NEFROPATIA DIABETICA

La nefropata diabtica (ND) consiste en la presencia de albuminuria persistente (igual o

superior a 300 mg/24 h o igual o superior a 200 mg/min) frecuentemente junto con
retinopata diabtica y ausencia clnica o de laboratorio de otra enfermedad del rin o
las vias urinarias.
Esta definicin vale tanto para la diabetes de tipo 1 (DM1) como para la diabetes de tipo
2 (DM2). La presencia de microalbuminuria, es decir, excrecin urinaria de albumina entre
30 y 300 mg/24 h) se define como nefropata incipiente.
La ND se acompaa muy frecuentemente de HTA y disminucin de la funcin renal. Aunque la
presencia de retinopata diabtica apoya el diagnostico de ND, su ausencia no excluye la
existencia de ND.
La prevalencia general de microalbuminuria es de alrededor del 13% en la DM1 y del 25% en
la DM2. Por el contrario, en ambos tipos de diabetes, la prevalencia de macroalbuminuria
est alrededor del 15%, con una incidencia anual de un 1,5%. La ND es en la actualidad la
primera causa de ERC terminal en Europa, EE. UU. y Japon, ya que entre un 25% y un 45% de
los nuevos pacientes que inician tratamiento sustitutivo renal son diabeticos, sobre todo
con DM2, por la mayor prevalencia de esta.
FISIOPATOLOGA Y ANATOMA PATOLGICA
La fisiopatologa de la ND es compleja, con numerosos mediadores y trastornos
identificados. La hiperglucemia y la elevacin de la presin arterial (PA) son los
principales iniciadores, a los que se unen la activacin del sistema renina-angiotensina y
factores genticos.
La hiperglucemia es responsable de la glucosilacion no enzimatica de proteinas circulantes
y estructurales. Este proceso es capaz de inducir hiperfiltracion glomerular e incrementar
la secrecion de citosinas y factores de crecimiento que producen proliferacion mesangial e
incremento de la matriz extracelular. Junto con el aumento en la expresion y sintesis de
TGF-b y PDGF, la hiperglucemia per se aumenta la expresion de receptores AT1 de angiotensina
II. Todo ello lleva a un acumulo de matriz extracelular por aumento de produccion y
reduccion de la degradacion del colageno.
La elevacion de la PA produce lesion vascular e incrementa la presin intraglomerular. La
transmision de la PA sistemica a los capilares glomerulares se facilita por la disminucion
del tono de la arteriola aferente, caracteristica de esta enfermedad, y por el incremento
del tono de la arteriola eferente inducido por la angiotensina II. Se provoca asi
hipertension intraglomerular que induce proliferacin mesangial y dao glomerular. Aunque
el paciente diabetico presenta una actividad de renina-plasmatica disminuida, se ha
demostrado una hiperactivacion intrarrenal del sistema renina-angiotensina. Esta
hiperactivacion local aumenta la concentracin de angiotensina II, que incrementa la
expresion de citocinas, factores de crecimiento, estres oxidativo y produccion de colageno
de tipo IV. Es decir, la hiperactividad de angiotensina II amplifica los efectos de la
hiperglucemia y de la HTA.
La existencia de una historia familiar de enfermedad renal o cardiovascular (como la HTA)
es un factor de riesgo claro de desarrollo de nefropatia. Existen tambien mecanismos
relacionados con la existencia de una inflamacion cronica, ligada al incremento de TNF-a.
Cuando existe proteinuria, esta resulta toxica para los tubulos y el intersticio, con lo
que se acelera la progresion hacia la insuficiencia renal. En ausencia de tratamiento, el
filtrado glomerular decrece a razon de 10 mL/min al ao y se acentua con la mayor
intensidad de la proteinuria, el peor control de la PA y metablico.
Desde el punto de vista anatomopatologico, la lesion renal caracterstica de la DM1 es la
glomerulosclerosis nodular o nefropata de Kimmelstiel-Wilson, con la presencia de lesiones
nodulares entre los capilares glomerulares, que colapsan progresivamente las luces
vasculares.
No obstante, la lesion mas constante es la expansion mesangial e intersticial por aumento
de la matriz y el engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular y tubular.
Por el contrario, en la DM2, estas lesiones aparecen solo en un 30% de los pacientes; el
resto presentan lesiones vasculares inespecficas e intersticiales con minima afeccion
glomerular o, incluso sin ella, debido a que se suelen diagnosticar a edades mas
avanzadas, cuando la presencia de lesiones vasculares e intersticiales es mas prevalente.
El hallazgo de patrones o nefropatias diferentes en pacientes DM2 esta dado en parte
porque la indicacion de la biopsia renal en estos pacientes se basa en datos clinicos o
analiticos que ponen en duda la ND (p. ej., ausencia de retinopatia).
CUADRO CLNICO
Cabe distinguir una fase preclinica que cursa con normo- o microalbuminuria y una fase
clinica caracterizada por la presencia de albuminuria. Los principales factores de riesgo
que favorecen la aparicion de nefropatia, tanto en DM1 como en DM2, son normoalbuminuria
superior a la media, microalbuminuria, sexo masculino, agregacion familiar, HTA o
predisposicion a tenerla, etnia (afroamericana, mexicoestadounidense), DM1 de inicio antes
de los 20 anos de edad, mal control glucemico, hiperfiltracion (debatido)
y tabaquismo. Tras una primera fase preclinica, a partir de los
5 anos de evolucion de la DM puede aparecer microalbuminuria, que
es la primera senal que muestra el rinon acerca de la presencia de
disfuncion microvascular-endotelial. En un tercio de los pacientes
con DM1, en las primeras fases de la enfermedad se observa hiperfiltracion
glomerular (tasa de FG superior a 120 mL/min), sobre todo
al inicio del diagnostico de la diabetes o en fases de mal control
metabolico. El incremento en la excrecion urinaria de albumina y
otras proteinas marca la progresion hacia la proteinuria establecida
y el inicio de la nefropatia, que en la DM1 puede ir precedida de
la aparicion de HTA, mientras que en la DM2 esta suele ya estar
presente cuando se diagnostica. Especificamente, la prevalencia de
HTA en las fases de normo-, micro- y albuminuria es del 42%, el
52% y el 79%, respectivamente, en la DM1 y del 71%, el 90% y el
93%, respectivamente, para la DM2. La progresion vendra marcada
por el incremento de la proteinuria y el descenso progresivo de la
tasa de filtrado glomerular. La ERC terminal suele llegar entre los
20 y 30 anos de evolucion de la DM1. En la DM2, la evolucion
puede ser muy diferente ya que, cuando se diagnostica la diabetes,
la HTA suele estar presente e incluso el motivo de la deteccion de
la diabetes es la presencia de nefropatia. Asi, la presencia de lesiones
de nefrosclerosis avanzada modifica el curso evolutivo de la ND,
muchas veces con presencia de insuficiencia renal en ausencia de
proteinuria o con esta escasa.
En cuanto a la magnitud de la proteinuria, pacientes con proteinuria
basal igual o superior a 3 g/dia pueden tener hasta cinco veces mas
probabilidad de duplicar la cifra de creatinina en el tiempo y de hasta
ocho veces de llegar a ERC terminal que los pacientes con proteinuria
inicial inferior a 3 g/dia.
Los pacientes con ND tienen una elevada prevalencia de afeccion
extrarrenal, como retinopatia (100% en DM1, 50%-60% en DM2),
macroangiopatia (AVC, estenosis carotidea, enfermedad coronaria,
hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad vascular periferica), asi
como neuropatia periferica y autonomica.
Debe sospecharse una nefropatia no diabetica cuando existen signos
clinicos discordantes: rapido deterioro de la funcion renal en forma
de glomerulonefritis rapidamente progresiva, microhematuria persistente,
proteinuria intensa de aparicion brusca o progresiva o fondo
de ojo sin retinopatia, aunque cabe encontrar lesiones de ND en
ausencia de retinopatia, especialmente en la DM2. En estos casos se
debe intentar practicar una biopsia renal, para descartar la existencia
de una glomerulonefritis asociada, que podria tener un tratamiento
diferenciado.
PRONSTICO
En la DM1, la presencia de nefropatia aumenta de forma muy marcada
la mortalidad, de manera que en los estudios iniciales el curso natural
al cabo de 10 anos conllevaba una tasa acumulada de mortalidad de
entre el 50% y el 77%. No obstante, en estudios mas recientes, esta
tasa de mortalidad se ha reducido en un 40%.
En la DM2, los pacientes con proteinuria tienen un riesgo cuatro veces
mayor de muerte prematura. La tasa acumulada de muerte a los 10
anos del inicio de la proteinuria es del 70%, comparado con el 45%
en pacientes sin proteinuria.
Tanto en la DM1 como en la DM2, la enfermedad renal terminal
y la enfermedad cardiovascular son las causas mas importantes de
mortalidad.
La albuminuria, que frecuentemente se asocia a inflamacion
cronica y a disfuncion endotelial, la reduccion de la tasa de
filtracion glomerular, asi como la elevada prevalencia de hipertrofia
ventricular izquierda, junto con otros factores de riesgo, explican la
elevadisima tasa de mortalidad cardiovascular en estos pacientes.
TRATAMIENTO Y PREVENCIN
Los principales tratamientos que se han investigado son el control de
la glucemia, de la HTA, de los lipidos y la restriccion de proteinas.
A continuacion se expone el efecto de los tratamientos en las diferentes
fases de la enfermedad.
El control glucmico estricto es capaz de reducir el paso de normoalbuminuria
a micro- o a macroalbuminuria, tanto en DM1 como en
DM2. Por el contrario, sus efectos en la regresion de la microalbuminuria
o de la nefropatia clinica han sido menos evidentes. Ademas,
recientemente se ha observado que el control demasiado estricto de la
glucemia puede tener complicaciones (v. cap. 222, Diabetes mellitus).
Sobre el uso de hipoglucemiantes orales en la insuficiencia renal en
estadio III a V, las sulfonilureas y las biguanidas deben ser evitadas,
mientras que estan aceptados las glinidas y los inhibidores de la DPP-4.
El control de la presin arterial es un pilar fundamental del tratamiento
de la ND. Como prevencion primaria, en la fase de normoalbuminuria,
la reduccion de la presion arterial, especialmente con el bloqueo
del sistema renina-angiotensina con IECA o ARA-II, retrasa la aparicion
de la microalbuminuria en la DM1 y la DM2. En la fase de
microalbuminuria, evidencias de grado A establecen que el bloqueo del
sistema renina-angiotensina mediante IECA en la DM1 o de ARA-II
en la DM2 es la medida mas eficaz para frenar la progresion desde
microalbuminuria a proteinuria, con unos efectos que en parte son
independientes del nivel de PA alcanzado con el tratamiento. Incluso
estos tratamientos pueden promover la regresion a normoalbuminuria.
En la nefropatia establecida (proteinuria), el tratamiento mas eficaz
se basa en IECA y ARA-II, que permiten frenar la progresion. La
reduccion de la PA disminuye la albuminuria y ademas enlentece la
velocidad de descenso de la tasa de filtrado glomerular, aunque esto no
se suele conseguir en fases avanzadas de la enfermedad. El control de la
PA debe persistir en el tiempo para que sea eficaz. Ademas del descenso
de la PA, la magnitud del descenso de la proteinuria en respuesta al
tratamiento tambien es un factor independiente de proteccion renal.
Se recomienda rebajar las cifras de PA en el paciente diabetico por
debajo de 140/90 mm Hg para conseguir una renoproteccion eficaz,
aunque si la proteinuria es superior a 1 g/dia se debe intentar reducir
aun mas la PA a cifras algo inferiores a 130/80 mm Hg. De forma
ideal, se deberia reducir la magnitud de la albuminuria al menos
un 50% e idealmente conseguir valores inferiores a 0,5-1 g/dia en
pacientes con nefropatia. La magnitud de la albuminuria es ademas un
marcador independiente de riesgo cardiovascular, incluso en el rango
bajo de microalbuminuria, y, por ello, su normalizacion constituye
un objetivo terapeutico. Para conseguir estos objetivos de reduccion
de PA y proteinuria, a menudo, si no siempre, es necesario anadir a
los IECA o ARA-II otros antihipertensivos como calcioantagonistas
(no dihidropiridinicos o dihidropiridinicos) y/o tiazidas o diureticos
de asa si la tasa de FG es inferior a 30 mL/min y/o alfabloqueantes.
Los betabloqueantes se deberian reservar para pacientes con una indicacion
adicional a usarlos, por ejemplo, en prevencion secundaria de
cardiopatia isquemica.
La restriccin proteica esta recomendada para frenar la progresion de
la ND. Conforme avanza la insuficiencia renal, ha de ser compensada
para evitar la desnutricion y el riesgo de hipercatabolismo, con un
ajuste de la ingesta proteica a 0,6-0,8 g/kg al dia, con un 60% a 65% de
hidratos de carbono, reduccion de grasas saturadas a 1/3 de las calorias
totales y reduccion de peso, especialmente en la DM2.
Completan la proteccion de estos pacientes los tratamientos concomitantes,
encaminados a controlar todos los factores que pueden influir
en la progresion y el desarrollo de dicha complicacion y en la morbimortalidad
cardiovascular. Entre estos factores se encuentran la
obesidad, el control de los lipidos con estatinas (objetivo de colesterol
LDL inferior a 100 mg/dL, HDL-colesterol superior a 45 mg/dL
en varones y a 55 mg/dL en mujeres, trigliceridos por debajo de
150 mg/dL), cese del habito tabaquico y antiagregacion plaquetaria
en mayores de 45 anos.
En presencia de insuficiencia renal cronica, la anemia es mas precoz
en el paciente diabetico que en el no diabetico y debe ser tratada tempranamente
con agentes estimuladores de la eritropoyesis (v. cap. 91,
Enfermedad renal cronica), dado que puede contribuir a mejorar la
cardiopatia isquemica y a frenar la progresion de la hipertrofia ventricular
izquierda y de la retinopatia, asi como a mejorar la calidad de
vida del paciente. En las fases avanzadas de insuficiencia renal se debe
prevenir la malnutricion con dieta adecuada y suplementos.
Cuando todas estas medidas fracasan y se avanza hacia la fase de ERC
terminal, debe prepararse al paciente para su entrada en tratamiento