociacin
entre el consumo de cafena y defectos del tubo neural aislados, pero presenta graves
errores e inconsistencias que se detallan ms ampliamente:
Schmidt et al. (2009) estudiaron el consumo de cafena materna y el riesgo de defectos del
tubo neural (DTN). Los datos utilizados en este anlisis proceden del Estudio Nacional
Americano de Prevencin de Defectos Congnitos (NBDPS). El consumo diario de cafena
diettica se registr durante el ao anterior al embarazo. En el estudio participaron 768
madres con hijos que tenan defectos del tubo neural y 4.143 controles sin DTN.
Se observ una asociacin positiva entre el consumo de cafena y espina bfida (OR = 1.4;
95% IC = 1.11.9). Curiosamente, el consumo de t con cafena tuvo una asociacin
protectora (OR = 0.7, IC = 0.60.9). Mientras, la mayora de los OR mayores que uno, no
fueron estadsticamente significativos. La seccin de discusin de esta publicacin es
amplia y tiene numerosas hiptesis sobre por qu la cafena causa defectos del tubo neural:
El estudio no evala las seales de embarazo y su papel para determinar la poblacin de
bajo riesgo (Brent et al, 2011).
Puesto que la mayora de las sustancias teratognicas producen un sndrome teratognico
y no malformaciones aisladas tales como defectos del tubo neural, sus conclusiones no son
compatibles con uno de los principios bsicos de la teratologa (Brent et al., 2011).
Los autores no revisan la literatura animal, que indica que la cafena no causa defectos
aislados en el tubo neural. El primer informe sobre la teratogenicidad de cafena fue
publicado en 1960 y la dosis administrada fue de 250 mg/kg (Nishimura y Nakai, 1960). Los
estudios en animales muestran que la cafena puede producir teratognesis, en cantidades
19
que estn muy por encima de cualquier exposicin humana a esta sustancia (Brent et al,
2001). Adems los autores no tienen en cuenta los niveles de cido flico de sus pacientes
y por lo tanto no se pueden discutir los datos nutricionales como factor etiolgico en los
pacientes con defectos del tubo neural en su estudio (Brent et al., 2011).
El resto de investigaciones no demostraron una relacin directa de la cafena con
malformaciones congnitas, o sus resultados no fueron estadsticamente significativos.
Bille et al. (2007) estudiaron la asociacin entre las hendiduras orales y diversos factores
del estilo de vida materno durante el primer trimestre del embarazo, utilizando un nmero
de poblacin danesa rcord que incluye 100.000 embarazadas. En esta cohorte hubo 192
madres que dieron a luz a un nio con hendidura oral. La evaluacin de los riesgos de
consumo de caf, t y alcohol mostraron una OR > 1.0. Sin embargo, los datos no fueron
estadsticamente significativos. Las investigaciones encontraron una asociacin positiva en
58 nios con paladar hendido cuyas madres consumieron cinco o ms tazas de caf al da
en las primeras semanas de embarazo, OR = 2.9, IC del 95% (1.15.6). Estos bebs
presentaban nicamente hendidura palatina sin labio leporino. Por el contrario no se
encontr ninguna asociacin significativa en madres con nios que nacieron con paladar
hendido, cuyo consumo fue de menos de 5 tazas de caf. Bille et al., concluyeron: "No hay
ninguna evidencia slida para considerar la cafena como un factor de riesgo en la aparicin
de hendiduras orales"
Los autores solo incluyeron en el estudio los casos no sindrmicos, que pueden ser
etiolgicamente distintos a hendiduras orales que se producen como parte de un sndrome.
De hecho, este pudo ser el enfoque incorrecto porque la mayora de teratgenos producen
sndromes y anomalas genticas que son un importante contribuyente a la aparicin de
labio leporino y paladar hendido (Brent et al. 2011).
Collier et al. (2009) hallaron una asociacin significativa entre el consumo materno de ms
200 mg de cafena al da, entre las madres de 175 nios con labio leporino con o sin paladar
hendido y otras anomalas congnitas (OR = 1.7; 95% IC = 1.02.9). Tambin hubo una
asociacin significativa con la ingesta de 100-200 mg de cafena al da entre las madres de
657 lactantes con paladar hendido aislado (OR = 1.2; 95% IC= 1.01.6).
La falta de correccin entre comparaciones mltiples y de un efecto de dosis con estas
asociaciones hace poco probable que se trate de una relacin causal. La seleccin de casos
de paladar hendido aislado como potencialmente producidos por la exposicin en el tero
a la cafena es problemtico. Esta malformacin, que tiene una importante contribucin
gentica y es con frecuencia una malformacin aislada, es poco probable que sea resultado
de la exposicin a un agente teratognico, puesto que las causas conocidas de paladar
hendido teratgenico son resultado de sndromes (anticonvulsivos, alcohol, aminopterina y
retinoides) (Brent et al, 2011).
Johansen et al. (2009) estudiaron la asociacin entre el consumo de cafena materna (de
cualquier bebida con cafena) durante los primeros tres meses del embarazo con labio
leporino aislado con o sin paladar hendido en un estudio de casos-control sobre 573 nios
noruegos.
Para las madres que consumieron de 0 a 3 tazas de caf al da; OR = 1,39 (95% IC = 1.01
1.92). Para las madres que consumieron tres o ms tazas de cafena diarias OR = 1.59 (95%
20
IC = 1.053.59). Se hall una asociacin negativa (es decir, un protector) en el consumo de

tres o ms tazas de t al da y no se hall ninguna asociacin en el consumo de Coca-Cola.
La conclusin del autor fue que existan pocas pruebas de una relacin entre la cafena y las
hendiduras cuando se consideraron todas las fuentes de cafena.
Mongraw-Chaffin et al. (2008) realizaron un estudio de casos-control anidado sobre
criptorquidia en nios cuyas madres estaban inscritas en un proyecto perinatal colaborativo
realizado entre 1959 y 1967. Los datos utilizados en esta investigacin proceden del Estudio
Nacional Americano de Prevencin de Defectos Congnitos (NBDPS). El diagnstico deba
persistir ms all de los dos aos de edad para poder ser incluido en el estudio. Los
investigadores encontraron una asociacin con un consumo materno equivalente a tres o
ms tazas de caf al da (OR = 1,43, 95% IC = 1.061.93).
La criptorquidia es una malformacin con una importante dependencia gentica, por lo que
es poco probable que se produzca como consecuencia de la exposicin gestacional a cafena
(Brent et al, 2011)
Cowboys et al. (2008) estudiaron el consumo de cafena materna y el riesgo de agenesia
renal bilateral y la hipoplasia renal. Los datos utilizados en este estudio proceden del Estudio
Nacional Americano de Prevencin de Defectos Congnitos (NBDPS). Hipoplasia y agenesia
renal tienen muchas etiologas, incluyendo las causas genticas. Los resultados no fueron
concluyentes, no se demostr un riesgo estadstico importante con la exposicin a la
cafena. Sin embargo, slo hubo 75 malformaciones renales en este estudio de casos-
control, lo que hace que cualquier interpretacin definitiva sea problemtica.
Browne (2006) realiz una revisin sistemtica de estudios epidemiolgicos publicados
antes del ao 2006 y concluy que no hay evidencia de que el consumo de cafena materna
durante el embarazo aumente el riesgo de anomalas congnitas en nios.
Browne et al.(2007) no encontr ninguna asociacin entre el consumo de cafena materna
en el primer trimestre del embarazo y varios tipos de malformaciones cardiacas, en un
estudio de caso-control de 4.196 casos y 3.957 controles, utilizando datos del programa de
estudio de prevencin Nacional de defectos congnitos. De hecho, en el anlisis de la
incidencia de comunicacin interauricular asociada con el consumo de caf, OR = 0,46 (IC =
0.280.75) indic que haba un menor riesgo asociado con la exposicin a la cafena. Los
investigadores concluyeron que es improbable que la cafena est relacionada causalmente
con la produccin de malformaciones congnitas del corazn (Brent et al, 2011).
Torfs y Christianson (2000) examinaron algunos de los riesgos ambientales para el
desarrollo del sndrome de Down. Realizaron un estudio de casos-control poblacional que
identific 997 casos de sndrome de Down y 1.007 controles. Seis meses despus del parto,
se pregunt a las madres sobre su consumo de caf, t y refrescos alrededor de la poca de
concepcin. Puesto que el sndrome de Down es una anormalidad provocada por la
presencia de un cromosoma extra durante la maduracin de los espermatozoides o del
vulo, las exposiciones a cafena durante el desarrollo embrionario no pueden producir esta
anormalidad. Este estudio es interesante, pero no contribuye a la evaluacin de si la cafena
tiene un efecto teratognico.
21
Tras la valoracin de estos estudios se concluye que es muy improbable que las exposiciones
habituales o incluso altas de cafena en la dieta aumenten el riesgo de defectos al
nacimiento.
4.3. Efectos de la cafena en la reduccin del peso fetal

Entre los aos 2000 y 2010, se publicaron 13 artculos que evaluaban el riesgo de reduccin
del desarrollo fetal como consecuencia de la exposicin a cafena
Los siguientes estudios encontraron una relacin positiva entre el consumo de esta
sustancia y la reduccin del desarrollo fetal:
Bakker et al. (2010) examinaron la asociacin entre el consumo de cafena materna, (caf
y t) con el crecimiento lineal fetal y las mediciones de peso en cada trimestre del embarazo.
Participaron 7.346 mujeres en este estudio de cohortes prospectivo basado en la poblacin
de embarazadas de los Pases Bajos (20012005). La ingesta de cafena en el primer,
segundo y tercer trimestre se evalu mediante cuestionarios.
Los investigadores no observaron asociaciones consistentes entre el consumo de esta
sustancia y la disminucin del permetro ceflico fetal o el peso en cualquier trimestre. Un
mayor consumo de cafena se asoci con la longitud crneo-cadera ms pequea en el
primer trimestre, y con una menor longitud del fmur durante el tercer trimestre y en el
nacimiento.
Los bebs cuyas madres consumieron ms de 540mg/da tendan a presentar mayores
riesgos de reduccin de la talla para su edad gestacional al nacer. Los autores concluyeron
que el consumo de ms de 540 mg/da de cafena durante el embarazo se asocia con un
deterioro de la longitud fetal. La exposicin a esta sustancia podra afectar principalmente
al crecimiento esqueltico fetal pero se necesitaran estudios adicionales. En el pequeo
grupo de 133 mujeres que tomaban el equivalente a 6 tazas de caf al da, (540 mg) el fmur
se redujo 0,5 mm en el tercer trimestre, una reduccin que no tiene significacin clnica,
adems no se determin si la longitud reducida era recuperable. Este estudio es ms
importante por los hallazgos negativos, en lugar de por los mnimos resultados positivos
(Brent et al, 2011).
Balat et al. (2003) analizaron el consumo de cafena de un grupo de madres (n =123)
basndose en el nmero de tazas de caf y t consumidas al da. Basndose en el consumo,
las madres fueron divididas en dos grupos, las que tenan un consumo menor de 300 mg/da
y las que estaban por encima esta cantidad, considerando niveles de 107 mg de cafena por
cada taza de caf y 34 mg por cada taza de t. Este estudio no trat factores de confusin
importantes como la edad materna, consumo de alcohol y la edad gestacional al nacer. La
diferencia de peso al nacer entre el grupo de ms de 300 mg/da frente al grupo de menos
de 300 mg/da fue de 128 g.
Care Study Group (2008) realiz un estudio observacional prospectivo para examinar la
asociacin entre el consumo de cafena materna y la "restriccin del crecimiento fetal". Se
seleccionaron 2635 mujeres para el estudio, todas ellas entre la semana 8-12 de embarazo.
Se realizaron evaluaciones de exposicin a cafena, midiendo la concentracin en la saliva,
y se dividi a las madres en cuatro categoras de exposicin (< 100, 100199, 200299, >
22
300 mg de cafena por da). Se calcul la OR ajustada para todos los grupos que fueron
evaluados. Los tres primeros no revelaron resultados significativos. El grupo de madres con
un consumo superior a 300mg de cafena presentaban un IC inferior a 1.0.
Si analizamos estos datos desde el punto de vista clnico, la diferencia promedio de peso al
nacer de los cuatro grupos oscila entre 21g para el consumo por debajo de 100mg y 89g
para el consumo superior a 300mg, diferencias que deben considerarse clnicamente
insignificantes. Los autores describen estos resultados como asociaciones; sin embargo, sus
recomendaciones clnicas infieren que la cafena tiene una relacin causal y no slo una
asociacin. Este es un estudio muy grande y amplio; sin embargo, los investigadores
ignoraron la evaluacin de las seales de embarazo para identificar los embarazos de riesgo
elevado y las categoras de bajo riesgo para problemas reproductivos y de desarrollo, siendo
esto una deficiencia grave (Brent et al, 2011).
Infante-Rivard (2007) realizaron un estudio de casos-control con 451 casos y 451 controles
nacidos despus de 24 semanas de gestacin sin ninguna malformacin. Este estudio
examin el riesgo de reduccin de peso fetal por la exposicin a cafena Se dividi el
consumo en dos grupos de exposicin (<300 mg/da vs 300 mg/da) y se obtuvieron
muestras de sangre materna y neonatal para genotipacin de polimorfismos CYP1A2 y
CYP2E1. El retraso del crecimiento no se vio afectado por el polimorfismo de la madre o del
nio. Se observ una reduccin en el peso al nacer asociado con una mayor exposicin a la
cafena en el segundo y el tercer trimestre. El peso al nacer se redujo en 31 y 38 g para las
exposiciones de menos 300 mg y por encima de 300 mg respectivamente, reducciones
clnicamente no significativas.
Klebanoff et al. (2002) realizaron un estudio para medir los niveles de paraxantina, el
principal metabolito de la cafena, en muestras de suero almacenadas de 2.515 mujeres en
el 3 trimestre de embarazo que participaron en un proyecto colaborativo Perinatal entre
1959 y 1966. Se consider como bajo crecimiento fetal todo peso por debajo del percentil
10 en el momento del nacimiento. Se observ un mayor riesgo de bajo crecimiento asociado
con aumento de las concentraciones sricas de paraxantina, pero slo entre las madres
fumadoras, aunque este aumento fue muy modesto (OR2.0 e inferior) y presente solo para
las concentraciones de paraxantina superiores a 715 mg/ml, una cantidad muy elevada, que
correspondera a un consumo de unos 500 mg de cafena al da.
rskou et al. (2003) determin los factores de riesgo para un peso alto al nacimiento (ms
de 4.000 g). Fue un estudio de cohorte prospectivo, donde las mujeres embarazadas fueron
seleccionadas de una cohorte de ms de 24.000 mujeres danesas embarazadas, que fueron
entrevistadas aproximadamente en la semana 16 de gestacin. Las mujeres que
consumieron ms de 300 mg/da de cafena fueron asociadas con un menor riesgo de dar
a luz a un nio de alto peso.
Vik et al. (2003) realizaron un estudio seleccionando a mujeres embarazadas de origen
caucsico, cuyo embarazo fue denominado como de alto riesgo basndose en sus historias
previas de embarazo. Estas mujeres fueron seleccionadas antes de la semana 20 de
gestacin para participar en un estudio sobre la exposicin a cafena. La categora de
embarazo de alto riesgo incluye los siguientes criterios:
1- Bajo peso al nacer en partos anteriores.
23
2- Fumadoras.
3- Madres de menos de 50 kg.
4- Antecedentes de muerte perinatal o graves enfermedades fetales.
Se realiz un anlisis diettico completo de 858 mujeres durante diversas etapas del
embarazo. La ingesta de cafena promedio en la semana 17 era de 232mg/da y 205 mg/da
en la semana 33. Para una mujer de 60 kg la exposicin de cafena es 3,9 y 3,4 mg/kg,
respectivamente.
No se observ una asociacin entre el consumo elevado de cafena en la semana 17 y el dar
a luz a un nio con bajo peso (OR = 1.1; 95% IC = 0.62.1), pero en cambio un alto consumo
hacia la semana 33 se asoci con un aumento del OR (OR = 1,6; IC del 95% = 1.0-2.5) (Brent
et al. 2011).
Los resultados de este estudio indican que el elevado consumo de cafena no aumenta el
riesgo de que los recin nacidos presenten un bajo peso por exposiciones de cafena en la
semana 17, sin embargo el grupo expuesto a altas dosis en la semana 33 present un riesgo
estadsticamente mayor a dar a luz a recin nacidos con bajo peso (Brent et al. 2011).
Xue et al. (2008) fue un estudio en el que participaron 34.063 madres que respondieron a
un cuestionario para recopilar datos con respecto al consumo de cafena durante su primer
embarazo.
El problema que surge de este estudio es que no se realizaron distinciones en el tiempo
trascurrido desde que se produjo el primer embarazo, por lo que para algunas mujeres
haba trascurrido un periodo excepcionalmente largo de tiempo para esperar una
recuperacin precisa de datos. Esto debe ser considerado como una deficiencia grave de
este estudio (Brent et al., 2011).
Se dividi a las muestras en cinco categoras de consumo de cafena correspondiente a
nunca, 1, 1-2, 3-4 y ms de 5 tazas por da. Los autores divulgan que el peso al nacer fue
asociado negativamente con el consumo de caf durante el embarazo, disminuyendo 15,
34 y 54 g para el consumo de 1 a 2, 3-4 y ms de 5 tazas de caf al da respectivamente.
Estas reducciones de peso son clnicamente insignificantes ya que es el 1% o menos del peso
de un recin nacido.
Los siguientes estudios no encontraron una relacin entre el consumo de cafena y la
reduccin de la talla fetal:
En Parazzini et al. (2005) se seleccionaron 555 casos y 1966 controles considerando como
bajo peso para la edad gestacional a los bebs por debajo del percentil 10. El consumo de
Cafena fue catalogado por el nmero de tazas al da antes del embarazo y durante cada
trimestre.
Las seales de embarazo fueron registradas y valoradas en un 50% de los casos y en el 66%
de los controles. Los autores no observaron asociaciones entre el consumo de tres o ms
tazas de caf al da durante el embarazo y un menor crecimiento gestacional, ni en el
consumo de ms de 4 tazas de caf al da antes de quedar embarazada.
Tsubouchi et al. (2006) es un estudio fisiolgico de 10 mujeres embarazadas diseado para
medir si la cafena afecta a la velocidad de flujo de la sangre materna y fetal mediante
24
ecografa Doppler. Las mujeres embarazadas recibieron una taza de caf (100 mg de
cafena) antes de determinar el flujo de sangre materna y fetal en el tercer trimestre. La
cafena no tuvo efecto sobre el flujo sanguneo en la arteria uterina, arteria cerebral media
fetal o la arteria umbilical. Este estudio indica que si el retraso de crecimiento fetal es
causado por la exposicin a la cafena, el mecanismo no es a travs de la alteracin del
suministro de sangre al feto.
Bracken et al. (2003) fue un estudio de cohorte prospectivo que incluy a 2291
embarazadas de menos de 24 semanas de gestacin. Las exposiciones de cafena se
evaluaron a travs de la concentracin en la orina y mediante auto-informes de su consumo
durante el embarazo.
Las tasas de retraso del crecimiento intrauterino (8,4%), bajo peso (4,7%) y los recin
nacidos prematuros (7,0%) fueron menores en esta cohorte que en la poblacin general de
Estados Unidos para el ao 2000 (10, 6 y 11,6%, respectivamente) (Len et al., 2002).
Teniendo en cuenta estos resultados, hay pruebas mnimas en esta publicacin para afirmar
que el uso de cafena durante el embarazo est relacionado con un bajo peso al nacer (Brent
et al. 2011).
Clausson et al. (2002) estudiaron a un grupo de poblacin que haban sido parte de un
estudio sobre el aborto espontneo (Cnattingius et al., 2000). Este grupo fue seguido para
evaluar los efectos de la cafena sobre el peso al nacer de los recin nacidos. El consumo de
esta sustancia se valor durante las primeras seis semanas de gestacin, el segundo
trimestre y una porcin del tercer trimestre. Se dividi a las madres en cuatro categoras de
exposicin, 0 a 99, 100 a 299, 300 a 499 o ms de 500 mg/da. No hubo diferencias en el
peso de los recin nacidos en las cinco categoras de consumo.
Grosso et al. (2001) fue un estudio de cohorte en el que participaron ms de dos mil
embarazadas. Se obtuvieron muestras de sangre de cordn umbilical para el anlisis de los
metabolitos de cafena de 1.606 participantes. Los investigadores midieron la cafena,
teofilina y teobromina utilizando las concentraciones sricas como indicadores de la
cantidad de cafena o de sus metabolitos que entra en la circulacin fetal despus de cruzar
la placenta. Este estudio no observ ninguna asociacin entre la ingesta de cafena y el
retraso del crecimiento intrauterino durante el primer trimestre del embarazo (OR = 0,91;
95% IC = 0.441.90) ni en el sptimo mes de embarazo (OR = 1.00; 95% IC = 0.372.70).
Los 13 estudios de Epidemiologa que enfrentan el riesgo de retraso del crecimiento fetal
por exposicin a la cafena durante el embarazo no reportaron evidencias consistentes
sobre si este retraso estaba relacionado con el consumo de cafena. Los estudios que
informan de un retraso en el crecimiento se dan en ingestas de 300 mg/da o superiores. En
ninguno de los estudios que asocian el consumo de cafena a la reduccin de la talla o el
peso se evaluaron las seales de embarazo. Adems la disminucin del peso al nacimiento
era muy pequea y tena significacin clnica mnima. Solo Klebanoff et al.(2002) y Vik et
al.(2003) tuvieron en cuenta el consumo de tabaco materno, el resto de estudios ignoraron
muchos de los posibles factores de confusin que podran estar etiolgicamente
relacionados con el retraso del crecimiento (tabaco, alcohol, problemas nutricionales,
estados de enfermedad materna, problemas psiquitricos o del comportamiento
maternales) (Brent et al. 2011).
25
Ninguno de los estudios epidemiolgicos se centr en la diferencia entre el retraso de

crecimiento no-reparable y reparable. Muchas causas del retraso en el crecimiento son
permanentes y el nio nunca se recupera del retraso de crecimiento en el tero (anomalas
cromosmicas, infecciones en el tero, frmacos teratognicos, productos qumicos y
algunas formas de privacin nutricional). Los retrasos en el crecimiento reparables
provocados por insuficiencia placentaria o en embarazos de madres fumadoras tienen
mucho mejor pronstico. Ninguno de estos estudios determin si los sujetos de sus estudios
se recuperaron del menor crecimiento en el tero (Brent et al. 2011).
En cualquier caso, se extrae de la evaluacin de estos estudios, que de nuevo podra ser
recomendable no superar una ingesta de ms de 300mg de cafena al da, ya que pese a sus
errores, los estudios que demostraron una asociacin positiva, lo hicieron en consumos por
encima de esta cantidad.
26
5. ESTUDIOS REPRODUCTIVOS EN ANIMALES E IN

VITRO CON EXPOSICIONES A CAFENA
Se han incluido en esta revisin slo aquellos estudios que emplean el tratamiento durante
el embarazo o el periodo postnatal temprano en ratas, cuando el cerebro es similar en el
desarrollo al de fetos humanos.
Si los estudios en mamferos son utilizados para estimar los riesgos humanos, la va oral es
slo la apropiada para evaluar los riesgos humanos por exposicin a cafena. La mayora de
los estudios animales con cafena no utilizaron la va oral., sin embargo, se han revisado
todas las publicaciones recientes de toxicologa animal para comprobar su pertinencia:
(Burdan et al.2000),(Gilbert-Barness, 2000), (Bahi et al, 2001), (Burdan, 2003), (Buttar et al,
2003), (Bodineau et al, 2003), (Chorostowska-Wynimko et al, 2004), (Asadifar et al, 2005),
(Roman et al, 2007), (Keller et al, 2007), (Tomimatsu et al, 2007), (Momoi et al, 2008).
La revisin de los estudios en animales ha revelado algunos resultados interesantes, as

como inesperados. Ninguno de los estudios que usan la administracin oral de cafena
indic que sta aumente el riesgo de muerte embrionaria, sin embargo, la mayora se
realizaron utilizando niveles inadecuados de exposicin. La mayor parte de los estudios con
administracin oral que se realizaron alcanzan niveles txicos, es decir, superiores a los 30
mg/kg/da en roedores y slo unos pocos son relevantes (en general, no es posible
extrapolar las exposiciones orales clnicas en bolo a las exposiciones humanas).
Adems no todas las dosis mg/kg/da estn disponibles (y en algunos casos slo pueden ser
estimadas, debido a la ruta utilizada). Tambin hay informacin insuficiente con respecto a
las concentraciones, el consumo y pesos corporales de los animales.
A continuacin se extrapolan los resultados de los estudios de toxicologa animal con

cafena para la evaluacin del riesgo en seres humanos:
1- La administracin parenteral (i.v, i.p. y s.c.) en estudios en animales hace difcil

llevar a cabo la evaluacin del riesgo humano (Brent et al, 2011).
2- Sin suero humano y suero animal para determinar los niveles de cafena y sus
metabolitos, la evaluacin del riesgo es problemtica (Brent et al, 2011).
3- La mayora de estudios de teratologa en animales exponen a stos a la cafena en
etapas inapropiadas para comparar los riesgos en el modelo animal con riesgos
potenciales en el ser humano (Brent et al, 2011).
4- Pocos estudios toman como referencia las normativas internacionales para
desarrollo farmacutico (por ejemplo, ICH o FDA). Y muy pocos estudios se
realizaron en cumplimiento de las directrices normativas actuales (Brent et al,
2011).
27
28
6. ESTUDIOS FARMACOCINTICOS
6.1. Cruce entre especies similares en metabolismo:
Una de las razones por las que los modelos animales son tiles en el estudio de la cafena
es que la farmacocintica de esta sustancia puede ser similar a la de los seres humanos en
otras especies. En animales y seres humanos, la administracin oral de cafena provoca su
rpida absorcin, con niveles plasmticos pico alcanzados entre 3 a 120 min (Perves et al,
1993). Las tasas de absorcin tambin aumentan con dosis crecientes en los seres humanos
y animales, y no hay ningn efecto de primer paso significativo, aunque el entorno intestinal
afecta a la absorcin. Ciertos animales y humanos difieren ligeramente en el momento de
la distribucin, pero por el contrario son comparables en niveles en sangre alcanzados.
Tomimatsu et al. (2007) fue un estudio sobre cafena en ovejas donde se describi a esta
sustancia como hidrofbica por lo que pasa rpidamente por todas las membranas
biolgicas, incluyendo las barreras placentarias y hematoenceflica. La absorcin desde el
tracto gastrointestinal es rpida en adultos, con el pico de concentracin mxima entre 15
a 60 minutos despus de la ingesta oral (por dosis de 5 a 8 mg/kg, las concentraciones
plasmticas equivalen a 8 -10 g/ml)
El embarazo altera el metabolismo de la cafena, que, en condiciones normales, es

eliminada rpidamente. La retencin de cafena aumenta durante el embarazo en fetos y
recin nacidos, con una vida media de 80 a 100 horas, presumiblemente este aumento de
la retencin es el resultado de deficiencias en la enzima P-450 en el feto y el recin nacido.
El metabolismo humano de la cafena alcanza los parmetros adultos aproximadamente a
los 7 meses de edad.
La caracterizacin del proceso enzimtico del metabolismo de la cafena tambin fue

explorada por Buters et al., quien investig la participacin de la enzima CYP1A2 en la
farmacocintica y metabolismo de la cafena utilizando ratones que carecan de su
expresin (CYP1A2/). A los ratones se les administr por va intraperitoneal 2 mg/kg de
cafena, una dosis que fue calculada para que fuese equivalente a la de una persona que
consume una taza de caf. La vida media de la cafena en sangre fue siete veces ms alta, y
el tiempo de aclaramiento era por tanto ocho veces mayor en estos animales que en los
ratones de tipo salvaje. Otras enzimas P450 no se vieron afectadas y las evaluaciones sobre
patologa clnica del hgado y del rin fueron negativas. Estos datos indican que la
separacin (eliminacin) de cafena en los ratones de tipo salvaje es determinada
principalmente por CYP1A2. Ya que esta enzima en humanos y ratones se asemeja en la
secuencia de aminocidos derivados del ADNc, estos datos tambin sugieren que los seres
humanos tienen un patrn similar de eliminacin.
El estudio de Derkenne et al. (2005) confirm las conclusiones de los investigadores

anteriores. La enzima CYP1A2 tanto en ratones como en humanos es la enzima
predominante en el metabolismo de la teofilina. Se tomaron siete muestras de sangre a
intervalos de 5 a 400 min despus de la inyeccin intraperitoneal de teofilina de 8 mg/kg en
ratones. La sustitucin del CYP1A2 ( / ) del ratn por el CYP1A2 humano restaur la
29
capacidad de metabolizar la teofilina, y el metabolismo cambi a un perfil humano.

Comparando la CYP1A2 hCYP1A1_A2 ( / ) y ratones de tipo salvaje con estudios clnicos
publicados revelaron ese aclaramiento de teofilina como entre 5 veces y 12 veces ms,
respectivamente, que el aclaramiento reportado en los seres humanos, que es debido al
hecho bien conocido de que el aclaramiento de drogas en los ratones se produce ms
rpidamente que en los seres humanos. El metabolismo de la cafena vara notablemente
entre especies y dentro de la misma especie, y es altamente dependiente de variables como
el sexo, la edad y el embarazo. En el recin nacido humano, la vida media de la cafena en
plasma es de 4 das, mientras que en nios y adolescentes (6 aos), el perodo es de 2-3
horas. En seres humanos adultos, la vida media promedio es de 2-6 h en personas sanas
que no fuman, pero se prolonga en las mujeres embarazadas a 10 a 20 horas. En ratas, se
reporta una vida media de 2-12 horas para ratas macho de 8 semanas de edad a las que se
administr una dosis oral de 4 mg/kg de la cafena. El principal metabolito en los seres
humanos es paraxanthina, o 1,7-dimethylxanthina. En ratas, el metabolito principal es 1, 3,
7-diaminouracil o 6-amino-5-[N-formylmethylaminol]-1,3-dimethyluracil. La cafena es
desmetilada en ratas y seres humanos a tres dimethylxantinas (teofilina, teobromina y
paraxanthina), que sugiere que las ratas son un modelo apropiado para el uso en la
evaluacin del riesgo de la cafena para los seres humanos.
6.2. Efectos de la cafena en el neonato.

La capacidad de metabolizar adecuadamente xenobiticos se reduce considerablemente en
lactantes prematuros o neonatales debido a un sistema enzimtico heptico
insuficientemente desarrollados, y a menudo es difcil determinar la dosis medicinal exacta
durante esta edad. En los seres humanos, la teofilina intravenosa se administra con
frecuencia en recin nacidos prematuros durante los primeros das para reducir la apnea,
aunque ha habido poco nfasis en la literatura sobre la farmacocintica de este segmento
de la poblacin. A continuacin se trataran dos ensayos clnicos sobre este tema para
describir algunos de los parmetros farmacocinticos:
La tasa de aclaramiento (CL) y el volumen de distribucin (V) de la teofilina fueron

estudiados por Du Preez et al. (1999) en 105 prematuros apneicos (peso medio: 1,3 kg;
edad: 1,1 das), los cuales recibieron dosis de carga intravenosa de aminofilina de 4 a 7.7
mg/kg y dosis de mantenimiento que oscilan entre 1.4 y 6 mg/kg/da en 2 a 4 dosis divididas.
Los datos se analizaron utilizando el modelo no lineal de efectos mixtos (NONMEM) y un
modelo de un compartimiento con eliminacin de primer orden (Du Preez et al., 1999).
Se registraron valores bajo CL (0.0084 y 0,056 l/h/kg, respectivamente, para los bebs con
y sin ayuda de oxgeno). El valor calculado para V fue de 0,63 l/kg. La variabilidad entre CL y
V era muy alta, y se concluy que el PK de la teofilina es altamente variable en recin nacidos
porque sus parmetros fisiolgicos cambian rpidamente y la aclaracin de la teofilina y de
sus metabolitos aparentemente no alcanzan los valores estables del adulto hasta la semana
55 postconcepcin (Du Preez et al, 1999).
30
La diuresis fue evaluada en 19 prematuros antes y despus de una carga dev aminofilina (6
mg/kg), que fue seguida por una terapia de mantenimiento de 2 mg/kg cada 12 horas. Los
nios tenan una edad gestacional media de 31,1 2,8 semanas y un peso de nacimiento de
1481 454 g. Se produjo una marcada diuresis inmediatamente despus de la dosis de carga
y el cociente de la salida urinaria a la ingesta de agua fue aumentado de 0.58 0.36 a 1.19
0.65. La excrecin fraccional de sodio y potasio fue aumentada, y tambin se mejor la
excrecin urinaria de calcio y cido rico. La reabsorcin tubular de fsforo no fue afectada.
Estos efectos ya no fueron tan evidentes despus de 24 horas, a pesar de la terapia de
mantenimiento de la aminofilina. Los autores concluyeron que la aminofilina actu
directamente en las funciones de reabsorcin tubulares de la nefrona (Mazkereth et al.,
1997).
Del estudio detallado de ambos ensayos se extrapola lo expuesto anteriormente, que pese
a los plausibles efectos de la terapia con cafena y sus metabolitos en recin nacidos
prematuros es extremadamente difcil el ajuste de la dosis medicinal exacta durante esta
edad.
6.3. Modelo potencial para la produccin de cataratas

Dos publicaciones (Evereklioglu et al., 2003, 2004) demostraron resultados empleando el
mismo conjunto de ratas. En Evereklioglu et al. (2003) se estudi si la histopatologa puede
revelar cambios en la crnea neonatal de ratas como resultado de la exposicin a cafena
durante el embarazo. El estudio de Evereklioglu et al. (2004) se centra en el examen de las
lentes cristalinas de ratas neonatales. Lamentablemente, la metodologa de este estudio no
fue detallada adecuadamente y son evidentes algunos errores tabulares, los cuales impiden
la interpretacin adecuada de los resultados (Brent et al, 2011).
Se utilizaron ratas Wistar y se eligi la va intraperitoneal para la administracin de las dosis.

Como resultado del uso de una ruta inapropiada (dosis intreperitoneales de 25, 50 y 100
mg/kg/da se administraron entre los das postconcepcinales 921), las comparaciones con
las exposiciones humana no puede ser realizadas. Adems de por va intraperitoneal, otro
grupo de ratas recibi cafena mediante sonda nasogstrica a dosis txica de 50 mg/kg/da.
La mitad de las ratas recin nacidas fueron decapitadas el da postnatal 1, y se examinaron

sus ojos. Las camadas restantes fueron colocadas con sus madres biolgicas y sacrificadas
el da postnatal 30 para la evaluacin de los ojos.
Las cras fueron examinadas en los das postnatales 1 o 30, y los ojos anucleados para
histopatologa corneal. Aunque los investigadores se refieren a "cras" y "grupos" y al
anlisis estadstico de estos, es un poco confuso cmo se realiz porque parece que slo un
ojo seleccionado al azar (ojo derecho) se evalu. As pues, parece que cada camada y grupo
de dosis est representado por slo una cra y un ojo en cada intervalo de tiempo.
No se inform de ninguna toxicidad materna; sin embargo, se registraron 7 cras abortadas

del grupo 4 (100 mg/kg/cafena da). Probablemente estas muertes fetales fueron una
31
secuela de la inyeccin intraperitoneal o de un aparente parto prematuro asociado con la

identificacin incorrecta de la fecha de apareamiento ya que las ratas no abortan
generalmente sino que reabsorben sus fetos muertos. Los pesos corporales de las cras
disminuyeron ligeramente en todos los grupos en un patrn dependiente de la dosis.
Los autores concluyeron que las dosis de 50 mg/kg/da y superiores afectaron el desarrollo
de la crnea, particularmente la dosis de 100 mg/kg/da.
En la siguiente publicacin con respecto a los efectos de las mismas ratas (Everekilioglu et
al, 2004), el objetivo era establecer un modelo para el estudio del desarrollo de cataratas,
especficamente, para investigar histolgicamente la influencia de la exposicin materna de
cafena durante el embarazo sobre el desarrollo de los cristalinos en ratas neonatales. En el
grupo control y en el de dosis de 25 mg/kg/da, tanto el examen microscpico con Slim-
lamp y el examen histopatolgico de los cristalinos revelaron resultados normales. El
examen histolgico de los grupos de dosis 50 y 100 mg/kg/da con inyeccin intraperitoneal
y los 50 mg/kg/da por sonda nasogstrica mostr resultados que sugieren
cataractognesis, incluyendo la degeneracin eosinfila, inflamacin de las fibras del
cristalino y licuefaccin.
Los autores concluyeron que la exposicin materna a cafena durante el embarazo tena
efectos cataractognicos. Como se menciona anteriormente, no se observ ninguna
anormalidad ocular macroscpica en el grupo control, y la administracin intraperitoneal
de altas dosis de cafena impide la posibilidad de realizar una evaluacin de riesgo vlida en
los seres humanos.
6.4. Estudios sobre la interaccin del Receptor de adenosina

y los efectos de la adenosina
Como se seal previamente, la cafena interacciona con los receptores de adenosina, y es
el antagonista de estos receptores ms ampliamente conocido. El mecanismo bioqumico
subyacente a los efectos de la cafena es el bloqueo de los receptores de adenosina, es decir,
es un antagonista para la modulacin de sta. Aunque la interaccin de cafena con los
receptores de adenosina podra no resultar teratognica, la cafena puede afectar al
crecimiento neuronal y a las interconexiones neuronales durante la gestacin y el perodo
neonatal. Sera importante determinar el ndice de toxicidad para valorar los efectos
deletreos sobre el crecimiento neuronal y la formacin de sinapsis de la neurona.
La modulacin del receptor de adenosina y su ontogenia ha sido probada en diversos

estudios. Snyder (1984) proporciona una extensa revisin de la adenosina como mediador
potencial de los efectos del comportamiento de las xantinas. La adenosina es un
nuclesido, que est ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y perifrico y
acta a travs de receptores acoplados a protenas-G. Se han identificado cuatro tipos de
receptores: A1, A2A, A2B y A3. Los receptores A1 y A3 inhiben la actividad de la adenil
ciclasa a travs de la protena Gi. Los receptores A2A y A2B actan para estimular la
actividad de la adenil ciclasa a travs de la protena Gs. Los receptores A1 y A2A tienen una
32
mayor afinidad por la adenosina y son bloqueados por la cafena. La adenosina, trabajando
a travs de los receptores A1, inhibe la liberacin de glutamato, actuando as como de
neuromodulador y neuroprotector. Snyder (1984) seal que la fosfodiesterasa fue inhibida
por las xantinas, incluyendo la cafena y la teofilina y mediante este mecanismo, las xantinas
podran elevar los niveles de AMP cclico. Sin embargo, para inhibir la fosfodiesterasa,
fueron requeridas concentraciones de cafena, aproximadamente 100 veces superiores a
los niveles de cafena encontrada en el cerebro humano despus de la ingesta de dosis
tpicas. Adems, se observ que algunos inhibidores de la fosfodiesterasa eran 100 a 1.000
veces ms potentes que la cafena pero sin efectos conductuales.
La adenosina tiene muchos efectos, incluyendo la dilatacin de los vasos sanguneos,

especialmente en la circulacin coronaria y cerebral, inhibicin de la agregacin plaquetaria
y la inhibicin de la liplisis inducida por hormonas. Tambin cuenta con una variedad de
acciones en las neuronas centrales. (Phillis y Wu, 1981; Stone, 1981). La inhibicin de la
liberacin de neurotransmisores excitatorios es la actividad presinptica predominante,
aunque la adenosina tambin estn presentes en los efectos postsinpticos. Muchos
estudios realizaron pruebas sobre la hiptesis de que la exposicin a cafena en el tero
altera los receptores de adenosina y sus actividades, incluyendo la actividad funcional
postnatal en el cerebro y el corazn. La mayora de los estudios que se han realizado
emplean dosificaciones que o bien son txicas, reversibles en su efecto o no
suficientemente bien documentadas para su uso en la evaluacin del riesgo humano.
En Sattin et al.(1970), se realiz el primer anlisis bioqumico de la actividad del receptor de

adenosina, el cual demostr que la adenosina puede aumentar la acumulacin de AMP
cclico en zonas del cerebro sin la conversin de la adenosina de AMP cclico, una accin
sobre los receptores extracelulares. Los efectos de la adenosina en la enzima Adenilato
ciclasa, que sintetiza AMP cclico, revelaron dos distintos subtipos de receptores de
adenosina A1 y A2 (van Calker et al., 1979; Burnstock y Brown, 1981; Londos et al., 1981).
Dependiendo del sistema, la adenosina aumenta o disminuye la actividad de la Adenilato
ciclasa, con las acciones de mejora que se producen en concentraciones micromolares en
la va de los receptores A2. Concentraciones nanomolares de adenosina causan que los
receptores A1 inhiban la actividad de la Adenilato ciclasa. Marcados efectos
estereospecificos de la phenylisopropil adenosina (PIA) se produce en los receptores A1. La
L-PIA es notablemente ms potente que la D-PIA, aunque los dos ismeros son
relativamente similares en sus efectos sobre los receptores A2. La mayora de las xantinas
tienen potencias similares bloqueando los receptores tanto A1 y A2.
Estudios vinculantes han demostrado que en todas las especies estudiadas, los receptores
de adenosina marcados con [3H] DPX, un derivado de la xantina, indic que la potencia
nanomolar estaba presente para los derivados de la adenosina. Von Borstel y Wurtman
(1984), reportaron que existen evidencias considerables de que el antagonismo competitivo
en la superficie de los receptores de adenosina celular pueda ser la accin molecular ms
importante de las metilxantinas, incluyendo la cafena. La administracin a animales puede
producir sedacin, bradicardia, hipotensin, hipotermia y atenuacin de la respuesta del
corazn, vascular y del tejido adiposo a la estimulacin simptica y son por lo general
opuestos frente a los producidos por la cafena o la teofilina. Las metilxantinas antagonizan
33
competitivamente a estas y otras acciones de la adenosina en concentraciones similares a

las encontradas en plasma despus del consumo de una a tres tazas de caf (530 M) (Rall,
1980).
Un grupo de investigadores (Aden et al, 2000) mostraron que la ingesta de cafena materna
tiene efectos menores en la ontogenia de los receptores de adenosina en el cerebro de la
rata. La cafena fue colocada en el agua potable y dada a ratas preadas, a partir del da 2
postconcepcin y continuando a lo largo de la gestacin y la vida postnatal de la
descendencia. Los autores indicaron que se administraron dosis bajas de cafena, y
estimaron que eran similares a 3 tazas de caf/da, aproximadamente lo que una mujer
puede beber durante el embarazo. Informaron que dosis bajas de exposicin durante la
gestacin y la vida postnatal tuvieron efectos menores sobre el desarrollo de receptores de
adenosina A1 y A2 y receptores de GABA en el cerebro de la rata.
Otros estudios fueron diseados para evaluar si la cafena produce lesiones cerebrales
excitotxicas en los ratones, porque a menudo se administra a recin nacidos pre-trmino.
Bahi et al. (2001) examinaron los efectos de la cafena sobre lesiones excitotxicas en
neonatos presentes en la materia blanca periventricular. Este estudio fue diseado para
imitar la exposicin a cafena de los prematuros en las unidades de cuidados intensivos
neonatales. La mayor parte de este estudio es inadecuado para su inclusin en esta revisin
porque aborda las evaluaciones postnatales, en lugar de exposiciones en el tero pero ha
sido incluido porque tena dos tipos de experimentos, uno realizado a nivel postnatal y otra
con una exposicin en el tero, lamentablemente empleando la va intraperitoneal (5 mg/kg
de citrato de cafena administrado IP a 3 ratas embarazadas entre los das 8 18
postconcepcin) y otro grupo inyectado IP con 12,5 mg/kg de cafena entre los das 8-11
postconcepcin. Aunque no se demostr ningn mecanismo, pareca que la cafena
presentaba un efecto neuroprotector en ratones.
En un estudio de 2008, da Silva et al. evaluaron la ingesta de cafena materna para

determinar si su consumo afecta a la acetilcolinesterasa en el hipocampo de ratas
neonatales. El grupo control recibi agua del grifo y el grupo muestra recibi 1,0 g/l de
cafena diluida en agua del grifo. Se realizaron experimentos con 30 machos y 30 hembras
de 7, 14 y 21 das de edad. La cafena no alter el aumento de la actividad de la
acetilcolinesterasa en funcin de la edad o la disminucin de la expresin de la
acetilcolinesterasa dependiente de la edad. Sin embargo, se observ un aumento del 42%
en la actividad, sin cambiar el nivel de las transcripciones de ARNm de acetilcolinesterasa
en ratas de 21 das de edad. Adems estos resultados demuestran la capacidad de la ingesta
de cafena materna para interferir con la neurotransmisin colinrgica durante el desarrollo
del cerebro.
Una serie de estudios realizados por investigadores en Espaa considera los efectos de la
baja regulacin de los receptores de adenosina A1 y otros receptores en el cerebro y el
corazn como consecuencia del efecto de la cafena (Len et al, 2002, 2005; Iglesias et al,
2006). Emplearon dosis de 83,2 mg/kg/da de cafena (administrados en 1 g/l en el agua
potable durante el embarazo a partir del da 2). La dosificacin estimada divulgada parece
ser correcta, porque una rata de 250 g consumira menos 20 ml/da de agua potable. Estos
34
investigadores consideran esta dosis equivalente a aproximadamente 80 a 180 mg de

cafena en una taza de caf, o el consumo de una taza de caf por una mujer embarazada.
En la publicacin de Len et al. (2002), se inform de que el consumo de cafena durante la

gestacin causa una baja-regulacin de los receptores de adenosina A1 en el cerebro
maternal y fetal. En posteriores publicaciones seal que tambin inhibi la funcin del
receptor A1 en el cerebro de la rata embarazadas y la regulacin de los receptores
metabotrpicos del glutamato en el cerebro de las madres y los fetos (Len et al, 2005). Los
resultados de este estudio, que evala las membranas del corazn de rata, indican baja-
regulacin de diferentes componentes de los mGlur I/PLC en el corazn maternal y fetal y
la prdida de la sensibilidad del receptor en los fetos que puede alterar la funcin fisiolgica
del corazn, especialmente en tejido fetal mGluRs.
En Iglesias et al. (2006) se demostr que el consumo crnico de cafena durante la gestacin
en ratas disminuye la regulacin de los receptores del glutamato metabotrpicos en el
corazn de madres y fetos. Mientras que la mayora de los estudios involucran la interaccin
de la cafena con los receptores de adenosina (Sutherland y Rall, 1958; Carnicero y
Sutherland, 1962; Snyder, 1984; Iglesia et al., 2006) la cafena tambin interacta con
adrenrgicos, colinrgicos, GABA y los receptores de serotonina, as como con canales de
calcio (Shi et al., 1993).
35
36
7. CONCLUSIN
Despus de revisar la literatura cientfica epidemiologa de 2000 a 2010 con respecto a los
riesgos de toxicologa reproductiva y del desarrollo de la cafena, queda claro que no se han
hecho avances importantes en las estimaciones de riesgo y los fenmenos de confusin
seguirn presente en los actuales estudios de cafena. Tampoco se observa un aumento en
los estudios farmacocinticos en relacin a este tema. Todava no se conoce si las
estimaciones de riesgo para algunos efectos reproductivos y del desarrollo en exposiciones
ms altas son debido a la cafena o debido a otros factores de confusin. Adems parece
patente que debemos evaluar y seguir mejorando los estudios en animales para determinar
si podemos responder muchas preguntas sin respuesta.
Puede no ser posible para los investigadores debido al coste y la invasividad iniciar los
estudios farmacocinticos adecuados para determinar la exposicin real de cafena en las
mujeres embarazadas. El desarrollo de otros nuevos estudios que emplean la medicin de
"tazas" de t, caf y etc. aadir pocos ms datos a la gran cantidad de investigaciones que
se han publicado para tratar de comprender la toxicidad de esta sustancia.
La farmacocintica de la cafena y sus metabolitos no hace ms que demostrar la
complejidad de la evaluacin de sus efectos txicos sin conocer a ciencia cierta el
metabolismo exacto de stos. El efecto principal de esta sustancia en el sistema nervioso
central es como estimulante que interacciona con los receptores de adenosina y tambin
puede interactuar con adrenrgicos, colinrgicos, GABA, o los receptores de serotonina, las
implicaciones de los cuales son desconocidos.
Adems cabe aadir lo siguiente sobre los estudios revisados:
- Los estudios in vivo de la cafena en animales deberan imitar las exposiciones
humanas, y emplear la administracin oral.
- En segundo lugar, todos los estudios de Epidemiologa que se inicien en el futuro
deberan incluir el reconocimiento de la seales de embarazo como un factor
crucial en la determinacin de la magnitud de los riesgos reproductivos y de
desarrollo en la poblacin estudiada.
- En tercer lugar, rara vez una investigacin ha explicado el mecanismo de accin de
la cafena. Cmo puede producir retraso del crecimiento, defectos congnitos,
nacimientos prematuros o aborto espontneo si la cafena no es mutagnica,
oncognica o citotxica en las exposiciones humanas habituales.
- Por ltimo, la planificacin y anlisis de estudios epidemiolgicos utilizando los
principios de la teratologa mejorara notablemente los estudios epidemiolgicos
sobre la cafena.
Sin embargo, pese a la gran controversia que an existe sobre la teratologa de la cafena,
desde el punto de vista de la educacin sanitaria y la salud pblica parece aconsejable
limitar el consumo de esta sustancia durante el embarazo y la lactancia de forma preventiva,
ya que no son pocos los estudios que relacionan el consumo de cafena y determinados
efectos negativos para la embarazada y el lactante. Siendo recomendable, por lo que este
trabajo ha reportado, limitar su consumo siempre por debajo de 300mg/da. Por lo que esto
37
pasa a ser una responsabilidad de los profesionales sanitarios, los cuales deben orientar a
las embarazadas mediante los consejos dietticos y nutricionales.
A pesar de que el consejo diettico es competencia de mdicos, enfermeros, nutricionistas
y farmacuticos, son los equipos de atencin primaria, y particularmente la enfermera de
atencin primaria, quien se haya en una situacin idnea para ponerlos en prctica. En
primer lugar, porque en algn momento existir una demanda de atencin y por tanto un
marco de transferencia; en segundo lugar, porque la continuidad de las visitas al centro de
salud va a permitir reforzar los cambios que se hayan iniciado y por ltimo porque el consejo
nutricional desde la atencin primaria puede suponer la nica manera de llevar a cabo una
intervencin preventiva adecuada (Serra et al, 2006).
Si bien, en la actualidad todos los autores estn de acuerdo en considerar que durante el
embarazo, una alimentacin racional, es la mejor ayuda para prevenir posibles
repercusiones en el desarrollo del feto, la educacin sanitaria a nivel primario a da de hoy
est muy centrada en las necesidades nutritivas de la gestante y del lactante, debindose
promover una mayor informacin sobre el consumo de cafena no solo durante la gestacin,
sino tambin durante la lactancia, siendo de vital importancia trasmitir a las madres
lactantes el hecho, seguramente desconocido, de que la cafena que consuman pasar en
cierto porcentaje a la leche.
38
8. BIBLIOGRAFA:
Abbott PJ. Caffeine: A toxicological overview, Med J Aust 1986; 145:518-521.
Aguilar A. Contribucin de la farmacocintica de la cafena al estudio de la cirrosis
heptica. Universidad Complutense de Madrid. 1992
American College of Obstetricias and Gynecologists.Inmunization during
pregnancy. Washington: ACOG Educational Bulletin, No. 160, 1991.
Balat O, Balat A, Ugur MG, Pene S. The effect of smoking and caffeine on the fetus
and placenta in pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol. 2003;30:5759Bille C, Olsen J,
Vach W, et al. Oral clefts and life style factors: a case-cohort study based on
prospective Danish data. Eur J Epidemiol. 2007; 22:173181.
Bakker R, Steegers EAP, Obradov A, et al. Maternal caffeine intake from coffee and
tea, fetal growth, and the risks of adverse birth outcomes: The Generation R Study.
Am J Clin Nutr. 2010;91:16911698.
Bech BH, Obel C, Henriksen TB, Olsen J. Effect of reducing caffeine intake on birth
weight and length of gestation: randomised controlled trial. BMJ. 2007; 334:409.
Epub 2007 Jan 26.
Browne ML. Maternal exposure to caffeine and risk of congenital anomalies: a
systematic review. Epidemiology. 2006; 17:324331.
Browne ML, Bell EM, Druschell CM, et al. Maternal caffeine consumption and risk
of cardiovascular malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;
79:533543.
CARE Study Group. Maternal caffeine intake during pregnancy and risk of fetal
growth restriction: a large prospective observational study. BMJ. 2008; 337:a2332.
Christian MS, Brent RL. Teratogen update: evaluation of the reproductive and
developmental risks of caffeine. Teratology. 2001;64:5178
Clausson B, Granath F, Ekbom A, et al. Effect of caffeine exposure during pregnancy
on birth weight and gestational age. Am J Epidemiol. 2002; 155:429436.
Cnattingius S, Signorello LB, Anneren G, et al. Caffeine intake and the risk of first
trimester spontaneous abortion. N Engl J Med. 2000; 343:18391845.
Collier SA, Browne ML, Rasmussen SA, Honein MA. National Birth Defects
Prevention Study. Maternal caffeine intake during pregnancy and orofacial clefts.
Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2009; 85:842849.
Diego M, Field T, Hernandez-Reif M, et al. Caffeine use affects pregnancy outcome.
J Child Adolesc Substance Abuse. 2007; 17:4149.
Eddlesto M. Oxford Handbook of Tropical Medicine. 2005;33: 686
FARMACOPEA EUROPEA, II Ed. Comisin de la Farmacopea Europea, 1988.
39
Fredhoml B, Holmen J, Nehlig A, Battig K. Action of caffeine in the brain with special
reference to factors that contribute to its widespread use. The American Society
for Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999.
George L, Granath F, Johansson ALV, et al. Risks of repeated miscarriage. Paediat
Perinat Epidemiol. 2006; 20:119126.
Giannelli M, Doyle P, Roman E, et al. The effect of caffeine consumption and
nausea on the risk of miscarriage. Paediatr Perinat Epidemiol. 2003; 17:316323.
Gmez-Jarabo G. Bases farmacolgicas de la conducta. Vol. I: Principios y
conceptos generales. 2012; 12: 502
Greenwood DC, Alwan N, Boylan S, et al. Caffeine intake during pregnancy, late
miscarriage and stillbirth. Eur J Epidemiol. 2010;25:275280
Grosso LM, Rosenberg KD, Belanger K, et al. Maternal caffeine intake and
intrauterine growth retardation. Epidemiology. 2001; 12:447455. Erratum
Epidemiology 12:517.
Iglesias I, Len D, Ruiz MA, et al. Chronic intake of caffeine during gestation down
regulates metabotropic glutamate receptors in maternal and fetal rat heart. Amino
Acids. 2006;30:257266
Infante-Rivard C. Caffeine intake and small-for-gestational-age birth: modifying
effects of xenobiotic-metabolising genes and smoking. Paediatr Perinat Epidemiol.
2007; 21:300309.
Johansen AMW, Wilcox AJ, Lie RT, et al. Maternal consumption of coffee and
caffeine-containing beverages and oral clefts: a population-based case-control
study in Norway. Am J Epidemiol. 2009; 169:12161222.
Karypidis AH, Soderstrom T, Nordmark A, et al. Association of cytochrome P450
1B1 polymorphism with first-trimester miscarriage. Fertil Steril. 2006; 86:1498
1503.
Khoury JC, Midodovnik M, Buncher CR, et al. Consequences of smoking and
caffeine consumption during pregnancy in women with type 1 diabetes. J Matern
Fetal Neonatal Med. 2004; 15:4450.
Klebanoff MA, Levine RJ, Clemens JD, Wilkins DG. Maternal serum caffeine
metabolites and small-for-gestational age birth. Am J Epidemiol. 2002; 155:3237.
Klonoff-Cohen H, Bleha J, Lam-Kruglick P. A prospective study of the effects of
female and male caffeine consumption on the reproductive endpoints of IVF and
gamete intra-Fallopian transfer. Hum Reprod. 2002; 17:17461754.
Maconochie N, Doyle P, Prior S, Simmons R. Risk factors for first trimester
miscarriage-results from a UK-population-based-case-control study. Br J Obstet
Gynaecol. 2007; 114:170186.
Martinez-Gutierrez A. Informe a la comisin de farmacia y terapetica.2008.
40
Miller EA, Manning SE, Rasmussen SA, et al. Maternal exposure to tobacco smoke,
alcohol and caffeine, and risk of anorectal atresia, National Birth Defects
Prevention Study 19972003. Paediatr Perinat Epidemiol. 2009;23:917
Mongraw-Chaffin ML, Cohn BA, et al. Maternal smoking, alcohol consumption, and
caffeine consumption during pregnancy in relation to a son's risk of persistent
cryptorchidism: a prospective study in the Child Health and Development Studies
cohort, 19591967. Am J Epidemiol. 2008;167:257261
Natsume N, Kawai T, Ogi N, Yoshida W. Maternal risk factors in cleft lip and palate:
case control study. Br J Oral Maxillofac Surg. 2000; 38:2325.
Lorenzo AM, Len D, Castillo CA, Ruiz MA, Albasanz JL, Martn M. Maternal caffeine
intake during gestation and lactation down-regulates adenosine A1 receptor in rat
brain from mothers and neonates. J Neurosci Res. 2010;88(6):1252-61
rskou J, Henriksen TB, Kesmodel U, Secher NJ. Maternal characteristics and
lifestyle factors and the risk of delivering high birth weight infants. Obstet Gynecol.
2003;102:115120
Parazzini F, Chiaffarino F, Chatenoud L, et al. Maternal coffee drinking in pregnancy
and risk of small for gestational age birth. Eur J Clin Nutr. 2005; 59:299330.
Rasch V. Cigarette, alcohol, and caffeine consumption: risk factors for spontaneous
abortion. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003; 82:182188.
Robert L.Brent, Mildred S. Christian and Robert M. Diener. Review article
evaluation of the reproductive and developmental risks of caffeine.
Devevelopmental and Reproductive Toxicolicology. 2011 April; 92(2): 152187
Santos IS, Matijasevich A, Valle NCJ. Mate drinking during pregnancy and risk of
preterm and small for gestational age birth. J Nutr. 2005; 135:11201123.
Sata F, Yamada H, Suzuki K, et al. Caffeine intake, CYP1A2 polymorphism and the
risk of recurrent pregnancy loss. Mol Hum Reprod. 2005; 11:357360.
Savitz DA. Invited commentary: disaggregating preterm birth to determine
etiology. Am J Epidemiol. 2008; 168:990992.
Schmidt RJ, Romitti PA, Burns TL, et al. National birth defects prevention study:
maternal caffeine consumption and risk of neural tube defects. Birth Defects Res
A Clin Mol Teratol. 2009; 85:879889.
Serra L, Aranceta J. Nutricin y Salud Pblica. Mtodos, bases cientficas y
aplicaciones. 2006.
Signorello LB, Nordmark A, Granath F, et al. Caffeine metabolism and the risk of
spontaneous abortion of normal karyotype fetuses. Obstet Gynecol. 2001;
98:10591066.
Tolstrup JS, Kjaer SK, Munk C, et al. Does caffeine and alcohol intake before
pregnancy predict the occurrence of spontaneous abortion? Hum Reprod. 2003;
18:27042710.
41
Torfs CP, Christianson RE. Effect of maternal smoking and coffee consumption on
the risk of having a recognized Down syndrome pregnancy. Am J Epidemiol. 2000;
152:11851191.
Tsubouchi H, Shimoya K, Hayashi S, et al. Effect of coffee intake on blood flow and
maternal stress during the third trimester of pregnancy. Int J Gyanaecol Obstet.
2006; 92:1922.
Vik T, Bakketeig LS, Trygg KU, et al. High caffeine consumption in the third trimester
of pregnancy: gender-specific effects on fetal growth. Paediatr Perinat Epidemiol.
2003; 17:324331.
Wen W, Shu I, Xiao O, et al. The association of maternal caffeine consumption and
nausea with spontaneous abortion. Epidemioloogy. 2001; 12:3842.
Weng X, Odouli R, Li DK. Maternal caffeine consumption during pregnancy and the
risk of miscarriage: a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2008;
198:279286.
Wilson JG, Brent RL. Are female sex hormones teratogenic? Am J Obstet Gynecol.
1981; 141:567580.
Zusterzeel PL, Nelen WL, Roelofs HM, et al. Polymorphisms in biotransformation
enzymes and the risk of recurrent early pregnancy loss. Mol Hum Reprod. 2000;
6:474478.
42
43
ISBN: 978-84-944687-5-9
44

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I

Jess Belln Garca-Pozuelo

del texto: el autor

REA DE INNOVACIN Y DESARROLLO, S.L.

Primera edicin: Noviembre 2015

N DE DEPSITO LEGAL: A 863 2015

1.2. Efectos positivos de un consumo moderado de cafena ...................................... 2

1.3. Reacciones adversas............................................................................................. 3

1.4. Caractersticas fsico-qumicas ............................................................................. 4

1.5. Farmacocintica ................................................................................................... 4

1.6. Mecanismo de accin ........................................................................................... 6

1.7. Adenosina ............................................................................................................. 6

1.8. Receptores de la adenosina ................................................................................. 7

1.8.1. Receptores A1................................................................................................... 8

1.8.2. Receptores A2................................................................................................... 9

1.8.3. Receptores A3................................................................................................. 10

4.2. Efectos de la cafena sobre malformaciones congnitas: .................................. 18

4.3. Efectos de la cafena en la reduccin del peso fetal .......................................... 22

5. Estudios reproductivos en animales e in vitro con exposiciones a cafena ................. 27

6.2. Efectos de la cafena en el neonato. .................................................................. 30

6.3. Modelo potencial para la produccin de cataratas ........................................... 31

6.4. Estudios sobre la interaccin del Receptor de adenosina y los efectos de la

1.1. Fuentes de cafena

El consumo Global de cafena se ha estimado en 120.000 toneladas por ao, siendo la

Figura 1. Consumo de caf en Espaa

1.2. Efectos positivos de un consumo moderado de cafena

1.3. Reacciones adversas

Se han producido casos de hipoglucemia y de hiperglucemia despus de consumir dosis

La cafena en dosis elevadas produje una inhibicin de la espermatognesis en los animales

responsable, al menos parcialmente, de la infertilidad manifestada por algunas parejas

1.4. Caractersticas fsico-qumicas

Figura 2. Molcula de cafena

Metabolismo y excrecin: En adultos es metabolizada en el hgado casi en su totalidad, va

Teobromina (el 12%): Es un vasodilatador que aumenta la cantidad de oxgeno y

Figura 3: Metabolismo de la cafena

1.6. Mecanismo de accin

Figura 4: Molcula de adenosina

La Adenosina se encuentra en muchas partes del cuerpo, ya que desempea un papel

La Adenosina es liberada en el cerebro a travs de un mecanismo complejo. Hay evidencias

1.8. Receptores de la adenosina

Figura 5: Receptores de adenosina

Figura 6: Receptores de adenosina

Fueron descritos originariamente por su papel en la inhibicin de la Adenilato-ciclasa en el

Muchas de las acciones centrales de la adenosina pueden atribuirse a la inhibicin de la

Fueron originariamente descritos por su capacidad para estimular la acumulacin de AMP

cultivadas del musculo liso vascular, y se ha encontrado que inhiben su crecimiento

Se localizan principalmente en el cerebro y los tejidos endocrinos. Intervienen en una

4.1. Efectos de la cafena en el aborto espontneo:

inicial y la recopilacin de datos tenan la intencin de estudiar el riesgo de la exposicin a

4.2. Efectos de la cafena sobre malformaciones congnitas:

particular sea el responsable porque no se haya demostrado que esas

IC = 1.053.59). Se hall una asociacin negativa (es decir, un protector) en el consumo de

4.3. Efectos de la cafena en la reduccin del peso fetal

Ninguno de los estudios epidemiolgicos se centr en la diferencia entre el retraso de

5. ESTUDIOS REPRODUCTIVOS EN ANIMALES E IN

La revisin de los estudios en animales ha revelado algunos resultados interesantes, as

A continuacin se extrapolan los resultados de los estudios de toxicologa animal con

1- La administracin parenteral (i.v, i.p. y s.c.) en estudios en animales hace difcil

El embarazo altera el metabolismo de la cafena, que, en condiciones normales, es

La caracterizacin del proceso enzimtico del metabolismo de la cafena tambin fue

El estudio de Derkenne et al. (2005) confirm las conclusiones de los investigadores

capacidad de metabolizar la teofilina, y el metabolismo cambi a un perfil humano.

6.2. Efectos de la cafena en el neonato.