Tratamiento combinado | 11 MAY 15

Optimizacin del tratamiento antimicrobiano de la sepsis y el shock

sptico
Revisin de la evidencia existente que apoya el tratamiento combinado para las infecciones graves, sepsis, y shock sptico.
Autor: Gloria Vazquez-Grande, Anand Kumar Fuente: Semin Respir Crit Care Med 2015;36:154166. Optimizing Antimicrobial Therapy of Sepsis and Septic Shock: Focus on Antibiotic Combination Therapy

La sepsis grave y el shock sptico con insuficiencia orgnica mltiple asociada a sepsis representan la principal etiologa de las infecciones
asociadas a mortalidad y siguen siendo las causas ms comunes de muerte en las unidades de cuidados intensivos (UCI) de los pases
desarrollados. Representan el 10-15% de todos los ingresos en UCI y casi el 25% de los casos de sepsis. Hasta el 50-75% de los casos de sepsis
grave progresan al shock sptico. El shock sptico solo representa el 5-8% de todas las internaciones en las UCI.

Histricamente, la mortalidad asociada a la sepsis y al shock sptico ha sido del 50-75%, disminuyendo despus del desarrollo de las terapias
antimicrobianas modernas, a partir del descubrimiento de la penicilina en la dcada de 1940. Desde entonces, la mortalidad asociada a la sepsis ha
sido del 30 al 50%.

Desde el desarrollo de los agentes antimicrobianos modernos, los patgenos bacterianos se han desarrollado continuamente bajo la presin
selectiva de esos agentes. Tambin la incidencia de sepsis ha ido aumentando en forma gradual. A pesar de los importantes avances tecnolgicos y
el mayor conocimiento de la fisiopatologa de la sepsis, muchos estudios clnicos no han podido promover el desarrollo de ningn frmaco nuevo con
efectos beneficiosos consistentes para esta poblacin de pacientes. Una de las razones para esta carencia puede ser el desconocimiento de la
fisiopatologa del shock sptico.

El modelo inmunolgico

El actual paradigma inmunolgico aceptado para la sepsis sugiere que este trastorno aparece cuando se activan las vas inflamatorias sistmicas
estimuladas por la infeccin. La infeccin inicia una respuesta inmunolgica (citocinas inflamatorias y la cascada de la eicosanoida/coagulacin) que
se propaga independientemente de la infeccin desencadenante subyacente. Este concepto de sepsis queda definido por la existencia simultnea de
infeccin y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS), un sndrome que solo est relacionado indirectamente con la infeccin subyacente.

Este modelo indica que la progresin de la sepsis ocurre como consecuencia de la sealizacin celular inflamatoria y una respuesta antiinflamatoria
(inmunoparaltica), a pesar de la rpida eliminacin del patgeno por la accin bactericida de los antimicrobianos administrados. En este aspecto, la
sepsis, la sepsis grave y el shock sptico son trastornos relacionados de creciente gravedad que comparten una fisiopatologa subyacente que
implica una disfuncin celular impulsada directamente por mediadores endgenos y lesiones.

Segn propone este modelo, el shock sptico es una consecuencia de la lesin celular inducida ms por los mediadores inflamatorios que por una
entidad clnica con una patognesis y fisiopatologa diferentes y distintivvas. Si este concepto de sepsis es incorrecto o incompleto, puede explicarse
el fracaso de los tratamientos con inmunomoduladores en los estudios clnicos. Una deficiencia clave de este paradigma inmunolgico de la sepsis
es que la mayora de los patgenos no puede ser eliminada rpidamente, a pesar de la aplicacin de un tratamiento antimicrobiano bactericida. Los
patgenos probablemente persisten en el tiempo manteniendo una enfermedad inflamatoria potencial. Si se inicia un tratamiento inmunomodulador
(en general con inmunosupresores), puede incluso frenar la eliminacin de la carga de patgenos a pesar del uso de antimicrobianos bactericidas.

El paradigma clsico: predominancia de la microbiologa

Otro punto de vista del shock sptico deriva del modelo clsico en el cual la infeccin es el elemento motriz fundamental de la sepsis. El proceso
sptico comienza en un foco de infeccin donde el organismo se replica, aumentando la carga microbiana con el tiempo. Los patgenos liberan
endotoxinas y exotoxinas (carga txica), que estimulan la produccin endgena de mediadores de la cascada inflamatoria. El aspecto central del
paradigma microbiolgico es que la carga microbiana genera respuestas ms all de la infeccin. Por lo tanto, la eliminacin de la infeccin
subyacente debera inhibir la cascada inflamatoria y limitar la lesin tisular y la disfuncin orgnica. Este modelo es la base de la terapia
antimicrobiana estndar de la sepsis y el shock sptico.

Sin embargo, este modelo posee una deficiencia clave y es que no logra reconocer cul es el elemento fundamental de la progresin de la lesin
sptica y la ocurrencia de shock irreversible, como originalmente fue descrito por Wiggers en 1950. El concepto de shock irreversible sugiere que el
shock solo puede ser tolerado durante un tiempo limitado, independientemente de la etiologa. Si el shock no se controla dentro de un corto lapso se
convertir en irreversible, progresando inevitablemente hacia la muerte. Esto est directamente relacionado con la idea de "la hora de oro",
demostrada por primera vez en el contexto del shock hemorrgico postraumtico, pero aplicable a otros estados de shock.
Un corolario de este concepto sera que la mortalidad no mejorar si no hay una pronta eliminacin definitiva del foco subyacente de inestabilidad
hemodinmica (por ej., tromblisis, angioplastia o reparacin definitiva/control de la lesin sangrante que causa la hipovolemia). Con respecto a la
reduccin de la mortalidad, no es suficiente proporcionar solamente las medidas de apoyo.

Un modelo compuesto: integracin de la Infeccin y el shock

"El shock sptico y la sepsis sin shock son enfermedades diferentes y no la misma enfermedad con un mismo sndrome de diferente
gravedad"

Si se tiene en cuenta el shock sptico bajo la perspectiva de un compuesto alternativo, la presencia de shock se convierte en el factor clave en la
gnesis de la lesin irreversible de los rganos. En este paradigma de shock sptico, la fuente subyacente del shock es la carga microbiana. Por lo
tanto, cuanto ms rpido se reduce la carga microbiana hasta un umbral subcrtico despus de la aparicin de la hipotensin persistente o

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recurrente, mayor ser la supervivencia.

Este modelo es similar al paradigma microbiano, con dos agregados. La lnea del umbral de shock es el punto en el que el mediador inflamatorio
celular manifiesta la disfuncin como shock sptico (que es muy variable entre los individuos). Una vez que se ha llegado a ese punto, se establece la
hipotensin persistente/recurrente, el camino hacia una lesin irreversible de los rganos y la muerte.

El tratamiento ptimo en este paradigma de shock sptico es reducir rpidamente la carga microbiana para disminuir al mnimo el tiempo de estrs
inflamatorio que es suficiente para sostener el shock. Esto debera limitar el riesgo de alcanzar el punto fisiopatolgico individualmente indeterminado
en el que la recuperacin ya no es posible.

Este modelo compuesto tiene dos grandes implicancias fisiopatolgicas. En primer lugar, el shock sptico y la sepsis sin shock son enfermedades
diferentes y no la misma enfermedad con un mismo sndrome de diferente gravedad. La evidencia de esta propuesta se basa en las marcadas
caractersticas clnicas (hipotensin, acidosis lctica, agotamiento sustancial de las respuestas fisiolgicas compensatorias) y la mortalidad elevada
(>50%) del shock sptico en contraste con las caractersticas clnicas ms leves y menor mortalidad (~15%) de la sepsis o la sepsis grave, los
diferentes perfiles de mediadores inflamatorios en estas condiciones y, la evidencia de disfuncin inmunitaria en el shock sptico comparado con la
sepsis sin shock.

La segunda implicancia importante es que los retrasos para el inicio del tratamiento antimicrobiano adecuado se asocian con una carga microbiana
ms elevada, y en las infecciones graves esa carga se asocia con un aumento de la morbilidad y la mortalidad. Por lo tanto, el comienzo precoz del
tratamiento antimicrobiano apropiado, al acelerar la eliminacin bacteriana, debera ir acompaada de una menor morbilidad y mortalidad.

Optimizacin de la eliminacin de los patgenos

El corolario principal de este modelo compuesto/integrador del shock sptico es que el factor determinante de los resultados es la eliminacin
acelerada del patgeno. En el contexto clnico, cada factor tiene un impacto potencial en la velocidad de la eliminacin de los patgenos.

Determinantes antimicrobianos de la eliminacin del patgeno en el shock sptico

1.Tratamiento antimicrobiano precoz

a. Iniciar la terapia microbiana apropiada

b. Asegrese de iniciar el tratamiento con un mximo de rapidez (evitar los retrasos)
c. Utilizar una dosis de ataque cuando sea posible
2. Potencia antimicrobiana

a. Asegurar el poder bactericida del antimicrobiano

b. Optimizar los ndices farmacocinticos
i. Agentes dependientes del tiempo.
ii. Agentes dependientes de la concentracin
c. Utilizar el tratamiento combinado con antimicrobianos con diferentes mecanismos de accin
3. Tratamientos complementarios

a. Control de la fuente

Esta revisin se ocupa de los principios para optimizar los antimicrobianos, basados en la rpida reduccin de la carga bacteriana, en particular la
terapia combinada como la relacionada con el shock sptico.

Tratamiento antimicrobiano precoz

Los 3 pilares del tratamiento antibitico efectivo son:

1. el tratamiento antimicrobiano emprico inicial apropiado.
2. la administracin precoz sin demora.
3. alcanzar los niveles teraputicos tan pronto como sea posible (idealmente luego de la primera dosis).

La aplicacin de estos 3 principios reducir la carga microbiana disminuyendo el riesgo de shock irreversible y muerte. Este enfoque est basado en
el famoso dictado de Paul Ehrlich: Frapper fort et frapper vite (golpear fuerte y golpear rpido) establecido en el 17th International Congress of
Medicine in 1913.

Tratamiento antimicrobiano emprico apropiado

Aunque los datos de la sepsis sin shock son inconsistentes, los antibiticos empricos deben cubrir todos los patgenos razonablemente probables,
ya que la imposibilidad de iniciar la terapia con el antibitico especfico al cual el patgeno es sensible se asocia con un gran aumento de la
mortalidad, especialmente en el shock sptico. A menudo, el tratamiento antimicrobiano iniciado es inadecuado (15-35%), aumentando as el riesgo
de muerte. Los datos recientes muestran que el tratamiento antimicrobiano emprico inapropiado disminuye 5 veces la supervivencia de las personas
con infecciones graves acompaadas de shock sptico.

Para ampliar el espectro de cobertura de la terapia antimicrobiana emprica, en los primeros das se deben indicar antibiticos combinados, por lo
menos en los pacientes con shock sptico. Sin embargo, si es posible, en las primeras 72 horas la terapia combinada emprica debe ser ajustada a

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un rgimen ms reducido, para reducir al mnimo la presin de seleccin en los organismos resistentes. No hay estudios que indiquen que el uso
precoz de antibiticos de espectro reducido sea perjudicial, tanto si se ha llegado a identificar al organismo como si el paciente est respondiendo
clnicamente bien. Al contrario, algunos estudios han comprobado que la atenuacin del tratamiento antimicrobiano se asocia con mejores
resultados.

Retraso del inicio de los antimicrobianos

El retraso en el inicio de la terapia antimicrobiana apropiada tiene un papel importante en la determinacin de la mortalidad por infecciones de alto
riesgo, particularmente con una estrecha asociacin con el shock sptico. Los retrasos se asocian solo de manera inconsistente con la mortalidad
por bacteriemia/candidemia y sepsis sin shock.

Un importante anlisis retrospectivo de shock sptico mostr que el nico predictor ms potente de la supervivencia es el retraso en la administracin
inicial de un antimicrobiano efectivo. Cada hora de retraso de la administracin antimicrobiana apropiada en las primeras 6 horas que siguen a la
hipotensin documentada disminuye un 7,6% la supervivencia. A pesar de estos hallazgos, el lapso medio para iniciar el tratamiento antimicrobiana
apropiado en el shock sptico fue de 6 horas (aunque actualmente estos datos son obsoletos).

Estudios retrospectivos adicionales de bacteriemia humana/candidemia, shock sptico, neumona adquirida en la comunidad, neumona adquirida en
el hospital, infecciones quirrgicas y meningitis con sepsis han confirmado que la mortalidad en estas condiciones spticas se incrementa con el
retraso significativo de la administracin de antimicrobianos. El impacto de la precocidad de la administracin antimicrobiana emprica apropiada
comparado con el de otros tratamientos, como los lquidos de reanimacin, indica que las deficiencias remediables ms pronunciadas (y el mayor
potencial para mejorar en los cuidados) pueden recaer en la administracin precoz de los antibiticos adecuados.

En vista de estos datos, ante la sospecha clnica de infeccin y en presencia de hipotensin persistente, se debe iniciar lo antes posible la
administracin intravenosa de antimicrobianos de amplio espectro. La obtencin de pruebas de laboratorio o cultivos no debe retrasar el inicio del
tratamiento antimicrobiano.

Dosis de ataque

El elemento principal del tratamiento del shock sptico es el tratamiento antibitico precoz apropiado, pero la eliminacin de los patgenos no
comenzar hasta que los antimicrobianos alcancen sus niveles teraputicos en la circulacin.

El volumen de distribucin notablemente aumentado que tienen muchos antimicrobianos ( lactmicos, aminoglucsidos, vancomicina, teicoplanina y
colistina) puede impedir que las dosis estndar iniciales de los antimicrobianos alcancen niveles teraputicos. Muchas publicaciones sugieren que las
dosis de ataque de algunos antimicrobianos pueden mejorar los resultados clnicos.

Potencia del tratamiento antimicrobiano

Segn el dictado de Ehrlich, para optimizar el tratamiento de las infecciones graves, el primer principio es actuar con agresividad (golpear fuerte).
Este principio tiene muchas implicancias en lo que respecta a la estrategia con antimicrobianos. Son preferibles los regmenes antimicrobianos muy
potentes que favorecen la eliminacin ms rpida de los patgenos.

Los autores tambin sostienen que un requisito para el tratamiento ideal es la optimizacin farmacocintica de la dosificacin antimicrobiana.
Adems de haberse demostrado que en algunos modelos de infeccin la terapia combinada acelera la eliminacin de los patgenos, este principio
implica que el resultado debera ser una supervivencia ms prolongada. En el caso del shock sptico, cuanto ms rpida sea la eliminacin de los
patgenos menor ser la liberacin de mediadores endgenos, mientras que la resolucin de la inestabilidad hemodinmica tambin ser ms rpida
y mejorar la supervivencia.

Tratamiento bactericida versus tratamiento bacteriosttico

Aunque por definicin la terapia bactericida debe eliminar ms rpidamente a los patgenos, los estudios clnicos a menudo muestran que en la
mayora de las infecciones, el tratamiento bactericida no supera clnicamente a la terapia bacteriosttica. Los datos con respecto a este tema en el
shock sptico son muy escasos. El estudio ms conocido que ha abordado la importancia de la accin bactericida en las infecciones con riesgo de
vida es el estudio clsico de la meningitis bacteriana, realizado por Lepper y col. en 1951. Este estudio mostr resultados inferiores con el
bacteriosttico clortetraciclina que con la penicilina, un frmaco bactericida. En los ltimos aos son pocos los estudios que han comparado la
eficacia de los agentes bactericidas reconocidos con los agentes bacteriostticos en las infecciones graves que pueden estar asociadas a la sepsis
y el shock sptico.

Un estudio controlado aleatorizado de candidiasis invasiva demostr que la anidulafungina, una equinocandina antifngica bactericida, fue superior al
fluconazol, un triazol bacteriosttico. Otros estudios mostraron que la mayor actividad bactericida de los regmenes antibiticos se asocia con
mejores tasas de curacin clnica en la endocarditis bacteriana, la osteomielitis y la bacteriemia neutropnica por grmenes Gran negativos.

Aunque nominalmente la vancomicina es un agente bactericida, en los estudios de letalidad tiene una actividad destructiva bacteriana dbil
comparada con las penicilinas antiestafiloccicas para el S. aureus meticilina sensible (SAMS). Estudios retrospectivos han demostrado que la
vancomicina brinda respuestas clnicas y/o de supervivencia inferiores a los lactmicos antiestafiloccicos en los pacientes con infecciones
bacterimicas por SAMS, incluyendo la neumona.

Se destaca que los bacteriostticos quinupristina/dalfopristina (una estreptogramina) y linezolida (una oxazolidinona) no superan en eficacia a la
vancomicina para el tratamiento de las infecciones graves por S. aureus. Por el contrario, para el tratamiento de las infecciones bacterimicas por S.
aureus el lipopptido bactericida daptomicina tiende a ser superior a la vancomicina y comparable al efecto de los -lactmicos.

En general, la evidencia disponible avala la superioridad potencial de la terapia bactericida en las infecciones con peligro de vida.

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Agentes bactericidas dependientes del tiempo

Para los antibiticos lactmicos, el parmetro del impacto farmacocintico clave para optimizar la eliminacin de los patgenos es que el tiempo
fraccionario sea mayor que la concentracin inhibitoria mnima (Tf >CIM) del patgeno. Hay relativamente pocos estudios que han examinado el papel
de Tf >CIM en las infecciones graves en seres humanos. Los estudios indican que Tf >CIM elevado (>60-100%) se asocia con una mejor
erradicacin y cura clnica de la bacteriana.

La infusin continua de ciertos antibiticos que generan un Tf >CIM 100% para los patgenos sensibles, comparada con la administracin
intermitente (con piperacilina-tazobactam, meropenem, ceftazidima) result en una mejor curacin clnica, hospitalizacin ms corta y menor
mortalidad en el subgrupo de pacientes ms graves, muchos de los cuales habran tenido un shock sptico.

Se han publicado al menos 2 metaanlisis de la infusin continua de lactmicos en la infeccin humana y no se hallaron beneficios globales; sin
embargo, ambos metaanlisis arrojaron perspectivas intrigantes. Cada estudio coment sobre la tendencia hacia mayores efectos beneficiosos en
los pacientes con un riesgo elevado de mortalidad basal, una observacin que es congruente con nuestra hiptesis sobre el beneficio en la
mortalidad derivado de la optimizacin del impacto farmacocintico mediante las estrategias de dosificacin, principalmente en el shock sptico.

En su conjunto, estos datos avalan el uso de dosis diarias elevadas a intervalos cortos o infusiones prolongadas y continuas, cuando sea posible.
Estos datos tambin sugieren la necesidad de estudios del tratamiento con -lactmicos en infusin continua para los pacientes con shock sptico
de riesgo ms elevado, quienes son los que tienen ms probabilidades de beneficiarse.

Agentes bactericidas dependientes de la concentracin

Para las fluoroquinolonas y los aminoglucsidos, el parmetro clave para optimizar la eliminacin de los patgenos es el rea bajo la curva dividida
por la CIM del patgeno normalizado a 24 horas (AUC24/CIM) aunque la relacin pico/concentracin mxima dividida por la CIM (Cmax/CIM) es un
valor estrechamente relacionado.

Los modelos experimentales en animales y estudios en seres humanos muestran que para las fluoroquinolonas, una AUC24/CIM >87 hasta 125
(dependiendo del individuo, el medicamento y el sndrome clnico) durante el curso de la terapia consigue una eliminacin del patgeno y curacin
clnica ptimas. Lamentablemente, dicen los autores, no existen datos en seres humanos vinculando los ndices del impacto farmacocintico de las
fluoroquinolona sobre la supervivencia o la mortalidad y todava no se ha publicado ningn estudio en el shock sptico.

Del mismo modo, se ha comprobado que una relacin pico / CIM >0 hasta 12 de los aminoglucsidos se asocia con una mejor curacin clnica y
microbiolgica.

Otro antibitico cuya eficacia est ms estrechamente relacionada con los ndices farmacocinticos dependientes de la concentracin es la
vancomicina. Los estudios retrospectivos de bacteriemia por S. aureus meticilina resistente (SMR) y neumona informaron mejores resultados
clnicos y microbiolgicos en los pacientes con AUC24/CIM de 400 para la vancomicina, Un estudio retrospectivo de shock sptico por SAMR ha
demostrado que esto se asocia independientemente con la supervivencia.

Los ndices farmacocinticos de los antimicrobianos han sido relacionados con variadas respuestas clnicas y microbiolgicas, pero la asociacin
con la supervivencia es ms limitada. Los estudios disponibles muestran que los pacientes en estado crtico tienen mejor supervivencia, en
particular, aquellos con sptico shock.

Tratamiento combinado

Hay 3 grandes ventajas potenciales del tratamiento antiinfeccioso combinado para las infecciones graves que amenazan la vida. La ventaja ms
aceptada es que este tratamiento aumenta el espectro de cobertura, lo que permite una mayor probabilidad de que el tratamiento inicial adecuado
reduzca la mortalidad. Esta es la razn principal por la cual el tratamiento emprico inicial combinado es tan ampliamente utilizado y,
especficamente, recomendado en las guas clnicas para la sepsis y el shock sptico.

Otra ventaja potencial de la terapia combinada comparada con la monoterapia es que reduce el riesgo de emergencia de resistencia bacteriana
durante el tratamiento. Del mismo modo, la ventaja ms importante de la terapia combinada, directamente relacionada con la clnica, es el efecto
potencial aditivo o sinrgico que favorece la eliminacin ms rpida de los patgenos, lo que puede traducirse en una mejor evolucin.

La sinergia antimicrobiana mejor establecida que se asocia a una mayor eliminacin de las bacterias es la derivada de la combinacin de
aminoglucsidos y lactmicos y de lactmicos y fluoroquinolonas. Existen algunos datos que sugieren efectos aditivos o incluso sinrgicos entre
los lactmicos y los macrlidos. Tambin hay desventajas potenciales relacionadas con la terapia combinada, como el mayor riesgo de toxicidad,
mayores costos, posible antagonismo entre frmacos especficos combinados y la seleccin de cepas resistentes.

A pesar de los esfuerzos para abordar la cuestin de si dos antimicrobianos obtienen mejores resultados en la sepsis y el shock sptico que un solo
agente, los resultados de los estudios clnicos y metaanlisis sobre la terapia combinada para la bacteriemia por Gran negativos y/o sepsis son
contradictorios. Hasta el momento, la pregunta no ha sido definitivamente respondida.

En el metaanlisis de bacteriemia por Gram negativos realizado por Safdar y col. en 2004, el tratamiento combinado no mejor la mortalidad global.
Tambin se realizaron varios anlisis de subgrupos para determinar si los resultados seran diferentes si los ensayos fueran separados de acuerdo a
la fecha de publicacin (antes o despus de 1990, cuando ya estaban disponibles los antimicrobianos ms potentes) o el diseo del estudio
(retrospectivo o prospectivo).

Independientemente del anlisis de subgrupos no se hall beneficio de la terapia combinada, excepto en un anlisis restringido a 5 estudios de
bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa. Se calcula que con el uso del tratamiento combinado, en este grupo hubo una reduccin relativa de la
mortalidad del 50%. Sin embargo, los autores observaron que las poblaciones que participaron en ellos fueron muy variadas, y una proporcin

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considerable de pacientes eran inmunocomprometidos, por lo que es difcil aplicar los resultados a la poblacin general.

La revisin sistemtica de ensayos controlados aleatorizados realizada por Marcus et al. en 2011 tambin mostr un beneficio del tratamiento
combinado con lactmicos y aminoglucsidos en una amplia variedad de infecciones. El metaanlisis realizado por Paul y col. en 2004 y 2
revisiones de Cochrane realizadas por el mismo grupo en 2006 y 2014 tampoco constataron que la terapia combinada mejorara los resultados en los
pacientes inmunocompetentes con sepsis.
Por otra parte, el agregado de un aminoglucsido a un lactmico de amplio espectro no solo no disminuy la mortalidad global en los pacientes con
sepsis por Gram negativos sino que tampoco se asoci a un riesgo ms elevado de efectos adversos. Del mismo modo, en 2003, el mismo grupo
public un metaanlisis de sepsis neutropnica que mostr que el tratamiento combinado de lactmicos con un aminoglucsido brind poco
beneficio. Se destaca que ninguno de estos estudios analiz el subgrupo de pacientes con shock sptico.
Por otra parte, en la revisin de Cochrane de 2006, la falta de beneficio con la terapia combinada fue ms comn en los estudios con sesgos
estructurales (compararon un lactmico potente con lactmico ms dbil y un segundo agente).

Varios estudios han hallado que la eficacia de algunos antimicrobianos puede estar restringida a pacientes gravemente enfermos con un elevado
riesgo de muerte, en particular con neumona neumoccica grave/bacteriemia Gram negativa. En el trabajo de Rodrguez y col. de 2007, el anlisis
secundario de un estudio de observacin de cohorte, de pacientes con neumona adquirida comunidad con shock concluy que la terapia combinada
se asoci a una supervivencia significativamente superior. Korvic et al. y Hilf et al. hallaron resultados similares en la bacteriemia por Gram negativos
con shock. Estos datos indican la posibilidad de que el beneficio de la terapia combinada en la sepsis solo puede existir en los pacientes gravemente
enfermos, especialmente aquellos con shock.

Los resultados contradictorios de los estudios acerca de la utilidad de la terapia combinada en la sepsis podran explicarse por la naturaleza
heterognea de los diferentes estudios, el sesgo estructural y las variaciones entre las caractersticas de los pacientes, la gravedad de las
infecciones, los sitios de infeccin, las bacterias causales y el tratamiento antibitico. Muchos de estos estudios fueron de observacin (en los que el
sesgo de seleccin y los factores de error por la indicacin son difciles de evitar, especialmente por el uso de criterios subjetivos, ms por la
respuesta clnica que por la mortalidad).
Otra dificultad es que la mayora de los estudios aleatorizados estn diseados para evaluar la no inferioridad (lo que significa que tienen un sesgo
estructural a favor de la demostracin de la equivalencia entre la monoterapia y la terapia combinada). Por otra parte, esos estudios no suelen
comparar el mismo antibitico en monoterapia y en tratamiento combinado con un segundo agente. En general, los agentes con una
farmacodinmica ms potente en monoterapia se comparan con una combinacin de 2 agentes ms dbiles.
Por otra parte, los ensayos controlados aleatorizados no suelen tener un nmero suficiente de un tipo especial de microorganismo o una poblacin de
pacientes en particular (como el shock sptico, una poblacin que suele ser excluida) que permita un anlisis de subgrupo importante. Por lo tanto,
en muchos estudios individuales es difcil hacer una evaluacin rigurosa.

Teniendo en cuenta que la posibilidad de que cualquier beneficio en la supervivencia derivado del tratamiento combinado puede estar restringido solo
a los subgrupos de pacientes ms crticos, los autores trataron de confirmar su hiptesis realizando un metaanlisis estratificado/meta regresin de
60 grupos de datos de sepsis (derivados de 48 estudios Individuales). La calidad del estudio se mejor separando los datos de 12 estudios en grupos
mutuamente excluyentes de shock sptico/shock en pacientes crticamente enfermos y shock en pacientes no spticos/pacientes no crticos,
excluyendo los estudios en los que un sesgo estructural favorecera un resultado de equivalencia (es decir, un lactmico muy potente vs. un
lactmico menos potente y un segundo agente). Tambin se excluyeron los estudios de sepsis neutropnica. En concreto, se requera que en los
grupos de terapia combinada el patgeno fuera sensible a ambos agentes.

Aunque los autores tambin hallaron un escaso beneficio de la terapia combinada en general, la estratificacin de los conjuntos de datos del riesgo de
mortalidad basal (monoterapia) en el grupo de terapia combinada mostr un beneficio constante e importante segn la curacin clnica y la
supervivencia, en el subconjunto de pacientes ms gravemente enfermos. De los 24 conjuntos de datos derivados de los 12 estudios que pudieron
estratificarse por la presencia de shock o enfermedad crtica, el grupo de shock sptico/enfermos crticos demostr mejores resultados con el
tratamiento combinado.

Esta meta regresin indic que el beneficio hallado con el tratamiento combinado solamente dependi del riesgo de muerte del grupo en monoterapia
(por ej., la gravedad de la enfermedad). Este hallazgo surgi cuando los conjuntos de datos se limitaron a los ensayos controlados aleatorizados.
Estos resultados tambin aparecieron en los subgrupos estratificados por una variedad de factores que incluyen organismos, organismos
agrupados(Gram positivos o negativos), sndrome clnico y agente antibitico suplementario.

Basados en este estudio, los autores hicieron un gran estudio retrospectivo de cohorte, multicntrico, de pareamiento por puntaje de propensin, que
evalu el beneficio teraputico de la terapia combinada precoz con al menos 2 antibiticos con actividad confirmada contra el patgeno aislado en
pacientes con shock sptico. Se observ un efecto benfico importante en los resultados, con mejora de la supervivencia a los 28 das (444 de 1.223
[36,6%] vs. 355 de 1.223 [29%].

El tratamiento combinado tambin se asoci con una disminucin significativa en la UCI (437 de 1.223 [35,7%] v s. 352 de 1.223 [28,8%]) y de la
mortalidad hospitalaria (584 de 1.223 [47,8%] vs 457 de 1.223 [37,4%]). El Impacto del beneficio de la terapia combinada indicada tanto en las
infecciones por Gram positivos como en las infecciones por Gram negativos, solo se comprob con los lactmicos combinados con
aminoglucsidos, fluoroquinolonas o macrlidos. Es decir, el uso de un lactmico ms potente (carbapenemes, cefalosporinas antipseudomonas
de tercera y de cuarta generacin, combinaciones de inhibidores de la lactamasa) no aport beneficios en el resultado con el tratamiento
combinado.
Esto puede hallar explicacin en su elevado poder bactericida, ya que el mismo es casi mximo para la mayora de los patgenos (Tf >CIIM ~100%).
En este caso, el agregado de un segundo frmaco puede aportar poco beneficio adicional. Con la terapia combinada, varios estudios retrospectivos
adicionales recientes han mostrado un beneficio en la supervivencia de los pacientes con shock sptico y condiciones crticas relacionadas, usando
antibiticos con diferentes mecanismos de accin.

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Aunque los anlisis retrospectivos son altamente sugestivos, no pueden ser considerados definitivos. Para los pacientes con shock sptico, y hasta
contar con los resultados de ensayos controlados aleatorizados apropiadamente diseados es razonable aplicar el tratamiento antibitico emprico
combinando 2 frmacos de diferentes mecanismos de accin durante varios das. La monoterapia es razonable para los pacientes que no estn en
estado crtico y no tienen riesgo de muerte.

Conclusin

El pilar del tratamiento de los pacientes crticamente enfermos con sepsis y shock sptico es el tratamiento anti infeccioso. La eleccin del
tratamiento antimicrobiano emprico inicial es importante para obtener un resultado positivo. La seleccin ptima de los antibiticos depende de la
epidemiologa de la resistencia local como as de los factores de riesgo individuales para la resistencia bacteriana, incluyendo tambin el uso reciente
de antibiticos, hospitalizacin previa y. colonizacin o infeccin previa con cepas resistentes. En la actualidad se reconoce que es muy importante la
rapidez con la que se inici la antibioticoterapia apropiada para brindar una buena atencin a los pacientes con infecciones que ponen en riesgo la
vida, incluyendo el shock sptico.

Por otra parte, puede ser til maximizar la propiedad bactericida mediante la optimizacin farmacocintica y la terapia combinada. Varios estudios
han intentado responder al interrogante de si la terapia combinada mejora los resultados en los pacientes con shock sptico, comparada con la
monoterapia. Los datos revisados indican que la pregunta acerca de si la terapia combinada es beneficiosa puede ser anticuada. Ms apropiado sera
preguntarse: bajo qu circunstancias la terapia combinada es beneficiosa?

La terapia combinada es til bajo ciertas circunstancias. Por ejemplo, muchos especialistas apoyaran su utilizacin para las infecciones por
pseudomonas graves y para la sepsis neutropnica. Por otra parte, en situaciones en las que hay un nivel importante de resistencia bacteriana a
mltiples frmacos, el uso de la terapia combinada puede estar justificado, para asegurarse de que los probables patgenos son sensibles al menos
a un antibitico.

Si nuestro modelo compuesto para el shock sptico, en el que la patognesis est relacionada con la carga microbiana, refleja con precisin la
fisiopatologa de la progresin de la enfermedad, concluyen los autores, solo se requieren unos pocos das de tratamiento combinado (para la
estabilizacin hemodinmica y, generalmente, la identificacin del organismo). Una vez alcanzada la estabilizacin hemodinmica, la carga
microbiana se reduce a un umbral subcrtico que ya no debera dejar al paciente en riesgo de una lesin irreversible.

A la espera de la publicacin de ensayos aleatorizados apropiados, para los pacientes con shock sptico es aconsejable una estrategia de varios
das de tratamiento combinado.

Fuente: Section of Critical Care Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Section of Critical Care Medicine and Section of Infectious Diseases, Department of Medicine, Medical
Microbiology and Pharmacology/ Therapeutics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada

*Trraduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

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