Lupus Eritematoso Sistmico

Dr. lvarez de Mon

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad crnica inflamatoria multisistmica,

de etiologa desconocida, y de carcter autoinmune en la que se produce una respuesta a lo
propio. Esta respuesta se produce fundamentalmente en las articulaciones, siguiendo un
patrn de afectacin simtrico en pequeas articulaciones de manos y pies, aunque puede
afectar a cualquiera. Sin embargo, no produce erosiones, al contrario que en la AR. Adems, la
afectacin sistmica va a ser mucho ms relevante, desde fiebre alta, anorexia, astenia
hasta rash cutneo, afectacin visceral

Se puede afectar cualquier rgano de la economa, pero es tpica la afectacin de las serosas
(pericarditis, pleuritis, afectacin peritoneal), as como de los riones, pulmones, cerebro,
pncreas

El curso y el pronstico
es extremadamente
variable segn cada caso.

Mujer de 23 aos, que

ha estado de viaje en
Canarias y acude con
fiebre astenia, rash
cutneo. Se le hace la
analtica y salen 10-15
hemates por campo en
orina. Es la forma tpica
de inicio del lupus

Epidemiologa

Es mucho ms frecuente en la mujer (5:1 en la infancia), sobre todo en edad frtil (90% - 9:1).
A partir de la menopausia se iguala la frecuencia en hombres y mujeres (2:1 en mayores de 65
aos). Esto sugiere un papel importante de los estrgenos.

Tiene una prevalencia de aproximadamente 10-50/100.000 habitantes (algunos estudios

recientes revelan datos mucho mayores, hasta 370/100.000). Segn un estudio sueco, la
incidencia se sita en torno 1 (hombres) 5,4 (mujeres)/100.000 habitantes-ao.

En ancianos, nios y varones la enfermedad es ms suave. Es ms frecuente en la raza negra, y

ms grave en razas africanas y americanas en general. Los caucasianos tienen un LES ms
suavesiiito.

Se ha visto que el 65% de los casos comienzan entre la segunda y la cuarta dcadas de la vida.
As, el 20% de los enfermos tiene menos de 16 aos y el 15% ms de 55 aos.
Etiopatogenia

Es una enfermedad de etiologa desconocida, aunque se sabe que hay mltiples factores
predisponentes. Tendremos factores genticos, inmunolgicos, hormonales o ambientales.

Algunos factores genticos pueden ser, por ejemplo, el dficit del complemento C3 y C4
(produce un lupus anti-DNA de doble cadena NEGATIVO). Segn CTO se asocia con HLA-DR2, 3
y B8, dficits congnitos del complemento C1q, C2 o C4, aunque hay ms de 50 loci genticos
relacionados con la patogenia de la enfermedad. Adems, se ha observado una alta
concordancia en gemelos monocigticos, y una mayor incidencia en familias afectas.

Adems, la ansiedad y el estado psquico tambin influyen de manera determinante en la

aparicin de brotes. Se ha visto que la radiacin ultravioleta tambin es claramente un factor
desencadenante (produce apoptosis queratinocitos y migracin del antgeno Ro a la superficie
celular y liberacin de citoquinas y produccin anticuerpos contra auto-antgenos), al igual que
algunas infecciones virales.

Por otro lado, muchos frmacos pueden desencadenar un brote de lupus, e incluso pueden
inducirlo (lupus inducido por frmacos como la hidralacina o procainamida, que se caracteriza
por ac antinucleares tipo anti-histona (100%), pero NO de doble cadena, y que adems no suele
tener una afectacin visceral importante. El lupus inducido por frmacos se asocia con HLA-
DR4 y acetiladores lentos, no tiene predominio femenino. Muchas veces se producen ANA sin
clnica, pero un 10-20% acabarn desarrollando la enfermedad).

Parece que hay una disminucin de la opsonizacin y de la fagocitosis. Esto favorece que se
enlentezca el aclaramiento de los productos de apoptosis celular. As, el DNA de las clulas
apoptticas queda mucho expuesto en el organismo, lo que genera a la larga una respuesta
inmunitaria contra estos antgenos nucleares. Son los conocidos como Ac Antinucleares (ANA)
y anti-DNA. Estos autoanticuerpos se unen a los antgenos expuestos en clulas apoptticas e
inducen la produccin de IFN-.

Adems, hay un estado de activacin policlonal, aumenta la actividad de las clulas B, con
escape de la muerte de clones autorreactivos (aunque no se sabe por qu ocurre esto, se han
implicado niveles altos de Il-10 e Il-6), por lo tanto habr hipergammaglobulinemia. La
formacin desmesurada de autoanticuerpos hace que reaccionen con antgenos plaquetarios,
antifosfolpido y causen dao orgnico, lo que sugiere un mecanismo de hipesensibilidad
tipo II. As, se ha relacionado con la anemia hemoltica y trombocitopenia, con la nefritis lpica
y con el lupus cutneo.
Por otro lado, la produccin de auto-anticuerpos genera inmunocomplejos, lo que
fundamenta tambin una hipersensibilidad tipo III. Estos se depositan en los tejidos causando
dao orgnico. Se relacionan con la nefritis, lupus cutneo, vasculitis y afectacin de serosas.

Las clulas T reguladoras (CD25 FOX+) son deficitarias en esta enfermedad por lo que no
podrn frenar estos linfocitos B hiperestimulados. Por ltimo tambin estn disminuidas las
clulas NK (MHC tipo I), por lo que estos pacientes estn ms predispuestos para sufrir
infecciones.
(Recordamos que el timo elimina un 90% de los linfocitos T, ya que tienen un componente de
afinidad por lo propio. Esta eliminacin no es completa, y hay linfocitos que salen a circulacin
perifrica, donde hay mecanismos de tolerancia perifrica, como las T reguladoras).

Anatoma patolgica
No hay datos especficos, pero se ha observado que los pacientes presentan un infiltrado
inflamatorio linfomonocitario con depsitos de material fibrinoide en pleura, pericardio,
rin y sinovial. Adems, los vasos de pequeo calibre y arteriolas pueden presentar vasculitis
necrotizante con depsitos de fibrina, inmunoglobulinas y complemento.

El cuerpo hematoxilnico es una forma particular de necrosis basfila que se puede observar
en ocasiones, en cualquier parte del organismo, equivaliendo a la clula LE (flechita verde en la
imagen).

A nivel cutneo, hay datos caractersticos como la degeneracin vacuolar basal de la

epidermis y, en la forma discoide, la hiperqueratosis, tapones foliculares, degeneracin basal e
infiltrado mononuclear en la unin dermoepidrmica, perivascular y alrededor de los
apndices.

Por ltimo, a nivel ganglionar, habr una hiperplasia folicular, con infiltracin de clulas
plasmticas y macrfagos junto a reas de necrobiosis. En el bazo pueden distinguirse lesiones
en piel de cebolla, como capas circulares de colgeno periarteriolar.

Clnica

Es muy variable. La mayora suelen cursar intermitentemente con brotes y remisiones,

pudiendo mostrar en algunos casos una remisin completa.

Cuadro general (95%): astenia, anorexia, malestar general, fiebre, febrcula, prdida de peso
Tambin ansiedad y depresin son muy frecuentes en estos pacientes, pudiendo asociar
trastornos del sueo y fibromialgia.
Cuadro rgano-especfico:
- Aparato locomotor (95%): lo ms frecuente las artralgias y mialgias inespecficas, son
las que realmente nos informan del impacto de la enfermedad en la vida cotidiana. Es
frecuente que encontremos tenosinovitis y bursitis:
o Poliatralgias (60%): sobre todo articulaciones pequeas (en
manos). Produce tambin artritis, pero sin erosiones. Es de
carcter simtrico, migratorio e intermitente y no suele causar
deformidad.
Afecta, al igual que la AR, a interfalngicas proximales,
metacarpofalngicas, carpos y rodillas. Destacamos la artropata
de Jaccoud (15%), que produce deformidad con rfagas cubitales
reductibles y dedos en cuello de cisne o pulgar en Z, debido a
la afectacin tendinosa en lugar de a las erosiones tpicas de la AR.
Puede haber laxitud ligamentosa e incluso roturas tendinosas, con
ndulos muy similares a los reumatoideos.
o Isquemia sea (15-30%): puede aparecer como una necrosis
avascular. Sobre todo se produce un dolor persistente mecnico en rodillas,
hombros o caderas. Se relaciona con la propia enfermedad y con el
tratamiento con esteroides (la primera causa de necrosis avascular es el
tabaco, alcohol y la hipercolesterolemia).
Debemos tener cuidado ya que no es raro que sea asintomtica y se detecte
por un estudio gammagrfico.
Como complicaciones del tratamiento esteroideo pueden aparecer
osteoporosis, aplastamientos vertebrales.
o Afectacin muscular (20-30%): casi siempre en forma de mialgias y debilidad,
pero un 5% pueden desarrollar una miopata inflamatoria, por la propia
enfermedad o por el tratamiento con esteroides/antipaldicos.

- Cutneo (80%): nos dan informacin acerca de la actividad de la enfermedad. La

manifestacin ms frecuente es la fotosensibilidad, y siempre debemos examinar
buscando diferentes lesiones: rash, Raynaud, cianosis acral, eritema periungueal,
livedo reticularis, mculo-ppulas...
o Agudo (50%): muy variopinta, puede dar cualquier cuadro, desde hemorrgico
a isqumico. Se acompaan de ms clnica sistmica y curan sin dejar cicatriz.
Lo ms tpico es el rash malar en alas de mariposa (o eritema en vespertilio -
respeta surco nasogeniano, al contrario que en la dermatomiositis).
Se afectan las mucosas, apareciendo aftas orales (la primera causa es el afta
idioptica catamenial. Tambin tenerlas en cuenta en el Behet y en el Reiter).

Otras posibles manifestaciones son las

erupciones eritematosas agudas en la cintura o
erupciones ampollosas. Si afecta a las manos no
se afectan los nudillos. Estas lesiones son
fotosensibles y suelen aparecer en el seno del
LES, durante los brotes de actividad.
o Subagudo (10%): marcada fotosensibilidad. Algunos pacientes son ANA-, pero
la mayora presentan anticuerpos anti-Ro (algunos anti-La).
Producen lesiones eritematosas anulares confluentes (LECS anular policclico
en general menos severo), que puede
descamarse (psoriasiforme) en zonas
fotoexpuestas. No suelen presentar
afectacin visceral importante. Curan
sin dejar cicatriz, pero pueden dejar
reas hipo/hiperpigmentadas.

Se ha relacionado con bloqueos AV en

los nios por transferencia de IgGs anti-
Ro a travs de la placenta en madres
afectas. Un 40% evoluciona a LES.

Recordamos la perniosis lpica, una

variante con sabaones, placas violceas que se relacionan con bajas
temperaturas y ac anti-Ro.

o Crnico (20% de los pacientes

con LES): produce un lupus
discoide. Es la forma ms
frecuente de lupus cutneo,
pero slo un 5% evoluciona a
LES, aunque un 50% son
ANA+.

Produce lesiones de lenta

evolucin, que empeoran con
el sol, pero no se
desencadenan. Las lesiones
consisten en ppulas/placas
eritemato-descamativas por
encima del cuello y en dorso de la mano, circulares, infiltradas, con
descamacin, tapones crneos y telangiectasias. Dejan cicatriz deprimida e
hipopigmentada al curarse (que puede originar carcinomas epidermoides).
Tambin es tpica la alopecia cicatricial.

Existen diferentes variantes:

Lupus paniculitis: sobre todo en miembros superiores y cintura
escapular.
Lupus hipertrfico: ms queratsico, verrugoso. Sobre todo en cara,
cuello, palmas y plantas.
Lupus tumidus: ppulas o placas eritemato edematosos, no
descamativos. Benignos, en zonas expuestas, no dejan cicatriz. ANA-.
- Serositis:
o Pleuritis (50%, frecuentemente bilateral) y derrame (30%, tipo exudado,
linfocitario o neutroflico, con LDH aumentada, protenas aumentadas, glucosa
normal o baja (no tanto como en AR o TBC), C3 muy bajo, clulas LE, ac anti-
DNA).
o Derrame pericrdico presente en ecografa en un 50%, pero slo da clnica en
un 5%. Muy raro que se llegue a producir un taponamiento.
o Puede aparecer ascitis, pero es mucho ms raro.

- Pulmn:
o Hemorragias alveolares (dd PAN microscpica, Goodpasture, Wegener,
hemosiderosis pulmonar primaria), que producen un patrn alveolar con
broncograma areo.
o Fibrosis intersticial (patrn restrictivo con disminucin de la difusin de CO).
o Neumonitis lpica (10%): fiebre, dolor pleurtico, tos productiva hemoptoica,
disnea, infiltrados pulmonares (la causa ms frecuente de infiltrados en lupus
son las infecciones) basales y atelectasia. Raramente se cronifica.
o HTP (ms raro, es ms de la esclerodermia).

- Gastrointestinal: suelen derivarse de la toxicidad del tratamiento y cursar de manera

inespecfica, con nuseas, diarrea
o Pancreatitis aguda (principales causas, litiasis, alcoholismo,
hipertrigliceridemia, hipercalcemia, frmacos (Prednisona)). Debemos tener
cuidado, ya que puede deberse a la enfermedad (debemos subir dosis de
esteroides) o al tratamiento con esteroides (debemos bajar dosis de
Prednisona).
o Tambin infartos e isquemia mesentrica, que cursarn con dolor
postprandial.
o Peritonitis lpica espontnea.
o Puede haber incluso colecistitis, aunque no es muy tpica (es ms de la PAN).
o Hgado: no suele cursar con hepatitis autoinmune (esclerodermia, Hashimoto
o anemia perniciosa se relacionan mucho con cirrosis biliar primaria). Pueden
elevarse las transaminasas, pero no suele dar clnica intensa. Cuando la da, es
difcil diferenciar un lupus con hepatopata de una hepatitis lupoide.
- SNC (50-60%): afectacin muy variada, ya que hay muchos posibles mecanismos
patognicos (ac antineuronales, antimielina, inmunocomplejos, vasculitis, trombosis).
Lo ms frecuente son las alteraciones cognitivas leves (50%) y las cefaleas:
o Alteracin del estado anmico, desde astenia, hasta depresin, ansiedad e
incluso psicosis (de igual forma puede ocurrir por el propio lupus o por los
esteroides) y sndromes confusionales agudos.
o Sndromes desmielinizantes.
o Convulsiones.
o ACVAs y AITs.
o Polineuropatas sensitivomotoras.
o Meningitis asptica (con linfocitos y monocitos, glucosa normal y protenas
ligeramente aumentadas).
o Mielitis transversa. Cuidado que se nos puede quedar para/tetrapljico,
debemos tratar con esteroides e inmunosupresores en pacientes con
parestesias, prdida de fuerza en piernas
o Vasculitis retiniana.
o Patologa extrapiramidal: puede inducir corea, sobre todo en el embarazo,
aunque en general el lupus va mejor en el embarazo.

- Renal: su afectacin se da ms de un 90% de los pacientes, no siempre sintomtica (no

las amplo porque dijo que las veramos en renal).
o Proteinuria (80%).
o Hematuria y/o piuria (40%).
o Glomerulonefritis proliferativa difusa: sin tratamiento evoluciona a
insuficiencia renal. En la biopsia distinguimos fibrosis intersticial, esclerosis
glomerular, semilunas fibrosas o atrofia tubular.
o Nefritis intersticial
o Nefropata vascular.
o Nefropata por lupus inducido por frmacos: muy rara.

- Hematolgico (85%):
o Anemia de proceso crnico. La ms frecuente (70%), adems se correlaciona
con la actividad d la enfermedad. Tambin habr leucopenia por la propia
enfermedad o por el tratamiento.
o Anemia hemoltica (20-40%) y trombopenia hemoltica (15%, que no suele ser
importante). Cuando se juntan se denomina Sndrome de Evans.
Las hemorragias son muy raras a pesar de la trombopenia. Es ms frecuente la
trombosis por un sndrome antifosfolpido secundario. Se ha descrito algn
caso de ppura trombtica trombocitopnica fulminante.
o Adenopatas y esplenomegalia ms raramente. En algunos casos es necesaria
una esplenectoma (trombocitopenia severa refractaria), pero tienen ms
problemas cutneos e infecciones.
 - Corazn (55%):
o Patologa pericrdica (normalmente asintomtica 48%): pericarditis (30%).
Puede aparecer derrame hasta en la mitad de los pacientes, con caractersticas
de exudado fibrinoso, con ANAs, clulas LE, niveles bajos de complemento e
inmunocomplejos. Muchas veces responden a AINEs, sobre todo
indometacina, o corticoides. Es raro que se complique con taponamiento o
pericarditis constrictiva.
o Miocarditis (15%), ms raramente, generalmente asintomtica con disfuncin
sistlica o diastlica en el ecocardiograma. Puede cursar con cardiomegalia,
insuficiencia cardaca izquierda, arritmias, alteraciones en la conduccin
o Endocarditis de Libman-Sacks. Raro (10%), habitualmente asintomtica, puede
llevar a la insuficiencia o prolapso mitral o artica. A menudo se asocia con
anticuerpos antifosfolpido.
o Afectacin de las coronarias (2-16%): que pueden ser causa de IAM en mujeres
jvenes. Es importante actuar sobre los factores de riesgo (tabaquismo,
sedentarismo, terapias hormonales). Es preferible el uso de hidroxicloriquina
a esteroides, y se puede pautar tratamiento con AAS por sus propiedades
antiplaquetarias.

- El LES es una causa frecuente de abortos (30-40%), sobre todo si el paciente tiene
anticuerpos anti-cardiolipina o anticoagulante lpico (sndrome del antifosfolpido,
que se ha relacionado tambin con trombosis).
- En el embarazo disminuye la actividad de la enfermedad (evitar corticoides de vida
media prolongada beta/dexametasona, ya que atraviesan la barrera placentaria a no
ser que queramos tratar al feto miocarditis fetal. Tambin evitar AINEs,
inmunosupresores y antipaldicos), pero el postoperatorio la aumenta, sobre todo el
puerperio.
- El lupus neonatal se produce en menos del 5% de los RN de madres portadores de ac
anti-Ro y/o anti-La y HLA DR3. Se ha visto que hasta el 25% se produce en RN de
madres sanas con anti-Ro circulantes. Aparecen lesiones cutneas subagudas anulares
en zonas fotoexpuestas (ms en cara, periocular), bloqueo AV permanente y
alteraciones hematolgicas. Los anticuerpos duran unos 6 meses en el nio y despus
las lesiones desaparecen. No se ha visto que haya predisposicin del nio a desarrollar
enfermedades autoinmunes a posteriori.
- La principal causa de muerte en pacientes con LES son las infecciones (difcil
diferenciar brote lpico de infeccin Pneumocystis carinii, candida,
Mycobacterium), seguido por la cardiopata isqumica (el ambiente inflamatorio de
la enfermedad y el tratamiento con corticoides prolongado aceleran la
arterioesclerosis).

Denominamos pseudolupus al proceso reversible tras suprimir un medicamento, con

manifestaciones generales, artralgias, artritis o serositis, siendo la afectacin renal o
neurolgica muy rara. Los ANAs son casi siempre positivos, pero los anti-DNA son negativos.
Diagnstico

Nos basamos en la presencia de ciertos anticuerpos en sangre:

- Anti-nucleares (ANA): presentes en un 98% de los pacientes, aunque no son

patognomnicos. Positivos en altos ttulo (1:160 o ms).
- Anti-DNA de doble cadena: son patognomnicos de la enfermedad, y los encontramos
en un 90% de los pacientes. Se relacionan mucho con el desarrollo de
glomerulonefritis difusa proliferativa y sus niveles con la actividad de la enfermedad.
- Anti-Smith (Anti-SM): tambin patognomnicos (aunque en las diapos pone que en los
dos anteriores la especificidad es del 75-100%), los encontramos en un 30% de
pacientes, sobre todo con afectacin renal, en pacientes con nefropata membranosa.
- Anti-Ro (SSA, los relacionamos con el lupus cutneo subagudo y neonatal) y anti-La
(SSB, disminuyen el riesgo de nefritis renal), tambin presentes muchas veces en el
sndrome de Sjgren.
- Anti-RNP en ocasiones, pero no tan caractersticos, asociados al Raynaud.
- Otros: anti-eritrocitarios, antiplaquetarios (glicoprotenas II y III), antilinfocitarios y
antineuronales.
- Pueden presentar anti-centrmero en pacientes con Raynaud, sin signos de CREST, o
incluso anti-Scl70, que podra indicar una evolucin a esclerodermia.

Otras alteraciones de laboratorio:

- Elevacin de VSG en fases activas, anemia de trastornos crnicos, antiDNA doble
cadena aumentados y consumo de complemento (C3, C4, CH50).
- Factor Reumatoide en el 25% de los casos y crioglobulinas en el 20%.
- Hipergammaglobulinemia.
- Es frecuente, al igual que la AR la asociacin al dficit de IgA.
 IgM, C3

La inmunofluorescencia directa en piel nos demuestra

depsitos de IgM o IgG en la membrana basal de la piel
daada, y en piel sana sobre todo en casos agudos.

Lo tpico de esta enfermedad es el aumento de los ttulos de

anti-DNA en pacientes con glomerulonefritis, afectacin
cerebral, disminuyendo mucho los niveles de C3 y C4.

Tratamiento

Esta enfermedad tiene un curso muy variable, pudiendo llevar al paciente a la muerte, aunque
lo ms frecuente es la enfermedad intermitente y recurrente. La remisin completa que
permite suspender la medicacin se da en un 20% de los casos.

La afectacin renal es lo que ms condiciona la supervivencia del paciente. Una creatinina

>1,4mg/dl, HTA o sndrome nefrtico suponen un mal pronstico.

El LES tiene una mortalidad a los 10 aos del 25%.

Son pacientes deprimidos, debemos atenderles, aconsejarles y escucharles. Podemos utilizar

antidepresivos (ISRSs). Entre las medidas higinico-dietticas debemos considerar el descanso
adecuado, evitar el stress, mantener la actividad fsica y consumir mucho pescado.
Las poliartralgias y afectacin cutnea las tratamos con AINEs y antipaldicos como la
hidroxicloroquina/cloroquina. Debemos hacer un seguimiento oftalmolgico ya que hay riesgo
de toxicidad macular y retinopata. No se conoce el mecanismo exacto pero los antipaldicos
disminuyen de forma eficaz los brotes de lupus. As mismo, es fundamental la fotoproteccin
en estos pacientes.

Si las manifestaciones articulares persisten podemos considerar el uso de metotrexate.

Tambin van muy bien con dosis bajas de Prednisona, pero debemos tener cuidado con la
posible aparicin de necrosis avascular, por lo que debemos intentar evitar los esteroides.

Si tenemos afectacin visceral grave s que debemos recurrir a los corticosteroides (aunque no
hay evidencia de que mejoren la supervivencia). Trataremos con dosis altas de Prednisona
(unos 60mg en pauta descendente). Incluso pueden aadirse inmunosupresores como
azatioprina, micofenolato (este ms en glomerulonefritis tipo IV), o ciclofosfamida IV en
cuadros ms graves de cerebritis, glomerulonefritis o fibrosis intersticiales pulmonares,
permitindonos ahorrar dosis de esteroides. . Se ha visto que la azatioprina reduce los brotes y
el dao renal, pero produce muchos efectos secundarios como aplasia medular, infecciones,
tumores, infertilidad, dao heptico, trastornos digestivos

Cuando la afectacin renal es avanzada e irreversible, su tratamiento es intil, debemos

centrarnos en manifestaciones extrarrenales y dializar/trasplantar al paciente cuando alcance
la insuficiencia renal terminal.

El belimumab (anticuerpo anti-factores crecimiento clulas B) es un nuevo tratamiento que se

ha visto que modifica la historia de la enfermedad.

En pacientes que van mal con estos tratamientos se puede probar con medicamentos
antiCD20 (rituximab), aunque no est aprobado por las agencias.

Algunos nuevos tratamientos que se estn investigando comprenden los frmacos anti Il-6 y
anti-JAK.

En casos extremos se han llegado a utilizar anticuerpos PAN-T (inhiben a todas las clulas T),
radiacin total nodal (que ya no se hace) o al trasplante de mdula sea, pero es excepcional.