LINFOMA MALT GASTRICO: REVISION

Dr. Pablo Andrs Ferreyra, Dra. Silvia Andrea Teramoto

INTRODUCCION
Isaacson & Wright, en el ao 1983, describieron el concepto de Linfoma del Tejido Linfoide
Asociado a las Mucosas (MALT, segn la sigla inglesas).(1) Este se encuentra englobado dentro de
los linfomas no Hodgkin de clulas B, extranodal, y encuadrado dentro de los linfomas de la zona
marginal, siendo posible el compromiso de los nodos linfticos y de otros rganos durante su
evolucin. (2)
En la siguiente revisin se tratara exclusivamente el Linfoma MALT de origen primariamente
gstrico, sin hacer referencia a aquellos linfomas situados en otros rganos que afectan
secundariamente al estmago. La aceptacin de un linfoma gstrico como primario esta dada por
la ausencia de adenopatas, tanto perifricas como mediastnicas, sin afectacin de sangre
perifrica ni hepatoesplnica, salvo por contigidad. (1)
Se puede definir como Linfoma MALT o Maltoma a la proliferacin neoplsica monoclonal de
linfocitos B que infiltran las glndulas gstricas, con tpicas lesiones linfoepiteliales. (3)
Se diagnostica ms frecuentemente a partir de los 50 aos, con un predominio de los varones
sobre las mujeres de 1,7:1. En el momento de su diagnstico es un tumor de bajo grado en un 70-
85% de los casos. Asienta preferentemente en el antro: 41%, pudiendo ser multifocal en un 33%. (4)
El nmero de diagnsticos de linfoma gstrico primario es cada vez ms frecuente; representa
aproximadamente 7% de todas las neoplasias malignas del estmago y alrededor del 2% de todos
los linfomas, siendo la localizacin gstrica la ms frecuente entre los linfomas MALT. (5)

ETIOPATOGENIA
El estmago normal carece de tejido linfoide organizado, siendo la infeccin crnica por la
bacteria Helicobacter Pylori la responsable de la aparicin de tejido MALT en la mucosa gstrica. (6)
Existe una estrecha relacin entre la infeccin por el Helicobacter Pylori (Hp) y el desarrollo de
linfoma MALT gstrico, demostrado por diferentes estudios. En estudios epidemiolgicos se ha
observado una significativa prevalencia de infeccin por Helicobacter Pylori en pacientes afectados
con el linfoma MALT, con una tasa de infeccin cercana al 100%. (7)
El proceso comienza con una colonizacin e inflamacin aguda de la mucosa gstrica por el Hp
con destruccin de foveolas gstricas. El Hp se aloja en ellas creando una nube de amonio gracias
a que posee una enzima, la ureasa, para defenderse del medio cido. All acta extracelularmente
sobre las vacuolas de mucina, provocando en muchos casos una erosin de la mucosa. (2)
La inflamacin aguda evoluciona a una inflamacin crnica, con aumento de linfocitos, clulas
plasmticas y eosinfilos. (8) Inicialmente puede existir una gastritis antral difusa y los linfocitos
emigran al territorio gstrico, hasta los capilares de la lamina propia. (2) En el curso de la gastritis
crnica pueden aparecer folculos linfoides y agregados linfticos en la base de la mucosa gstrica,
lo que constituye el llamado tejido MALT. Este es el substrato anatmico necesario para que se
desarrolle un linfoma MALT. Wotherspoon estableci una graduacin anatmica, que reproducimos
en la Tabla I, en la que se esquematiza la progresin de las lesiones desde una mucosa normal
hasta el linfoma MALT de bajo grado. (9)

Tabla I: Graduacin histolgica del proceso: infeccin por Helicobacter Pylori - linfoma MALT(9)
Graduacin Descripcin

1 Normal

2 Gastritis crnica activa

3 Gastritis crnica activa con formacin de folculos linfoides

4 Infiltrado linfoide en lmina propia

5 Infiltrado linfoide en lmina propia, probablemente linfoma

6 Linfoma MALT de bajo grado

 La presencia de tejido MALT en el estmago, parece estar relacionada con fenmenos
inmunolgicos. La proliferacin tumoral de los linfocitos B es secundaria a una activacin
especfica de linfocitos T reactivos. Estos linfocitos T son activados especficamente por el Hp y las
citoquinas del husped. Est actualmente en discusin si la activacin de los linfocitos B con
crecimiento monoclonal, requiere del estmulo antignico mantenido del Hp, o si se debe a un
mecanismo autoinmune indirecto, habindose demostrado en los linfocitos B especificidad para
autoantgenos. Esta conduccin inmunolgica mediada con efecto local por linfocitos T
intratumorales, podra explicar la tendencia del linfoma MALT de bajo grado a permanecer
localizado en la pared del estmago y a regresar tras la erradicacin del Hp. (10)
El potencial rol de los antgenos en la patognesis del linfoma MALT es sustentado por la
observacin de que las clulas del maltoma albergan la gua genotpica de antgenos
experimentados en clulas B.
Estudios citogenticos han puntualizado severas anormalidades involucradas en estos tumores.
La ms comn de esas anormalidades es t(11;18)(q21;q21). La translocacin t(11;18)(2;33) ocurre
en aproximadamente el 50% de los Linfomas MALT citogenticamente anormales,
independientemente del sitio de origen. Los genes involucrados para la t(11;18) son el AP12 en el
11q21 y MLT (para la translocacin del Linfoma MALT ) en 18p21. AP12 pertenece a la familia de
protenas inhibidoras de la apoptsis. Aunque la funcion del MLT es comnmente desconocida,
existen hiptesis de que la fusin proteica AP12/MLT resultante de la t(11;18)(q21;q21) puede
causar el incremento de la inhibicin de la apoptsis y por lo tanto, confiere mayor sobrevida al
Linfoma MALT.
Otras anormalidades cromosmicas recurrentes de los Linfomas MALT son la trsomia 3 y la
t(1;14); los genes involucrados en la trsomia 3 no son conocidos actualmente.
El Bcl-10 es un gen que activa la cascada NF-k B y es capaz de inducir la apoptsis en
diferentes tipos de clulas. Los Bcl-10 mutantes pierden la habilidad proapopttica de los tipos no
aberrantes de Bcl-10 y en algunos casos tambin fallan la activacin de NF-k B. Por lo tanto es
esperable que esta alteraciones genticas puedan tener un efecto incrementado sobre la gnesis
del linfoma, pues la perdida de la proapoptsis del Bcl-10 puede conferir mayor supervivencia a las
clulas B del maltoma y la activacin del NF-k B puede proveer seales antiapoptticas y
proliferativas.
Otras alteraciones genticas comnmente involucradas en los otros tipos de linfomas tambin se
han observado en los maltomas, incluyendo las alteraciones del Bcl-6 y las mutaciones de la
protena p-53. (11)
Posiblemente la relacin ms evidente entre Hp y linfoma MALT venga dada por la regresin de
las lesiones tumorales tras la erradicacin de la infeccin, descrita inicialmente por Stolte en 1993 y
confirmada posteriormente en mltiples trabajos. (12) Estos resultados sern comentados
posteriormente al referirnos al tratamiento del linfoma MALT.

CLINICA
El linfoma MALT gstrico es una neoplasia que produce escasas manifestaciones clnicas en sus
estadios iniciales, pudiendo incluso ser asintomtico. Suele ocasionar un cuadro dispptico,
pudiendo predominar el sntoma de dolor epigstrico, con o sin ritmo ulceroso, sensacin de
plenitud, nauseas y vmitos. Los tumores avanzados producen un cuadro similar al del carcinoma
gstrico, con prdida de peso, fatiga, anorexia, sangrado digestivo y 10-20 % de los casos es
posible palpar una masa abdominal.(2)
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION:
El diagnstico de linfoma MALT se basa en la gastroscopa, con toma de biopsias. La radiologa
baritada aporta datos inespecficos.
La gastroscopa muestra una mucosa de aspecto "gastrtico" inespecfico, con la presencia de
ulceraciones, con pliegues engrosados y/o masas irregulares o polipoideas. El hallazgo de estas
lesiones junto a lceras mltiples, estrelladas y en ocasiones confluentes, (que incluso pueden
rebasar el ploro y afectar al duodeno) es sugestivo de lesin linfomatosa.
Ante la simple sospecha de la existencia del linfoma MALT, el endoscopista tomara numerosas
muestras desde el antro hasta el frnix, mapeando la totalidad de la mucosa gstrica. El
anatomopatlogo completara el diagnostico histolgico con tcnicas de inmunohistoqumica,
Southern Blot y de PCR para detectar la monoclonalidad de linfocitos B, particularmente, en el
diagnstico diferencial con los seudolinfomas. (3) Si bien pueden darse falsos positivos y negativos,
la monoclonalidad apoya el diagnstico de linfoma. (13)
Las clulas tumorales son linfocitos B de tamao pequeo-mediano con citoplasma algo
abundante y ncleo de forma irregular, denominados linfocitos centrocitoides. Menos
frecuentemente pueden ser monocitoides, o en forma de linfocitos pequeos. En una misma lesin
puede haber un claro predomino de una forma celular, o coexistir varias de ellas. (14)
Se considera como el rasgo morfolgico ms caracterstico de linfoma MALT a la presencia de
lesin linfoepitelial, consistente en la invasin de la cripta por agregados de linfocitos
centrocitoides. Otros hallazgos histolgicos son la moderada atipa celular de los linfocitos
tumorales y la presencia de linfocitos con cuerpos de Dutcher, si bien su ausencia no descarta el
diagnstico.
Los estudios inmunohistolgicos muestran positividad a CD20, CD21, CD35 e IgM y negatividad a
CD5, CD10, CD23 y ciclina D1(-). (15) La presencia de monoclonalidad no equivale a malignidad,
pudiendo haber monoclonalidad sin linfoma o persistir sta durante un tiempo tras la desaparicin
del tumor. (13)
La divisin en linfomas de bajo y alto grado se hace segn la proporcin de clulas blsticas en
la lesin. (12) La clasificacin del tumor en alto o bajo grado es importante, ya que el alto grado
conlleva un cuadro clnico ms agresivo y un peor pronstico. El diagnstico histolgico del grado
puede ser difcil en determinados pacientes, ya que ambos grados pueden coexistir en una misma
lesin o en diferentes lesiones multifocales, habindose descrito la transformacin evolutiva de
bajo a alto grado en los linfomas MALT. (6) Se considera que la presencia de islotes de ms de 20
clulas transformadas, o una proporcin superior al 15-20% de clulas de alto grado tiene
significacin clnica. (15) En determinados linfomas de alto grado no se aprecia ningn signo de
lesin de bajo grado, por lo que estos tumores pueden considerarse de alto grado "de novo". No
obstante, este dato carece de significacin pronstica al no haberse registrado diferencias clnicas
con los linfomas que progresa de bajo a alto grado. (14)

Tabla II: Clasificacin Inmunohistolgicos.(2)

Linfoma MALT

Bajo Grado Se observa clulas linfoides maduras tipo B CD 20(+), CD 5(-), CD 10(-), CD 23(-) ciclina D1(-), Bcl 6(-).
Adems en muchos casos existe trsomia del cromosoma 3 (como en general ocurre con los linfomas
de la zona marginal).

Alto Grado En el ya hay clulas centroblsticas (y en algunos casos clulas de tipo inmunoblsticas).

Estrategia diagnstica para el linfoma MALT gstrico:

1. Confirmacin de la infeccin por Helicobacter Pylori mediante test rpido de la ureasa y
estudio histolgico. En los rarsimos casos negativos debe efectuarse un test del aliento
con carbono13 para confirmar la negatividad.
2. Mapeo exhaustivo de la mucosa gstrica e incluso del duodeno, con toma de biopsias a
mltiples niveles para descartar lesiones multifocales.
3. Estudio histolgico, que puede incluir macrobiopsias en las lesiones vegetantes, para
confirmar el linfoma MALT y su grado. Debe realizarse estudio anatomopatolgico y con
tcnicas inmunohistoqumicas o de PCR para confirmar la monoclonalidad de los linfocitos.
4. Estadificacin del tumor con exploracin fsica minuciosa del paciente, analtica general
que incluya proteinograma, radiologa de trax y abdomen, trnsito baritado intestinal,
realizacin de TAC traco-abdominal, eco-endoscopa y biopsia de mdula sea.
Una vez correctamente diagnosticado el linfoma y efectuada la estadificacin tumoral,
pasaremos a decidir el tratamiento ms adecuado. (16)
Adems del grado histolgico es muy importante la clasificacin de los linfomas MALT segn su
estadio tumoral. La clasificacin ms empleada es la Ann-Arbor(17), modificada por Musshoff(18),
que resumimos en la siguiente tabla.
Tabla III: Clasificacin de Ann-Arbor de los linfomas extranodales. Modificacin de Musshoff. (18)
ESTADIO DESCRIPCIN
 EI Linfoma limitado al tracto gastrointestinal, sin rebasar el diafragma

E I-1 Infiltracin tumoral limitada a la mucosa y submucosa

E I-2 Infiltracin tumoral que rebasa la submucosa

E II Linfoma que adems infiltra los ganglios linfticos, sin rebasar el diafragma

E II-1 Infiltracin de los ganglios linfticos regionales

E II-2 Infiltracin de ganglios linfticos a distancia

E III Linfoma con infiltracin gastrointestinal y/o de los ganglios linfticos a ambos lados del diafragma

E IV Infiltracin localizada de ganglios linfticos asociada a afectacin diseminada de rganos no

gastrointestinales

A diferencia de otros linfomas extranodales, el linfoma MALT gstrico tiende a permanecer

localizado en la pared del estmago durante mucho tiempo, incluso aos, permitiendo que un
tratamiento loco-regional pueda ser curativo.(14) Ocasionalmente el linfoma MALT puede
propagarse a travs del estmago y tener una progresin tanto loco-regional como a distancia,
incluyendo la invasin de intestino delgado, mdula sea y bazo. Actualmente la eco-endoscopa
es de gran utilidad para efectuar una correcta estadificacin del tumor (19), que se completar con
las habituales tcnicas de imagen como la TAC, e incluso con la puncin medular.

TRATAMIENTO
Se disponemos de varias posibilidades teraputicas para los linfomas MALT gstricos, que
incluyen:
1. Tratamiento erradicador de la infeccin por Hp;
2. Tratamiento quirrgico;
3. Tratamiento oncolgico no quirrgico con quimio y/o radioterapia.
Estas modalidades de tratamiento pueden complementarse entre s. En el caso de los linfomas
de bajo grado no se han encontrado diferencias significativas en la supervivencia tras tratamiento
erradicador, ciruga, quimioterapia y ciruga ms quimioterapia o radioterapia.(4)

1. Tratamiento erradicador de la infeccin por Hp

En los tumores de bajo grado se demostr que la erradicacin de la bacteria se segua de la
regresin de la neoplasia(20), al interrumpir el estmulo inmunolgico que mantena su crecimiento.
Esta remisin tumoral parece permanente, habindose confirmado pasados 5 aos de la
erradicacin. Pudiendo recidivar en casos de reinfeccin por el Hp (15). La mayora de los fracasos
tras la erradicacin del Hp corresponden a linfomas de alto grado o de bajo grado con estadio
superior a E I-1.
Tras la remisin deben de efectuarse: control endoscpico a los 3, 6 y 12 meses post-
erradicacin, semestrales durante el segundo ao y anuales en lo sucesivo. Se ha propuesto un
periodo de seguimiento que abarque hasta 15 aos, con biopsias mltiples para estudio
morfolgico y de monoclonalidad, as como tcnicas de ureasa y examen histolgico para
descartar una recidiva de la infeccin por Hp.(16)
El tratamiento de primera lnea recomendado para tratar la infeccin supone la combinacin de
cualquier inhibidor de la bomba de protones, gastroprotectores junto a amoxicilina y claritromicina,
sustituyendo la primera por metronidazol en caso de alergia. (21)
Tabla IV: Frmacos eficaces en la erradicacin del Helicobacter Pylori(21)
Inhibidor de la Bomba de Protones - Omeprazol
- Lanzoprazol
- Pantoprazol

Compuesto de Bismuto (gastroprotectores) - Subsalicilato de Bismuto

- Ranitidina Citrato de Bismuto

Antibiticos - Amoxicilina
 - Macrlidos: Claritromicina
- Nitroimidazoles: Metronidazol, Timidazol
- Tetraciclinas

2. Tratamiento quirrgico:
Hasta fechas recientes, la reseccin quirrgica era el tratamiento empleado para el maltoma.
Actualmente la indicacin de la ciruga sera el fracaso confirmado del tratamiento erradicador o
el linfoma de alto grado, limitado a las paredes del estmago. Aunque los resultados de la ciruga
gstrica siguen siendo buenos, la tendencia ideal es emplear tratamientos no quirrgicos.

3. Tratamiento oncolgico no quirrgico:

Tanto la radioterapia como la quimioterapia, en forma de monoterapia con clorambucil o
poliquimioterapia CHOP, se han mostrado altamente eficaces en el tratamiento del linfoma MALT
gstrico. Aunque su indicacin de eleccin es el linfoma diseminado, obviamente sus resultados
son menos favorables en estos casos. La indicacin de emplear estas terapias, de modo aislado o
en combinacin, es muy variable segn las diversas escuelas mdicas y el tipo de especialistas
que atienden a los pacientes: hematlogos u onclogos. (14,22)