Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Historia
A principios de la dcada del 50 se produjo el descubrimiento en forma aleatoria y
accidental del primer frmaco antipsictico: la clorpromazina. Fue sintetizado como
antihistamnico por la industria farmacutica francesa y en 1950, Henri Laborit, cirujano
francs, advirti su efecto sedante en pacientes psicticos. En 1952, Delay, Deniker y
Harl lo probaron en el Hospital Sainte Anne de Pars, confirmando su utilidad sobre los
sntomas psicticos positivos. En efecto, describieron el efecto de sedacin que produca
en un caso de excitacin manaca.
En 1955, Kline ensay la reserpina en Nueva York. La reserpina, principio activo de la
raz de serpentaria, se empleaba en la India en el tratamiento de las enfermedades
mentales. Clorpromazina y reserpina son dos compuestos de frmulas qumicas diferentes
con dos propiedades en comn: efecto antipsictico a nivel mental y efecto neurolptico
a nivel neurolgico. Por este motivo, los antipsicticos de primera generacin o tpicos
tambin se denominaron neurolpticos. El xito de los primeros antipsicticos dio lugar
al desarrollo de otras molculas sintticas que tuvieran propiedades similares. As surgi
el famoso haloperidol.
Pasados los aos 80, advino la segunda generacin de antipsicticos. Comenzando con
la risperidona que es una molcula de caractersticas peculiares porque tiene un
funcionamiento como atpico en bajas dosis pero tpico cuando la dosis se incrementa. En
verdad, no fue la risperidona el primer atpico. En el ao 1958 ya se haba sintetizado una
molcula, la clozapina, que comenz a utilizarse en la clnica en 1965. Tiene la
particularidad de ejercer un efecto antipsictico ms limpio, despojado del efecto de
neurolepsis caracterstico de los antipsicticos convencionales pero la clozapina conjuga
una alta efectividad con un riesgo 2 indeseable: la posibilidad de producir una abrupta
cada de los glbulos blancos con la consiguiente inmunodeficiencia. Ese costado
riesgoso no le haba permitido desplazar a los tpicos de su lugar como antipsicticos de
primera eleccin. Los siguientes atpicos s lograron imponerse como la primera opcin
en el tratamiento.
Antipsicticos tpicos
Se los ha llamado tambin antipsicticos convencionales o neurolpticos. El
conocimiento de su mecanismo de accin posibilita entender sus efectos teraputicos, y
tambin los adversos. Los tpicos son los que presentan los mecanismos de accin menos
sofisticados dentro del grupo de los antipsicticos. A pesar de que no son de primera
eleccin en la actualidad, con fines didcticos se comenzar describiendo los tpicos.
Bsicamente funcionan como antagonistas de receptores dopaminrgicos, especialmente
D2. El bloqueo D2 en la va mesolmbica logra la meta deseada: apaciguar la
sintomatologa psictica positiva. Esta va, como su nombre lo indica, va desde el
mesencfalo (en el tronco enceflico) hasta el sistema lmbico. Todos los antipsicticos
usados hasta hoy bloquean los receptores D2.
Vas dopaminergicas
1-. La va mesolmbica es, efectivamente, la involucrada en la produccin de sntomas
psicticos positivos. Pero tambin es la base del circuito del placer, est asociada con la
recompensa. En el mismo sitio donde actan suavizando los sntomas positivos, las
molculas pueden llevar de la mano la posible produccin de un efecto secundario no
buscado: anhedonia o disminucin de la capacidad para experimentar placer.
Los receptores D2 no se circunscriben a la va mesolmbica, tienen una distribucin ms
amplia y estn presentes en otras vas. Los antipsicticos tpicos pueden alcanzar esas
otras vas y bloquearlos.
2-. La va mesocortical se dirige desde el mesencfalo hacia la corteza prefrontal. Esta
va adquiere particular relevancia porque se relaciona con las dimensiones de sntomas
negativos de psicosis y sntomas cognitivos. La aparicin de estos sntomas se le atribuye
a una mengua de dopamina a nivel mesocortical. Exactamente lo contrario de lo que
ocurre en la va mesolmbica, donde la produccin de sntomas positivos se desata por
hiperdopaminergia. El antagonismo de los receptores D2 en la va mesocortical empeora
los sntomas negativos y cognitivos, o directamente podra producirlos: sndrome
deficitario inducido por neurolpticos (NIDS).
3-. La va nigroestriada va desde la sustancia nigra a los ganglios basales. Se trata de una
va subcortical que regula los movimientos involuntarios, el bloqueo D2 en ella puede
producir un sndrome de enlentecimiento motor o ausencia de movimiento. Esto se
conoce como neurolepsis y le ha valido a la primera generacin de antipsicticos ser
conocidos como neurolpticos. Consiste en un sndrome extrapiramidal (SEP). El SEP se
expresa en forma de parkinsonismo (rigidez, temblor y acinesia), distonas agudas
(espasmos musculares de lengua, cara y cuello) y acatisia (sensacin de inquietud que
obliga al paciente a moverse permanentemente). A largo plazo, se puede producir
discinesia tarda (movimientos anormales involuntarios generalmente orofaciales o
bucolinguales) rebeldes al tratamiento. La discinesia tarda es un efecto adverso temido
porque puede ser irreversible. Se produce por un aumento en el nmero de receptores D2.
El antagonismo D2 impide la unin de la dopamina a los receptores y producira una
regulacin en alza del nmero de receptores D2. Se calcula que por ao, el 5% de los
pacientes tratados con antipsicticos tpicos desarrollan discinesia tarda. A los 5 aos de
tratamiento, una persona acumula un riesgo del 25% de hacer una discinesia. El cuadro
puede revertir si se retira tempranamente la droga, ya que se puede resetear el nmero de
receptores. Despus de un tiempo prolongado, se pierde la capacidad de resetear y aunque
se suspenda el frmaco, la discinesia persiste. Los pacientes que presentan un cuadro de
SEP al inicio del tratamiento son ms sensibles a sufrir esta complicacin, duplican el
riesgo. Tambin la sensibilidad se asocia a cierto genotipo de receptores D2. Los
pacientes que estuvieron medicados durante 15 aos o ms con un tpico y no hicieron
discinesia, bajan absolutamente el riesgo de hacerla. Se presume que tienen muy bajo
riesgo gentico, probablemente relacionado con un genotipo protector en este sentido.
Otra complicacin rara pero potencialmente fatal posiblemente asociado al antagonismo
D2 en la va nigro estriatal es el sndrome neurolptico maligno. Cursa con una rigidez
muscular extrema, fiebre alta, disregulacin autonmica, coma y an puede producir la
muerte.
4-. En la va tbero infundibular, que va del hipotlamo a la hipfisis posterior, el
bloqueo de receptores D2 se asocia a desajustes hormonales. Produce aumento de la
prolactina, que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y
galactorrea (secrecin de leche por la glndula mamaria) en ambos sexos. Puede asociarse
a osteopenia (disminucin de la densidad sea), especialmente en mujeres
posmenopusicas.
5-. La va talmica es la ms recientemente conocida de las vas dopaminrgicas. Estara
vinculada con el sueo y la vigilia. El tlamo es una estructura dienceflica, con un
conjunto de ncleos que regulan los estmulos que alcanzan la corteza cerebral y se hacen
concientes. Por eso se habla de filtro talmico, no todos los estmulos que pasan por el
tlamo llegan a la corteza de modo que sta queda protegida de una sobrecarga de
aferencias.
Los antipsicticos tpicos adems de unirse a los receptores D2 en las diferentes vas
sealadas, tambin tienen afinidad y pueden actuar como antagonistas de otros receptores
relacionados con otros sistemas de neurotransmisin.
Antagonismo colinrgico M1. La unin a estos receptores llamados colinrgicos o
muscarnicos desplaza a la acetilcolina, produciendo los llamados efectos
anticolinrgicos: boca seca, visin borrosa, retencin urinaria, constipacin,
embotamiento o blunting cognitivo. El bloqueo M1 se relaciona con una extensa serie
de efectos adversos pero tambin produce un beneficio. ste consiste en atenuar los
efectos extrapiramidales, debido a que su accin a este nivel favorece la accin de la
dopamina. De hecho, cuando se utilizan antipsicticos ms incisivos (con dbiles efectos
sobre los receptores M1) se pueden coadministrar bloqueantes muscarnicos como el
biperideno. Lamentablemente, la coadministracin de agentes anticolinrgicos con
antipsicticos se ha relacionado ms con la aparicin de discinesias tardas.
Antagonismo adrenrgico 1. Puede causar mareo, disminucin de la tensin arterial y
disfunciones sexuales.
Antagonismo sobre receptores histamnicos H1. Puede producir sedacin y aumento de
peso.
La sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolinrgicos o adrenrgicos
tiene una gran variabilidad interpersonal. Algunos pacientes reciben altas dosis sin
presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis mnimas. Que un frmaco
pueda producir estos efectos no quiere decir que inevitablemente se presenten en todos
los pacientes que estn tratados con ellos. La aparicin de efectos adversos debilita la
adherencia al tratamiento.
Cada droga antipsictica tiene distinta afinidad por cada uno de los receptores con los que
es capaz de actuar. A mayor afinidad por D2, efecto ms incisivo sobre los sntomas
psicticos y mayor incidencia de SEP. A mayor afinidad por M1y H1, efecto ms sedativo
y menor aparicin de SEP. Haloperidol sera ejemplo del primer caso: incisivo.
Levomepromacina, del segundo: sedativo. Entre ambos, como droga de transicin, se
ubica la tioridacina: buena opcin antes del robustecimiento del rubro de los atpicos para
los pacientes que sufran SEP. Su inconveniente fundamental radica en su rango
teraputico relativamente bajo, dado por la posibilidad de producir alteraciones cardacas
por encima de 800 mg. Es el antipsictico con mayor riesgo a nivel cardaco.
Clasificacin qumica:
Feniotiazidas
Butirofenonas
Tioxantenos
Dihidroindolonas
Dibenzepinas
Difenilbutilpiperidinas
Neurolepsis
Se cree que los receptores D2 de la va mesolmbica no solo median los sntomas positivos
de la psicosis sino tambin el sistema normal de recompensa del cerebro, en el que el
nucleus accumbens es considerado el "centro del palcer" del cerebro. Podra tratarse de
la va final comn de todo refuerzo y recompensa, incluyendo no solo las normales sino
tambin la recompensa artificial del abuso de sustancias. Por tanto, si estos receptores son
bloqueados no solo se reducen los sntomas positivos sino tambin los mecanismos de
recompensa, dejando a los pacientes apticos, anhednicos, faltos de motivacin... Los
antipsicticos tambin bloquean los receptores D2 en la va dopaminrgica mesocortical,
esto puede causar o empeorar los sntomas negativos y cognitivos, incluso aunque la
densidad de receptores D2 en el crtex sea mucho menor que en otras reas del cerebro.
Elevacin de la prolactina
Los receptores D2 tambin son bloqueados por los antipsicticos convencionales,
haciendo que la concentracin plasmtica de la prolactina aumente, lo que se llama
hiperprolactinemia. Esto est asociado a un fenmeno llamado galactorrea y amenorrea.
La hiperprolactinemia puede, sobre todo en mujeres, interferir en la fertilidad. Podra
tambin llevar a una desminaralizacin sea ms rpida en mujeres posmenopusicas.
Otros problemas asociados son la disfuncin sexual y el aumento de peso.
Cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsictico convencional, la dopamina
ya no puede inhibir la liberacin de prolactina, de modo que los niveles de sta se
incrementan. Sin embargo, en el caso de un antipsictico atpico, simultneamente se da
la inhibicin de los receptores 5HT2A, de modo que la serotonina ya no puede estimular
la liberacin de prolactina. Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia del bloqueo de los
receptores D2.
psicofarmacologa
Receptores 5HT2A
Todos los receptores 5HT2A son postsinpticos, y estn localizados en diversas regiones
cerebrales. Cuando se localizan en las neuronas piramidalees corticales, son excitatorios,
y puede, por tanto, reforzar la liberacin de glutamato posterior.
Los receptores 5HT2A en otras zonas del cerebro tambin suponen un freno para la
liberacin de dopamina en el estriado
Los receptores 5HT2A regulan la liberacin de dopamina desde las neuronas de dopamina
del nigroestriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. La
estimulacin del receptor 5HT2A por la serotonina en cualquier extremo de las neuronas
de la sustancia negra hipotticamente bloquea la liberacin de dopamina en el estriado.
Por otro lado, el antagonismo del receptor 5HT2A por un antipsictico atpico en estas
mismas zonas hipotticamente estimula la posterior liberacin de dopamina en el estriado.
Esa liberacin de dopamina en el estriado debera mitigar los SEP, que en teora son el
motivo por el que los antipsicticos con propiedades de antagonistas 5HT2A son atpicos.
El antagonismo del receptor 5HT2A tericamente hace que un antipsictico sea atpico:
SEP reducidos
La seretonina reduce la liberacin de dopanina desde el estriado mediante las acciones de
seretonina en los distintos receptores 5HT2A. Los antipsicticos atpicos tienen una
segunda propiedad, la de bloquear los receptores 5HT2A, que tienen mltiples
mecanismos para aumentar la liberacin de dopamina en el estriado. El resultado deete
aumento de liberacin de dopamina es que la dopamina compite con los antagonistas del
receptor D2 en este punto por debajo del 80% hasta el entorno del 60%, suficiente para
eliminar los sntomas extrapiramidales. Esta es la hiptesis ms frecuente relacionada con
la explicacin del mecanismo de las propiedades clnicas ms relevantes propias de los
antipsicticos atpicos, concretamente unos sntomas extrapiramidales (SEP) reduciendo
con acciones antipsicticas comparables.
El agonismo parcial 5HT1A tambin puede hacer que un antipsictico sea atpico
Receptores 5HT1B/D
Son autoreceptores que detectan la presencia de 5HT ocasionando un corte en la
liberacin 5HT y del flujo neurona de 5HT.
Receptores 5HT2C
Son postsinpticos y regulan la liberacin de dopamina y de norepinefrina
Receptores 5HT3
Son postsinpticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas reas
cerebrales que a su vez regulan la liberacin de una serie de neurotraasmisores, desde la
propia serotonina hasta acetilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina.
Receptores 5HT6
Son postsinpticos y podran ser reguladores clave de la liberacin de acetilcolina y de
los procesos cognitivos.
Receptores 5HT7
Son postsipnticos y son importantes reguladores de la liberacin de serotonona.