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Apuntes de
CANCEROLOGA
Dr. Andrs Solidoro Santisteban
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Copyright 2005
Apuntes de CANCEROLOGA
por Fundacin Peruana de Cncer cuyos derechos han sido cedidos
por el autor Dr. Andrs Solidoro Santisteban
Segunda edicin
Esta edicin consta de 02000 ejemplares
I.S.B.N.: 9972-899-74-8
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Prlogo
a la segunda edicin
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pases desarrollados precisamente para integrar lo uno de los mdicos del Per. Porque los logros
desintegrado. alcanzados en el control de las enfermedades
infecciosas, usando como herramienta la educacin
El diagnstico de cncer no es fcil; el enemigo del mdico y del pblico, pueden servir de modelo
tiene muchas caras y su reconocimiento requiere en la lucha contra el cncer. Despus de todo,
una actitud vigilante y una cabal concepcin del algunas formas de cncer como el cncer de cuello
riesgo de enfermedad. Varias encuestas han uterino tienen estrecha relacin con infecciones
determinado que la demora en el diagnstico del por Papiloma Virus Humano, y el cncer del
cncer es en parte responsabilidad del enfermo y estmago con Helicobacter Pylori cuya alarmante
en parte responsabilidad del mdico, por la falta prevalencia en el Per ha sido sealada por los
de percepcin del problema por el primer mdico estudiosos de la UPCH.
consultado. La magnitud de la poblacin en riesgo
de cncer y el hecho que el cncer es en realidad La educacin en cncer del mdico no-onclogo
un abanico de enfermedades, traslada el peso del permitir, qu duda cabe, incorporar una fuerza
diagnstico oportuno al mbito del mdico no- formidable al proceso multifactorial de control del
onclogo. Ac nos encontramos con una realidad cncer, y acabar con la sensacin de exclusin que
que debemos afrontar. Por mltiples razones el vive la mayora de colegas. Queremos convocar a
cncer no ocupa un lugar prioritario en el men de los miles de colegas de las centenas de
las preocupaciones del mdico general y el nfasis establecimientos de salud del MINSA y de ESSALUD
en las enfermedades infecciosas y respiratorias de y las FFAA y FFPP, y de la prctica libre a una
los programas de formacin de pregrado, pone a campaa de permanente vigilancia de toda la
nuestros mdicos no-especialistas en desventaja poblacin en riesgo de cncer a lo largo de todas
a la hora de afrontar el diagnstico de cncer. Para las etapas de su vida. El libro que ahora
decirlo de alguna manera, en el tema de cncer presentamos ha sido adoptado por la Fundacin
tenemos a pocos mdicos que saben mucho y a Peruana de Cncer y el Colegio Mdico del Per
muchos que saben poco. para ser entregado a todos los mdicos del pas
como un compromiso para participar activamente
La urgencia de cubrir esta brecha es innegable. El en el control del cncer.
texto que hoy presentamos ha sido entregado en
donacin a la Fundacin Peruana de Cncer y desde Agradecemos al Consejo Nacional de Ciencia y
all nos proponemos iniciar, con la colaboracin Tecnologa por su apoyo, y a la Fundacin Peruana
del Colegio Mdico, una campaa de educacin de Cncer y el Colegio Mdico del Per por favorecer
en cncer para el mdico general con la entrega el uso de los Apuntes de Cancerologa para la
gratuita de los Apuntes de Cancerologa a cada educacin continua del mdico del pas.
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Prlogo
La revolucin cientfica y el desarrollo de la
tecnologa dejan su huella todos los das en la
prctica de la medicina. Esto ha sido ms evidente
en disciplinas como la oncologa que tienen que
ver con la reproduccin y herencia celular, tan
estrechamente ligadas a la vida misma. Receptores
de membrana y transmembrana, marcadores
tumorales, factores de crecimiento celular, vas de
transduccin y toda una gama de productos de la
nanotecnologa tienen ya un lugar en la prctica
de la especialidad. Este renacimiento de la ciencia
y de la tecnologa ha adquirido dimensiones no
imaginadas. Cientos de miles de investigadores,
en decenas de miles de laboratorios, trabajan
alimentados por los miles de millones de dlares
anuales que invierte el estado y la industria en crear
conocimiento generando un flujo gigantesco de
informacin cientfica.
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ndice de Materias
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Captulo I Hidroxiurea
Mitotane
INTRODUCCIN Retinoides
A LA CANCEROLOGA Agentes Hormonales
Estrgenos y Antiestrgenos
Progestinas
1. Etiopatogenia 37
Inhibidores de la Aromatasa
Anomalas Cromosomales en Cncer
Anlogos de la LH-RH
Telmeros y Telomerasas Andrgenos y Antiandrgenos
Oncogenes y Proto-oncogenes
Antioncogenes o Genes Supresores Agentes Biolgicos
Funcionamiento y Regulacin de Vacunas
genes: Expresin, Transcripcin Interferones
Protenas Celulares Interleucinas
Sealizacin y Transduccin de Seales Anticuerpos Monoclonales
Factores de Crecimiento Celular Inhibidores de Tirosina-kinasa
Medicacin Adyuvante
2. Aspectos Antiemticos
Epidemiolgicos 45 Factores de Crecimiento Hematopoitico
Cncer en el Per y el Mundo
Inductores de la Reabsorcin sea
Citoprotectores
Cncer en Pases Desarrollados
y en Regiones de Menos Desarrollo
Cncer y Status Socioeconmico 3. Agentes Quimioterpicos:
Cncer y Envejecimiento Descripcin 73
Cncer en los Primeros Aos de la Vida
. Actinomicina D
Cncer en Adultos
. Altretamina
. Amifostine
. Aminoglutetimida
Captulo II . Amsacrina
TRATAMIENTO MDICO . Anagrelide
. Anastrozol
DEL CNCER . Asparaginasa
. Azacitidina
1. Desarrollo Histrico 57 . BCG
. Bevacizumab
La Curacin de los Linfomas . Bexarotene
Los Anticuerpos Monoclonales . Bicalutamida
Quimioterapia de Tumores Slidos . Bleomicina
Terapia Molecularmente Dirigida . Busulfn
. Capecitabine
2. Agentes Quimioterpicos: . Carboplatino
. Carmustine
Clasificaciny Mecanismo 63 . Ciclofosfamida
Agentes Alkilantes . Ciproterona
Antimetabolitos . Cisplatino
Antiflicos . Citarabina (Citarabina Liposomal)
Anlogos de las Pirimidinas . Cladribine
Anlogos de la Citidina . Clorambucil
Anlogos de la Purina . Dacarbazina
Anlogos de la Guanina . Daunorubicina (Daunorubicina Liposomal)
Anlogos de la Adenosina . Desrazoxane
Estabilizadores de Microtbulis . Dexametasona
Inhibidores de Topoisomerasas . Dietil Estil Bestrol
Agentes Miscelneos . Docetaxel
Antibiticos . Doxorubicina
Enzimas . Doxorubicina Liposomal
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. Edatrexate . Toremifeno
. Epirubicina . Trastuzumab
. Estramustine . Tretinoin
. Etopsido . Trimetrexate
. Exemestane . Triptorelina
. Faslodex . Trisenox
. Floxuridina . Vinblastina
. Fludarabina . Vincristina
. Fluoruracilo . Vindesina
. Flutamida . Vinorelbina
. Gallium . Zoledronato
. Gefitinib
. Gemcitabina 4. Efectos Colaterales (Txicos)
. Goserelin dela Quimioterapia 101
. Hidroxiurea Nusea y Vmito 101
. Idarubicina
Potencial Emetognico
. Ifosfamida
de los Agentes Quimioterpicos
. Imatinib
Recomendaciones Generales
. Interfern para la Prevencin
. Interleukina-2 Medicacin Antiemtica
. Irinotecan Esquemas de Prevencin
. Isotretinoina de Nusea y Vmito
. Letrozole
. Leucovorina Estomatitis 105
. Leuprolide Agentes Productores de Estomatitis
. Lomustine Manejo de la Estomatitis
. M.T.A.(Alimta)
Diarrea 106
. Mecloretamina
. Megestrol Regmenes de Quimioterapia
. Melphaln con Alto Riesgo de Diarrea
. Mercaptopurina Grados de Severidad de la Diarrea
. Mesna Agentes Antidiarreicos
. Methotrexate Tratamiento de la Diarrea
. Mitomicina C Mielosupresin 107
. Mitotane
. Mitoxantrona Factores Determinantes
. Nilutamida de la Severidad de la Mielotoxicidad.
. Octreotido Patofisiologa
. Oxaliplatino Drogas Mielosupresoras
. Paclitaxel Neutropenia
. Pamidronato Neutropenia & Fiebre.Tratamiento.
. Pentostatina Regmenes Antibiticos
. Plicamicina Amfotericina
. Prednisona Factores de Crecimiento
. Procarbazina Trombocitopenia
. Raloxifeno Necrosis Tisular 112
. Raltitrexed
Agentes Vesicantes e Irritantes
. Rituximab
Antdotos
. Streptozotocina
. Tamoxifeno Reacciones
. Targretin de Hipersensibilidad 113
. Talidomida Clasificacin de Gell y Coombs
. Temozolamida Agentes que Producen Hipersensibilidad
. Tenipsido
. ThioGuanina Neurotoxicidad 115
. ThioTEPA Clases de Neurotoxicidad
. Topotecan Agentes Neurotxicos
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Captulo I
Captulo I
Introduccin a la Cancerologa
1. Etiopatogenia
2. Aspectos Epidemiolgicos
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Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
1. Etiopatogenia
Desde que Boveri (1914) sent el paradigma mu- se denomina disoma. Por el contrario, tener un
taciones en las clulas somticas causan la proli- cromosoma extra se denomina trisoma, y
feracin celular incontrolada llamada cncer, monosoma es la falta de un cromosoma.
transcurrieron 50 aos para que la revolucin tec-
nolgica confirmara esta hiptesis. Y tan solo veinte Trisomas y monosomas son frecuentes en cncer.
para llegar a la conclusin de que eran molculas Una de las monosomas ms frecuentes en cncer
cancerosas, ms propiamente que clulas cance- humano es la monosoma 7 en los desrdenes
rosas, la base de la enfermedad maligna. mieloides; se especula si esto representa la prdida
de genes supresores en estos cromosomas. En el
Esta Era empez cuando Tijo y Levan (Hereditas estudio del carcinoma papilar renal con trisoma 7
1956;42:1) simultneamente mostraron el cariotipo se ha demostrado que el extracromosoma 7 incluye
humano formado por 46 cromosomas. Entre los el alelo mutante MET, indicando que un mecanismo
aos 1956 y 1960 se descubrieron anormalidades para el efecto de la trisoma sera la duplicacin de
cromosomales asociadas a enfermedades oncogenes mutantes.
congnitas (Down, Turner, Klinefelter) y cncer. La
citogentica del cncer tuvo su acontecimiento Diploida es el trmino que reconoce el estado nor-
germinal con la demostracin de que el cromosoma mal celular con dos sets de cromosomas; la
Philadelphia estaba asociado a la leucemia mieloide poliploida ocurre cuando la clula tiene ms de
crnica (Novell P.C., Hungerford D.A. Science 1960; dos sets de cromosomas. Por consiguiente una
132:1497); el refinamiento de la tecnologa clula triploide tendr tres sets de cromosomas
caracteriz despus esta anomala como una (69 cromosomas) y una clula tetraploide, cuatro
traslocacin balanceada de material gentico entre sets (92 cromosomas). Poliploida puede encon-
los cromosomas 9 y 22 (Rowley J.D. Nature 1973; trarse tanto en neoplasias hematolgicas como en
243:290). En las ltimas tres dcadas del siglo XX, tumores slidos.
la incorporacin de nueva tecnologa ha conformado
una nueva disciplina que es la gentica molecular, y Anomalas Estructurales
el misterio del cncer empez a develarse.
Las anomalas estructurales se refieren a los cam-
bios en parte de uno o ms cromosomas. Por de-
Anomalas Cromosomales en Cncer finicin, se trata de rupturas en la secuencia del
ADN. Estos rearreglos estructurales son deletreos
Las anomalas cromosomales pueden ser estruc- por lo que la naturaleza ha previsto varios meca-
turales o numricas y, a su vez, pueden ser cons- nismos para reducir la frecuencia de aberraciones
titucionales y dar lugar a anomalas congnitas, o cromosomales. La alta incidencia de anomalas es-
somticas adquiridas y condicionar la aparicin de tructurales que se ven en cncer claramente es-
neoplasias malignas. Las anomalas cromosomales capan a estos mecanismos de control.
somticas o adquiridas ocurren despus de la con-
cepcin y por lo general estn presentes slo en TRASLOCACIONES RECPROCAS.- Consisten en la fractura
tejidos especficos. Las anomalas cromosomales de la cadena de dos cromosomas, un intercambio
constitucionales se determinan en la concepcin y recproco de material gentico y el resellado de los
pueden estar presentes en todos los tejidos sitios de fractura. La t(14; 18) (q32;q21) se encuentra
somticos de un individuo. en la mayora de los linfomas centrofoliculares y
en la tercera parte de linfomas difusos de clulas
Anormalidades Numricas grandes. Esta traslocacin est asociada a la sobre-
expresin del gen BCL2 (en 18q21). La t(11;22)
Los autosomas humanos tienen normalmente dos (q24;q12) se encuentra en ms de 90% de casos
copias de cada cromosoma, situacin normal que de sarcoma de Ewing y tiene valor diagnstico.
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Etiopatogenia
DELECIONES.- De material gentico son comunes y Los genes transformantes de origen viral, y otros
frecuentemente terminales o subtelomricas. activados por carcingenos, han sido
colectivamente denominados Oncogenes. Su
D UPLICACIONES .- Una de las ms comunes es la contraparte celular normalmente funcionante se
duplicacin del brazo largo del cromosoma 1 que se conoce como Proto-oncogen. Los productos de
presenta especialmente en LLA y linfomas usualmente los proto-oncogenes son importantes reguladores
como anomala secundaria con pobre pronstico. del proceso biolgico que expresan en
diferentes estados del ciclo celular y que estn
INVERSIONES.- Un ejemplo es la inversin del brazo comprometidos en la cascada de eventos que
largo del cromosoma 3 que se ve en leucemia mie- sirven para mantener el orden a travs del ciclo
loide aguda; una inversin pericntrica del cromo- celular.
soma 16 se ve en la leucemia mielomono-ctica
con eosinfilos anormales (M4eo). Activacin de Oncogenes
40
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
EL ONCOGEN MYC.- Se encontr activado en el linfoma P53.- Es un marcador gentico identificado hace
Burkitt como resultado de la t(8;14). En esta pocos aos por correlacionar con la capacidad de
traslocacin la secuencia que codifica para Ig de la clula de cometer suicidio (apoptosis) y, del
cadena pesada del cromosoma 18 est fusionada mismo modo para inmortalizarse y hacerse re-
con la secuencia del MYC en el cromosoma 8. sistente a la quimioterapia. Se ha encontrado que
en ms de 50 por ciento de neoplasias malignas,
BCL-2.- Es un gen cuyo nombre proviene de las la prdida del gen P53 correlaciona con un mal
siglas B-cell, leucemia/lymphoma-2 y que tiene pronstico.
un rol mayor en la regulacin de la apoptosis o
muerte celular programada. Las fallas en los pro- El P53 funciona como un gen supresor guardin
cesos que controlan la apoptosis prolongan el tiem- del material gentico. Cada vez que un insulto oca-
po de vida de las clulas condicionando una ex- siona un error importante en el ADN, la protena
pansin neoplsica celular. Los linfomas foliculares que se produce bajo las instrucciones del P53, in-
de clulas-B presentan t(14;18) (q32;q21) que terviene deteniendo la divisin celular hasta que la
produce la desregulacin del gen BCL-2. El gen clula pueda reparar el dao. La inactivacin o des-
BCL-2 previene la apoptosis en lneas celulares truccin de la protena del gen p53 por los agen-
hematopoiticas privadas de factores de crecimien- tes carcinogenticos es uno de los pasos requeri-
to y tiene un rol mayor en la regulacin de la dos para que una clula se convierta en neoplsica.
sobrevida y diferenciacin de linfocitos T y B. Si La desregulacin de la apoptosis en el tumor pue-
bien BCL-2 est ms ampliamente expresado en de ser factor de resistencia a drogas y, en esta
el sistema linftico y hematopoitico, tambin est situacin la quimioterapia slo afectara a las c-
presente en epitelios glandulares regulados por lulas saludables. El problema es que no existe un
hormonas, as como en los epitelios de la piel y test comercial estndar para determinar el status
tracto gastrointestinal (Ann of Oncol 1994; 5:388- del gen p53 de un tumor que permita ser
390). correlacionado con la quimioresistencia (Steven
Dickman. Ann of Oncol. 1996; 7:760-761).
DESREGULACIN DE LA APOPTOSIS.- Cada da se nos mue-
ren entre 50 y 70 billones de clulas en un proce- RET.- Es el oncogn del cncer medular de tiroides
so de muerte celular programada. La muerte celu- solo o asociado al sndrome MEN-2. El cncer me-
lar de los tejidos autorenovados (piel, intestino, dular de tiroides espordico comprende 60 a 70%
mdula sea) es necesaria para hacerle espacio a de casos, pero es al mismo tiempo el diagnstico
los billones de clulas que producimos diariamen- clnico ms prominente del MEN-2 (CMT, feocromo-
te. Cada ao, cada uno de nosotros producir y citoma y adenoma de paratiroides). La investiga-
erradicar una masa de clulas igual al peso de cin de mutaciones del RET es actualmente una
todo nuestro cuerpo. El ritual morfolgico por el prueba estndar para familias portadores de MEN-2.
que pasan las clulas en la MCP se llama apoptosis
y es realizado por una familia de proteasas Antioncogenes o Genes Supresores
intracelulares llamadas caspasas. Esta muerte fi-
siolgica culmina en fragmentacin de clulas ha- Como su nombre lo describe son genes encarga-
cia cuerpos envueltos en membranas que son lim- dos normalmente de suprimir el crecimiento
piadas va fagocitosis por clulas vecinas sin inci- tumoral. Su ausencia o mutacin es, a su vez, de-
tar reacciones inflamatorias ni cicatrices. cisiva en la formacin de algunas neoplasias. El
cncer, debido a la inactivacin de la funcin de
Las alteraciones de los procesos que controlan la un gen supresor, requiere de la presencia de dos
apoptosis pueden prolongar la vida media celular lesiones independientes. A diferencia de los
contribuyendo a una expansin neoplsica celular. oncogenes que se activan por cambios en clulas
Estas fallas de la apoptosis normal son factores de somticas, los antioncogenes pueden sufrir
carcinognesis al crear una atmsfera permisiva deleciones o mutaciones en la lnea de clulas
para la inestabilidad gentica, acumulacin de mu- germinales y por lo tanto ser hereditarios.
taciones y resistencia a los mecanismos
inmunolgicos de destruccin permitiendo la de- RB.- Es el primer gen supresor que fue descrito.
sobediencia en los puntos del ciclo celular en que Su ausencia lleva a la aparicin de retinoblastoma;
normalmente se induce apoptosis; se facilitara as tambin se le ha vinculado a sarcoma osteognico.
la sobrevida celular mediada por factores de cre- En el caso del retinoblastoma familiar una lesin
cimiento (John C. Reed. Journal Clin. Oncol. 1999; se hereda y la segunda se adquiere por mutacin
17:2941-43). temprana. En el retinoblastoma espordico las
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Etiopatogenia
deleciones allicas se adquieren independiente- co (ARN o protena) que tiene una funcin espec-
mente en los primeros aos de la vida. fica en el metabolismo celular. La informacin
gentica es esencialmente la misma ya sea que la
BRCA-1 Y BRCA-2.- Son genes autosmicos domi- clula sea hepatocito o neurona.
nantes de alta penetracin ubicados en 17q21 y
13q12 determinantes del cncer de mama fami- El ADN genmico est contenido en los
liar. La delecin allica del gen supresor BRCA-1 cromosomas; si la molcula de ADN pudiera ser
confiere un riesgo de 56% para desarrollar cncer estirada, un cromosoma humano tendra varios
de la mama en algn momento de la vida, y de centmetros de longitud: esta macromolcula est
16% para cncer de ovario; la mutacin de BRCA-2 enrollada apretadamente pero en una estructura
se asocia a un riesgo similar de cncer de mama y exquisitamente ordenada de modo que facilite la
una predisposicin menor de cncer de ovario. La expresin regulada. El proceso de expresin de los
prdida allica de material gentico se traduce en genes es finalmente un proceso de sntesis de pro-
la falta de produccin de la protena BRCA-1 con tenas especficas.
la consiguiente prdida de la funcin supresora de
tumor. BRCA-1 y BRCA-2 juntos probablemente son La transcripcin es el evento inicial en que el ADN
responsables de 80% de casos de cncer de mama es copiado en ARN y, el ARN es, entonces,
familiar debido a que se trata de una mutacin en empleado como la plantilla o molde para la sntesis
la lnea germinal que confiere carcter hereditario de protenas en el proceso conocido como traslacin.
al defecto (Hall JM. Science 1994; 266:65-71).
Protenas Celulares
DCC.- La prdida allica de un segmento de ADN
contenido en la banda 7 del brazo corto del Este es el punto en que hay que hacer una preci-
cromosoma 18 -del (18q7)- segmento que contiene sin a menudo soslayada. Virtualmente todas las
el gen supresor DCC (deleted in colon cancer) clulas de un organismo tienen un ADN que es
equivale a la inactivacin del gen que expresa la esencialmente idntico. Pero las protenas de las
protena DCC. Esta alteracin est presente en el diferentes clases de clulas presentan marcadas
proceso de transformacin de un adenoma en diferencias. Cada tipo de clula tiene un comple-
carcinoma de colon, y tiene categora diagnstica: mento de protenas caracterstico de esas clulas.
si en el anlisis molecular de un plipo se La posesin de un set caracterstico y nico de
demuestra la prdida de este material gentico, el protenas es tambin la explicacin para las dife-
diagnstico molecular es cncer de colon. Ms an, rencias funcionales entre las clulas. Hay todo tipo
la ausencia de protena DCC en el tejido tumoral de protenas celulares, sustancias qumicas que
de la pieza operatoria tiene valor pronstico: la tienen rol diverso en la clula:
sobrevida a 5 aos fue 94.3% para los casos
negativos y 61.6% para los que presentaron la ENZIMAS.- Son las protenas que catalizan reaccio-
delecin (J. Clin. Oncol. 1998; 16:427-433). nes qumicas que de otras maneras no ocurriran
a la velocidad requerida. Sirven para que la clula
APC.- es el gen de la poliposis adenomatosa fami- obtenga energa til del metabolismo de nutrientes
liar, sndrome autosmico dominante caracteriza- y, tambin, para la sntesis de los cientos de com-
do por la presencia de mltiples e incontables puestos requeridos para construir nuevas clulas.
plipos adenomatosos en el colon de personas de
20 a 30 aos de edad que invariablemente se con- PROTENAS ESTRUCTURALES.- Son los componentes de la
vertirn en cncer de colon a la edad promedio de gran variedad de estructuras biolgicas, desde las
40. Este gen localiza en 5q21-22 y el anlisis capsides de los virus hasta los pelos y huesos,
gentico permite detectar muy tempranamente mu- pasando por la protena del microtbuli que forma
taciones somticas de los genes APC en los plipos el huso mittico y la fibrina de la coagulacin.
adenomatosos precursores de cncer colo-rectal.
PROTENAS REGULADORAS.- Que enlazan a otros elemen-
tos macromoleculares para regular su funcin. Las
Funcionamiento y Regulacin de los ms conocidas protenas reguladoras son los re-
Genes: Expresin y Transcripcin ceptores hormonales; los agentes represores y
activadores que regulan la expresin gentica en-
El genoma humano contiene entre 50,000 y lazndose a la molcula de ADN para prevenir o
100,000 genes codificados en la secuencia de su estimular la transcripcin de los genes, y los
ADN. Cada gen codifica para un producto especfi- inhibidores de proteasas.
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Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
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Aspectos Epidemiolgicos
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Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
2. Aspectos Epidemiolgicos
Cncer en el Per y el Mundo (10.4%) , colon y recto (9.4%). Las formas de cn-
cer con mayor incidencia en varones fueron el cn-
La incidencia mundial de cncer se elevar de 10 cer de pulmn, estmago, prstata, colon y recto
a 15 millones de casos para el ao 2020 y el y hepatoma; la mortalidad ms elevada corres-
nmero de muertes por cncer subir de 6 a 10 pondi a cncer de pulmn, estmago, hgado,
millones, de acuerdo a estimados de la colon/recto y esfago. Hubo 4.7 millones de ca-
Organizacin Mundial de la Salud (Cuadro N 1). sos nuevos de cncer en mujeres con 2.7 millo-
nes de muertes. Los tumores que tuvieron la ms
alta incidencia en mujeres fueron el cncer de la
Cuadro N 1 mama, cncer de cuello uterino (crvix), colon,
pulmn y estmago; la mortalidad ms alta la pro-
Nmero* de Casos de Cncer Estimados y
Proyectados
dujeron cncer de mama, pulmn, estmago, co-
Regin Aos lon y cuello uterino.
2000 2010 2022 2050
El problema es ms grave para los pases emer-
Mundo 10.6 12.34 15.35 28.33
gentes: las dos terceras partes del total de casos
Regiones ms
ocurrirn en pases subdesarrollados, y de los 10
desarrolladas 4.58 5.31 6.03 6.79
Regiones menos millones de muertos por cncer en el 2020, el
desarrolladas 5.38 7.03 9.32 17.04 75 % sern hombres y mujeres de pases pobres.
frica 0.3 0.79 1.04 2.53
Asia (Japn) 0.52 0.61 0.67 0.65 La frecuencia globalizada de las diferentes locali-
Resto de Asia 3.94 5.17 6.75 10.74 zaciones de cncer se presenta en la siguiente ta-
Europa 2.77 3.06 3.36 3.64 bla. Advirtase que de las cinco formas ms fre-
Sud Amrica 0.83 1.10 1.48 2.88 cuentes de cncer en el mundo, cuatro (estma-
Norte Amrica 1.38 1.65 2.03 2.61 go, pulmn, mama y cuello uterino) son tambin
Oceana 0.11 0.13 0.16 0.24
las ms frecuentes en Per (Tabla N 1).
*en millones
Schwartsmann G., Ratain M.J., Cragg G.M. et al. J. Clin.
Oncol. 2002; 20 (Suppl.18):47-59 Tabla N 1
Casos Nuevos de Cncer por Ao
Estimados de la W.H.O.
En el ao 2000 se haban diagnosticado 10 millo-
Estmago 669,000
nes de casos nuevos, y hubo 6 millones de muer-
tes por cncer. Pero en total una poblacin de 22 Pulmn 661,000
millones de personas estaban viviendo con un cn- Mama 572,000
cer que haba sido diagnosticado en los 5 aos Colon & Recto 572,000
previos. Estas cifras representan un incremento de Crvix 466,000
22% en la incidencia y mortalidad por cncer en el Boca - Faringe 379,000
mundo en comparacin con el ao 1990. El au- Esfago 310,000
mento de la poblacin y de la expectativa de vida Hgado 251,000
en el mundo son factores que inciden en la dupli- Linfoma 238,000
cacin del nmero de casos de cncer. Prstata 236,000
Vejiga 219,000
Los tipos ms prevalentes de cncer en el ao Leucemia 188,000
2000 fueron mama (17.2%), colon (10.6%) y prs- tero 150,000
tata (6.9%). Las formas de cncer con la ms alta Ovario 140,000
incidencia mundial fueron pulmn (12.3%), mama Pncreas 140,000
45
Aspectos Epidemiolgicos
46
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
En la Tabla N 5 se puede analizar el nmero de das constituyen ms de 50% del total de casos de
casos, y de muerte por las diferentes formas de cncer en mujeres (Tabla N 7).
cncer en el ao 1999 en EEUU. El nmero total
registrado de muertes por cncer fue de 564,800;
y la mayor letalidad correspondi a las mismas Tabla N 7
cuatro formas ms frecuentes de cncer, pero en Cncer en Mujeres RCLM:
un orden diferente: la primera causa de muerte Frecuencia y Tasas de Incidencia 1990 - 1997
por cncer fue cncer de pulmn, seguido de N TEE
cncer de colon y recto, mama, y prstata. Mama 7,152 18.68
Advirtase que ni cncer del estmago ni cncer Cuello Uterino 5,497 14.36
del cuello uterino -que s son problemas en la salud Estmago 3,563 9.31
mundial- figuran en los primeros lugares de
Colon & Recto 2,039 5.32
morbilidad y mortalidad por cncer en este pas
Ovario 1,575 4.11
altamente desarrollado y con el mejor sistema
Linfoma 1,041 2.72
nacional de cncer del mundo.
Pulmn 1,569 4.10
Tiroides 1,324 3.45
No existe un Registro Nacional de Cncer en el
Leucemia 1,474 3.85
Per, por lo que no es posible conocer la real mag-
Hgado 1,957 5.11
nitud de este grave problema de salud. El Registro
Primario desconocido 1,091 2.85
de Cncer de Lima Metropolitana (RCLM) encon-
tr una Tasa Cruda de incidencia de cncer de
111.39 por 100,000 personas residentes en la
capital. Esta cifra puede ser extrapolada para ha- En el mismo RCLM, las formas de cncer ms fre-
cuentes en varones fueron cncer del estmago,
cer un estimado del nmero de casos nuevos de
cncer de prstata, cncer de pulmn, cncer de
cncer que se presentarn cada ao en nuestro
colon & recto, y linfoma-leucemia, en ese orden
pas. As en el ao 1995 para una poblacin de
como se ve en la Tabla N 8 y que conforman el
23531,000 habitantes, con una tasa media de
53.5% de todos los casos de cncer en varones.
100 habra 25,531 casos nuevos de cncer; si la
tasa media fuera de 150 por 100,000, el nmero
de casos sera de 35,461 casos nuevos de cn-
Tabla N 8
cer. Es lcito asumir que para el ao 2005, con
una poblacin de 27 millones de habitantes, el Cncer en Hombres RCLM:
nmero de casos nuevos de cncer en el Per es- Frecuencia y Tasas de Incidencia 1990 - 1997
tar en una cifra entre 27,803 y 41,900 (Tabla N Tasa
N 6). Estmago 4,209 14.56
Prstata 4,227 14.62
Pulmn 2,823 9.76
Tabla N 6 Colon & Recto 1,676 5.80
Linfoma 1,198 4.14
Proyecciones en el Nmero de Casos de Cncer
Leucemia 1,665 5.76
en el Per
Vejiga 871 3.01
Tasas de Incidencia Cruda
Testculo 799 2.76
Ao Poblacin Tasa Media Tasa Media
S.N.C. 1,021 3.53
100.0 150.0
Rin 667 2.30
1995 23531,701 23,531 35,461
Primario desconocido 1,091 3.77
1997 24371,000 24,371 36,727
1999 25232,000 25,232 38,025
2001 26090,000 26,090 39,318 Las formas ms frecuentes de cncer para ambos
2003 26950,000 26,950 40,615 sexos registradas en Lima metropolitana se ven en
2005 27803,947 27,803 41,900 la Tablas N 9 y 10, encabezadas por cncer de la
mama seguidas de cncer del estmago, cncer
de cuello uterino, pulmn, prstata, colon & recto,
Las formas ms frecuentes de cncer en mujeres y el grupo de neoplasias hematolgicas linfoma &
encontrada por el RCLM fueron cncer de mama, leucemia. Estas siete formas de cncer hacen un
cncer de crvix, cncer del estmago, cncer de 56% del total de casos que se presentan anual-
colon & recto, y cncer de ovario. Las cinco suma- mente en Lima.
47
Aspectos Epidemiolgicos
Tabla N 11
Formas Ms Frecuentes de Cncer Segn Desarrollo
Cncer en mujeres Cncer en varones
Pases Desarrollados Pases en Vas de Desarrollo Pases Desarrollados Pases en Vas de Desarrollo
1 Mama 475,000 Mama 325,000 Pulmn 450,000 Pulmn 335,000
2 Colon 280,000 Crvix 285,000 Estmago 290,000 Estmago 325,000
3 Pulmn 155,000 Estmago 160,000 Colon y recto 265,000 Hgado 260,000
4 Estmago 125,000 Colon 124,000 Prstata 205,000 Esfago 165,000
5 Ovario 95,000 Pulmn 115,000 Vejiga 130,000 Colon y recto 145,000
6 Crvix 85,000 Hgado 95,000 Hgado 55,000 Prstata 95,000
7 Hgado 26,000 Ovario 75,000 Esfago 55,000 Vejiga 75,000
UICC Int. J. Cancer 1999; 80:687-841
48
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
La Unin Internacional Contra el Cncer ha publi- Entre los pases con incidencia extremadamente alta
cado un estimado de la incidencia mundial de las de cncer gstrico est el Per, Japn, Costa Rica,
formas ms frecuentes de cncer en las regiones Brasil, China, Corea, Chile, Taiwn y Rusia, en
ms desarrolladas comparndolas con las de las contraste con Estados Unidos de Norte Amrica
regiones menos desarrolladas (Int. J. Cancer 1999; donde ocupa el lugar 14 en frecuencia y el 10
80:827-841), informacin que ha sido trasladada en mortalidad por cncer. Debe mencionarse que
a la Tabla N 11. All puede verse que cncer del el ao 1930 la incidencia de cncer gstrico en
estmago, hepatoma, de cuello uterino, del es- EEUU era 32:100,000, y causaba 38% de las
fago y de la cavidad oral son formas de cncer muertes por cncer; estas cifras han declinado
ms frecuentes en pases subdesarrollados que en sostenidamente siendo en la actualidad la incidencia
pases ricos, y que junto a cncer de pulmn y de 1.4:100,000 para los blancos, 4.9 para los negros
cncer de la mama representan la mayor propor- y 12:100,000 para los japoneses residentes.
cin de cnceres de los pases pobres. En la tabla
siguiente (N 11-A) se comparan las diez formas
ms frecuentes de cncer en el Per con la fre- Cncer y Status Socioeconmico
cuencia globalizada y la de EEUU.
Los factores geogrficos y el status socioeconmico
pueden impactar dramticamente en la incidencia
Tabla N 11-A y la calidad del tratamiento del cncer. Algunas
Formas ms Frecuentes de Cncer en el Per y el formas de cncer como el cncer de colon y cn-
Mundo cer de la mama son ms frecuentes en la pobla-
Per (Lima) Mundial EEUU, 1999 cin de clase media y alta, pero el riesgo de morir
1 Mama Pulmn Prstata por estas formas de cncer es mayor en la clase
2 Estmago Estmago Mama trabajadora que en la clase media (Delamothe T.
3 Cuello uterino Mama Pulmn British Med Journal 1991; 303:1045-50).
4 Pulmn Colon & recto Colon & recto
5 Linfoma Hepatoma Linfoma La brecha es ms grande en formas frecuentes de
6 Prstata Prstata Vejiga cncer como cncer de estmago, cuello uterino y
7 Colon & recto Cuello uterino Melanoma cncer de pulmn; la mortalidad por cncer gstri-
8 Hepatoma Esfago Endometrio co es dos a tres veces mayor en la clase obrera
9 Leucemia Vejiga Leucemia que en las ocupaciones de la clase media; los va-
10 Cabeza y cuello Leucemia Rin rones de la clase trabajadora tienen tres veces ms
probabilidades de morir por cncer de pulmn que
los de la clase media, y la mortalidad por cncer
La comparacin de las formas ms frecuentes de de pulmn ha aumentado en los estratos sociales
cncer entre el Per y el Mundo revela ms seme- IV y V, mientras que ha disminuido en las clases
janzas que diferencias: cncer del estmago, mama sociales I y II. Y, finalmente, las mujeres del estra-
y pulmn entre los ms frecuentes para ambas to social V tienen 3 veces ms probabilidades de
poblaciones. Pero s es remarcable que cncer de morir por cncer de crvix que las de la clase I.
cuello uterino ocupando el 7 lugar en la estadsti- (Coulter A. Socioeconomic influences on health.
ca mundial, sea el tercero en frecuencia en el Re- In Fowler G., Gray M., Anderson P. ed Prevention in
gistro de Lima, colocndonos entre los pases con General Practice. Oxford University Press. 1993;
mayor incidencia de cncer de cuello uterino en el 19-36).
mundo. El contraste se acenta comparando esta
frecuencia con la de un pas desarrollado (EEUU): El cncer de cuello uterino es la forma ms fre-
cncer de cuello uterino, cncer de estmago y cuente de cncer en las mujeres de los pases en
hepatoma no estn entre los diez ms frecuentes desarrollo. En estos pases ocurrieron 370,000 de
de los pases desarrollados, como s lo estn en el los 460,000 casos nuevos de cncer del crvix
registro de Lima y, tambin, en el estimado mun- que se presentaron en todo el mundo el ao 2000
dial global, donde se refleja el peso de la pobla- (Ferlay J. et al. Globocan 2000, IARC Cancer Base
cin del mundo en vas de desarrollo. 2001); 231,000 mujeres mueren anualmente por
cncer de cuello uterino, y ms de 80% de ellas
Cncer gstrico es la segunda neoplasia en son mujeres del tercer mundo. Un estimado de
frecuencia en el mundo con 750,000 casos nuevos prevalencia sugiere que cada ao hay 1.4 millo-
y 500,000 muertes por cncer gstrico por ao; nes de casos de cncer de cuello uterino
lo es tambin para el RCLM y adems figura como clnicamente reconocidos, y que de 3 a 7 millones
la primera causa de muerte por cncer en Lima. de mujeres en el mundo tienen displasia de alto
49
Aspectos Epidemiolgicos
grado. En los pases desarrollados los programas Los cambios ms importantes estn ocurriendo en
de citologa vaginal, iniciados hace mucho tiempo el segmento de mayores de 75 aos de edad. Este
y sostenidos a lo largo de los aos, han consegui- grupo ha crecido de 3 a 6% desde el ao 1950 al
do reducir sustancialmente la incidencia y mortali- 2000 y, ahora constituye el 50% de la poblacin
dad por esta forma de cncer, detectando y curan- mayor de 65. En la Tabla N 12, que muestra la
do las displasias precursoras del cncer. Pero el proporcin de mayores de 65 aos de edad en 3
riesgo de enfermedad y muerte por estas lesiones poblaciones diferentes, puede verse que en la po-
sigue sin control en los pases en desarrollo, por blacin norteamericana el porcentaje de adultos
falta de programas de deteccin o por la inoperan- mayores de 65 aos de edad es de 13 %, y en
cia de los mismos. Dos millones de mujeres de Suecia de 17.5%; en cambio la proporcin de ha-
Lima tienen ms de 20 aos de edad y slo 15% bitantes mayores de 65 aos de edad en el Per
de ellas ha tenido un examen de Papanicolau al- es de 4.6%. Un milln de habitantes en el Per
guna vez en su vida; es lcito asumir que entre 5 y tiene ms de 65 aos de edad, y 222,000 tienen
15,000 de estas mujeres tienen lesiones 80 o ms aos de edad (Tabla N 13). Estos cam-
displsicas precursoras con alto riesgo de conver- bios en la composicin de la poblacin continua-
tirse en cncer de cuello uterino. rn, estimndose que en las prximas dcadas, el
porcentaje de la poblacin mayor de 65 aos se
duplicar, con todas las implicancias en el proble-
ma de salud, especialmente en el cncer.
Tabla N 12
Proporcin de Personas Mayores de 65 Aos
USA 13 %
Suecia 17.5
Per 4.6%
Tabla N 13
Poblacin de Personas Mayores de 65 Aos de
Edad en el Per - Censo de 1993
Edad Nmero
65-69 aos 373,040
Fig. 1. Curva de distribucin por edades de la poblacin 70-74 278,310
masculina y femenina con cncer. 75-79 180,170
80-84 141,810
Cncer y Envejecimiento >85 80,827
TOTAL 1053,628 / 22639,443 = 4.65 %
El cncer es una de las enfermedades del enveje-
cimiento. La edad promedio de los pacientes con
cncer en Estados Unidos de Norteamrica es 70 Las poblaciones envejecen como consecuencia del
aos, y el cncer es la segunda causa de muerte control de la natalidad que disminuye la proporcin de
en la edad provecta. La curva de frecuencia de menores de edad; tambin por las mejoras en el cuidado
cncer por edades tiene un patrn de elevacin de la salud que se traduce adems por un incremento
que empieza en los ltimos aos de la cuarta d- de la expectativa de vida. En Per a pesar de que la
cada y primeros de la quinta para los hombres; el expectativa de vida ha aumentado de 44 aos en
incremento es casi lineal alrededor de los seten- la primera mitad del siglo 20, a 70 en la actualidad,
tas y alcanza su pico en los primeros ochentas 37% de la poblacin tiene menos de 15 aos de
(Fig. 1). En el sexo femenino el incremento es ms edad y slo 4.6% tiene ms de 65. En Lima (Tabla
temprano y ms gradual -sobre todo para cncer N 14) el 30% de la poblacin tiene menos de 15
de cuello uterino y de la mama. aos de edad, y el 63% est entre los 15 y 59, con
solamente 7.4% de mayores de 60 aos de edad.
Los grupos poblacionales han experimentado cam- En la curva de tasa de incidencia por edades del RCLM
bios en la edad. El promedio de vida se ha incre- se advierte una elevacin ms bien gradual y no la
mentado y como consecuencia han ocurrido cam- elevacin exponencial de la tasa que ocurre en las
bios importantes en la poblacin mayor de 65 aos. poblaciones envejecidas de los pases desarrollados.
50
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
El cncer como problema de salud adquiere Y la tercera es que los viejos son posiblemente
particular dimensin en la tercera edad, pero la ms susceptibles al desarrollo de cncer porque
incidencia de cncer aumenta progresivamente a las clulas envejecidas son ms sensibles a la
lo largo de todo el curso de la vida. El 60 % de los exposicin carcinognica y tienen disminuida la
casos de cncer ocurren despus de los 65 aos, capacidad reparativa del ADN; por otra parte los
y se estima que los mayores de 65 tienen un riesgo genes supresores alterados por el deterioro del ADN
de cncer 11 veces mayor que los menores de 65 condicionan una reduccin en los controles
aos (Tabla N 15) y, finalmente, en este segmento normales de la reproduccin celular.
de la poblacin el cncer es la segunda causa de
muerte. La proporcin de casos de cncer en la poblacin
mayor de 65 aos de edad es de 60 % en los
pases desarrollados, mientras que en el RCLM se
Tabla N 15 encontr que esta proporcin era 41.5% para esta
Tasa de Incidencia Ajustada a Edad poblacin. Debe anotarse que esta proporcin es
<65 aos de edad 204.1 por 100,000 mayor en algunas formas de cncer como puede
>65 aos de edad 1,255.0 por 100,000 verse en la tabla, en la que se puede leer que
80.9% de los casos de cncer de prstata se pre-
sentaron en mayores de 65, y ms de 70% de los
Si bien la proporcin de casos de cncer es ms casos de cncer de colon y pncreas, as como
alta en la poblacin de ms de 65 aos de edad, 68.5% de casos de cncer de estmago, 66% de
hay algunas formas de cncer cuya incidencia es recto y 62.7% de pulmn ocurrieron en personas
particularmente elevada en este segmento de la mayores de 65 aos en el registro de cncer de
poblacin. EEUU (Tabla N 16).
51
Aspectos Epidemiolgicos
el 57% de casos de cncer de colon, y 55.32% de el cuadro comparativo con las figuras del SEER y
cncer de pulmn ocurrieron en mayores de 65 de la Unin Europea (Tabla N 19).
aos. Y, ms an, slo 38.52% de casos de
linfoma, 23.5% de mama y 20.6 % de casos de
cncer de crvix fueron en la poblacin mayor de Cncer en los Primeros Aos de la Vida
65 aos de edad estudiada por el Registro de Cn-
cer de Lima Metropolitana. Cncer es una importante causa de muerte en la
poblacin peditrica, despus de infecciones y mal-
formaciones congnitas. Algunas formas de cn-
Tabla N 17 cer se caracterizan por tener un pico de incidencia
RCLM Neoplasias Malignas en Mayores de 65 aos muy temprano (menos de 3 aos); el prototipo de
N % estas neoplasias es el neuroblastoma que es la
1 Prstata (1588) 1266 79.82 neoplasia maligna ms comn del primer ao de
2 Colon (973) 556 57.14 la vida (Greenberg R.S., Shuster J.L. Jr. Epidemiol.
3 Pulmn (1833) 1014 55.32 Review 1985; 7:22-48). Otros tumores de nios
4 Estmago (3109) 1680 54.04 con un pico temprano (2 a 4 aos) son leucemia
5 Linfoma (1246) 480 38.52 linftica aguda, astrocitoma, rabdomiosarcoma y
6 Mama (3184) 748 23.49 tumor de Wilms. Las neoplasias con carga gentica
7 Cuello uterino (2651) 548 20.67 suelen ocurrir a edad ms temprana que es lo que
8 Tiroides (698) 144 20.63 ocurre con el retinoblastoma familiar.
9 SNC (709) 125 17.63
TOTAL (28,668) 11,886 100.00 Aproximadamente 12,400 neoplasias malignas en
nios ocurrieron en EEUU en 1998 (Ries L.A.G.,
Smith M.A., Gurney J.G. et al. (ed.) NIH publication
Tabla N 18 N 99-4649, Bethesda, MD, 1999). La distribucin
Proporcin de Personas Mayores de 65 Aos en porcentual e incidencia de las diferentes
Diferentes Formas de Cncer formas de cncer en nios se presenta en la Tabla
Instituto de Enfermedades Neoplsicas ECG N 20.
1985 - 1997 (67,512 casos)
>65 Total %
Prstata 1,083 1,576 68.71% Tabla N 20
Pulmn 1,116 2,675 51.72% Incidencia* y Distribucin de Neoplasias Malig-
Colon & Recto 870 2,248 38.70% nas en Nios (EEUU, 1998)
Estmago 1,174 4,625 38.35% Incidencia* %
Linfoma 433 1,592 27.19 Leucemia Linftica aguda 32.9 23.6
Tiroides 382 2,062 18.71% Astrocitoma 17.9 14.3
Cuello Uterino 2,380 13,491 17.64% Neuroblastoma 10.2 7.3
Mama 1,474 9,055 16.2% Linfoma non- Hodgkin 9.1 6.5
Tumor de Wilms 8.3 5.9
Enfermedad de Hodgkin 7.3 5.2
Tabla N 19 Tumor neuroectodrmico 6.8 4.9
Cncer en Personas Mayores de 65 Aos de Edad Leucemia Mieloide aguda 5.8 4.2
S.E.E.R. Comunidad RCLM Rabdomiosarcoma 4.7 3.4
Europea
Retinoblastoma 3.9 2.8
1997 1990-93
Osteosarcoma 3.4 2.4
% Poblacin >65 13.0 17.5 4.65
Sarcoma de Swing 3.3 2.4
% Casos de Cncer
TODOS 139.5 100.0
en pacientes >65 60.0 55.0 41.50
* Por milln de nios menores de 15 aos de edad.
52
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
Tabla N 24
Frecuencia por Grupo Etreo 1990 - 1993, RCLM
menores de 15 aos de edad entre 16 - 64 aos mayores de 65 aos de edad
N % N % N %
1 Leucemia 310 37.40 Mama 2,436 15.20 Estmago 1,680 14.20
2 Linfoma 134 16.10 Cuello uterino 2,102 13.17 Prstata 1,266 10.60
3 Astrocitoma 112 13.50 Estmago 1,427 8.94 Pulmn 1,014 8.53
4 Sarcomas T.B. 48 5.80 Pulmn 818 5.12 Mama 748 6.29
5 Retinoblastoma 43 5.20 Linfoma 766 4.80 Colon 556 4.67
53
Aspectos Epidemiolgicos
54
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Captulo II
Captulo II
Tratamiento Mdico del Cncer
1. Desarrollo Histrico
2. Agentes Quimioterpicos: clasificacin
3. Agentes Quimioterpicos: descripcin
4. Efectos Colaterales (txicos)
de la Quimioterapia
55
Tratamiento Mdico del Cncer
56
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
1. Desarrollo Histrico
El 1946, apareci en JAMA el trabajo que reportaba El descubrimiento del secreto de la vida, como
cmo se convirti al gas mostaza o gas de guerra lo anunciaran Watson y Crick, guardado por la
en un remedio para LINFOSARCOMA, marcando un secuencia en tripletes o codones de pares de bases
hito en la historia de la medicina porque por primera (pricas y pirimidnicas) condujo a la comprensin
vez una sustancia famacolgica poda destruir las del mecanismo de accin de estas sustancias
clulas vivas de un tumor en seres humanos sin matar qumicas capaces de destruir clulas. As se
al husped. Tres aos despus Pearson observ descubri que las MN inactivaban a la frgil
que la cortisona tena poderosa actividad linfoltica, macromolcula por un mecanismo de alkilacin a
y en 1955, los investigadores de Lilly que estudiaban travs de radicales libres cloroetilos que forzaban
el efecto de la vinca rosea en la diabetes, se enlaces intramoleculares, lo que dio lugar al
encontraron con que los alcaloides de esta planta descubrimiento de otras mostazas nitrogenadas
destruan el sistema linftico de los pericotes, y con propiedades alkilantes como la Ciclofosfamida.
tena un potencial en el tratamiento de la leucemia En 1966 Umezawa en Japn descubri que la
linftica. La procarbazina era estudiada por su Bleomicina, un antibitico aislado de un Streptomices,
accin inhibitoria de la MAO en la depresin cuando tena accin antitumoral por un mecanismo similar
se advirti que uno de sus efectos era su accin de radicales libres produciendo intercalaciones y
citoltica. Pero cada una de estas drogas por rupturas en la molcula de ADRN. Tres aos ms
separado no alcanzaban a mejorar al 20 por ciento tarde Di Marco aisl otro antibitico con poderosa
de tumores del sistema linftico, y slo en 1970, accin antitumoral, la Adriamicina, que despus
los investigadores del NCI con V. De Vita a la cabeza se descubri que su mecanismo de accin era a
se atrevieron a administrar cuatro frmacos con nivel de la topoisomerasa II, y en 1971 se
actividad linfoltica en el primer esquema de comprob la accin antitumoral de un nuevo agente
quimioterapia combinada, conocido con las siglas alkilante, la dacarbazina o DTIC.
MOPP que por lo dems fue exitoso en lograr por
primera vez la cura de linfomas diseminados. Con un petitorio farmacolgico ampliado,
aparecieron una serie de esquemas de
quimioterapia combinada para linfomas. Destaca
La Cura de los Linfomas ntidamente la ingeniosa combinacin conocida
como ABVD, adriamicina (doxorubicina).
1946 Goodman LS et al. Tratamiento de Bleomicina, Vinblastina y Dacarbazina (DTIC)
Linfosarcoma con Mostaza Nitrogenada. creada por los investigadores del Istituto di Tumori
JAMA 132:126-132. di Milan y publicada por Bonadonna en 1979 como
1949 Pearson OH et al. Cortisona induce regresin una alternativa al MOPP para el tratamiento
de tumores linfoides. CANCER 2:943-945 especfico de la enfermedad de Hodgkin. Su
1955 Beer CT. Accin leucopnica de los alcaloides aceptacin plena demor casi 15 aos, hasta que
de la Vinca Rosea. Canellos en una estudio del SWOG demostr que
1963 Bollag W. Accin antitumoral de la el esquema ABVD era ms efectivo que MOPP
procarbazina. Cancer Chemot. Rep. 33:1-4 consagrndose hasta la fecha como el tratamiento
1970 De Vita VT et al. Remisiones completas du- estndar de la enfermedad de Hodgkin. El otro
raderas con quimioterapia combinada MOPP. esquema de quimioterapia combinada para
Ann Int Med 73:881-895 linfomas fue desarrollado por el SWOG y publicado
por Armitage en 1984; es el rgimen CHOP que
MOPP combina Ciclofosfamida, Hidroxidaunomicina
Droga Dosis Va Das
(Adriamicina), Oncovn (vincristina) y Predinisona.
Mecloretamina 6mg/m2 bolus IV 1,8
Vincristina (O) 1.4 mg/m2 bolus IV 1,8
Conocido como el esquema CHOP, se ha mantenido
Procarbazina (P) 100 mg/m2/da PO 1-14 en el curso de los aos como el Standard de
Prednisona (P) 40 mg/m2/da PO 1-14 tratamiento para linfomas non-Hodgkin (LNH)
57
Desarrollo Histrico
compitiendo con una larga lista de esquemas ms Milstein crearon los anticuerpos monoclonales y
o menos sofisticados. los reportaron en un trabajo que slo fue valorado
cuando ganaron el Premio Nobel. Los anticuerpos
1958 Brock N. Farmacologa de Ciclofosfamida- monoclonales fueron producidos por un hibridoma
ester. Krebs Chemother. 8:1-9. compuesto por la fusin de clulas plasmticas
1966 Umezawa H. Bleomicina y otros antibiticos productoras de anticuerpos con linfocitos del bazo
antitumorales. Antimicrob. Agen. Chemother. de un roedor inmunizado; las clulas del hibridoma
1965:1079-1085. producirn anticuerpos de especificidad predefinida,
1969 Di Marco A. et al. Accin antitumoral de es decir, anticuerpos para las eptopes del antgeno
Adriamicina. Cancer Chemother. Rep. usado para inmunizar el animal. Los anticuerpos
53:33-37. monoclonales (MoAB) son una formidable herra-
1971 Cowan D.H. Tratamiento de melanoma ma- mienta para el diagnstico y tratamiento del cncer.
ligno con DTIC. Cancer Chemot. Rep.
55:175. Los anticuerpos monoclonales han permitido co-
1979 Bonnadonna G. et al. Mejora en la sobrevida nocer los pasos en la diferenciacin de los
de la E. Hodgkin avanzada con ABVD. Cancer linfocitos; estos linfocitos en diferentes grados de
Clin Trials. 1979. diferenciacin y sus linfomas respectivos, pueden
1993 Canelos G.P. et al. Quimioterapia de E. ser identificados por los CD (cluster designation)
Hodgkin con MOPP, ABVD o MOPP/ABVD. que son anticuerpos de los antgenos de la super-
N. Engl. J. Med. 327:1478-1484. ficie de las clulas diferentes para cada tipo de
linfoma. El fenotipo de las neoplasias de clulas-B
ABVD es determinado por el anlisis inmunolgico de la
Droga Dosis Va Da batera de CDs, y as puede verse que la leucemia
Doxorubicina (A) 25mg/m2 bolus IV 1,15 linftica aguda es CD19, CD20, CD22 y CD10
Bleomicina (B) 10 UI/m2 bolus IV 1,15 positiva lo mismo que el linfoma Burkitt, y que el
Vinblastina (V) 6 mg/m2 bolus IV 1,15 linfoma de clulas grandes es adems CD25 y
Dacarbazina (D) 375 mg/m2 bolus IV 1,15 CD21 positivo, y que los linfomas foliculares son
CD25 negativos, y que los linfomas de linfocitos
1984 Armitage J.O. et al. Remisiones de larga du- pequeos con la leucemia linftica crnica son
racin en LNH con el rgimen CHOP. J. Clin CD19, CD20, CD22 positivos; CD10 y CD21 ne-
Oncol. 2:898-902 gativos, y CD5 y CD25 positivos.
58
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Mab Thera con la quimioterapia combinada CHOP. 1953 y la hidroxiurea en 1972 mejoraron sustan-
La avenida de la cura de los linfomas ha sido am- cialmente el pronstico y la calidad de vida de es-
pliada gracias a los anticuerpos monoclonales. tos pacientes. El ltimo tratamiento emprico fue
propuesto en 1987 por Talpaz y Kantarjian del MD
1975 Kohler G. y Milstein C. Cultivo de Clulas Anderson quienes aplicaron Interfern y lograron
Fusionadas productoras de Anticuerpos de remisiones genticas en un porcentaje de estos
Especificidad predefinida. NATURE pacientes, aunque a costa de importante morbilidad
256:495-497. somtica y econmica.
59
Desarrollo Histrico
La sobrevida media de LMC sola ser 3 aos y me- cuente supresin en la produccin de estrgenos
nos de 20% vivan 5 aos. produca regresiones de los tumores malignos del
seno. En 1944 se introdujo el dietilestilbestrol y
La sobrevida media es ahora 5-7 aos. los estrgenos naturales para el tratamiento del
cncer avanzado de la mama, pero el tratamiento
La sobrevida a 5 aos es 60-70% y a 10 aos 30-40%. hormonal slo se basaba en observaciones emp-
ricas. El mecanismo de accin era desconocido, la
1960 Nowel y Hungerford dosificacin era imperfecta, el porcentaje de res-
Cromosoma Philadelphia (un cromosoma puestas era inferior al 30%, y se desconoca la
anormal en 85% de casos de LMC; un cro- manera de identificar al grupo de tumores hormono-
mosoma 21 o 22 pequeo) sensibles, para predecir la respuesta y seleccionar
1970 El marcador Ph es un 22q- a las pacientes que iban a responder al tratamien-
1972 Ph [t(9; 22) (q34; q11)]: traslocacin rec- to hormonal. El primer gran descubrimiento ocu-
proca de material gentico del sitio 34 del rri en 1967, cuando Jensen describi los recep-
brazo largo del cromosoma 9 al sitio 11 del tores estrognicos, una glicoprotena de membra-
brazo largo del cromosoma 22, crendose na que transporta las hormonas hacia el ncleo
la quimera gentica BCR-ABL. de la clula donde desarrollaban su accin
supresora tumoral.
El material gentico (ADN) traslocado correspon-
de al gen ABL que codifica la Tirosina-kinasa p145 Este descubrimiento permiti abrir una nueva l-
que interviene en la regulacin del crecimiento ce- nea de investigacin en la manipulacin hormonal
lular. del cncer de la mama con la aplicacin por Cole,
en 1971, de los antiestrgenos, sustancias qumi-
EL ONCOGEN BCR-ABL.- Codifica una protena de 210- cas que actan bloqueando la accin de los re-
kd (p210) con actividad Tirosina-kinasa ceptores hormonales, con lo cual impiden la llega-
desregulada. da de estrgenos al ncleo de la clula neoplsica,
la que se ve privada del estmulo hormonal dejan-
Esta protena de fusin p210 es mediadora cen- do de reproducirse. Los antiestrgenos son la me-
tral de la proliferacin mieloide y la transformacin dicina ms empleada en el tratamiento del cncer
en Leucemia Mieloide Crnica. de la mama metastsico, en el tratamiento
adyuvante del cncer de mama operado, y en la
La p210 tiene actividad kinasa aumentada e profilaxis del cncer de mama en poblaciones de
incontrolada. alto riesgo. Un nuevo avance en el tratamiento
endocrino del cncer se logr al sintetizar los an-
LA BSQUEDA DE LOS INHIBIDORES DE LA TIROSINA-KINASA: logos de la hormona liberadora de gonadotrofinas
LH-RH (1982) que tiene la capacidad de bloquear
1996 Sntesis del STI 571 (mesilato de imatinib) la produccin de hormonas por las gonadas pro-
inhibidor de Tirosina-kinasa. duciendo en el caso de las mujeres una castracin
1998 Drucker demuestra la actividad del STI 571 qumica con efecto teraputico en el cncer de
en 83 pacientes con Leucemia Mieloide Cr- mama. Ms recientemente han aparecido los nue-
nica. vos inhibidores de la aromatasa cuyo compuesto
2002 ASCO: Remisin Citogentica Completa en original, la aminogluthetimida data de la dcada
ms de 50% de Leucemia Mieloide Crnica del 80; los compuestos modernos anastrozol,
tratados con Gleevec. letrozol y exemestane aparecen en la segunda mi-
tad de la dcada del 90 y se han convertido en el
ZD1839 Iressa es un inhibidor de la Tirosina- tratamiento hormonal estndar del cncer de la
kinasa-EGFR aprobado para su uso en cncer de mama de las mujeres postmenopusicas.
pulmn.
La quimioterapia del cncer de la mama apareci
en la dcada del 70, como tratamiento paliativo
Quimioterapia de Tumores Slidos de la enfermedad metastsica. Varias decenas de
miles de trabajos publicados sobre el tema han
El cncer de la mama es el primero de los llama- creado confusiones que se han intentado aclarar
dos tumores slidos que se ha intentado curar por medio de los meta-anlisis. En uno de ellos se
con frmacos. La primera observacin de su de- analizan 189 estudios aleatorizados en 31,510 pa-
pendencia hormonal se hizo en 1896 cuando se cientes tratadas entre los aos 1975 y 1997 para
demostr que la castracin ovrica con la conse- responder algunas interrogantes (Tabla N 26).
60
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
61
Desarrollo Histrico
Cuadro N 3
Anticuerpos Monoclonales con Aplicacin Clnica
Antgeno Anticuerpo Neoplasia
CD20 RITUXIMAB (Rituxan) Linfomas CD20+
CD25 DENILEUKIN (Ontak) Linfoma clulas T
HER-2/neu TRASTUZUMAB (Herceptin) Cncer de mama HER +
RFEC CETUXIMAB IMC-225 (Erbitux) Cncer de colon; Cncer cabeza y cuello
CD 33 GENTUZUMAB (Mylotarg) Leucemieloide aguda CD33+
VEGF BEVACIZUMAB (Avastin) Cncer de colon o recto
Cuadro N 4
Inhibidores de Tirosina-kinasa
STI 571 Mesilato de Imatinib Gleevec Leucemia mieloide crnica
Tumor estromal gastrointestinal
ZD 1839 Iressa Cncer epidermoide
OSI-774 Inhibidor selectivo de la Tirosina-kinasa de los RFEC*
* Receptores de Factor Epidermal de Crecimiento.
62
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
2. Agentes Quimioterpicos:
clasificacin y mecanismo
63
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo
64
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Arabinsido de Citosina o ara-C que es un anlogo 2-Fluor-ara-C que penetra la clula y es fosforilado
de la deoxcitidina. El ara-C se transforma en ara- a su forma activa F-ara-ATP. Una vez activado el F-
CTP por fosforilacin, e inhibe la -polimerasa ADN ara-ATP inhibe varias enzimas intracelulares impor-
en competencia con el sustrato normal deoxicitidina tantes en la replicacin de ADN. Fludarabina es
trifosfato (dCTP). Ms importante es su incorpora- adems incorporada en el ADN y produce fragmen-
cin en el ADN que es la mayor lesin citotxica tacin de la molcula.
de las clulas tratadas con ara-C.
Pentostatin (Deoxycoformicin) fue originalmente
5-Azacitidina es un anlogo que difiere de la citidina un antibitico preparado de un cultivo de
por la presencia de un nitrgeno en la posicin 5 streptomices pero ahora es sintetizado. Es un
del anillo heterocclico. Tiene uso limitado en potente inhibidor de ADA. Su mecanismo de accin
leucemia mieloide aguda. comprende la acumulacin de deoxiadenosina, y
de oxiadenosina trifosfato despus de la inhibicin
Gemcitabina es la 2-difluorodeoxicitidina, es el de ADA; los niveles elevados de deoxiadenosina
anlogo de citidina ms importante despus de la trifosfato tienen feedback negativo en la
introduccin del ara-C y que retiene muchas de ribonucletido reductasa que inhibe la sntesis de
las caractersticas del ara-C. Su mecanismo de accin ADN y altera replicacin y reparacin.
es una potente inhibicin de la sntesis de ADN.
Cladribina o 2-clorodeoxiadenosina (2-CdA) es un
Antimetabolitos de las Purinas anlogo de la purina nuclesido producido por la
sustitucin del cloro en la posicin 2 de la
Comprende dos grupos de antimetabolitos, los deoxiadenosina. Cladribine es una prodroga que
anlogos de la guanina y los anlogos de la necesita fosforilacin intracelular para ser un nu-
adenosina. cletido activo. El metabolito CdATP (clorodeoxi
adenosina trifosfato) se acumula en clulas ricas
LOS ANLOGOS DE LA GUANINA.- Son tres drogas estre- en deoxicitidina kinasa; este compuesto se incor-
chamente relacionadas por su estructura, meta- pora en el ADN produciendo fracturas en las cade-
bolismo y mecanismo de accin: 6-Mercaptopurina, nas de ADN e inhibicin en la sntesis de ADN.
6-Thioguanina y Azathioprine (que es una prodroga
del 6MP). La 6-Mercaptopurina es un anlogo es-
tructural de la hipoxantina; despus de ingerida 3. Estabilizadores de Microtbulis
sufre extenso metabolismo heptico y celular.
Intracelularmente es activado para formar TIMP (6- DOCETAXEL Taxotere
Thioguanina Monofosfato) que inhibe la sntesis de PACLITAXEL Taxol, Parexel, Taycovit,
las purinas. TIMP es metabolizado a 6-TG Trifosfato Drifen
(6-TGTP) el cual es incorporado en el ADN y ARN VINBLASTINA Velbe, Vinblastina,
Lemblastin
con el consiguiente efecto citotxico.
VINCRISTINA Oncovn, Vincristina,
Vinces, Citomid
LOS ANLOGOS DE LA ADENOSINA.- Han sido desarrolla- VINDESINA VDS, Vindesina
dos va diseo racional. La enzima ADA (Adenosina (investigacional)
Deaminasa) cataliza la deaminacin de adenina a VINORELBINA Navelbine
inosina, y de la deoxiadenosina a deoxinosina. La
falta de ADA condiciona acumulacin de Los microtbulis son un grupo de organelas
deoxiadenosina -que es citotxica para linfocitos. citoesquelticas compuestas de molculas de
Clnicamente la deficiencia congnita de ADA pro- tubulina, cada una de las cuales es un heterodmero
duce disfuncin de linfocitos y linfopenia con el que consiste en dos subunidades globulares; las
consiguiente severo trastorno de la inmunidad ce- protenas asociadas al microtbuli son un grupo
lular. El efecto de la deoxiadenosina sobre los de protenas con variadas funciones, pero que son
linfocitos llev a evaluar anlogos de adenosina capaces de alterar la estabilidad del microtbuli.
en el tratamiento de neoplasias linfoides y ahora Entre las funciones que cumplen los microtbulis
hay tres anlogos de adenosina con utilidad clni- est la separacin del set de cromosomas dupli-
ca documentada: Fludarabina fosfato, Pentostatn cado en la mitosis, y el mantenimiento de la forma
y Cladribine (2-cloro-deoxiadenosina). de las clulas y fijacin de las organelas.
Fludarabina fosfato, despus de la administracin Los microtbulis estn en un estado dinmico per-
IV es rpidamente defosforilada al nuclesido manente alargndose por la adicin de dmeros y
65
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo
acortndose por la remocin de dmeros de antraciclnicos son antibiticos producto del me-
tubulina. Las drogas que alteran la estabilidad del tabolismo microbiano; inicialmente aislados de la
microtbuli lo hacen por dos mecanismos diferen- fermentacin de cultivos de Streptomices, son ac-
tes y opuestos. Los venenos antimitticos como la tualmente semisintticos. Los antraciclnicos ms
colchicina previenen la adicin de nuevos dmeros conocidos son daunorubicina, doxorubicina,
de tubulina permitiendo la remocin normal de idarubicina y mitoxantrone.
tubulina dando como resultado eventualmente la
destruccin del sistema de microtbulis; los vinka- ACTINOMICINA D Cosmegen
alcaloides vincristina, vinblastina, vinorelbina indu- DAUNORUBICINA Daunoblastina, Rubilem
cen citotoxicidad por disrupcin de los microtbulis. DOXORUBICINA Adriamicina, Adriblastina,
En contraste, los taxanos previenen la remocin Doxoln, Rubex
de dmeros de tubulina al mismo tiempo que per- DOXORUBICINA
miten la adicin de nueva tubulina, resultando as LIPOSOMAL Doxil
en una expansin de los microtbulis que se agru- EPIRUBICINA Ellence, Farmorubicina
pan formando manojos de microtbulis IDARUBICINA Zavedos, Idamicina,
estabilizados. Cerubidina
ETOPOSIDO Etopsido, Vepesid, Eposin,
Lastet
4. Inhibidores de Topoisomerasas IRINOTECAN Camptosar, CPT-11, Limatecan
MITOXANTRONE Novantrone, Micraleve,
Las topoisomerasas son enzimas celulares Neotalem
encargadas de mantener la estructura topogrfica TENIPOSIDO Vumon, VM-26
semicircular del ADN durante la traslacin, TOPOTECAN Hycamtin, Oncotecan
transcripcin y mitosis. Los principales tipos de
topoisomerasa son la topoisomerasa I y la
topoisomerasa II. Ambas se unen en forma 5. Agentes Miscelneos
covalente a la doble cadena de ADN y producen
fracturas transitorias en una cadena (topoisomerasa ANAGRELIDE Agrylin
I) o en las dos cadenas (topoisomerasa II). Estas ASPARAGINASA Kydrolase, Elspar
rupturas son indispensables para desenrrollar la BLEOMICINA Blenoxane
molcula de ADN durante la replicacin y la HIDROXIUREA Hydrea, Hidroxiurea
transcripcin de ARN, y para aliviar la tensin MITOMICINA C Mitomicin, Mitolem, Vetio
torsional a lo largo de la horquilla de replicacin de MITOTANE Lysodren
ADN, antes de que se haga el sellado de la cadena. PLICAMICINA Mitramicina
TRETINOINA Roaccutane
Los inhibidores de las topoisomerasas son drogas
que en su mecanismo de accin se unen en for- Los Agentes Miscelneos conforman un grupo de
ma covalente a la cadena doble de ADN y sustancias con variado mecanismo de accin y que
subsecuentemente interfieren con el proceso de describiremos en forma separada:
fractura y resellage. El proceso de replicacin es
entonces detenido en el estado de complejo ADN- L OS ANTIBITICOS .- Conforman este grupo son
topoisomerasa resultando en falta de reparacin Bleomicina, Mitomicina C y Mithramicina (plicami-
de la fractura y eventual muerte celular. cina). La bleomicina produce citotoxicidad por dao
directo en la molcula de ADN; esta sustancia pro-
I NHIBIDORES D E LA T OPOISOMERASA I.- Son las duce escisiones y rupturas de las cadenas de ADN.
campthotecinas, aisladas de la corteza y de los Tambin se ha observado inhibicin en la polimera-
frutos de la Camptotheca acuminata como poten- sa ARN y dao en el ADN mitocondrial con el im-
tes inhibidores de la topoisomerasa I del ADN. Las pacto consiguiente en la cadena enzimtica respi-
dos campthotecinas con actividad clnica compro- ratoria. La Mitomicina C forma enlaces cruzados
bada son el topotecan y el CPT-11 o irinotecan. con las cadenas de ADN y al parecer ejerce su
actividad primariamente como inhibidor de la repli-
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA II.- Comprenden a dos cacin de ADN, lo que junto a los enlaces cruza-
grupos importantes de agentes antineoplsicos, los dos intercadenas de ADN seran los daos ms
etopsidos y los antraciclnicos. Etopsido y letales inducidos por MMC. La Mithramicina
tenipsido son derivados de la podofilotoxina a su (plicamicina) aislada del cultivo de Streptomices
vez aislada del Podophyllum peltatum. Los plicatus ejerce su accin al unirse y formar com-
66
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
puestos qumicos con la molcula de ADN; la esta protena de fusin, lo que se traduce en per-
mithramicina se une preferentemente a los pares mitir la ulterior diferenciacin que ha sido bloquea-
de bases guanina-citosina, y su principal efecto da. Recientemente ha salido al mercado el
bioqumico es la inhibicin de la sntesis de ARN bexarotene (Targretin) un miembro de una
dirigido por ADN. subclase de retinoides que activa selectivamente
los receptores X de retinoides (RXRs) con activi-
LAS ENZIMAS.- Especialmente la L-Asparaginasa fue- dad biolgica distinta de la de los conocidos re-
ron utilizadas como agentes citotxicos por la ob- ceptores de cido retinoico (RARs).
servacin de Kidd en 1953 del efecto antitumoral
del suero de cobaya. Luego se demostr que este
efecto era debido a una sustancia la L-Asparagi- 6.- Agentes Hormonales
nasa que hidroliza la asparagina y crea deficiencia
celular de L-Asparagina. La clula humana normal La supresin de hormonas sexuales fue el primer
tiene elevados niveles de aparagina-sintetasa, y las tratamiento exitoso del cncer metastsico de
clulas de la L. Linftica Aguda carecen de aspara- mama (Beatson G.T. Lancet 1896; 2:104-107), y
gina sintetasa por lo que dependen de la provisin del cncer de la prstata (Huggins Ch. et al. Cancer
de asparagina exgena. La administracin de L- Res 1941; 1:293-297). A partir de 1940 tiene lugar
As-paraginasa produce una rpida inhibicin de la la revolucin bioqumica que permite las sntesis de
sntesis de protenas y una inhibicin demorada potentes glucocorticoides, andrgenos, estrgenos,
de la sntesis de ADN y ARN. progestgenos, y el descubrimiento de los
receptores hormonales que han dado gran impulso
HIDROXIUREA.- Haba sido sintetizada en Alemania en al tratamiento hormonal del cncer.
1869, y slo en 1928 se advirti su potencial bio-
lgico al observarse que produca leucopenia en ESTRGENOS Y ANTIESTRGENOS .- La deprivacin de
los animales de experimentacin. Los ensayos cl- estrgenos frena el crecimiento del cncer mamario
nicos empezaron en la dcada del 60 y su accin metastsico en mujeres premenopusicas, y
superior al busulfn en el tratamiento de LMC re- paradjicamente la administracin de estrgenos
cin fue comprobada en los primeros aos de la sintticos en alta dosis (dietilestilbestrol,
dcada del 80. Su objetivo intracelular es la TACE) produce el mismo efecto en mujeres
ribonucletido reductasa, enzima que cataliza la postmenopasicas. El efecto de los estrgenos en
sntesis de deoxiribo-nucletido trifosfatos para la los tejidos es mediado por los receptores
formacin y reparacin de la molcula de ADN. estrognicos que se encuentran en los tejidos
hormono-sensibles, a nivel bajo en el tejido normal,
MITOTANE (OP-DDD).- Tiene efectos citotxicos en y a niveles ms altos en 2/3 partes de cnceres
las mitocondrias de las clulas de la corteza mamarios. Los RE son miembros de la superfamilia
suprarenal causando atrofia cortical; bloquea la de receptores hormonales y funcionan como
hidroxilacin de los esteroides adrenales y dismi- factores de transcripcin de ADN.
nuye la produccin de cortisol.
Los antiestrgenos son agentes que bloquean los
RETINOIDES.- Son derivados de la vitamina A; esta efectos de concentraciones fisiolgicas de estrgenos
sustancia puede ser metabolizada al aldehido a nivel de receptores estrognicos. El tamoxifn -
retinal, el que a su vez puede sufrir oxidacin a trifeniletileno- es un antiestrgeno no-esteroideo
cido retinoico. Estas sustancias tiene un rol im- con actividad estrognica tejido-especfica
portante en el control de la diferenciacin celular y (agonista) y antiestrognica (antagonista). Es el
han encontrado utilidad en el tratamiento de una antiestrgeno de eleccin en la prctica clnica
rara forma de leucemia, la L. Promieloctica en cuya diaria por los ltimos 30 aos (Cole M.I., Jones
patogenia interviene el metabolismo de los C.T.A.S., Todd I.D.H. BNr J. Cancer 1971; 21:270-
retinoides. El marcador citogentico de esta leu- 275). Uno de los derivados del tamoxifn es el
cemia es t(15:17) (q22;q21) traslocacin en la toremifeno, anlogo clorinado con similar actividad
que se fusiona el gen LPM del cromosoma 15 con sitio-especfica estrognica y antiestrognica. El
el gen del receptor de cido retinoico del raloxifeno es un compuesto de anillo fijo, derivado
cromosoma 17; el gen de la fusin LPM-RAR ex- esteroideo bezothiofeno que se une a los RE con
presa protenas que bloquean la funcin del cido gran afinidad; tiene efecto antiestrognico en mama
retinoico de regular la diferenciacin de las clulas y efecto estrognico en hueso as como en el
mieloides. El cido transretinoico (ATRA) a dosis metabolismo del colesterol y sobre el msculo liso
farmacolgica es capaz de inhibir la expresin de vascular. Se le usa en la prevencin de la osteoporosis
67
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo
de las mujeres postmenopusicas. Entre los cin de hormonas por la pituitaria anterior. La hor-
estrgenos esteroideos est el fulvestran (Faslodex) mona liberadora de la hormona luteinizante-LH-
un antiestrgeno puro cuya afinidad por los RE es RH, identificada por Schally en 1972, ha sido co-
cien veces superior a la del TMX; es un antagonista piada en forma de anlogos o agonistas, como
de RE que se combina de manera competitiva con Gosereln, Leuprolide, Triptorelina, que inducen
una afinidad comparable a la del estradiol. marcada liberacin de LH y FSH, pero que
crnicamente administrada tiene efecto inhibitorio
PROGESTINAS.- Es uno de los agentes hormonales ms de receptores pituitarios para LH-RH, y receptores
antiguos que acta por desregulacin de los RH, gonadales para LH y FSH. As la administracin
interfiere en el metabolismo de estrgenos y pro- continuada de altas dosis de agonistas de LH-RH
mueve diferenciacin y apoptosis. Suprime la se- crea un estado de privacin y eliminacin de los
crecin de gonadotrofina pituitaria y aumenta el efectos de estrgenos en las mujeres y testosterona
aclaramiento plasmtico de los estrgenos; el efec- en los hombres.
to neto es la diminucin de estrgeno srico en
mujeres postmenopusicas al igual que los ANDRGENOS Y ANTIANDRGENOS.- Los andrgenos so-
inhibidores de aromatasa. Medroxiprogesterona y lan ser una herramienta til para el manejo del
acetato de megestrol fueron por muchos aos la cncer de mama avanzado, pero su uso ha sido
alternativa a las altas dosis de estrgenos en mu- prcticamente abandonado. Los antiandrgenos
jeres postmenopusicas con enfermedad avanza- competitivamente bloquean la unin del andrgeno
da hasta la aparicin de TMX. con el receptor andrognico y reducen los niveles
celulares de testosterona y dihidrotestosterona en
INHIBIDORES DE AROMATASA.- La aromatasa es una enzi- los tejidos andrgeno-sensibles. Flutamida,
ma que cataliza la conversin de androstrenediona Bicalutamida y Nilutamida son los compuestos
a estrona; la aromatasa est presente en varios antiandrognicos que asociados a los anlogos de
rganos incluyendo el ovario, placenta, hgado y la LH-RH producen el bloqueo andrognico total
tejido graso. La biosntesis de estrgenos tiene lu- para el tratamiento del cncer de la prstata.
gar predominantemente en el ovario. En las muje-
res postmenopusicas, las suprarenales segregan Antiandrgenos
androstenediona la que es convertida por BICALUTAMIDA Casodex, Lutamidal
aromatizacin en los tejidos en estrona. La mujer FLUTAMIDA Eulexin, Etaconil,
Flutaplex, Dedile
postmenopusica produce 100 g de estrona por
NILUTAMIDA Anandrn, Nilandrn
da y ms si es obesa. La aminoglutethimida fue el
primer inhibidor no selectivo de aromatasa, lo mis- Antiestrgenos
mo que la testololactona. La aminogluthetimida FASLODEX Fulvestran
produca adrenalectoma mdica y los niveles de TOREMIFENE Fareston
estradiol unrinarios eran comparables a los de la TAMOXIFENO Nolvadex, Tamoxifeno,
adrenalectoma quirrgica; tambin produce dis- Taxus, Ginarsan
minucin de los niveles de corticoesteroides por lo Estrgenos
que su administracin requiere suplementacin con DIETILESTILBESTROL DES
hidrocortisona oral. ESTRAMUSTINE Emcyt, Estracyt
FOSFESTROL Honvan
Los primeros inhibidores de aromatasa selectivos
fueron esteroideos como el formestane (4-hidroxi Progestgenos
androstenedione) de administracin parenteral y CIPROTERONA Androcur
el exemestane un potente inhibidor de aromatasa MEDROXIPROGESTERONA Provera
de administracin oral capaz de suprimir la pro- MEGESTROL AC. Megace
duccin de estradiol en 97.9%. Los inhibidores de
Anlogos de la LH-RH
aromatasa no esteroideos son anastrozol y letrozol
GOSERELIN Zoladex
ambos de administracin oral y capaces de redu-
LEUPROLIDE Lupron
cir los niveles de estradiol y estrona en ms de TRIPTORELINA Decapeptyl
95% a las dos semanas de administracin.
Inhibidores de Aromatasa
ANLOGOS LH-RH, O ANLOGOS DE LOS PPTIDOS HOR-
DE LA AMINOGLUTETIMIDA Cytadren
MONALES HIPOTALMICOS.- El hipotlamo regula la fun- ANASTROSOL Arimidex
cin pituitaria mediante la secrecin de EXEMESTANE Aromasin
neurohormonas que estimulan o inhiben la libera- LETROZOL Femara
68
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
INTERFERONES.- Son una numerosa familia de prote- ANTICUERPOS MONOCLONALES.- El desarrollo de la tcni-
nas inmunomoduladoras y antiproliferativas, pro- ca del hibridoma por Kohler y Milstein permiti la
ducidas por linfocitos, fibroblastos, clulas generacin de gran nmero de anticuerpos
epiteliales y macrfagos. Su efecto es mediado por monoclonales en la dcada del 70. Originalmente
receptores que se expresan en casi todo tipo celu- se utilizaron en el diagnstico de tumores, pero en
lar: la unin del IFN a sus receptores inicia seales los ltimos aos se ha hecho realidad su enorme
transmitidas al ncleo y culminan en la rpida in- potencial teraputico, ya que por su especificidad
duccin de genes estimulados por interfern pueden servir para un nmero variado de
(ISGs); las protenas codificadas por estos ISGs son neoplasias. Actualmente estn disponibles
las mediadoras de las mltiples actividades biol- anticuerpos monoclonales para una variedad de
gicas atribuidas a los interferones. antgenos asociados a tumor.
69
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo
co que tiene una regin de secuencia variable enlace con ATP de la enzima, lo que condiciona
murina, y una regin de secuencias constantes inhibicin de la fosforilacin de tiurosina de prote-
humana -que se une especficamente al antgeno nas que intervienen en la transduccin de seales
CD20 e inicia un proceso inmune que induce de BCR-ABL. El STI 571 tiene un alto grado de
apoptosis (muerte celular). especificidad para BCR-ABL, el receptor de factor
de crecimiento derivado de plaquetas y las tirosio-
Trastuzumab (Herceptin), el HER-2 (receptor-2 del kjinasas del c-kit. Este inhibidor de turosina kinasa
factor epidermal de crecimiento) se encuentra am- produce parlisis del crecimiento o apoptosis en
plificado (sobre expresado) en 30 por ciento de las clulas hematopoiticas que expresan BCR-
casos de cncer de mama. En otras palabras es- ABL sin afectar a las clulas normales.
tos tumores tiene un incremento en el nmero de
receptores del HER-2 en la superficie celular, lo Brian J. Drucker, Talpaz M., Debra J. et al. (The
que produce una desregulacin del sistema HER New England J. Med. 2001; 344:1031-1037) re-
que hace que la clula neoplsica se multiplique y portaron los resultados de un ensayo fase I reali-
divida a un ritmo acelerado contribuyendo al creci- zado en 83 pacientes con leucemia mieloide cr-
miento del tumor. El trastuzumab es un anticuerpo nica resistente a Interfern estudiados entre 1998
monoclonal humanizado contra el receptor HER- y 2000 en el que demostraron la actividad
2, que tiene un efecto citosttico inhibitorio del antileucmica de este nuevo compuesto. Poste-
crecimiento de las clulas de cncer de mama que riores estudios confirmaron la efectividad del com-
sobre-expresan HER-2. puesto y su capacidad de lograr remisiones
genticas en un alto porcentaje de pacientes con
Cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo monoclonal leucemia mieloide crnica.
quimrico anti EGFR con cierta selectividad para
las clulas de carcinoma del colon. Se presenta Gefitinib (Iressa) o ZD 1839 es una anilinoquina-
en viales de 100 mg para aplicacin intravenosa zolidina que tiene actividad inhibidora especfica
de preferencia combinado con irinotecan. para EGFR (receptores de factor epidermal de cre-
cimiento), es activa por va oral y ha demostrado
Bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo inhibicin del crecimiento de algunos tumores s-
monoclonal quimrico que inhibe la angiognesis lidos. Estudios experimentales en varias lneas ce-
bloqueando al VEGFR (receptor del factor de lulares han mostrado que ZD 1839 produce una
crecimiento del endotelio vascular). Ha sido reduccin del factor de crecimiento antiangiognico
evaluado en el tratamiento del cncer de la mama (VEGF). Su principal indicacin es en el tratamien-
y cncer de colon en esquemas combinados con to del cncer avanzado de pulmn a no-clulas
agentes citotxicos. Los resultados son an pequeas.
preliminares.
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Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
71
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo
Interleukina-9 (IL-9) Formacin de colonias (Isaacs C., Robert N.J. et al. J. Clin. Oncol. 1997;
eritroides y un factor de 15:368).
crecimiento T-cell
Interleukina-11 (IL-11) Formacin y maduracin de
colonias de megacariocitos 3.- Inductores de Reabsorcin sea
y produccin de anticuerpos
de clulas-B ALENDRONATO Fosamax
Factor Steel Acta en las early stem RISEDRONATO Actonel
cells, sinergiza con varios GALLIUM Nitrato Ganite
factores e induce clulas PAMIDRONATO Aredia
pre-B Acido ZOLEDRONICO Zometa
ERITROPOIETINA: EPREX, EPOGEN, PROCRIT, RECORMON.- Este L OS B ISFOSFONATOS son anlogos qumicos de
factor de crecimiento hematopoitico estimula el pirofosfato resistentes a la hidrlisis de la
crecimiento de los precursores de eritrocitos. Se pirofosfatasa. Los bisfosfonatos se absorben a la
presenta en viales de 2,000; 4,000 y 10,000 U superficie de la hidroapatita cristalina e inhiben la
que deben mantenerse en refrigeracin o en liberacin de calcio del hueso interfiriendo con la
jeringas precargadas. Se trata de un peptido que actividad metablica del osteoclasto. Hay numerosos
debe ser administrado por va parenteral, bisfosfonatos ya disponibles o en investigacin. Los
intravenoso o subcutneo. El efecto teraputico ms conocidos son el alendronato (Fosamax) y el
se presenta despus de 7 das. Su indicacin en risedronato (Actonel) para ser utilizados por va oral;
oncologa es para el alivio sintomtico de la anemia el pamidronato (Aredia) y el zolendronato (Zometa)
inducida por quimioterapia. Se recomienda iniciar por la va intravenosa.
una dosis de 150 U/kg subcutneo tres veces por
semana con incrementos de hasta 300 U/kg si hay
efecto subptimo despus de 6 a 8 semanas. 4.- Protectores de Citotoxicidad
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Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
73
Agentes Quimioterpicos: descripcin
Efectos colaterales: Nusea y vmitos frecuentes; Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitan-
hipotensin en el 25% de los te; elevacin de las pruebas
casos, sntomas de hipersen- de funcin heptica; nusea
sibilidad. y vmito; irritacin local
Advertencias: Debe hidratarse con 500 a venosa.
1,000 mL de suero fisiolgi- Advertencias: La solucin es incompatible
co antes de la amifostine; la con el cloruro de sodio;
infusin debe durar 15 min puede potenciar la
controlar la presin arterial cardiotoxicidad de los
cada 5 min. antraciclnicos.
AMINOGLUTHETIMIDA ANAGRELIDE
Sinonimia: Cytadren, Elipten. Sinonimia: Agrelin.
Indicaciones: Hormonoterapia de cncer Indicaciones: Trombocitosis incontrolable
de mama, de prstata y de en los trastornos
suprarenales; Sndrome de mieloproliferativos tales como
Cushings ectpico. trombocitemia esencial,
Presentacin: Tabletas de 250 mg. leucemia mieloide crnica y
Dosificacin: 1,000 diarios dividido en 4 policitemia vera.
dosis. Presentacin: Cpsula de 0.5 mg.
Vas: Oral. Dosificacin: 0.5 mg 4 veces al da o 1 mg
Metabolismo: Se absorbe bien por va oral; 2 veces al da.
se concentra 1.4 veces ms Vas: Oral.
en las clulas que en el Metabolismo: Buena biodisponibilidad oral;
plasma; se metaboliza en la concentracin mxima
hgado, tiene una vida media plasmtica ocurre despus
de 9 hs; se elimina por el de 1.3. hs. La droga se
rin. metaboliza extensamente en
Interaccin: Interfiere con la eliminacin el hgado. Los metabolitos se
de warfarina, antipirina, excretan en la orina.
teofilina y digitoxina. Interaccin: El sucralfate puede disminuir
Efectos colaterales: Nusea y vmito ocasionales la absorcin.
y leves; rash morbiliforme; Efectos colaterales: Trombocitopenia, cefalea y
insuficiencia adrenal, requie- palpitaciones; hipotensin;
re reemplazo con anemia, arritmias e insufi-
hidrocortisona; efectos ciencia cardiaca son raras.
neurolgicos, como letargo, Advertencias: Contraindicado en el embara-
vrtigo, nistagmus. zo; la taquicardia puede ser
Advertencias: Requiere administracin de exarcebada por la cafena,
hidrocortisona. evitar el uso de los
antiagregantes plaquetarios.
AMSACRINA (Investigacional)
Sinonimia: AMSA. ANASTROZOL
Indicaciones: Leucemia aguda Sinonimia: Arimidex, Trozolet.
Presentacin: Vales de 75 mg/1.5 mL Indicaciones: Carcinoma de la mama en
Dosificacin: 1) 120 mg/m2 IV en 1 a 2 hs mujeres post menopusicas;
en 500 mL de D5AD por 3 a cncer resistente a los
5 das. antiestrgenos.
2) 100 mg/m2 IV en 1 a 2 hs Presentacin: Tabletas de un 1 mg.
en 500 mL de D5AD das 7, Dosificacin: 1 mg diario.
8 y 9 de los regmenes Vas: Oral.
combinados. Metabolismo: Se absorbe bien por el tracto
Vas: Intravenosa. GI, niveles plasmticos
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y mximos a las 2 hs y vida
se excreta por la bilis y la media de 50 hs; la droga se
orina; vida media de 6 a 7 hs. metaboliza en el hgado y se
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Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
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Agentes Quimioterpicos: descripcin
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Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
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Agentes Quimioterpicos: descripcin
CARMUSTINE CICLOFOSFAMIDA
Sinonimia: BicNU BCNU. Sinonimia: Cytoxan, Neosar, Endoxn.
Indicaciones: Tumores cerebrales linfomas, Indicaciones: Linfomas Hodgkin y no
mieloma mltiple; melanoma. Hodgkin; mieloma, leucemia
Presentacin: Viales de 100 mg con 3 mL. linftica crnica; cncer de la
de diluyente estril. Despus mama, pulmn, ovario y
de reconstitucin estable por vejiga; rabdomiosarcoma.
8 hs a temperatura ambiente Presentacin: Tabletas de 50 mg viales de
y 24 hs en refrigeracin. 100, 200, 500 y 1,000 mg.
Dosificacin: 150-200 mg IV cada 6 Estable a temperatura por 24
semanas. Puede aplicarse en hs y por 6 das si est en
dosis nica o dividida en refrigeracin.
inyecciones diarias (75 a Dosificacin: 40 a 50 mg/kg IV administrado
100 mg/m2) en dos das en un perodo de 2 a 5 das;
sucesivos. 10 a 15 mg/kg cada 7 a 10
Vas: Intravenosa en 1 a 2 hs (la das o 3 a 5 mg/kg 2 veces
inyeccin rpida produce por semana, la ciclofosfamida
intenso dolor y sensacin de oral se administra en un
quemazn). rango de 1 a 5 mg/kg.
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Agentes Quimioterpicos: descripcin
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Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Los agentes quimioterpicos son frmacos que c) La emesis anticipatoria es una respuesta con-
tienen el potencial de producir muchos y variados dicionada clsicamente pavloviana, que ocurre
efectos adversos. Estos efectos txicos son la en pacientes que tuvieron un pobre control de
consecuencia del dao producido a las clulas en la emesis en tratamientos previos; el paciente
divisin. Las clulas ms vulnerables son las que asocia ahora los olores, gente o lugares con la
se dividen ms rpidamente en virtud de un ciclo experiencia negativa previa.
celular corto como la mdula sea,los folculos del
pelo y el epitelio del tracto gastrointestinal. El objetivo del tratamiento antiemtico es prevenir
el vmito desde el inicio de los cursos de
Los efectos adversos tienen grado de severidad que quimioterapia. Debe tenerse presente que los
va de discreto a letal dependiendo del agente, de pacientes con cncer pueden tener nusea por
la dosis administrada y del estado del paciente. otras razones que la QT, tales como medicacin
Por esta razn es crtico para mdicos y enferme- analgsica especialmente narcticos y problemas
ras conocer los efectos adversos de las drogas y el relacionados al tumor como obstruccin intestinal
tiempo aproximado de su presentacin,as como y tumor cerebral. A pesar de que los mecanismos
los criterios recomendados para calificar el grado de la nusea y vmito inducidos por QT permanecen
de toxicidad. La tolerancia a una dosis previa debe oscuros, los investigadores han identificado varios
ser evaluada antes del siguiente curso; reduccin agentes que previenen en forma eficiente este
de dosis y hasta interrupcin del tratamiento pue- efecto indeseable. Pero tan importante como el
den ser recomendables. conocimiento de la farmacologa de los
antiemticos es el modo cmo se le usa, tal como
se ve en la relacin recomendada por Ignoffo:
Nasea y Vmito
Recomendaciones Generales para el Uso de
La nusea y el vmito son dos de los sntomas Antiemticos en la Prevencin de la Nusea
ms temidos, entre los efectos colaterales de la y el Vmito
quimioterapia. Cuando la nusea y el vmito no
son controlados, aparte de ser desagradables con- 1. Administre los antiemticos antes de la quimio-
tribuyen a la anorexia y fatiga y puede producir se- terapia -por lo menos 30 min antes-. Si se em-
rios problemas tales como inbalance hidrosalino e plea la va oral administre una o dos dosis por
interrupcin del tratamiento. lo menos dos horas antes del tratamiento.
2. Para la quimioterapia severamente emetognica,
Los potenciales emetognicos de las drogas con- use antagonistas de la 5-HT3 en cada uno de
tra el cncer varan ampliamente tal como puede los das de la QT. Si no hay contraindicacin,
verse en la Tabla N 27 (pgina siguiente). combine con dexametasona.
3. Para los agentes altamente emetognicos ta-
Se han identificado tres diferentes patrones de les como el cisplatino, administre antiemticos
emesis en los pacientes que reciben quimioterapia: capaces de inhibir el estmulo emtico por 24
horas.
a) La emesis aguda se presenta dentro de las pri-
4. Administre agentes ansiolticos a los pacientes
meras 24 horas de la exposicin y es la ms se-
que reciben su primer ciclo de QT para prevenir
vera;
N&V anticipatorio. Lorazepam es recomendado
b) La emesis tarda empieza 18-24 horas despus por va sublingual o parenteral.
de la quimioterapia y puede persistir por 72 a 5. Para la emesis tarda administre antiemticos
96 horas; sta emesis est a menudo asocia- orales como las fenotiazinas o metoclopramida
da a cis o carboplatino y puede persistir hasta con o sin dexametasona por 2 3 das empe-
por 7 das con un pico a las 48-72 horas; zando 16 horas despus de la quimioterapia.
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Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
Tabla N 27
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Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Tabla N 28
Agentes Antiemticos
Clases Droga Presentacin Dosis Efectos
ACTIV. ANTI-EMTICA
Colaterales
EXTRAPIRAMIDOL
HIPOTENSIN
SEDACION
Antagonistas Dolasetron 5 Tabletas y ampolla 100 mg IV; 100 mg PO 0 1 0
de receptores (Anzemet) de 100 mg
5 - HT3 Granisetron (Kytril) 5 Ampollas de 3 mg 10 /kg/IV; 2 mg PO 0 1 0
Ondansetron 5 Ampollas y Tabletas 0.15 mg/kg; repetir 4 y 8 0 1 0
(Zofrn, Motival) de 8 mg hs despus 32 mg IV
Tropisetron 5 Ampollas y cpsulas 5 mg IV 0 1 0
(Navobn) de 5 mg
Esterioides Dexametasona 3 Ampolletas de 4 mg 20 mg IV 0 0 0
(Decadrn) Tabletas de 4 mg
Metil Prednisolona 5 Tabletas de 16 mg. Vial 40 a 125 mg IV 0 0 0
(Solu-Medrol) de 40, 125, 500 mg
Benzamidas Metoclopramida 4 Ampolletas de 10 2 a 3 mg/kg antes y repetir 3 3 0
(Primpern) y 100 mg 2 hs despus
Cisaprida 3 Comprimidos de 15-40 mg PO 2-3 v.d. 3 3 0
(Prepulsid) 5 y 10 mg
Fenotiazinas Cloropromazina 1 Ampollas de 25 mg 25 a 50 mg cada 4-6 hs 1 4 4
(Largactil) comprimidos de PO; 12.5 a 50 mg IM
25 y 50 mg
Proclorperazina 2 Ampollas y tabletas 5 a 20 mg IV o PO 2 3 3
(Compazine) de 10 mg cada 6 hs
Tietilperazina 2 Ampollas y tabletas 10 mg cada 4 a 6 hs 2 3 3
(Torecn) de 10 mg PO IM, IV
Butirofenonas Droperidol 3 Ampollas de 5 mg 2 a 8 mg IV 3 2 2
(Inapsina) cada 3 a 4 hs
Haloperidol 3 Ampolletas 5 mg/mL y 2 a 5 mg cada 6 hs 3 2 2
(Haldol) Tabletas de 5 y 10 mg PO, IV
Benzodiazepanes Diazepan 1 Ampollas de 10 mg 5-10 mg PO,IV o IM 0 5 2
(Valium) Tabletas de 5 y 10 mg
Lorazepan 1 Tabletas 1 a 2 mg 0.025 mg/kg o 1.5 mg/m2 IV; 0 5 2
(Ativan) 0.5-2 mg PO tid, prn, ansiedad
Canabinoide Dronabinol 2 Cpsulas de 2.5, 5-15 mg/m2 PO 0 4 0
(Marinol) 5 y 10 mg antes de la quimioterapia
Anti-histamnico Difenhidramina 1 Amp. de 50 mg/1mL 25-50 mg PO o IV 0 4 1
(Benadryl) Tabs. X 25 mg antes de la quimioterapia
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Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
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Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
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Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
- La xerostoma postradiacin requiere tratamien- Los esquemas de quimioterapia en los que DIARREA
to con saliva artificial; tambin puede ayudar ES LA TOXICIDAD PREDOMINANTE son:
pilocarpina 5 a 10 mg tres veces por da antes
de la comidas. 5-Fluoruracilo + Leucovorina en alta dosis
5-Fluoruracilo en infusin IV continua
Los Agentes Anestsicos Tpicos recomendados Capecitabina (Xeloda)
son: Capecitabina + Leucovorina
Uracil-tegafur (UFT)
- Lidocana viscosa. UFT + Leucovorina
- Enjuague mgico: mezclar partes iguales de Irinotecan (Camptosar)
lidocaina viscosa, carbonato de calcio (Maalox) y Irinotecan + 5-Fluoruracilo + Leucovorina.
difenhidramina jarabe. Tomar 10-15 mL de la Irinotecan + Oxaliplatino (Eloxatin, Tecnoplat)
mezcla, enjuagar, hacer grgara y deglutir o
escupir. MANEJO DE LA DIARREA.- El manejo de la diarrea em-
pieza por determinar la severidad del problema. La
mejor manera de hacerlo es la medicin del volu-
Diarrea men de deposiciones de 72 horas, pero sto es
obviamente impracticable de rutina. La escala
Un nmero importante de pacientes con cncer comunmente aceptada es la del NCI que va de
del tracto gastrointestinal, especialmente cncer 1=leve a 4=letal (Cuadro N 5).
colon y recto desarrollarn diarrea por
quimioterapia. En un estudio de siete diferentes LA DIETA.- Es una causa comn de diarrea debido al
esquemas de QT con fluoruracilo llevado a cabo uso frecuente de suplementos alimenticios a base
por el SWOG, entre 26 y 56% del total de 620 de leche o soya que son altamente osmolares.
pacientes tuvo diarrea, y entre 5 y 23% de los Debe ponerse atencin a la dieta: eliminar pro-
que recibieron FU/LV en alta dosis tuvo los ms ductos lcteos o grasosos, o con fibra; favorecer
altos niveles de diarrea severa (Leichman C.G., la ingestin de abundantes lquidos y protenas.
Fleming T.R., Muggia F.M. et al. J. Clin. Oncol. Los pacientes pueden requerir hidratacin
1995; 13:1303-11). En otro estudio de parenteral ambulatoria.
1,296 pacientes (Moertel C.G. et al. N. Eng. J.
Med. 1990; 322:352-358), 47% de pacientes LOS AGENTES ANTIDIARREICOS son de varios tipos:
que reciban 5-FU tuvieron diarrea y en 7% de casos
la diarrea fue severa. En un estudio reciente Adsorbentes como Kaoln + Pectina (Kaopectate).
pacientes que recibieron Irinotecan solo, se Anticolinrgicos: Atropina, belladona, esco-polamina.
present diarrea grados 3-4, en 22.7% de casos, y Antisecretorios: Subsalicilato de bismuto (Pepto-
el porcentaje se elev a 31% de los que recibieron Bismol); Octreotido acetato (Sandostastn);
la combinacin Irinotecan & 5-FU. (Saltz I.G.,Cox prednisona; Sulfasalazina (Dizalacn).
J.R., Blanke C. et al. N. Eng. J. Med. 2000; Opioides: loperamida (Donafn, Imodium);
343:905-914). Difenoxilato (Lomotil); Tintura de opio.
Cuadro N 5
Grado de Severidad de la Diarrea: Norma del Instituto Nacional de Cncer de Bethesda
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Aumento de las Incremento de 4 a 6 Incremento de 7 Colapso
PACIENTES deposiciones a deposiciones/da o deposiciones x da, hemodinmico;
SIN <4 /das previo deposiciones nocturnas o incontinencia efectos fisiolgicos
COLOSTOMIA al tratamiento o necesidad de requieren cuidados
soporte parenteral intensivos
Aumento leve del Deposiciones ms Aumento severo Consecuencias
PACIENTES volumen; deposiciones lquidas que antes del de la prdida; fisiolgicas
CON ms acuosas que Tx, pero no interfieren deposicin lquida; requieren cuidado
COLOSTOMIA antes del tratamiento con actividad normal interfiere actividad intensivo
normal
106
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
EL MANEJO FARMACOLGICO DE LA DIARREA consiste en: A .- Si la diarrea mejora seguir con la dieta, agre-
gar gradualmente slidos, e interrumpir
Kaolin pectina 30-60 mL PO despus de loperamida despus de 12 hs sin diarrea.
cada deposicin lquida. B.- Si la diarrea no se resuelve:
Loperamida (Imodium) 2 tab (4 mg) PO cada 4 hs 1. Si persiste diarrea grados 1-2, aumen-
y despus agregar 1 tab tar la dosis de loperamida a 2 mg cada
(2 mg) despus de cada 2 hs, observar la respuesta del pacien-
deposicin lquida -no te por 12-24 hs y si la diarrea se re-
exceder 16 cpsulas suelve interrumpir loperamida.
diarias. 2. Si la diarrea es severa grados 2-3 es
Difenoxilato (Lomotil) 1-2 tabletas PO cada 4 hs; mejor hospitalizar al paciente para
no exceder 8 tabletas dia- hidratacin IV y antibiticos. Adminis-
rias. trar Octreotido (100-150 g SC, tid).
Paregrico 1 cucharadita cuatro veces Analizar heces, perfil hematolgico y
al da; puede alternarse con electrolitos.
Lomotil.
Octreotido 50-200 g subcutneo dos
o tres veces por da. Mielosupresin
Los opioides sintticos son los antidiarreicos ms El tejido ms frecuentemente afectado por la qui-
comunmente usados por su bajo costo y excelente mioterapia es la mdula sea (MO), y mielosupre-
tolerancia; sin embargo, su alta performance en sin es el efecto colateral ms serio producido por
las diarreas moderadas,no se repite en las diarreas estos frmacos. La intensidad del dao sobre la
severas; lo mismo puede decirse de los otros mdula sea depende de varios factores:
agentes antidiarreicos. El anlogo de las
somatostatina Octreotido (Sandostatin) ha Factores Determinantes de la Severidad de la
demostrado considerable actividad a la dosis de Mielotoxicidad.
100-150 g/m2 tid.
Reserva de la mdula sea
El siguiente Flujograma es de ayuda para el ade- Edad del paciente
cuado manejo del problema: Historia de radioterapia o quimioterapia
Mdula sea comprometida con cncer
1 Evaluar la condicin del paciente: Historia del Estado nutricional del paciente
inicio y duracin de la diarrea; descripcin de Capacidad de metabolizar las drogas
clase (acuosa, sanguinolenta) y nmero de normalmente
deposiciones; determinar la condicin del paciente Tipo de radiacin o quimioterapia
para fiebre, mareo, dolor abdominal, debilidad
(descartar sepsis, obstruccin o perforacin, Patofisiologa
deshidratacin); perfil de la medicacin (descartar
agentes diarreognicos); perfil diettico La MO est conformada por una jerarqua de clulas
(descartar alimentos que agravan la diarrea). indiferenciadas que dan origen a las clulas
maduras diferenciadas de la sangre perifrica (SP);
2 Disposiciones generales: interrumpir productos la ms inmadura de estas clulas es la clula tallo
lcteos y alcohol; prohibir laxantes, fibra pluripotencial que gracias a su capacidad de
(Metamucil) y ablandadores (Colace).Tomar 8 a autorenovarse mantiene un compartimento
10 vasos grandes de lquidos claros por da poblacional constante. Estas clulas tienen la
(Gatorade, caldo); ingerir porciones pequeas facultad de diferenciarse a clulas hijas progenitoras
frecuentes de alimentos como pltano, arroz, que son programadas para los tipos celulares de
tostadas, pur de manzana, Ensure. Evitar la MO, y que estn encargadas de reemplazar las
suplementos alimenticios de alta osmolaridad clulas gastadas de la sangre perifrica.
(Ensure Plus).
Las dos progenitoras no comprometidas derivadas
3 Medicacin: loperamida 4 mg inicial seguido por de stem cells son la clula progenitora linfoide,
2 mg cada 4 hs o despus de cada deposicin y la progenitora mixta multipotencial (granuloctica/
diarreica de cada deposicion lquida; no exceder eritroide/monocitica/megacarioctica), que se
16 cpsulas por da. pueden diferenciar ms adelante a progenitora
107
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
comprometida de uno solo de los tipos: eritroide, Anemia, Leucopenia o Linfopenia. El dao a las
granuloctica, monoctica o megacarioctica. As se clulas madre frecuentemente produce un nadir y
puede comprender que el nivel de maduracin en recuperacin tarda de la cuenta celular de SP,
el que se produce el dao celular se refleja en el porque estas clulas probablemente reingresan al
espectro del efecto: mientras la clula es ms ciclo para autorenovacin, antes de diferenciarse
inmadura cuando es daada, ms grande es el a formas ms maduras. Cuando el dao ocurre a
espectro de su efecto. nivel de los progenitores multipotenciales no
comprometidos, la primera manifestacin es
Un microambiente de monocitos y macrfagos, leucopenia, seguida de trombocitopenia debido a
fibroblastos y clulas grasas, y un grupo de agentes que la vida media terminal de los neutrfilos es
biolgicos producidos por este microambiente y por ms corta que la de las plaquetas (6-8 horas versus
las propias clulas hematopoiticas, es responsable 5-7 das respectivamente). Anemia es un problema
del control de la auto-renovacin de las clulas menos frecuente, debido a la vida media ms
madre, y de la proliferacin y diferenciacin de las prolongada de los eritrocitos (120 das).
progenitoras. Estos son los los factores de
crecimiento hematopoitico (GMCSF, GCSF), y QUIMIOTERAPIA produce mielotoxicidad por el
citokinas y linfokinas, incluyendo el TNF-factor de mismo mecanismo de accin antitumoral, es decir
necrosis tumoral, los interferones y las por dao enzimtico a los cidos nucleicos,
interleukinas. microtbulis y receptores. Las drogas, el grado de
supresin y el tipo celular afectado, as como el
Tipos de Mielosupresin.- La mielosupresin se momento del nadir y la recuperacin se resumen
puede expresar como Neutropenia, Trombocitopenia, en el Cuadro N 6.
Cuadro N 6
108
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
109
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
probado ser efectivos como agente nico inicial REGMENES ANTIBITICOS PARA TRATAMIENTO INICIAL DE PACIEN-
en pacientes febriles neutropnicos. Pero lo TES NEUTROPNICOS
recomendable es iniciar con un rgimen que
incluya a 2 antibiticos contra pseudomona, Tratamiento Combinado:
usualmente un $-lactmico antipseudomonal 1.- Ceftazidima 2 g cada 8 hs +Tobramicina 2
con un aminoglucsido. Los $-lactmicos que mg/kg cada 8 hs, o
llenan los criterios son ceftazidima (Fortum), 2.- Piperazilina-tazobactam, 3.375 g cada 6 hs
imipenen (Tienam), ticarcilina-clavulanato + Tobramicina, o
(Timentin), piperacilina-tazobactam cefepime 3.- Imipenen 1-2 g en 24 hs, 2 g cada 8 hs +
(Maxipime) y ceftriaxona (Rocephin). Tobramicina
Los aminoglucsidos incluyen gentamicina,
tobramicina, netilmicina y amikacina. El rgimen Monoterapia (generalmente no recomendada)
elegido debe reflejar el patrn de sensibilidad 1.- Ceftazidime, 2 g cada 8 hs, o
local. 2.- Imipenem, 750 mg cada 6 hs
110
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
renal debe ser vigilada porque uremia transito- Una serie de estudios han demostrado que los
ria es frecuente. casos de la categora bajo riesgo pueden manejarse
con regmenes de antibioticoterapia ambulatoria:
Premedicacin recomendada:
1.- Ceftazidima o Mezlocilina + Gentamicina
30 a 45 minutos antes de la infusin 2.- Ceftriaxxona + Amikacina (una dosis diaria)
- NaCl 0.9% 1,000cc + KCl 2 g IV en 90 min. 3.- Aztreonam + Clindamicina
- Aspirina 600 mg o acetaminofn 650 mg + 4.- Ofloxacina
- Diphenhidramina (Benadryl) 50 mg PO, o 5.- Ciprofloxacina + Clindamicina
- Prometazina (Fenergn) 50 mg PO o IM.
Un rgimen antibitico secuencial profilctico oral
Si no fuera suficiente se puede agregar: y emprico parenteral cada 24 hs ha sido propuesto:
- Meperidina (25-50 mg IV) por fiebre
- Hidrocortisona en la infusin o IV bolus antes Profilaxis:
de la infusin de amphotericina. Ciprofloxacina 500 mg cada hs PO
Rifampicina 300 mg cada 12 hs PO
Amphotericina
- Da 1 aplicar dosis de prueba de 1mg, y des- Tratamiento del cuadro febril:
pus de 1 h aplicar 50% de la dosis. Vancomicina 30 mg/kg IV cada 24 hs
- Dosis cada 24-48 hs: 0.5-1.5 mg/kg debe ser Tobramicina 5 mg/kg IV cada 24 hs
alcanzada en <72 hs. Ciprofloxacina (continuar) 500 mg PO
- La droga debe ser diluda en 500 cc de D5AD cada 8 hs
y aplicada en 60-120 min.
- La dosis total acumulativa es 1,300-1,500 mg. Gilbert C. et al. J. Clin. Oncol. 1994; 12:1005-1011
Cuando el germen ha sido identificado, es Son protenas que modulan la proliferacin, diferen-
mandatoria la reevaluacin del tratamiento ciacin y sobrevida de las clulas hematopiticas.
emprico. Las infecciones por Gram-negativos en El factor estimulante formacin de colonias de
pacientes neutropnicos deben ser tratadas granulocitos (GCSF) filgrastim, el factor estimulante
con antibitico doble; las infeciones por de la formacin de colonias de granulocitos y
Pseudomona deben tratarse con antibitico doble, macrfagos (GMCSF) sargramostim y la eritropoietina
an en pacientes no-neutropnicos. Las estn disponibles en el mercado farmacutico
infecciones por Gram+ pueden tratarse con un solo desde 1991. Filgrastim y sargramostim pueden ser
antibitico. usados para tratar o para prevenir la citopenia
inducida por quimioterapia de cncer.
Neutropenia de Alto y Bajo Riesgo
Filgrastim a la dosis de 5 g/kg/da y sagramostim
Varios factores indican riesgo de compliciones en a la dosis de 250 g/da SC o IV se aplican 4-7
pacientes con neutropenia febril (Cuadro N 7). das despus de completar la quimioterapia hasta
Cuadro N 7
Caractersticas Asociadas a Complicaciones en Neutropenia Febril
Bajo Riesgo Alto Riesgo
Duracin anticipada menor de 7 das Larga duracin anticipada de neutropenia: >7 das
QT de tumores slidos o mantenimiento Quimioterapia, induccin de leucemia o transplante de mdula sea
de leucemia
Ausencia de condicciones mrbidas Hipotensin, fiebre, insuficiencia respiratoria, deshidratacin, hemorra-
asociadas gia, celulitis/infeccin de catter, insuficiencia renal o heptica
Fiebre de origen indeterminado Bacteriemia, neumona y otras infecciones serias documentadas
Edad Paciente hospitalizado al momento de episodio
111
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
obtener una cuenta absoluta de neutrfilos mayor La transfusin de plaquetas debe ser evaluada con
a 1,000/mm3. un recuento de plaquetas 1 h y 24 hs despus de
la transfusin para estimar la sobrevida de las
Trombocitopenia plaquetas en el paciente. Cada unidad de
concentrado de plaquetas debe aumentar la cuenta
El manejo de la plaquetopenia se hace sobre la en aproximadamente 10,000 plaquetas/L por m2
base transfusin de plaquetas. Las transfusiones de SC.
iniciales pueden provenir de donantes escogidos
al azar; plaquetas de donante nico HLA compati-
ble se reserva para pacientes refractarios a Necrosis Tisular
plaquetas de donante al azar.
La extravasacin de agentes de uso exclusivamente
El Concentrado de Plaquetas de donantes al azar intravenoso puede producir dao en los tejidos que
se aplica en una cantidad de 5 a 6 unidades que puede ir desde la irritacin hasta la necrosis (accin
se considera dosis adecuada para un adulto de 70 vesicante). Los agentes capaces de producir este
kilos. tipo de efecto son:
112
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
6.- Con el goteo contnuo, inyectar la droga en la Etopsido.- Compresas calientes, hialuronidasa.
va. Hialuronidasa igual que para vinkas.
7.- Evitar retorno de la solucin vesicante.
8.- No presionar el tubo -salvo para comprobar Taxanos.- Compresas fras. Hialuronidasa. Aplicar
retorno de sangre. hielo por 15-20 minutos, por lo menos 4 veces al
9.- Comprobar retorno de sangre cada 1 a 2 cm da por las primeras 24 horas. Mezclar 300 U de
de la inyeccin. hialuronidasa con 3 mL de solucin salina. Inyec-
10.- Lavar la vena con solucin salina al completar tar 150 U de hialuronidasa IV 1 mL por cada mL
la inyeccin. infiltrado. Luego inyectar el antdoto en el tejido
subcutneo.
Mecloretamina y Cisplatino.- Thiosulfato de sodio Todas las drogas contra el cncer son potencial-
1/6 o 1/3 molar. Mezclar 4-8 mL de thiosulfato mente capaces de producir reacciones de hiper-
USP con 6 ml de agua estril para inyeccin para sensibilidad y anafilaxia. La nica droga con la que
obtener una solucin 1/6 o 1/3 molar. Inyectar 1 no ha sido reportado ningn caso de RHS es la
mL en la cnula IV por cada mg de mecloretamina nitrosourea. Todas las dems drogas han produci-
100 mg de CDP extravasado. Luego inyectar el do RHS en algunos casos y la mayora lo hace en
antdoto en el tejido subcutneo. un buen 5 a 15% de casos. Las drogas que incitan
RHS- en orden decreciente de frecuencia son:
Mitomicina C.- Dimetilosulfxido, solucin 50%-
99%. Aplicar 1.5 mL en el sitio cada 6 horas por L-ASPARAGINASA tiene el ms alto riesgo de pro-
14 das; dejar secar al aire; no cubrir. ducir reacciones de hipersensibilidad incluso po-
tencialmente letales. RHS por asparaginasa en sus
Antraciclnicos.- Compresas fras aplicar inmedia- variadas manifestaciones ocurren hasta en 35%
tamente por 30-60 minutos, y luego alternar cada de casos; el riesgo promedio por dosis de droga es
15 minutos por 1 da. 5-8% con aumento a 33% despus de la cuarta
dosis; reacciones severas con distress respiratorio
Vinca-alcaloides.- Compresas calientes; e hipotensin ocurre en menos del 10% de pa-
hialuronidasa. Aplicar compresas calientes inme- cientes; las reacciones pueden ocurrir a la primera
diatamente por 30-60 minutos, y luego alternar dosis, pero el riesgo aumenta con el nmero de
(15 minutos con y 15 minutos sin compresas) por dosis previas administradas; la va intravenosa eleva
1 da. Mezclar 150 U de hialuronidasa con 1-3 mL el riesgo, por lo que la va IM es preferida.
de solucin salina. Inyectar 150 U de hialuronidasa
en la va IV-1 mL por cada mL infiltrado. Luego Varios factores aumentan el riesgo de RHS a
inyectar el antdoto en el tejido subcutneo. L-asparaginasa; los pacientes que reciben
Cuadro N 9
Reacciones de Hipersensibilidad: Clasificacin de Gell y Combs
Tipo Signos y Sntomas Mecanismo
I Urticaria, angioedema, rash, broncoespasmo, Interaccin de antgeno con IgE de la membrana de la mast cell;
calambre abdominal, dolor en las la unin de la droga a la superficie celular causa degranulacin.
extremidades, agitacin y ansiedad, La activacin de complemento produce anafilotoxinas.
hipotensin. Liberacin neurognica de sustancias vasoactivas.
II Anemia hemoltica. Anticuerpo reacciona con antgeno ligado a la clula y activa
complemento.
III Depsito de complejos inmunes en los Complejos antgeno-anticuerpo se forman intravascularmente
tejidos producen injuria tisular. y se depositan en los tejidos.
IV Dermatitis de contacto, formacin de Linfocitos T sensibilizados reaccionan con antgenos y liberan
granuloma, rechazo injertos. linfokinas.
Annals of Oncology 1992; 3:606,1992.
113
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
L-asparaginasa sola tienen RHS ms frecuen- con la primera o segunda dosis y tienen
temente que los que la reciben concurrentemente caractersticas de RHS Tipo I; disnea con o sin
con vincristina y prednisona -aunque debe anotarse broncoespasmo, urticaria, flushing, angioedema,
que los corticoesteroides no protegen totalmente rash eritematoso e hipotensin son las
contra estas reacciones; la administracin semanal manifestaciones descritas. El tratamiento con
de la droga o un intervalo de un mes o ms entre epinefrina, diphenhidramine y lquidos casi siempre
dos cursos de la droga se asocia a un riesgo mayor. controla la reaccin. La premedicacin es una
Slo 5 de 239 pacientes que recibieron L- recomendacin de rutina y consiste en:
asparaginasa diaria desarrollaron anafilaxis en
contraste con 73% de 123 pacientes que recibieron - Dexametasona 20 mg PO o IV 3 horas antes de
dosis semanales (P.O.G Study. Proc. ASCO 1989; la aplicacin
8:215). - Bloqueador H2 como cimetidina/ranitidina IV 30
minutos antes
El cuadro de la anafilaxis de L-Asparaginasa es - Antihistamnico diphenhidramine (Benadryl) o
caractersticamente Tipo I (ver Cuadro N 11), y clorfenamina 10 mg (clorotrimetn)
usualmente se presenta dentro de la hora de la
administrracin de la droga. Prurito, disnea y ETOPSIDO Y TENIPSIDO.- Producen RHS en un
agitacin se observan al inicio; urticaria, 6 a 7% de casos, especialmente tenipsido; la in-
tumefaccin del sitio de la inyeccin, angioedema, cidencia de RHS con etopsido reportadas es va-
rash, dolor abdominal, laringoespasmo, congestin riada, y la mayora son de Grado 1; reacciones
nasal, broncoespasmo e hipotensin se presentan Grado 3 ocurrieron en 14% de pacientes; el 33%
tambin. Es necesario tener presente que la de las reacciones reeportadas ocurrieron despus
proporcin de reacciones severas con riesgo de del primer tratamiento. La reaccin puede presen-
muerte es elevada; en el estudio de Evans et al. tarse despus de la infusin de unos pocos
(Cancer 1982; 49:1378-83), 44% de los pacientes miligramos varias horas despus de la administra-
que reaccionaron tuvieron un grado severo de cin de la droga. El cuadro correponde al tipo I.
anafilaxis. Casi siempre es posible continuar la administra-
cin de la droga con el uso de la premedicacin.
No existe un mtodo confiable para predecir qu
pacientes presentarn RHS; las reacciones
intradrmicas pueden dar resultados tanto falso- Cuadro N 10
positivos como falso-negativos. Por consiguiente Agentes Quimioterpicos Causantes de Reaccio-
uno debe asumir que cada dosis de L-asparaginasa nes de Hipersensibilidad
administrada es capaz de precipitar una RHS, y Droga Tipo de Frecuencia
hay que estar preparado para manejar la situacin. Reaccin
L-Asparaginasa Tipo I 10 a 20%
La presentacin de estas reacciones contraindican Paclitaxel Tipo I Hasta 10%
la continuacin del tratamiento con L-Asparaginasa Tenipsido Tipo I 5 a 15%
derivada de Escherichia Coli. El sustituto vlido es Cisplatino Tipo I IV < 5%;
la L-asparaginasa derivada de Erwinia intravesical 20%
chrysanthemia que tiene la misma eficacia que la Procarbazina Tipo I Hasta 15%
derivada de E. Coli, y que es antignicamente dis- Melfalan IV Tipo I 2 a 5%
tinta. Sin embargo los pacientes pueden reaccio- Mecloretamina Tpica Tipo IV 10 a 20%
nar ocasionalmente a la asparaginasa Erwinia, por Antraciclina Tipo I 1 a 15%
lo que se recomienda tomar siempre precaucio- Etopsido Tipo I Casos reportados
nes para anafilaxis por el sustituto derivado de Methotrexate Tipo I Casos reportados
Erwinia. Recientemente se ha desarrolado un pro- Citarabina Tipo I Casos reportads
ducto con asparaginasa ligada covalentemente a Ciclofosfamida Tipo I Casos reportados
un polmero (polietilenglicol) llamado PEG- Ifosfamida Tipo I Casos reportados
asparaginasa o Pegaspargase, que busca ser el Clorambucil Tipo I Casos reportados
sustituto de las anteriores asparaginasas. 5-Fluoruracilo Tipo I Casos reportados
Mitoxantrona Tipo I Casos reportados
PACLITAXEL.- La incidencia de RHS a taxanos es Mitomicina Tipo I o III Casos reportados
aproximadamente 10%, pero con el empleo Bleomicina Tipo I Casos reportados
sistemtico de premedicacin estas reacciones son Vinca alcaloides Tipo I Casos reportados
ahora espordicas. Las reacciones se presentan Dacarbazina Tipo I Casos reportados
114
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
CISPLATINO Y ANLOGOS.- Una incidencia de RHS Otros agentes pueden producir reacciones de
por platinos no ha sido determinada, pero 5% o hipersensibilidad en caso reportados espordica-
menos es posiblemente razonable. Sorpren- mente tal como puede verse en el Cuadro N 10.
dentemente la instilacin vesical de la droga tiene
una incidencia de RHS de grado severo de 20%. El
cuadro corresponde a RHS tipo I con ansiedad, Neurotoxicidad
prurito, tos, disnea, diaforesis, angioedema, vmi-
to, broncoespasmo, rash, urticaria e hipotensin. Una variedad amplia de manifestaciones del SNC
Reacciones tipo II con anemia hemoltica han sido se relaciona a neurotoxicidad inducida por
reportados en pocos pacientes. Los anlogos han quimioterapia. stas pueden ser leves o severas y
producido RHS en casi igual proporcin. transitorias y con severa disfuncin y riesgo de
muerte. Una larga lista de manifestaciones se
CITARABINA.- A pesar de que ara-C est en uso deben a los diferentes segmentos comprometidos:
por ms de 25 aos, slo recientemente se
han reportado RHS con frecuencia ms que Cerebro: confusin, prdida de la memoria, cam-
anecdtica. Esto se debe a que citarabina se usa bios en los niveles de conciencia, delirio, psicosis,
actualmente a dosis 10 a 15 veces mayores que convulsiones, disfuncin cognoscitiva.
las que se empleaban antes de 1980. Se han
reportado tres distintas formas de hipersensibilidad Nervios perifricos sensoriales: hiporeflexia, ador-
a citarabina: mecimiento, comezn/hormigueo, disminucin de
la sensibilidad, dolor abdominal o mandibular, ataxia
1) RHS tipo I con disnea, dolor torcico, fiebre, sensorial.
rash maculopapular, uticaria e hipotensin (lo
ms frecuente es rash, pero anafilaxis ha ocu- Nervios perifricos motores: foot drop, debilidad
rrido en algunos casos); muscular.
2) el segundo tipo de reaccin inducida por Sistema autonmico: constipacin, ileo, inconti-
citarabina es una reaccin palmo-plantar des- nencia urinaria, atona vesical, dolor clico.
crita en 14-33% de pacientes que recibieron
dosis de >1000 mg/m2 ,especialmente si 8 o Cerebelo: ataxia, disartria, dismetra, disdiado-
ms de estas dosis fueron aplicadas; se carac- cocinecia, nistagmus horizontal.
teriza por eritema intenso a veces doloroso de
palma de manos y planta del pie con ulterior Nervios craneales: visin borrosa, ceguera, diplopia,
formacin de bulas y descamacin. ptosis palpebral, parlisis facial, aberraciones del
gusto, disminucin de la audicin, vrtigo, disfagia.
3) el tercer tipo de reaccin a citarabina es una
dermatosis en forma de placa eritematosa o Los efectos neurotxicos de algunos agentes
ndulo doloroso. quimioterpicos se ven en el Cuadro N 11.
Cuadro N 11
Efectos Neurotxicos de Agentes Quimioterpicos
Methotrexate (alta dosis) Leucoencefalopata
Aracitn Sndrome cerebeloso; leucoencefalopata
Cisplatino, Oxaliplatino Polineuropata; sordera; zumbidos
Vincristina Neuropata sensorial, motora, autonmica, craneal
5-Fluouracilo Disfuncin cerebelosa; confusin, desorientacin
Ifosfamida Encefalopata reversible; extrapiramidalismo
L-Asparaginasa Psicosis;depresin; convulsiones
Nitrosoureas (I. intrarterial) Encefalopata necrotizante
Procarbazina Neuropata perifrica; encefalopata
Interefern intraventricular Encefalopata, parkinson
Paclitaxel Neuropata perifrica
115
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
La toxicidad ms comn del tratamiento con parece ser 400 a 450 UI, por encima de las cua-
oxaliplatino es la neurotoxicidad que se presenta les el riesgo de fibrosis intersticial aumenta dra-
en dos tipos; las parestesias con sensibilidad al mticamente; la incidencia de dao pulmonar por
fro ocurren a dosis bajas y son reversibles por lo debajo de esta dosis es de 2 a 6% y casos fatales
que no requieren suspender el tratamiento. Cuando se han documentado con dosis tan pequeas como
la dosis acumulativa se aproxima a 800 mg/m2 se 50 U. Otros factores asociados con aumento de la
presenta neuropata sensorial perifrica que toxicidad por bleomicina incluyen la edad, el uso
requiere discontinuar el tratamiento y toma varios concurrente de radioterapia, oxigenoterapia durante
meses en desaparecer, porque ha ocurrido una o despus de la administracin de bleomicina, re-
acumulacin del platino en el sistema nervioso gmenes de quimioterapia combinada especialmen-
perifrico, especialmente en ganglios de la raz te con ciclofosfamida, insuficiencia renal y admi-
posterior. Carbamazepina 200 mg PO tres veces nistracin por bolus vs. infusin IV. Interrumpir la
por da tomada 5 das antes de la inyeccin puede administracin de bleomicina y administrar
ayudar a prevenirla (Wilson R.H. J. Clin. Oncol. corticoesteroides puede ayudar al control de eta-
2002; 20:1767-1774). pas iniciales del proceso.
Neumonitis Crnica o Fibrosis.- Casi todas las dro- Los agentes alkilantes clorambucil, melphaln, y
gas neumotxicas producen este tipo de altera- ciclofosfamida producen neumonitis intersticial
cin. Los pacientes presentan disnea progresiva, y fibrosis de naturaleza y pronstico similar. La pro-
tos seca, fatiga y malestar en trmino de semanas babilidad de desarrollar toxicidad pulmonar por
o meses. La anormalidad radiolgica ms frecuen- nitrosoureas aumenta despus de una dosis to-
te es un patrn difuso reticulo-nodular que progre- tal acumulativa de 1500 mg/m2; la duracin del
sa a la fibrosis pulmonar; puede haber derrame tratamiento no parece ser importante.
pleural ms frecuentemenrte asociado a
bleomicina,busulfn y mitomicina. Los factores de Pneumonitis Aguda por Hipersensibilidad.- Es un
riesgo son la dosis acumulativa,especialmente para cuadro que se presenta con malestar, fatiga, fie-
bleomicina y busulfn. El control radiolgico seriado bre, escalofro, cefalea, disnea y tos; se desarrolla
no es confiable; el procedimiento ms aceptado a las pocas semanas del inicio de la administra-
es la determinacin seriada de pruebas de funcin cin de Methotrexate, Bleomicina o
respiratoria. Procarbazina; se instala en horas o das y puede
ser precipitado por la supresin de corticoides. Se
La fibrosis pulmonar causada por bleomicina se caracteriza por eosinofilia pulmonar y perifrica
manifiesta como neumonitis subaguda o crnica con infiltrados pulmonares. El pronstico es bue-
que en los estados tardos se complica con fibrosis no, con desaparicin del cuadro despus de supri-
intersticial progresiva, hipoxia y muerte. La fibrosis mir la ofensa. Ocurre en aproximadamente 8% de
pulmonar se reporta en 2 a 40% de pacientes que pacientes que reciben MTX; parece ser ms fre-
reciben Bleomicina. La dosis crtica acumulativa cuente en pacientes que reciben la droga diaria o
116
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
semanalmente que en los que la reciben 2 a 4 a 3 L en <8 hs, y un bolo de 12.5 g de manitol IV
veces por semana. El 10% van a la fibrosis inmediatamente antes de la administracin de
pulmonar. La neumonitis inducida por procarbazina platino. El uso de infusin IV en 24 horas reduce
es rara, y cuando ha sido reportada otras drogas el riesgo de nefrotoxicidad. El thiosulfato de sodio
se usaron concomitantemente. administrado por va IV acta como antdoto
previniendo el dao tubular cuando se administra
Edema Pulmonar No-Cardiognico.- Es una rara platino intraperitoneal.
complicacin aguda que ha sido descrita en aso-
ciacin con la administracin de citosina STREPTOZOTOCINA.- Produce atrofia y nefritis tubulo-
arabinsido, tenipsido, methotrexate y intersticial que se manifiestan con acidosis,
ciclofosfamida. Los signos y sntomas son idnti- glucosuria e hipokalemia. La droga no debe ser
cos a los de los edemas pulmonares de otras cau- administrada cuando hay aumento de creatinina.
sas. Aunque el mecanismo es desconocido,se asu- Aunque la nefrotoxicidad no est necesariamente
me que implica la permeabilidad capilar. asociada a la dosis, es rara en pacientes que han
recibido menos de 1 a 1.5 g/m2 por semana. La
aparicin de proteinuria indica que la droga debe
Nefrotoxicidad ser interrumpida.
Varios agentes pueden producir insuficiencia renal MITOMICINA.- Produce un sndrome de insuficiencia
o una lesin renal especfica en los tbulis o renal y anemia hemoltica microangioptica. Esta
glomrulos. Algunas drogas no nefrotxicas pue- vasculitis se presenta despus de 6 meses de tra-
den producir dao renal por acumulacin de cido tamiento con mitomicina, y en 20% de pacientes
rico en el sndrome de lisis tumoral aguda. Una que han recibido una cantidad >100 mg. El sn-
relacin de drogas asociadas a nefrotoxicidad se drome es reversible y puede ser manejado con
muestra en el Cuadro N 12. plasmaferesis.
117
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
Tabla N 29
Reduccin de Dosis de Qumioterpicos de Acuerdo a % de Filtracin Glomerular
Depuracin >60 mL/m 30-60 mL/mi 10-30 mL/min < 10 mL/min
% dosis 100 % 75% 50% 0% 75 % 0% 50 % 0%
Bleo Bleo CDDP N-ureas Bleo CDDP Bleo CDDP
CDDP Mithram MTX Mithram MTX Ciclofosfamida MTX
Ciclofosfamida MMC MMC N-ureas Mithram N-urea
MTX
Mithram
MMC
N-ureas
Cuadro N 13
Toxicidad Heptica
L-asparaginasa Elevacin de transaminasas / Fosfatasa alcalina
Nitrosoureas Elevacin de transaminasas / Fosfatasa alcalina
6-Mercaptopurina Elevacin de transaminasas / Fosfatasa alcalina; enfermedad hepatocelular.
Methotrexate Elevacin de transaminasas; fibrosis / cirrosis portal (DT >1.5 gm)
Arabinsido de citosina Elevacin de transaminasas
Hidroxiurea Elevacin de transaminasas / Fosfatasa alcalina
Mithramicina Elevacin de transaminasas y Fosfatasa alcalina. Disminucin -dosis dependiente- de
factores II, V, VII, X; ditesis hemorrgica
Dacarbazina Elevacin de transaminasas; necrosis hepatocelular; trombosis venosa heptica
118
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Los reajustes en la dosis que se han recomendado da; los pacientes presentan discomfort torcico,
en pacientes con disfuncin heptica se muestran elevacin de enzimas cardiacas, y taquicardia
en la Tabla N 30. ventricular. El mecanismo propuesto es la
permeacin o filtracin capilar en el miocardio.
Cuadro N 14
Agentes Cardiotxicos
Agente Dosis Txica Mecanismo
Doxorubicina >550 mg/m2 (dosis total) Insuficiencia cardiaca congestiva (acumulativo)
Mitoxantrona >100-150 mg/m2 Insuficiencia cardiaca congestiva
Ciclofosfamida >100 mg/kg/ en 2 das ICC; miocarditis hemorrgica; necrosis
5-Fluoruracilo Dosis convencional Angina, infarto de miocardio
Vincristina, Vinblastina Dosis convencional Infarto de miocardio
Busulfn Dosis convencional Fibrosis endocrdica
Mitomicina C Dosis convencional Dao miocrdico parecido a injuria por RT
Cisplatino Dosis convencional Isquemia miocrdica aguda
Paclitaxel Dosis convencional Bradicardia
Interferones Dosis convencional Exacerba enfermedad cardiaca subyacente
Interleukina-2 Dosis convencional Injuria miocrdica aguda; arritmia ventricular
119
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
120
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
ces doloroso de palma de las manos y planta de los germinal (seminfero) y en los componentes
pies; el eritema es seguido de edema doloroso endocrinos del testculo por la tasa proliferativa
descamativo que puede llegar a la ulceracin y de las diferentes clulas. La espermatogonia
necrosis epidrmica. Puede ser invalidante. Se es- del tubo seminfero prolifera activamente y es
pecula que el microtrauma a la vasculatura condicio- extremadamente susceptible a agentes citotxicos
nara extravasacin de la droga y efecto txico local. a diferencia de las clulas de Leydig que estn en
el intersticio y producen los andrgenos. Con
Eritrodisestesia palmoplantar ha sido descrita aso- frecuencia el tratamiento citotxico lleva a la
ciada a la administracin de capecitabina oral y aplasia germinal, el tejido germinal est ausente
doxorubicina liposomal IV. Se recomienda aconsejar y se ven slo las clulas de Sertoli que dan
a los pacientes a cambiar su estilo de vida en el soporte y factores regulatorios a las clulas
sentido de mantener manos y pies frescos, venti- germinales.
lados, secos, y evitar la compresin por medias o
calzado, as como los ejercicios violentos y los baos
con agua caliente. La piridoxina a la dosis de 50-150 Tabla N 33
mg diarios por va oral ejercera un efecto protector. Efecto de Agentes Antitumorales en
la Produccin de Esperma
Azoospermia Prolongada:
Toxicidad Vascular Radioterapia (2.5 Gy al testes)
Clorambucil (1.4 g/m2)
Desde siempre se ha sabido que trombosis y en- Ciclofosfamida (19g/m2)
fermedad tromboemblica pueden complicar la Procarbazina (4 g/m2)
evolucin del cncer. Sin embargo en los ltimos Cisplatino (500 mg/m2)
aos ha habido un incremento en la informacin Probable Azoospermia Prolongada:
de toxicidad vascular asociada con la administra- Busulfn (>600 mg/kg)
cin de quimioterapia. (Doll D.C., Ringemberg Q.S., Carboplatino (>2 g/m2)
Yarbro J.W., J. Clin. Oncol. 1986;.4:1405-1417). Ifosfamida (>30 g/m2)
Este es un grupo heterogneo de desrdenes que Carmustine (1 g/m2), Lomustine (500 mg/m2)
va desde lesiones vasculares asintomticas hasta
un sndrome trombtico microangioptico poten-
cialmente letal. En el Cuadro N 15 se hace una Efectos de la Citotoxicidad en Mujeres.- Al igual
relacin de sndromes vasculares asociados a qui- que en varones, slo los agentes alkilantes pue-
mioterapia. den producir dao gonadal permanente en muje-
res. Ciclofosfamida, melphaln, clorambucil,
Toxicidad Gonadal busulfn, mitomicina C y cisplatino 600 mg/m2 pro-
ducen dficit ovrico permanente. Procarbazina
Efectos de la Citotoxicidad en Hombres.- La sola o como parte del rgimen MOPP es capaz de
citotoxicidad tiene efectos diferentes en el epitelio producir dao permanente en ovarios.
Cuadro N 15
Alteraciones Vasculares Asociadas a Quimioterapia
Complicacin Agente
Enfermedad Pulmonar Venooclusiva Bleomicina, Mitomicina, BCNU
Enfermedad Venooclusiva Heptica Ciclofosfamida, BCNU, CDDP, Busulfn, Dacarbazina, Actinomicina, Etopsido,
Mitomicina
Sndrome Budd-Chiari Dacarbazina, Aracytn, Methotrexate, Thioguanina
Fenmeno de Raynaud Cisplatino, Bleomicina ,Vinka-alcaloides
Isquemia, Infarto miocardio Vinka-alcaloides, Bleomicina, Cisplatino, Ciclofosfamida, Etopsido, 5-Fluoruracilo
Microangiopata trombtica Mitomicina C, Cisplatino, Carboplatino
Trombosis y tromboembolia Ciclofosfamida, Methotrexate, Fluoruracilo, Doxorubicina, Cisplatino, Vinblastina,
Etopsido
Eritema acral Capecitabina, Floxuridina, Aracytin, Hidroxiurea,5-FU
Vasculitis leucocitoclstica Hidroxiurea, Busulfn, Methotrexate
Donald C., Doll y John W. Yarbro. Seminars in Oncology 1992; 19:580-596
121
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Captulo III
Captulo III
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
123
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
124
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
125
Cncer del Aparato Digestivo
El cncer del esfago es una enfermedad neoplsica exactamente en una proporcin de 15: 50: 35 en
devastadora, tanto por los pobres resultados del tercios superior, medio e inferior respectivamente.
tratamiento, como por su efecto adverso sobre la El adenocarcinoma es ms frecuente en el tercio
deglucin que trae como consecuencia inmediata inferior del esfago; en una proporcin de 4: 18:
e inevitable el deterioro en la calidad de vida del 67 para los tercios superior, medio e inferior en la
paciente. Es una enfermedad agresiva que se serie de 4,783 casos de adenocarcinoma de Ming
presenta en forma localmente avanzada. Pero (Ming H., Goldman S. (ed) p. 459 Pathology of the
se han hecho importantes avances en la GI. Tract. W.B. Saunders, Philadelphia 1992). El
identificacin de pacientes en riesgo de lesiones carcinoma de clulas pequeas ocurre con igual
premalignas, han aparecido nuevas opciones de frecuencia en los tercios medio e inferior, y menos
tratamiento, ha disminudo la morbilidad y de 5% ocurren en el tercio superior.
mortalidad quirrgica y se ha desarrollado una
quimioterapia ms efectiva. Aproximadamente 7% de los casos de cncer de
esfago son Adenocarcinomas del Esfago Distal
Ocupa el stimo lugar en frecuencia con ms de y entre 60-80% de casos de adenocarcinoma
300,000 casos nuevos por ao en el mundo. tienen lugar en un Esfago de Barrett cuyo evento
Es bastante ms frecuente en pases primario parece ser la esofagitis de reflujo. Esfago
subdesarrollados. En el RCLM(1) ocupa el lugar 27, de Barrrett se encuentra en 10% de pacientes
con una tasa de 0,77. Una figura parecida sometidos a esofagoscopa para evaluacin de
proporciona el registro hospitalario del Instituto esofagitis. El esfago de Barret se transforma en
Eduardo Cceres de Lima, con 361 casos vistos adenocarcinoma en alrededor de 15% de casos;
entre 1985 y 1997, que corresponde al 0.5% del la evolucin progresiva a displasia, neoplasia in situ
total de 67,512 neoplasias. y neoplasia invasiva ha sido documentada. Los
pacientes con displasia de alto grado tienen riesgo
de adenocarcinoma y son candidatos a
Clasificacin Histolgica esofagectoma.
126
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
127
Cncer del Esfago
embargo la reseccin quirrgica es adems una pero cuatro concluyeron que no se obtuvo ventaja.
forma efectiva de paliacin para un grupo Se afirma que a pesar de que el diseo de estos
seleccionado de pacientes. (Jack A., Roth et al. In estudios no fue ptimo, sus resultados permiten
De Vita, Hellman y Rosemberg CANCER Principles concluir que la radioterapia preoperatoria no mejora
& Practice, 1997 p. 991). el control local ni la sobrevida.
En pacientes con disfagia y malnutricin que son La ciruga sigue siendo el estndar de tratamiento
la mayora, la radioterapia logra una rpida para pacientes con tumores resecables (Tis-T2, N0).
paliacin de los sntomas obstructivos; 65-80% de Sin embargo para pacientes con un factor de alto
los pacientes retornan a la alimentacin peroral riesgo de extensin de la enfermedad ms all de
por un promedio de 6 a 8 meses. Raramente es la muscularis propia (T3, T4) o compromiso
posible curacin. ganglionar (N1 o M1a) la terapia trimodal puede
ser preferible, si se puede administar sin riesgo.
Radioterapia preoperatoria.- Persigue mejorar Para los pacientes que no son candidatos o no
resecabilidad y control local de la enfermedad. Este desean ciruga, el tratamiento estndar es la
rol ha sido investigado en seis series aleatorias, modalidad combinada de quimio-radioterapia, con
que fueron analizadas por Bruce Minsky (Proc. ASCO radioterapia externa y 5- FU-Cisplatino concurrente
1997) concluyendo que la tasa de resecabilidad y de mantenimiento. El algoritmo del Cuadro N 16
no era mejorada por la RT preoperatoria; dos de de la Mayo Clinic Cancer Center es una ayuda para
los seis estudios reportaron mejora en la sobrevida, la seleccin del tratamiento.
128
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Cuadro N 16
Algorritmo para la Seleccin de Tratamiento del CA de Esfago
TNM Ciruga Quimio-radioterapia Quimioterapia
T1-2, N0 M0 Esofagectoma QRT 50-60 Gy Fucisplatino concurrente
T1-2, N1, M0, T3 N0 Esofagectoma Adyuvante; pre o post FUP; Taxol-carboplatino
T3 N1 M0 Esofagectoma Preoperatoria Igual o alternativa
T4 N0-N1 Esofagectoma Preoperatoria o definitiva Igual o alternativa
T, N, M1 By pass o stent esof. QRT paliativa Estndar o fase II
Gunderson L.L., Haddock M.G., Braich T. et al. Proc. ASCO 2003; 39:441-454.
Cisplatino y 5-Fluoruracilo
5-Fluouracilo 1,000 mg/m2 IC das 1 - 4 Tabla N 35
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 4
(2 ciclos preoperatorios y 2 ciclos postoperatorios) Procedimientos Paliativos en Cncer Obstructivo
Carey R.W. et al. J. Clin. Oncol. 1986; 4:697 de Esfago
N Mortalidad Mejora Sobrevida
Adenocarcinoma.- Los regmenes de QT especfi- Casos Operatoria Disfagia (mediana)
camente diseados para Adenocarcinoma del es- Ciruga 326 22% 60% 6 meses
fago distal o de la unin gastroesofgica, asocian Intubacin 625 10% 90% 4 - 5 meses
etopsido y doxorubicina al cisplatino-fluoruracilo: Lser 219 5% 76% 6 meses
129
Cncer del Esfago
Tabla N 36 FAP
Cncer Irresecable del Esfago: 537 casos Fluoruracilo 600 mg/m2 IV das 1, 8
Tratamiento N Mortalidad Sobrevida Doxorubicina 30 mg/m2 IV da 1
(%) (m) Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
Dilatacin y RT 95 40 2.5 Repetir cada 4 semanas
Gastrostoma y RT 18 25 3.5 Gisselbretch C. et al. Cancer 1983; 52:974-77
Intubacin permanente 329 20 4.2
Derivacin esofgica 70 22 10.5
FLEP
Fotoradiacion + Braquit. 25 8 6.2
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 - 3
Leucovorina 300 mg/m2 IV das 1 - 3
Sawant D., Moghissi K. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1994; Etopsido 100 mg/m2 IV das 1 - 3
8:113-17
Cisplatino 30 mg/m2 IV das 1 - 3
Stahl M., Wilke H.,Meyer H.J. et al. Eur. J. Cancer
1994; 30A:325-28
Los beneficios de la quimioterapia paliativa en
cncer avanzado del esfago no son mayores; de
PCF
89 pacientes colectados en seis series con platino
Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 hs da 1
y bleomicina, 34% tuvieron respuesta y la sobrevida
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1 - 5
media fue de 5.5 meses; la evaluacin de 93
(ciclos 1, 2, 3)
pacientes en el mismo contexto, tratados con
15 mg/m2 IV a partir del 4 ciclo
fluoruracilo y platino arroj 33 % de respuestas.
Fluoruracilo 1 g/m2 IC 24 hs das 1 - 5
Los regmenes propuestos para la enfermedad
Cada 28 das
avanzada son:
Belani Ch. et al. Semin. Oncol. 1997; 24 (suppl
19):89-92
PB
Cisplatino 35 mg/m2 IV das 1-3 TCF
Bleomicina 15 mg/m2 IC 18 hs das 1 - 3 Paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 hs da 1
Repetir cada 21-28 das Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1 - 5
Marcuello E. et al. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1988; Fluoruracilo 750 mg/m2 IV das 1 - 5
24:633-35 Repetir cada 28 das
Ajani J.A., Ilson D., Balla K. Proc. ASCO 1995;
PM 14:A489
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1 - 5
Methotrexate 200 mg/m2 IV da 1
Repetir cada 2 semanas Radioterapia & Quimioterapia
Saikia T.K. et al. Cancer 1989; 64:371-73
Las primeras experiencias con la administracin
PMB concurrente de radioterapia y quimioterapia en
Cisplatino 50 mg/m2 IV da 4 cncer del esfago vinieron de Wayne State
Methotrexate 40 mg/m2 IV das 1, 14 University (Franklin R. et al. Cancer 1983; 51:1062).
Bleomicina 10 UI IM das 1, 8, 15 Posteriormente grandes estudios aleatorizados
Repetir cada 21 das confirmaron que la combinacin mejoraba los
Vogl S.E. et al. Cancer 1981; 48:255-58 resultados de la RT o QT solas. Sobrevida mediana
de 12 a 20 meses y 35-40% de sobrevida a 2
PF aos fueron logradas, y los resultados eran
Cisplatino 75-100 mg/m2 IV da1 especialmente remarcables en pacientes en
Fluoruracilo 1 g/m2 IC das 1 - 4 (5) estados I-II; estos pacientes de la serie de Coia
Repetir cada 28 das L. R. y cols. (Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991;
Leichman y Berry, Semin. Oncol. 1991; 18.(suppl 20:29-36) recibieron FU-MMC y 6000 cGys de
3):64-72 RT; la sobrevida libre de enfermedad a 5 aos
Herskovic A. et al. N. Engl. J. Med. 1992; 326:1593-98 para los estados I fue de 73%. En el anlisis de
248 casos acumulados en 5 series reportadas
P/FU (Forastiere A. A. Semin. Oncol. 1992;suppl.11-
Cisplatino 20 mg/m2/d IV das 1 - 5 19:57-63) que fueron operados despus de QT y
Fluoruracilo 1 g/m2/d IC IV das 1 - 4 (5) RT hubo 26% de RC y 18.2 meses de sobrevida
Ajani J.A. Semin. Oncol. 1994; 21:474-82 media.
130
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
131
Cncer del Esfago
132
Cncer del Esfago
134
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El Cncer Gstrico es un problema mundial de sa- llamado la atencin sobre la elevada frecuencia de
lud. Aunque su incidencia declina en los paises de- la infeccin por H.Pylori en Lima.
sarrollados, sigue siendo la segunda malignidad
en frecuencia en el mundo; representa el 10% de La asociacin cncer gstrico-helicobacter pylori ha
todos los casos de cncer, y es responsable del sido documentada. Shibata T. y cols. (Cancer 1996;
12% de todas las muertes por cncer (Perkin D. et 77:1044-1049) encontraron el organismo en la
al. Ca Cancer J. Clin. 1999; 49:33-64). Los japo- siguiente proporcin:
neses tienen la ms alta tasa de incidencia de N %
cncer gstrico (100 por 100,000) en el mundo, Controles 35/50 70.0
seguidos por Rusia. Biopsia (early cncer gstrico) 29/37 78.4
Cncer avanzado 7/13 53.8
Tipo intestinal 16/23 69.6
La tasa de incidencia anual de cncer gstrico en
Tipo difuso 20/27 74.1
EEUU reportada por Kim H.I. y cols. (Proc. ASCO
1987; 6:228) fue de 1.4 para los blancos, 4.9
para los afroamericanos y 12 para los japoneses.
Patologa
En 1930 la incidencia de cncer gstrico en EEUU
estaba a la cabeza, con 32 por 100 mil y Ms de 90% de los casos de cncer gstrico son
representaba el 38% de todas las muertes por Adenocarcinomas; los otros tumores -carcinoma
cncer. Ahora ocupa el 13 lugar en frecuencia y el escamoso, adenoacantoma, tumor carcinoide y
8 en mortalidad. Este decremento es un claro leiomiosarcoma- son raros. Pero el estmago es el
mensaje de que el cncer gstrico en su forma sitio de localizacin ms frecuente de Linfomas del
epidmica es una enfermedad que puede ser Tracto Gastrointerstinal en relacin con la infeccin
prevenida. Esta forma epidmica corresponde a por Helicobacter Pylori. (P. G. Isaacson and J. Spencer
la variedad histolgica intestinal descrita por P. in Lymphoproliferative Diseases. Jones & Wright eds.
Laurn en 1965, variedad que se origina en lesiones Kluwer Academic. London. p.123) (Ramrez Ramos
precancerosas de gastritis atrfica o metaplasia A., Gilman R.H. eds. Helicobacter Pylori en el Per.
intestinal de claro origen extrnseco, en contraste UPCH, 2003;p.141). El diagnstico diferencial de
con la variedad difusa de reas endmicas y con linfoma y cncer gstrico puede ser a veces difcil
riesgo familiar gentico. pero es importante por implicancias en el trata-
miento.
En Lima-Per el RCLM encontr 7895 casos
nuevos en el perodo 1990-97 con una tasa de La Clasificacin de Borrman reconoce cinco tipos
incidencia de 24.19 en hombres y 15.5 en mujeres, de presentacin macroscpica siendo su aplica-
siendo la primera causa de muerte por cncer en cin favorecida por muchos especialistas:
Lima con 2,160 bitos por cncer gstrico regis- Tipo I: Cncer polipoide, de crecimiento exoftico,
trados en el perodo 1990-93. En la figura N 1 fungoide
se grafica la frecuencia de casos de cncer gstrico Tipo II: Lesiones ulcerativas rodeadas de bordes
por distritos pudiendo advertirse que esta neoplasia elevados
es ms frecuente en los distritos ms pobres de Tipo III: Lesiones ulceradas que infiltran la pared
Lima Metropolitana. El Per est entre los pases del estmago
de alto riesgo para cncer gstrico en Sud Amrica Tipo IV: Tumores difusamente infiltrantes
junto a Colombia, Ecuador y Brasil (Parkin D. et al. Tipo V: Cncer inclasificable
Cancer Incidence in Five Continents IARC, 1992;
Neugut AI et al. Seminars in Oncology 1996;23:281- La clasificacin ms aceptada fue propuesta por
91), y los investigadores de la Universidad Peruana Lauren P. en 1965 (Acta Pathol. 1965:64-31). Esta
Cayetano Heredia [Alberto Ramrez Ramos, Ral clasificacin basada en la histologa del tumor, di-
Len Bara y colaboradores, Gut, 1992; 33] han vide al cncer gstrico en dos variedades: Forma
135
Cncer del Estmago
intestinal y Forma difusa; esta clasificacin en la y puede desarrollar metstasis a ganglos linfticos,
realidad caracteriza a dos tipos de cncer de est- peritoneales y metstasis a distancia. Inicialmente
mago diferentes en su patologa, pero tambin en el tumor se desarrolla por penetracin en la pared
su epidemiologa y etiologa. La variedad intestinal gstrica, extensin a travs de la pared y compro-
representa un cncer diferenciado con tendencia a miso de un porcentaje cada vez mayor de la vsce-
formar glndulas; en contraste, la forma difusa ra, pero el mayor impacto en el pronstico y selec-
muestra muy poca cohesin celular, se disemina cin del tratamiento est dado por la penetracin
por la submucosa extensamente y hace metsta- del tumor en la pared y el compromiso de los
sis tempranas. En una revisin de 418 casos de ganglios linfticos. La extensin a travs de la serosa
cncer de estmago diagnosticados histolgicamen- gstrica puede comprometer omento, bazo,
te en el Instituto de Enfermedades Neoplsicas suprarenales, diafragma, hgado, pncreas o co-
Eduardo Cceres Graziani entre los aos 1952- lon. En las series antiguas el 60-90% de casos
1972, (Morales Q.O. y Juvenal Snchez, Acta Cance- penetraba la serosa o invada rganos adyacentes,
rolgica 1996;XXVI:19-24), 221/448 (43.3%) fue- y por lo menos 50% tena metstasis ganglionares.
ron tipo intestinal y 181/418 (43.3%) tipo difuso. En la serie de 2,034 pacientes operados en el Ins-
tituto de Enfermedades Neoplsicas Cceres
El aspecto macroscpico y el grado histolgico de Graziani de Lima en el 75% de casos la enferme-
diferenciacin del tumor son pronsticos variables dad haba penetrado la serosa (Ruiz E., Payet E.,
que se interelacionan. Ming propuso (Cancer 1977; Celis J., Montalbetti J. A. Comunicacin personal).
39:2475) un sistema de estadiaje histomorfolgico De los 1,577 casos de cncer gstrico del MSKCC
con dos tipos de cncer gstrico: (1985-1998), 60% de los 1,221 casos resecados
a) Tipo expansivo de pronstico favorable, y tuvo penetracin de la serosa; 18% de los pT1 y
b) Tipo infiltrante de pronstico desfavorable. 60% delos pT2 tuvieron metstasis en ganglios.
Los tumores gstricos de tipo expansivo eran Los sitios metastsicos en orden de frecuencia son
macroscpicamente polipoides o superficiales hgado, peritoneo, omento, pulmones, pncreas,
mientras que los infiltrantes fueron casi siempre suprarenales y otros: intestino, bazo, tracto biliar,
difusos; la ulceracin macroscpica era igualmen- hueso, SNC.
te frecuente en ambos grupos.
En la Tabla N 37 se presentan las caractersticas
Historia Natural clinicopatolgicas de 10 mil casos de cncer gs-
trico comparando el grupo de cncer avanzado
El cncer gstrico puede diseminarse por exten- (3,868 casos) con el grupo de cncer precoz
sin local y comprometer estructuras adyacentes, (3,163) que tuvieron seguimiento a ms de 5 aos.
136
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
137
Cncer del Estmago
Tabla N 40
Estado y Pronstico del Cncer Gstrico
Sobrevida a 5 aos (%)
UICC JRSGC Japn Alemania EEUU
I Mucosa T1 N0S0 100.0
Submucosa T2 90.0 91.5 77.5
II Muscularis T2 N1 o S1 60.0 43. 55.0
II Serosa (estructura contigua) T3 S2 (III) 45.0 50.0
T4 S3 (IV) 44.0 20.0
III Slo ganglios perigstricos (a 3cm del tumor) N1 N2 o S2 36.0 13.0 25.5
III Otros ganglios resecab. (>3 cm) N2 26.0 18.6 10.0
III Otros ganglios no mvil resecados N3 10.0 21 5.0
IV Ganglios irresecab. N3 N3 o S3 14.7 3.0
IV Metstasis adyacente (E.L.A. residual) 3.9
Hermaneck P. Gastric Carcinoma, Holtz J. et al. ed. Springer-Verlag 1989:16
138
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
139
Cncer del Estmago
mioterapia. Por el contrario, su tasa de respuesta a co. En dos estudios del GITSG las respuestas fue-
los agentes nicos es ms bien pobre como se ve. ron 25 y 17%; 39% en el estudio del ECOG y 38%
del NCCTG. Pero la sobrevida promedio fue siem-
pre 6 a 8 meses. En un meta-anlisis (Kelsen D.
Tabla N 44 et al. Current Problems in Cancer, Haakell C.M. eds.
Agente nico en Cncer Gstrico Vol 15. St. Louis Mosby-Year Book 1991:235) 30%
N Pacientes Tasa Respuesta de los 656 pacientes tratados con FAM tuvieron
respuesta (IC 27-33%) y la mediana de sobrevida
5-Fluoruracilo 416 21
Methotrexate 28 11 fue 6 a 8 meses.
Trimetrexate 26 19
Mitomicina-C 211 30 En los primeros aos de la dcada del 80 se repor-
Doxorubicina 141 17 t que Cisplatino era activo en cncer gstrico, y
Epirubicina 80 19 varios ensayos clnicos lo confirmaron.
Cis-Platino 139 19
Carboplatino 41 5 PF
BCNU 32 18 Droga Dosis Va Das
Metil-CCNU 37 8
Etopsido 25 12
Cisplatino 100 mg/m2 IV 1
Paclitaxel 98 17 Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC 1-5
Docetaxel 123 21 Repetir cada 21-28 das
Irinotecan 66 23
Lacave A.J. et al. Annals of Oncology
1991;2:751-54
Todas las revisiones del tema coinciden en las difi- Ajani J.A. et al. Proc. ASCO 2003;22 (Abst.999):249
cultades que existen para comparar respuestas por
las variaciones en la intensidad de dosis adminis- PAM
trada, y en los efectos colaterales, y muchas de Droga Dosis Va Das
estas drogas no han sido probadas en su dosifica- Cisplatino 60 mg/m2 IV 1 y 29
cin ptima. Doxorubicina 30 mg/m2 IV 1 y 29
Mitomicina C 10 mg/m2 IV 1
Quimioterapia Combinada
De Lisi V. et al. Cancer 1996;77:245-50
FAM
Droga Dosis Va Das PFL(semanal)
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1, 8, 22, 29 Droga Dosis Va Das
Doxorubicina 30 mg/m2 IV 1, 22 Cisplatino 33 mg/m2 IV 1, 8, 15
Mitomicina C 10 mg/m2 IV 1 Leucovorina 300 mg/m2 IV 1, 8, 15
Repetir da 43 Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1, 8, 15
Cada 28 das
Bitran J. D. et al. Cancer Treat. Rep. 1979;63:
2049-51 R. Lpez et al. Proc. ASCO 1997;16:296 (Abst. 1053)
Goldberg R.M. et al. J. Clin. Oncol. 1986;4:395-399
PFL
FAM Droga Dosis Va Das
Cisplatino 2
25 mg/m /d IV 1-5
Droga Dosis Va Das
Fluoruracilo 600 mg/m2 IV 1, 8, 29, 36 Fluoruracilo 800 mg/m2 IV 2-6
Leucovorina 500 mg/m2 IV 2-6
Doxorubicina 30 mg/m2 IV 1 y 29
(FU y LV van juntos, mezclados en 3 L de NaCl
Mitomicina C 10 mg/m2 IV 1
0.9% diario)
Cada 8 semanas
FAP*
Mac Donald J.S. et al. Ann. Int. Med. Droga Dosis Va Das
1980;93:33-36
Fluouracilo 300 mg/m2 IV 1-5
Doxorubicina 40 mg/m2 IV 1
El FAM y sus variantes fue ampliamente usado en Cisplatino 60 mg/m2 IV 3 hs 1y5
toda la dcada del 80; pero los resultados repor- Cada 5 semanas
tados nunca fueron consistentes. Incluso el FAM
no demostr ser mejor que Fluouracilo agente ni- Moertel C.G. et al. J. Clin. Oncol. 1986;4:1053-1057
140
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Disolver ambos en 3 L de NaCl 0.9% y pasar 1000 Ross P. et al. Proc. ASCO 1999;18:272 (Abst.
cc de la solucin (proteger de la luz) no 1042)
141
Cncer del Estmago
142
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Shirao K. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:921-27 No ha sido todava demostrado que la quimiotera-
pia adyuvante mejore el pronstico de la poblacin
Cisplatino 30 mg/m2 IV semanal x 4 de cncer gstrico operada con riesgo de
Irinotecan 65 (50)mg/m2 IV semanal x 4 recurrencia. Nuevos y ms activos regmenes de
Cada 6 semanas quimioterapia podran cambiar esta figura. (Kelsen
D. Seminars in Oncology 1991;18:543-59). Los
Ajani J.A. et al. ASCO 1999;18 (Abst. 927) Ilson estudios que estn en marcha aplican regmenes
D. et al. ASCO 1999; 18 (Abst.994) probadamente efectivos como el FAMTX o la com-
binacin de quimioterapia y radioterapia concurren-
Irinotecan 70mg/m2 IV 2 hs 1 te.
Cisplatino 80 mg/m2 IV 2 hr 1
Irinotecan 70mg/m2 IV 15 Un punto que debe ser precisado es el de la selec-
(previo control hematolgico) cin de los casos apropiados para tratamiento
Cada 4 semanas adyuvante. En un sentido estricto terapia adyuvante
es un tratamiento adicional para casos que han
Boku N., Ohtsu A., Shimada Y. et al. J. Clin. sido sometidos a un procedimiento curativo, es decir
Oncol 1999;17:319-323 a una operacin que ha eliminado toda la enfer-
medad visible, con bordes de seccin negativos y
Docetaxel y Cisplatino sin metstasis a distancia. Por otra parte la qui-
Droga Dosis Va Das mioterapia debe empezar en el postoperatorio in-
Docetaxel 85mg/m IV
2
da 1 mediato; las demoras de 4 a 8 semanas slo sir-
Cisplatino 75mg/m2 IV da 1 ven para dejar que las metstasis crezcan hasta
Cada 3 semanas un punto en que su erradicacin es ms difcil o
imposible.
A.D. Roth et al. Ann. Oncol. 2000;11:301-306
Quimioradioterapia.- El GITSG report en 1982
Docetaxel 75mg/m2 IV da 1 (Cancer 1982; 49:1771-77) que la combinacin
Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1 de 5-Fluoruracilo y Radioterapia podra lograr un
Cada 3 semanas completo control de la enfermedad residual
micrometastsica. En 1991 el Intergroup del SWOG
K. Ridwalsky et al. Ann. Oncol. 2001;12:47-51 9008 inici un estudio sobre el tema y ha enrolado
143
Cncer del Estmago
144
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
145
Cncer del Aparato Digestivo
146
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El tratamiento es la reseccin quirrgica o la ciruga Los tumores carcinoides del tracto proximal (es-
paliativa. El pronstico es grave para los enfermos fago, estmago, duodeno, pncreas, vescula, la-
irresecables que en el caso del adenocarcinoma ringe, bronquios y pulmones) generalmente tienen
de duodeno tienen mediana de sobrevida de 3-4 bajo contenido de serotonina, son argirfilos-
meses. La radioterapia ocasionalmente produce argentafnicos negativos, ocasionalmente segregan
remisiones y prolonga la vida de pacientes con 5-hidroxitriptofano, se asocian con un sndrome
enfermedad irresecable. La quimioterapia tiene un carcinoide atpico o no lo presentan y metastatizan
rol similar al del resto de TGI. a huesos. Los carcinoides del tracto medio (yeyuno,
ilin, apndice, colon) son argentafin positivos, tie-
Tumor Carcinoide nen alto contenido de serotonina y causan ms
frecuentemente el sndrome carcinoide cuando
El trmino carcinoide fue introducido por Oberndofer metastatizan. Los carcinoides del tracto distal (recto)
en 1907 para describir tumores que se son argentafin negativos, a menudo argiroflicos,
comportaban de una manera ms indolente que rara vez contienen serotonina, rara vez causan sn-
los adenocarcinomas. Histolgicamente no es drome carcinoide y pueden metastatizar a huesos.
posible diferenciar un carcinoide benigno del
maligno; la malignidad slo puede ser determinada Los tumores carcinoides crecen lentamente y per-
si se encuentra invasin o metstasis a distancia. manecen clnicamente silenciosos por muchos aos
Los carcinoides sintetizan aminas y pptidos hacindose manifiestos cuando han ocurrido las
bioactivos como enolasa neuron-especfica (NSE) metstasis (ganglios e hgado; mucho menos a
5-hidroxitriptamina, 5-Hidroxitriptofano, y hueso). Cuando el tumor carcinoide mide menos
cromograninas A y C. La mayora se identifica de 1 cm, la incidencia de metstasis no es mayor
histolgicamente por su coloracin con plata de 2%, pero cuando alcanza los 2 cm, tiene me-
(reaccin argentafinica); actualmente est en uso tstasis el 100% de los casos.
la identificacin de cromogranina, sinaptofisina y
NSE. Una de cada 200 a 300 apendicectomas descu-
bre un tumor carcinoide, 50% de los carcinoides
Los tumores carcinoides son los ms frecuentes de 1 a 2 cm tienen metstasis ganglionar. Entre
tumores endocrinos del intestino. A pesar de tener 70 y 87% de tumores carcinoides se presentan en
una incidencia de 1.5 casos por 100,000, el ileon; 40% mide <1 cm; 32% 1-2 cm y 29%
representan 13-34% de todos los tumores del >2cm; 35 a 70% tienen metstasis. La metsta-
intestino delgado, y el 17-46% de los tumores sis a distancia localiza en hgado (36-60%), hue-
malignos del intestino delgado. so, 3% y pulmn 4%.
Derivan de una clula stem primitiva y se localizan El intervalo promedio desde el inicio de los snto-
por lo general en la pared intestinal, pero se pueden mas atribuibles al tumor y el diagnstico es 9 aos,
localizar en varios sitios a juzgar por el anlisis de y ste se hace slo cuando se instala el Sndrome
8,305 casos registrados en el SEER (Surveillance Carcinoide. Pero menos de 10% de los pacientes
Epidemiology and End Results) del NCI entre 1973- portadores de tumor carcinoide presentan el sn-
1991 que se muestra en la tabla siguiente. drome cuyas Manifestaciones Clnicas Mayores son:
Tabla N 48
Tabla N 47
Manifestaciones Clnicas Mayores del Sndrome
Tumor Carcinoide: 8,305 casos del SEER Carcinoide
Localizacin Nmero % Flushing cutneo 84%
Trquea, bronquio, pulmn 2,084 25.09 Hipermotilidad GI y diarrea 70%
Apndice 1,570 18.90 Cardiopata 37%
Ileon 1,281 15.42 Espasmo Bronquial 17%
Yeyuno 161 1.97 Miopata 7%
Duodeno 169 2.03 Hiperpigmentacin 5%
I. Delgado 733 8.83
Recto 945 11.38 El sndrome carcinoide se desarroll en 8% de
Colon 366 4.42 8,876 pacientes con carcinoide con una incidencia
Ciego 348 4.19 de 1.7 a 18.4%. El sndrome ocurre solo cuando
TOTAL 8,305 100.00
hay suficiente concentracin de los productos
I.M. Modlin y Andras Sander Cancer 1997;79:813-29 hormonales liberados por el tumor en la circulacin.
147
Neoplasias del Intestino Delgado
En 90% de casos se presenta solo cuando hay funcin; en tumores de rpido crecimiento o con
metstasis especialmente en el hgado. sntomas severos de sndrome carcinoide o que
Caractersticamente los pacientes con sndrome tienen una excrecin urinaria de 5-HIAA > de 150
carcinoide tienen expansin del pool de serotonina, mg/dL o que tienen pobre pronstico. Los
elevacin de la concentracin de serotonina en tratamientos aceptados para sndrome carcinoide
sangre y elevacin del 5-HIAA en orina (2-8 mg en son:
24 hrs es el valor normal).
Interfern
Pronstico.- R. Greenberg et al. (Cancer 1987; 60: Droga Dosis Va Das
2476) analiz la sobrevida a 5 aos de una serie IFN-alfa 6 MU IM diario x 8 sem
de casos de tumor carcinoide de acuerdo a Luego 3 veces por semana
localizacin y extensin de la enfermedad (Tabla Bajeta E. et al. Cancer 1993;72:3099-3105
N 49).
Octreotide (anlogo de la somatostatina)
Droga Dosis Va Das
Tabla N 49 Sandostatin 150-500 mcg SC 3 veces x da
Tumor Carcinoide del TGI: Sobrevida por Subsitio Sandostatin LAR 10-30 mg IM Cada 28 das
Anatmico y Extensin
Subsitio anatmico Nmero % Sobrevida Moertel C.G. J. Clin. Oncol. 1987;5:1503-1522
5 aos (%)
Estmago 9.0 3.3.
Intestino delgado 157.0 58.1 66.0 Streptozotocina & Fluoruracilo
Colon 54.0 20.0 37.7 Droga Dosis Va Das
Recto 15.0 5.6 Streptotozotocina 500 mg/m2 IV 1-5
Apndice 35.0 13.0 85.6 5-Fluoruracilo 400 mg/m2 IV 1-5
Estado Repetir cada 6 semanas
Local 48.0 19.6 76.0
Regional 122.0 49.8 73.4 Moertel C.G. et al. N. Engl. J. Med. 1980;303:
Distante 75.0 30.6 33.2 1189-1194
148
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
lo general lesiones focales del intestino distal que enfermedad celiaca. Originalmente catalogado
se presentan con obstruccin y en 10% de casos como Histiocitosis Maligna del Intestino Delgado,
con perforacin. Una elevada proporcin son los estudios de inmunohistoqumica y de rearreglo
resecables quirrgicamente y los que tiene de ADN, dejan pocas dudas de que en realidad se
compromiso ganglionar se benefician de la trata de tumores originados en la clula T. Tiene
quimioterapia y/o radioterapia postoperatoria. Los graves connotaciones de pronstico por la condicin
casos irresecables pueden ser tratados con precaria de los enfermos de sprue no tropical que
quimioterapia paliativa. complican su evolucin con el desarrollo de un
linfoma intestinal de clulas T.
Los linfomas intestinales de la infancia tpicamente
ocurren en pacientes menores de 15 aos. Se La enfermedad de Hodgkin primaria del
presentan con dolor y masa en el cuadrante inferior intestino delgado es extremadamente rara
derecho del abdomen y a menudo con cuadro de (menos de 3% de los linfomas intestinales).
intususcepcin. Histolgicamente la mayora son Juvenal Snchez y otros, (Snchez J., Solidoro A.,
de tipo Burkitt. El tratamiento multidisciplinario con Celis J. Acta Cancerolgica 1990;XXI:37-39)
regmenes intensivos de quimioterapia, ciruga y describieron un caso de enfermedad de Hodgkin
radioterapia ha mejorado el pronstico. extraganglionar primaria del intestino delgado.
Usualmente localizada, es potencialmente curable
La enfermedad inmunoproliferativa del intestino por ciruga y eventualmente radioterapia y
delgado es un espectro de desrdenes caracterizado quimioterapia.
por una difusa infiltracin extensa de clulas
plasmticas en la mucosa del intestino delgado y
en los ganglios mesentricos. Es una enfermedad Estadiaje
endmica de la cuenca del Mediterrneo del Medio
Este que afecta a la poblacin de jvenes y adultos Estado I: Tumor confinado al Tracto Gastroin-
jvenes que viven en condiciones insalubres (Al- testinal
Bahrani, Z.R., Al-Mondhiry H., Bakir F. et al. Cancer Una sola localizacin
1983;52:1666). Esta condicin progresa a Mltiples localizaciones no-contiguas
Linfoma Inmunoblstico con varios grados de Estado II: El tumor se extiende al abdomen
diferenciacin plasmacitoide, con el cuadro de (compromiso ganglionar)
Linfoma Mediterraneo, una lesin multifocal o Estado IIa: Local (paraintestinal)
difusa con preferencia por las porciones proximales Estado IIb: Distante (mesenterio, para-artico,
del intestino, con frecuente diarrea y malabsorcin, plvico)
y proteinopata de cadena pesada Alfa. La Estado IIE: Compromiso de rganos o tejidos ad-
Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestino yacentes
Delgado (IPSID), o linfoma Mediterrneo tambin Estado IV: Compromiso Estraganglionar disemi-
ha sido descrita en Per. (Solidoro A., Casanova nado o compromiso ganglionar
L., Otero J. et al. Rev. Gastroent. Per 1993; supradiafragmtico
13:148-159). Se asocia a la presencia de protena
de cadena pesada alfa y a malabsorcin. Los linfomas intestinales estado I son curables por
Compromete difusamente el intestino y es ciruga cuando son resecables; los estados II y III
frecuentemente multifocal con localizacin en requieren quimioterapia adyuvante y los estados
duodeno y yeyuno ms frecuentemente que ileon. IV son primariamente tributarios de quimioterapia.
La radioterapia en forma de bao abdominal tie-
El linfoma intestinal de clulas T asociado a ne tambin un lugar en el tratamiento multimodal
enteropata, es el linfoma que complica a la del linfoma intestinal.
149
Cncer del Aparato Digestivo
El cncer de colon es la quinta neoplasia en fre- supresores de tumores. Los oncogenes son la
cuencia en el mundo, y segunda entre los tumores consecuencia de la activacin de protooncogenes
del aparato digestivo. La tasa de incidencia tiene como el ras, myc y src y son causantes de tumores
amplias variaciones geogrficas entre 57.4 y 0.7 en forma dominante porque slo requieren la
por 100,000 personas, en poblaciones de alto y activacin de un alelo para producir tumor. Los
bajo riesgo, respectivamente. Es una de las prime- genes supresores inhiben la proliferacin celular y
ras causas de muerte por cncer del mundo occi- la tumorognesis; por eso la prdida de un oncogn
dental (400,000 por ao). Ocupa el tercer lugar en supresor tambin produce tumores, aunque en
frecuencia en EEUU, precedido slo por cncer de forma recesiva porque los dos alelos deben estar
prstata y pulmn en hombres y por cncer de defectuosos para que se produzca el tumor; estos
mama y pulmn en mujeres, y el stimo lugar en genes son el APC de la poliposis familiar, el MCC
pases subdesarrollados. Es la segunda causa de (Mutado en cncer de colon) y el DCC (deleted
muerte por cncer en EEUU, precedido solamente en cncer de colon).
por el cncer de pulmn.
Prevencin y Deteccin Temprana.- El cncer de
En el Registro de Cncer de Lima, entre los aos colon es una neoplasia ideal para screening por
1990-93, se recolectaron 1,500 casos nuevos de la presencia de lesiones precursoras. Los factores
Cncer Colorectal, cifra que lo sita en sexto lugar, de riesgo han sido identificados (Cuadro N 18).
despus de cncer de mama, estmago, crvix, Las personas que no presentan estos factores tiene
pulmn y prstata. Anatmicamente el intestino riesgo promedio estndar y para ellas es
grueso, o colon, se extiende desde el ilen termi- recomendable un despistaje anual a partir de los
nal hasta el canal anal; el intestino grueso puede 50.
subdividirse en dos porciones: el colon
intraperitoneal, y el recto que abarca los 10 cm
distales de intestino grueso. De los 1,500 casos Cuadro N 18
de cncer colorectal del RCLM, 1,000 correspon-
dieron a colon y 500 a cncer de recto; la literatu- Factores Predisponentes de Riesgo para Cncer
ra internacional asigna el 25 por ciento de los ca- de Colon
sos a la localizacion rectal y el resto al colon. Riesgo Promedio
Edad
Biologa Molecular.- El cncer de colon es uno de Mayores de 50 aos; poblacin general
los mejores estudiados en su biologa molecular asintomtica
entre los tumores frecuentes del hombre, gracias Riesgo elevado
a su accesibilidad por endoscopa, que ha permiti- Historia previa de cncer de colon
do observarlo a lo largo de sus varias etapas de Adenoma colorectal espordico
desarrollo, desde el adenoma precursor hasta el Enfermedad inflamatoria del intestino
adenocarcinoma metastsico, as como la ocurren- Cncer de mama, ovario o endometrio
cia del cncer de colon en sndromes hereditarios Radioterapia
Historia familiar
y formas hereditarias. La poliposis adenomatosa
Poliposis adenomatosa familiar
familiar hereditaria como rasgo dominante repre- Sndrome de Gardner (pliposis con osteomas
senta 1% de casos, y los sndromes de cncer en mltiples, quistes epidermales y tumores de par-
poliposis no hereditaria descritos por Lynch repre- tes blandas de la piel)
sentan 4 a 13% de cncer colorectal. Sndrome de cncer colorectal hereditario no-
poliposis
Hay dos grupos de genes responsables de la Poliposis juvenil
transformacin maligna, oncogenes y genes Sndrome del adenoma plano
150
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
La penetranza de la Poliposis Adenomatosa Familiar que no pueden dar otras tcnicas, tales como la
es casi 100% y del Cncer Colorectal Hereditario penetracin de la lesin en la pared rectal. Algunos
non-poliposis de aproximadamente 80%. El autores llegaron a proponer un sistema de estadiaje
tratamiento recomendado para una persona con ultrasnico en el que habra por ejemplo un uT que
HNPCC y cncer de colon es la colectoma total correspondera a un estado T-por ultrasonido.
abdominal y anastomosis iliorectal; se ha
encontrado que el riesgo de desarrollar cncer Estadiaje
colorectal metcrono es de 40% despus de una
operacin menor que colectoma abdominal total. El Factor Pronstico determinante es el Estado
(Cancer 1996;78:199-201) Patolgico de la enfermedad; el sistema de
estadiaje concebido por Cuthbert Dukes en 1930
sigue en uso, pero ahora se recomienda la
Cuadro N 19 Clasificacion TNM del American Joint Committee
Formas de Presentacin Clnica on Cancer (AJCC). El estado de la enfermedad es
Plipo adenomatoso con cncer en la polipectoma el ms importante factor de sobrevida. El estado
Adenoma velloso con cncer est determinado por la profundidad de la
Lesin ulcerada invasiva no obstructiva penetracin del tumor en la pared del colon; el
Lesin obstructiva nmero de ganglios linfticos regionales
Adenocarcinoma metastsico de colon comprometidos; y la presencia o ausencia de
metstasis a distancia.
151
Cncer de Colon y Recto
152
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
153
Cncer de Colon y Recto
154
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
155
Cncer de Colon y Recto
En el manejo del cncer del recto se debe tomar I. FU/LDLV: 5-FU 425 mg/m2 + Leucovorina 20
en cuenta la localizacin y extensin del tumor pri- mg/m2/da x 5 semanas 1, 5, 9, 14, 19, 24
mario, y la presencia de metstasis. Los pacientes II. FU/HDLV: Leucovorina 500 mg/m2 IV en 24
con lesiones rectales bajas han sido tradicional- horas + % -FU 500 mg/m2 IV en 1 h
mente manejados con reseccin abdominoperineal; semanal por 6 cada 2 meses por 4 ciclos
sin embargo la reseccin abdomipoperineal requiere III. FU/Levamisol: 5-FU 450 mg/m2/d x 5, y luego
colostoma permanente que afecta adversamente cada semana x 12 meses; Levamisol 50 mg PO
la calidad de vida del paciente. Ahora se acepta 3 veces al da por 3 das cada 2 semanas
que la mayora de pacientes con cncer de recto IV. FU/LDLV/Levamisol.
no requieren colostoma permanente para un tra-
tamiento curativo. Los resultados obtenidos con los diferentes esque-
mas de tratamiento se presentan en la Tabla N 55.
Quimioterapia Adyuvante
156
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
QUASAR Colorectal Study Group Ann. Oncol. OConnell M. J., NSABP C-06. Semin. Oncol. 28
2000;11:947-955 Suppl 1;2001:4-8
157
Cncer de Colon y Recto
resultados estn por presentarse (Kerr D.J. Semin. la infusin sobre el tradicional uso del 5-FU bolus
Oncol. 2001;28(Suppl 1):31-34). + radioterapia.
158
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Quimio-radioterapia Adyuvante.- La eleccin de un 2. Historia y examen fsico cada 3-6 meses los
rgimen de quimio-radioterapia postoperatoria si- primeros 3 aos y luego anualmente.
gue siendo controversial. Se puede argumentar que 3. Pruebas Bioqumicas de Funcin Heptica: NO.
la infusin IV continua es el rgimen de eleccin, 4. Sangre oculta en heces: NO.
por lo que provisionalmente se recomendara 5FU 5. TAC: no se recomienda de rutina.
infusin IV continua de 5-FU 225 mg/m2 das 1-7, 6. Radiografia del trax cada 3- 6 meses.
o 300 mg/m 2 das 1-5, o 5-FU IV bolus + 7. Colonoscopa cada 3-5 aos.
leucovorina (5-FU 325 mg/m2 + leucovorina 20 8. Proctosigmoidoscopa (CA recto) cada 3-5 aos.
mg/m2 IV bolus/da x 5). Cuando el 5-FU IC de 7 9. Examen radiolgico de la pelvis: NO de rutina.
das o modulado con leucovorina es administrado 10. Examen hematolgico: NO de rutina.
concurrentemente con radioterapia a la pelvis se
recomienda reducir la dosis a 150 mg/m2. 2000 Update of ASCO Colorectal Surveillance
Guidelines J. Clin. Oncol. 18;2000:3586-3598
5-FU/RT
Droga Dosis Va Das Quimioterapia de la Enfermedad Metastsica
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1-5; 36-40
225 mg /m2 IC IV 56-96 El tratamiento mdico del CRC ha evoucionado en
450 mg/m2 IV 120-24; forma sostenida tanto por el desarrollo de nuevas
134-38; drogas como por el trabajo de ensayos apropiados
148-152 que han proporcionado respuesta a preguntas
Radioterapia 4500 cGy en fracciones de 180 d x crticas. El Irinotecan, Oxaliplatino, Raltitrexed y las
6 sem a partir del da 56 Pirimidinas fluorinadas orales son las nuevas drogas
que ya han demostrado utilidad. La ms fuerte
OConnell M.J. et al. N. Engl. J. Med. evidencia del progreso es el hecho que la sobrevida
1994;331:502-507 del CRC metastsico en los 80s era 5 a 6 meses,
mientras que en el 2001 la mediana de sobrevida
El integroup 0114 (Joel Tepper, N.J. OConnell, G.R. est cercana a los 20 meses con los protocolos
Petroni et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:2030-2029) secuenciales (Tournigand C.H., Louvet C.H., Quinaux
evalu cuatro esquemas de quimioterapia con 5- E. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001;20:124.
FU modulado combinado con radioterapia a la pel- Abst.494). As mismo se ha alcanzado una
vis en 1,196 pacientes elegibles para tratamiento significativa mejora en las tasas de respuesta ms
adyuvante por cncer de recto operado (Tabla N bien modestas (14%) con 5FU agente nico contra
56) encontrando que el levamisol no presentaba el 70% reportado con las reportadas para la
evidencia de beneficio. combinacin Irinotecan/Oxaliplatino/5-FU (Falconi A.,
Masi G., Allegrini G. et al. J. Clin. Oncol.
Vigilancia Post-Operatoria del Cncer Colorectal 2002;20:4006-40014). En los aos recientes
hemos adems asistido a la ampliacin del
1. Determinacin de CEA cada 2-3 meses en pa- repertorio con la aparicin de la medicina
cientes Estado II-III por ms de 2 aos. molecularmente dirigida y que comprende a
Tabla N 56
Quimioterapia Adyuvante para Cncer de Recto
I. 5-FU 500 mg/m2/d, RT 5040-5400 cGys + 5FU 5-FU 450 mg/m2/d das 1-5; 29-33
das 1-5; 29-33 500 mg/m2/d 57-59; 85-87
II. 5-FU 425 mg/m2/d das 1-5 29-33 + RT 5040-5400 cGys + 5FU 4FU 380 mg/m2/d das 1-5, 29-33
LV 20 mg/m2/d das 1-5, 29-33 + 400 mg/m2/d das 57-60, 85-88 Leucovorin 20 mg/m2 das 1-5,
LV 20 mg/m2 das 57-60, 85-88 29-31 (28 das post radioterapia)
III. FU 450 mg/m2/d 1-5, 29-33 + RT 5040-5400 cGys + 5FU 500 5-FU 400 mg/m2/d das 1-5, 29-33
Levamisol 150 mg/dx3 cada 14 das mg/m2/d das 57-59, 85-87 + Levamisol 150 mg/dx3 cada 14 das
(empezar 28 das despus de RT)
IV. FU 425 mg/m2/d 1-5, 29-33 + RT 5040-5400 cGys + 5FU 5-FU 380 mg/m2/d 1-5, 29-33 +
Leucovorin 20 mg/m2/d das 1-5, 29-33 + 400 mg/m2/d 57-60, 85-88 + Leucovorin 20 mg/m2/d das 1-5,
Levamisol 150 mg/d. x 3 cada 14 das x 4 Leucovorina 20 mg/m2/d, 29-33 + Levamisol 150 mg/dx3 cada
das 57-60, 85-88 14 das x 4
Tepper J.E., OConnell M.J., Petroni G.R. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:2030-2039
159
Cncer de Colon y Recto
Anticuerpos Monoclonales, Inhibidores de Tirosina- horas seguida por 5-FU 400 mg/m2 IV bolus y
kinasa, y Agentes Antiangiognicos. luego 5FU 600 mg/m2 infusin IV de 24 horas
das 1-2.
Las opciones de tratamiento para cncer avanzado Rgimen de Lokich: infusin de 5-FU 300 mg/
colorectal han seguido la siguiente evolucin hist- m2/da por 10 semanas o ms.
rica:
175/1693 pacientes (10.33% RR) y 10.83 me-
1960s: 5-Fluoruracilo ses (9-14.2) de sobrevida mediana con Fluoruracilo
1980s: 5-Fluouracilo modulado IV bolus, versus 223/995 pacientes (22.41% RR),
1990s: 5-Fluoruracilo en infusin y 11.4 (8-16) meses de sobrevida mediana con
Nuevos agentes: raltitrexed, Fluoruracilo infusin (prolongada) contnua IV
irinotecan, oxaliplatino, (Sobrero A.F. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:368-
fluoropirimidinas orales 381).
2000: Agentes que actan en nuevos
objetivos
Marcadores moleculares Tabla N 58
Cncer Avanzado de Colon
La actividad antitumoral del 5-FU puede ser po- Comparacin de la Eficacia del Fluoruracilo
tenciada si las clulas neoplsicas son expuestas administrado en Infusin vs. Bolus IV
a una alta intensidad de dosis de 5-FU y/o a la ICIV Bolus
administracin de la droga por perodos prolonga- Total casos (1984-92) 607 612
dos de tiempo. El 5-FU no es apropiado para la Respuesta 22.% (3%RC) 14% (2%RC)
administracin oral; por eso se han investigado Sobrevida Mediana 12.1 meses 11.3 meses
mtodos de administracin que prolonguen la ex- Toxicidad Hematolgica 3-4 4% 31%
posicin del tejido tumoral al 5-FU ya que slo una The meta-analysis Group in Cancer J.Clin.Oncol. 16:301-
pequea proporcin de las clulas de un tumor se 308,1998
encuentran en la fase vulnerable -la fase S- en un
perodo de tiempo dado. Por eso se ha experimen-
tado con la biomodulacin y con la modificacin El 5-Fluoruracilo en infusin IV ha demostrado te-
de los esquemas de administracin, diseando re- ner mayor eficacia y tolerancia que el 5-FU no mo-
gmenes como: dulado administrado en bolus IV para cncer avan-
zado de colon. El patrn de toxicidad es menos
Rgimen de la Clnica Mayo: ciclos de 4 sema- severo y algo diferente. Pero no se advierte ningn
nas con leucovorina 20 mg/m2 seguido de 5- impacto en el promedio de sobrevida.
FU 425 mg/m2 IV bolus das 1-5.
Rgimen del Roswell Park: cursos semanales FUCI
con Leucovorina 500 mg/m2 infusin IV de 2 Droga Dosis Va Das
2
5-Fluoruracilo 300 mg/m infusin continua x 10
horas plus 5-FU 500-600 mg/m2 IVbolus 1 hora
despus de iniciar la infusin de leucovorina. IV sem o ms
Rgimen Ardalan:cursos semanales de La infusin se interrumpe ante la aparicin de
leucovorin 500 mg/m2 Infusin IV de 24 horas mucositis, mielosupresin o sndrome mano-pie y
con 5-FU concomitante 2,600 mg infusin IV luego se reinicia a la dosis de 250 mg/m2/d.
de 24 horas.
Rgimen alemn AIO (Ardalan modificado): ci- Lokich J.J. et al. J. Clin. Oncol. 1989;7:425-432
clos de 8 semanas con leucovorina 500 mg/m2
infusin de 2 horas,seguido por 5-FU 2, 600 5-Fluoruracilo Modulado.- Machover D. (J. Clin.
mg infusin de 24 horas, semanas 1-6. Oncol. 1986;4:685) demostr la superioridad cl-
Rgimen de De Gramont: ciclos de 2 semanas nica del 5-FU modulado por leucovorina. Una serie
con leucovorina 200 mg/m2 infusin IV de 2 de estudios ensayaron varios esquemas de la com-
160
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 59
Regmenes Histricos Fluoruracilo & Leucovorina
Leucovorina (mg/m2) Fluoruracilo (mg/m2) Esquema
Bruckner, 1988 15, 60, 100 1000 cada 2 semanas
Bruckner, 1990 200 1000 cada 2 semanas
Hines, 1989 500 450, 600 semanal
Machover, 1986 200 300-400 5 das c/ 3 semanas
Bonaventura, 1990 80 400 3 das luego semanal
Laufman, 1989 1000 375 3 das luego semanal
Van Groeningen, 88 200 300-770 5 das cada 3 semanas
De Gramont 88, 1997 200 IV 2 hs 400 IV y 600 IC 22 hs das 1,2 cada 2 semanas
Di Constanzo, 1988 200 400 5 das cada 4 semanas
Seeger, 1988 500 600 semanal x 6 cada 8 semanas
Madajewicz,1984 500 300-750 semanal x 6 cada 8 semanas
Wilke, 1988 300 600 3 das luego semanal
Bruckner y Mowani, Semin. Oncol. 1991;18:443-461
161
Cncer de Colon y Recto
162
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Capecitabina despus de absorbida sufre conver- de 2 mg cada 2 horas o 4 mg cada 4 horas, hasta
sin enzimtica: la carboxilesterasa heptica la con- quedar libre de diarrea por 12 horas.
vierte en 5-deoxi-fluorocitidina; la histidina
deaminasa produce 5-FUrd, y la Timidina fosforilasa Para las reacciones colinrgicas (lagrimacin, dia-
(TP) genera 5-FU (la TP es una enzima que se ex- foresis, calambre abdominal o diarrea precoz, ad-
presa principalmente en el tejido tumoral in situ). ministrar atropina 0.25- 1.0 mg IV).
Capecitabina ha sido tambin comparada con el
esquema FU/LV IV bolus, y el anlisis de un pool de El ciclo se repite cada 6 semanas
1,207 pacientes arroja una tasa de respuesta de Pitot H.C. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:2910-2919
25.7% vs. 16.7%.
Irinotecan(Agente nico)
Capecitabina* Droga Dosis Va Das
Droga Dosis Va Das Irinotecan 300-350 mg/m2 IV 90 min 1
Xeloda 1,250 mg/m 2 PO 1-14 Repetir cada 3 semanas
Cada 3 semanas
*Sndrome palmo-plantar puede atenuarse con Cunningham D. et al. Lancet 1998;352:1413-1418
piridoxina 50-150 mg PO
El Irinotecan asociado a FU/LV ha sido comparado
Cassidy J. et al. Ann. Oncol. 2002;13:566-75 con el FU/LV como terapia de primera lnea
Van Custem E., Twelves C., Cassidy J. et al. J. (Douillard J.Y. Lancet 2000;355:1041-1047)
Clin. Oncol. 2001;19:4097-4106 (Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al. N. Engl. J.
Hoff P.M., Ansari R., Batist G. et al. J. Clin. Oncol. Med. 2000;343:905-914) encontrndose que la
2001;19:2882-2892
tasa de respuestas y la sobrevida eran superiores
en el brazo que tena irinotecan. Desde entonces
Capecitabina (Agente nico y modulado)
IFL ha sido el tratamiento estndar para CRC avan-
Droga Dosis Va Das
2
zado o metastsico. Debe advertirse que el comit
A. Xeloda 1,331 mg/m /d bid continuado de monitoreo del NCCTG encontr un excesivo
B. Xeloda 2,510 mg/m2/d bid intermitente
(4.8%) nmero de muertes durante los primeros
2 sem c/3 sem
60 das de tratamiento con IFL y recomend un
C. Xeloda 1,657 mg/m2/d + bid intermitente
manejo ms agresivo de la diarrea.
Leucovorina 60mg 2 sem
cada 3 semanas
IFL (Irinotecan + 5FU bolus/LV)
Eric Van Cutsem et al. J. Clin. Oncol. Droga Dosis Va Das
2000;18:1337-1345 Irinotecan 125 mg/m2 IV 90 min 1, 8,
15, 22
Raltitrexed (Tomudex) es un antifolato del grupo Leucovorina 20 mg/m2 IV 1, 8, 15, 22
de las quinozolinas hidrosolubles que acta como 5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1, 8, 15, 22
inhibidor especfico de la timidilato-sintetasa. Ca- Repetir cada 6 semanas (da 43)
rece de cardiotoxicidad pero debe usarse con cau-
tela en pacientes ancianos o con insuficiencia re- Leonard B. Saltz et al. N. E. J. M.
nal. Varios ensayos han encontrado que la eficacia 2000;343:905-914
del raltitrexed es similar a la de FU/LV (Pazddur R.
et al. Proc. ASCO 1997;16-Abst.801 - Cocconi G. Irinotecan + 5FU Infusin/LV
et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:2943-2952). Droga Dosis Va Das
Irinotecan 2
180 mg/m IV 90 min 1, 15, 29
Irinotecan (CPT-11) es un producto semisinttico (sem 1, 3, 5)
derivado de la camptotecina que acta como Leucovorina 200 mg/m2 IV 2 hs 1, 2; 15, 16;
inhibidor de Topoisomerasa I. Induce remisin en 29, 30
13-21% de pacientes y tiene su lugar como agente Fluoruracilo 400 mg/m2 IV bolus 1, 2; 15, 16;
nico en el tratamiento estndar de segunda lnea. 29, 30
Fluoruracilo 600 mg/m2 IV 22 hs 1-3; 15-17;
Droga Dosis Va Das infusin 29-31
Irinotecan 125mg/m2 IV 90 min semanal x 4 Inicia nuevo ciclo da 43
Los pacientes deben ser instruidos de tomar L.B. Saltz, J. Douillard, N. Pirotta et al. Proc.
loperamida 4mg al primer signo de diarrea seguido ASCO 2000;19:242(Abstr.938)
163
Cncer de Colon y Recto
164
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
165
Cncer de Colon y Recto
166
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
167
Cncer de Colon y Recto
Tabla N 62
168
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
169
Cncer de Colon y Recto
170
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
171
Cncer del Canal Anal
172
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
173
Cncer del Aparato Digestivo
Los resultados del tratamiento son pobres porque Clasificacin Histolgica del Cncer de
el 50% tiene enfermedad metastsica al diagns- Pncreas
tico, y la mayora de la otra mitad tiene enferme-
dad avanzada irresecable. La tasa de reseccin cu- Clula Incidencia Tipo Histolgico
rativa en promedio es 10-15%, y la sobrevida a 5 de Origen (%)
aos de los pacientes con cncer de pncreas Ductal 90-95 Adenocarcinoma
diagnosticados desde 1990 fue de 10% (Steele G. CA a Clulas Gigantes
et al. CA Cancer J. Clin. 44(2):71-80, 1994). Carcinoma
adenoescamoso
En 1987 Gudjonsson B. (Cancer 60:2284-2303, Carcinoma mucinoso
1987) revis 61 publicaciones comprendiendo a Cistoadenocarcinoma
37,000 casos de cncer de pncreas; 4,100 de Acinar 1-2 Carcinoma a clulas
ellos haban sido sometidos a reseccin quirrgica acinares
con una tasa de sobrevida de 3.5%. Pero a pesar Cistoadenocarcinoma
de que la sobrevida a 5 aos del total de casos es a clulas acinares
decepcionante, los tumores resecables de <2 cm C de los Islotes 5 Insulinoma
alcanzan 37% de sobrevida (Tsuchiya R. et al. Ann. Glucagonoma
Surg. 1986;203:77-81). Sin embargo de cada Vipoma
100 pacientes cuya enfermedad se presume Somastotinoma
resecable y que son quirrgicamente explorados, Gastrinoma
la reseccin es posible en slo 25 a 30%. La ope- Tejido conectivo Raro Linfoma y sarcoma
174
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
175
Cncer de Pncreas
176
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
cientes cuyo CA 19-9 retorn a nivel normal des- Tratamiento Adyuvante (postoperatorio).- Pese a
pus de ciruga viven >18 meses; en contraste, que un estudio del GITSG (Cancer 59 2006-2010,
aquellos cuyos niveles de CA 19-9 permanecieron 1987) y otro de la Universidad de Pensylvania
elevados despus de la reseccin quirrgica falle- (Whittington R. et al. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys.
cieron antes de los 12 meses. 21:1137-1143, 1991), asignaron ventaja en la
sobrevida del grupo de enfermos operados y luego
Gattani A.M. et al. (Cancer 1996;78:57-62) en- tratados con quimioradioterapia, a la fecha no est
contraron que el cncer de pncreas estado III claramente definido el rol del tratamiento
(irresecable) cuando tiene niveles de CA 19-9 adyuvante. Una limitante parece ser el intervalo pro-
<2000 U/mL tiene una mediana de sobrevida de longado de la recuperacin postoperatoria que a
12.8 meses, y cuando el nivel de CA 19-9 es veces llega a las 10 semanas. Un estudio en mar-
>2000, la sobrevida es de 8 meses. cha de la EORTC explora el mismo problema.
Fox Chase/ECOG
Radioterapia 5040 Gy en 28 fracciones Manejo de la ictericia obstructiva
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV de 96 hs das
2-5 y 29-32 Ictericia est presente en el momento del diagns-
Mitomicina C 10 mg/m2 IV bolus da 2 tico en 70% de pacientes con cncer de cabeza de
pncreas; si no es prontamente aliviada lleva a la
Hoffman J.P. et al. Am. J. Surg. 1995;169:71-8 insuficiencia heptica y muerte temprana -amn
de que el prurito es insoportable y no se alivia con
MD Anderson Cancer Center and Tumor Inst. la medicacin convencional-. Saar y Cameron
5-Fluoruracilo 300 mg/m2 IC IV de lunes a vier-
(Surgery 1983; 91:123-33) encontraron que de
nes durante la radioterapia
8,000 casos reportados entre 1965 y 1980, el
Radioterapia 45-50.4 Gy, 1.8 Gy/fraccin; RT
by pass prolong la sobrevida a 5 meses, y la
intraoperatoria 10-20 Gy
hizo confortable, versus 3.5 meses de los que slo
Spitz F.R. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:928-937 tuvieron laparotoma diagnstica.
177
Cncer de Pncreas
Tabla N 70
Tratamiento de la Obstruccin del Coldoco
Stent percutneo S tent endoscpico By pass quirrgico
N=490 N=689 N= 1807
Promedio Rango Promedio Rango Promedio Rango
MORTALIDAD (%) 9 6 - 33 14 0 - 20 12 0 - 31
Estancia hospitalaria (das) 14 13 - 18 7 3 - 26 17 9 - 30
xito (%) 92 76 - 100 90 82 - 100 93 75 - 100
Complicaciones 28 7 - 38 28 13 - 45 16 5 - 47
Watanapa P. y Williamson CRN J. Surg. 1992;79:8-20
Otras opciones han aparecido para el alivio de la K.A. et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
obstruccin de la va biliar. El anlisis retrospectivo 1999;44:1125-1135). La dosis ha sido escalada
(Tabla N 70) puede ayudar en el proceso de seleccin. empezando por 300 mg/m2 semanal habindose
encontrado marcada toxicidad gastrointestinal. La
reduccin de la dosis y el campo de irradiacin con
Regmenes de Tratamiento Combinado (Cncer de terapia conformada y campo reducido ha permiti-
pncreas localmente avanzado, no resecable): do la aplicacin de una dosis de 600-1000 mg/m2
semanal (Talamonti M.S. et al. J. Clin. Oncol.
Radioterapia 4000-6000 cGys (fracciones de 2000;18:3384-3389) (McGinn et al. Cancer J.
dos semanas) 2001;7:338-348). El uso de terapia conformal y
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 das 1-3 de cada ci- la exclusin de irradiacin ganglionar profilctica
clo de 2 semanas de irradiacin, reducen el volumen a irradiar y la toxicidad
y luego semanal gastrointestinal prohibitiva de estos regmenes.
178
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
179
Cncer del Aparato Digestivo
1.7 Hepatocarcinoma
Etiopatogenia Diagnstico
180
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
CHC se asocia con gran diversidad de sndromes T3 Mltiples tumores >5 cm o tumor comprome-
paraneoplsicos que pueden anteceder a los sntomas tiendo una rama mayor de las venas porta o
debidos al proceso expansivo del tumor. Los ms heptica
importantes son hipoglucemia que se ve en 5 a 27% T4 Tumor(es) con invasin directa de rganos ad-
de pacientes; eritrocitosis por produccin ectpica de yacentes otros que vescula o perforacin del
eritropoietina en 3-12% de casos; porfiria cutnea, peritoneo visceral
feminizacin, sndrome carcinoide, osteoartropata
hipertrfica e hipertiroidismo han sido descritos. Ganglios Linfticos Regionales
Radiologa.- El CHC no tiene imgenes caracters- Grene F.L., Page D.L., Fritz A.G., Balch C.M., Haller
ticas; su aspecto es ms bien variado y frecuente- D.G., Morrow M. eds. AJCC Cancer Staging
mente coexiste con ndulos cirrticos displsicos y Habdbook. Springer, 2002
regenerativos. Sin embargo en un paciente cirrtico
cualquier ndulo dominante que no sea claramen-
te un hemangioma debe considerarse CHC hasta Cuadro N 23
que se demuestre lo contrario, especialmente si la
lesin es hipervascular o tiene una elevada inten- Clasificacin Macroscpica
sidad de seal T2 o demuestra invasin venosa. Clasificacin: 162 / 240 casos de CHC del National
Por otra parte siendo el tiempo de duplicacin del Cancer Center de Tokio
N %
CHC de 1-12 meses, un ndulo estable por ms
de 4 meses es poco probable que sea CHC. I NODULAR 78 48.1
Tipo 1: nodular nico 7
Tipo 2: nodular con desarrollo
Estadiaje TNM extranodular 61
Tipo 3: multinodular contiguo 10
Tumor Primario II MASIVO* 67 41.9
TX El primario no puede ser documentado
III DIFUSO** 17 10.5
TO No hay evidencia de tumor primario
*Pobre e irregularmente demarcado del parnquima no-
T1 Tumor solitario sin invasin vascular
neoplsico que lo rodea
T2 Tumor solitario con invasin vascular o mlti- **Todo el hgado muestra numerosos pequeos ndulos
ples tumores ninguno >5 cm tumorales
181
Hepatocarcinoma
182
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
183
Hepatocarcinoma
pueden ser curados por transplante del rgano. tes estaban vivos sin evidencia radiogrfica de CHC
Pero la intensa demanda de rganos (ms de recurrente.
2000 pacientes con estado final de enfermedades
benignas en lista de espera) y los resultados
muy superiores (ms de 70% de sobrevida a 3 P.E.I.T
aos) que se obtienen en pacientes sin neoplasia
maligna, plantean un dilema tico y prctico por el La inyeccin intratumoral percutnea de etil alcohol
costo del procedimiento que supera los US$ 95% produce deshidratacin y coagulacin
150,000.00. intracelular, llevando a la necrosis y finalmente
oclusin vascular y fibrosis. Tumores <5 cm pueden
ser inyectados percutneamente guindose por
Criociruga ultrasonido. La cantidad de alcohol depende del
tamao del tumor y el procedimiento puede
La aplicacin de temperaturas bajo cero a travs repetirse hasta 15 veces. En la serie de Ebara M.,
de dispositivos que permiten la circulacin de ni- et al. (Gastroenterology 1990;5:616-626) el
trgeno lquido es capaz de producir la muerte procedimiento fue aplicado a 95 pacientes con 120
tumoral inmediata o en el proceso subsecuente de CHC irresecables <3 cm; todas las lesiones se
descongelamiento. La incorporacin de la gua por redujeron y 42% se volvieron no detectables a la
ultrasonido para monitorizar la llegada a mrgenes ultrasonografa. La sobrevida mediana fue 4.1 aos,
adecuados ha mejorado la aplicabilidad del mto- y la sobrevida actuarial a 1, 2 y 5 aos fue 93%,
do. Criociruga sera ideal por las limitaciones a la 81% y 28% respectivamente.
reseccin convencional de los pacientes con cirrosis
y mltiples tumores. Pero el procedimiento requie- En la Universidad de Tokio 756/849 pacientes con
re laparotoma y no est exento de complicaciones CHC vistos entre 1985-1997 fueron tratados con
y, adems, en la serie de Zhou (Cancer PEIT y en 594 casos etanolizacin percutnea fue
1988;61:1889-1892) una de las mayores publi- el nico tratamiento. Las tasas de sobrevida fue-
cadas, la sobrevida a 3 aos fue de 20% a pesar ron 89% a 1 ao, 64% a 3 aos, 39% a 5 aos y
de que 35% de tumores eran subclnicos. 18% a 10 aos. El nmero promedio de tratamien-
tos fue 6 a 7, y la sobrevida de 349 pacientes con
menos de 3 lesiones de <3 cm fue 93%, 74%,
Radiofrecuencia 47% y 26% respectivamente (Shuichiro Shiima,
Gastroenterologist, Universidad de Tokio, Cancer
Ablacin por radiofrecuencia ha sido foco de News).
investigacin y prctica creciente en los ltimos
aos. El mtodo se basa en la aplicacin de corriente PEIT es el mtodo ablativo de eleccin para el
alterna de alta frecuencia a travs del extremo de tratamiento de CHC pequeos, menor a 3 cm, en
un electrodo. El electrodo-sonda es colocado en la nmero limitado menor a 3, con cirrosis Grado A o
zona a tratar, y en el sitio son desplegados 10 B de Pugh & Child, en que la reseccin quirrgica
electrodos terminales que se desplazan en crculo no es posible. En estos casos se ha logrado
hasta extenderse en un dimetro de 2.0, 3.0 sobrevidas a 3 aos de 55-77%, y en un estudio
3.5 cm. Tumores de menos de 3 cm pueden ser Fase 2 de 210 pacientes, la sobrevida a 5 aos
tratados si se coloca la aguja electrodo en el centro fue 33% (Livraghi T. et al. World J. Surg.
del tumor y se disponen los electrodos terminales 1995;19:801).
en un arreglo para 3.5 cm.
184
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
derivan sus nutrientes de la arteria heptica y no ao; de 33-64% a 2 aos; y de 18-51% a 3 aos
de la porta como ocurre normalmente. (Venok A. P. et al. J. Clin. Oncol. 1990;8:1108-
1114). Sin embargo, el Grupo Francs para Estudio
La embolizacin arterial percutnea selectiva de Carcinoma Hepatocelular encontr que la
tumoral ha reemplazado a la ligadura de la arteria quimioembolizacin con Lipiodol redujo el
heptica. El catter es introducido por la arterial crecimiento tumoral, pero a menudo desencaden
femoral, es guiado fluoroscpicamente e ingresado insuficiencia heptica y no mejor significativamente
a la arterial heptica; la rama arterial que alimenta la sobrevida: tres quintos de los pacientes tratados
al tumor es canulada selectivamente, y ocluda con con quimioembolizacin tuvieron por lo menos un
partculas degradables y no degradables (gelfoam, episodio de descompensacin del hgado, y un
almidn, polivinil alcohol, colgeno, microesferas paciente falleci (N. Engl. J. Med. 1995;
de agentes quimioterpicos, cogulos de sangre 332:1256-1296).
autloga). El material ptimo est por ser
determinado. Se reporta un 50% de respuestas
parciales a la quimioembolizacin, en dos terceras Quimioembolizacin
partes de pacientes puede comprobarse
licuefaccin tumoral en la TAC. Pero hasta hoy no La ventaja de la quimioembolizacin est en una
se ha demostrado claramente beneficio en la concentracin local incrementada de la droga, as
sobrevida. como prolongada exposicin a la droga adems de
la induccin de isquemia tumoral. Estudios
Lipiodol, sustancia de contraste de linfangiografa, aleatorizados han mostrado que la
es un aceite que contiene 38% de su peso en quimioembolizacin puede reducir el tamao del
yoduro y que al ser aplicado por la arteria heptica tumor, pero no ha demostrado ventaja en la
se concentra en el tejido neoplsico del hgado. El sobrevida. El consenso es que el rol de la
uso teraputico del lipiodol en combinacin con quimioembolizacin en el manejo del CHC avanza-
agentes quimioterpicos lipoflicos y material de do es bastante limitado (Aguayo A., Patt Yehuda Z.
embolizacin a travs de la arterial heptica ha sido Semin. Oncol. 2001;28:503-513).
explorado en series del Asia, Europa y EEUU en
ms de 800 pacientes. La respuesta medida en En la Tabla N 77 se presentan series de quimio-
reduccin de volumen tumoral y disminucin de AFP embolizacin intraterial en pacientes con carcino-
fue de 60 a 83%, y las sobrevidas de 54-88% a 1 ma hepatocelular.
185
Hepatocarcinoma
186
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
187
Cncer del Aparato Digestivo
188
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Cuadro N 25
Sistemas de Estadiaje ms Comnmente Usados
TNM Nevin Modificado Sist. de la Sociedad Japonesa Sistema Nuevo Propuesto
I Invasin mucosa o muscular Carcinoma in situ Confinado a la cpsula Invasin mucosa-muscular
II Invasin transmural (T2, N0, M0) Invasin de mucosa N1, invasin mnima de Invasin transmural
o muscular hgado o ductos biliares
III Invasin de hgado <3cm; Invasin transmural Ganglios N2, invasin A. Invasin <2 cm
Ganglios + (T3, N1, M0) directa del hgado grosera de hgado o B. Invasin >2 cm
ductos biliares T3, 4, N0, M0
IV A. Invasin >2 cm (T4 N0 M0) Metstasis ganglionar Metstasis a distancia A. Enfermedad N1
B. Metstasis a distancia B. Metstasis a distancia
V Metstasis a distancia
189
Cncer de la Vescula Biliar
diagnstico con TAC o RMN, pruebas de funcin radiografa del trax, TAC/RMN, estadiaje por
heptica, laparoscopa para estadiaje y Laparosocopia y Colangiopancreatografa endos-
radiografa del trax. Llevar al paciente a ciruga. cpica retrgrada/Colangiografia percutnea
1. Si la enfermedad es resecable se practica transheptica/RMN colangiogrfica.
colecistectoma + reseccin de lecho vesi- 1. Enfermedad resecable: ciruga como en 3.1.
cular y puertas de laparoscopa + 2. Si la enfermedad es irresecable practicar
linfadenectoma y posible reseccin heptica biopsia, descompresin biliar y QT/RT.
parcial + terapia adyuvante con quimio- 3. Cuando la enfermedad se presenta con
terapia en base a 5-FU /RT. metstasis, se procede como en 4.2.
2. Si la enfermedad es irresecable, quimiote-
rapia en base a 5-FU/RT o Soporte y Cuidado Quimioterapia y radioterapia en trminos generales
Paliativo ptimo. han dado pobres resultados en el tratamiento del
cncer de la vescula. Los regmenes de
4. Si el paciente se presenta con Ictericia el trabajo quimioterapia para cncer de vas biliares valen para
diagnstico incluye pruebas de funcin heptica, cncer de vescula.
190
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El GIST es un sarcoma de tejidos blandos que tie- El tratamiento es quirrgico, el tumor es resisten-
ne su origen en el tejido mesenquimal del tracto te a radioterapia y quimioterapia. Un elevado por-
gastrointestinal. Es una rara condicin que repre- centaje de pacientes con tumores mayores de 5
senta 0.1 a 3% de todos los tumores del TGI y el cm relapsan despus de ciruga. El GIST metastatiza
5% de los sarcomas de tejidos blandos, su inci- raramente a ganglios por lo que no es recomenda-
dencia es de 10 a 20 por milln por ao. La edad do un muestreo minucioso. En el estudio retros-
de presentacin es 58 (40-80). Ahora es recono- pectivo de De Matteo y colaboradores 200 pacien-
cido con ms frecuencia, muchos casos han sido tes fueron colectados en 16 aos y 80 tuvieron
antes diagnosticados como tumores benignos o reseccin completa del tumor primario, la sobrevida
leiomiosarcomas. Entre 10 y 30% son altamente a 5 aos de estos pacientes fue 54%, la sobrevida
malignos y debutan con metstasis heptica o al a 5 aos de los pacientes cuyo tumor era mayor de
peritoneo. 10 cm fue de 20%.
191
Cncer del Aparato Digestivo
192
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
2.11 Paragangliomas
193
Cncer de la Cabeza y Cuello
194
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
195
Cncer de la Cabeza y Cuello
Ocurre en el seno maxilar o antro, rara vez en se- los cornetes estn compuestos de tejido muy
nos etmoidales o frontales. Se presenta en estados vascularizado que cubre las frgiles proyecciones
avanzados cuando ha invadido una de las paredes seas de las celdas etmoidales. Ambas fosas est
del seno y comprometido las estructuras adya- separadas por el cartlago nasal (Tabla N 83).
centes (ojo, nariz, boca) produciendo obstruccin
nasal, epistaxis, epfora, o tumoracin de la cara o Tabla N 83
de la rbita. Carcinoma epidermoide es frecuente Estadiaje de Tumores de Fosa Nasal
en seno maxilar; adenocarcinoma o estesioneuro- T1 Tumor limitado a un solo subsitio, con o sin inva-
blastoma son ms tpicos del laberinto etmoidal sin de hueso.
(Tabla N 82). T2 El tumor invade 2 subsitios en una sola regin o se
extiende para comprometer una regin adyacente
Tabla N 82 dentro del complejo nasoetmoidal, con o sin inva-
sin de hueso.
Estadiaje
T3 El tumor invade la pared media o el piso de la rbi-
T1 Tumor limitado a la mucosa antral sin erosin o
ta, seno maxilar, paladar o placa cribiforme .
destruccin de hueso.
T4a El tumor invade contenido anterior de la rbita,
T2 Erosin o destruccin de la infraestructura inclu-
piel de la nariz o de la mejilla, placa ptrerigoide, o
yendo paladar duro o meato nasal medio o ambos.
senos esfenidal o frontal.
T3 Tumor invade hueso de la pared posterior del
T4b El tumor invade vrtice de la rbita, duramadre,
seno maxilar, tejidos subcutneos, piso o pared
cerebro, fosa craneal media, nervios craneales,
media de la rbita, fosa pterigoidea o seno
nasofaringe o clivus.
etmoidal anterior.
T4a Tumor invade la rbita, piel de la mejilla, placa
pterigoidea y /o senos esfenoidal y frontal.
La mayora de los tumores de la fosa nasal y senos
paranasales son carcinomas de clulas escamosas,
T4b Tumor invade cualquiera de los siguientes: r-
bita, duramadre, cerebro fosa craneana media, aunque el predominio es menor que en otras reas
pares craneanos, nasofaringe. de las vas aerodigestivas superiores; en esta re-
gin se presenta una gran variedad de carcinomas
Como la mayor parte de casos se presenta con histopatolgicamente diferentes como adeno-
enfermedad avanzada, es necesario una combinacin carcinomas, estesioneutroblastoma, linfoma y
de ciruga y radioterapia para optimizar el control melanoma de la mucosa.
local. Sin embargo, esto se logra pocas veces y las
mejores tasas de sobrevida a 3 aos estn alrededor Estados TNM
de 35% decreciendo a 10-20% a 5 aos. La operacin
Estado 0 Tis N0 M0
estndar es la maxilectoma total que incluye la mitad Estado I T1 N0 M0
del paladar duro y eventualmente exenteracin de Estado II T2 N0 M0
la rbita. La tcnica de radioterapia requiere ser Estado III T3 N0 M0
individualizada, con planeamiento computarizado, T1 N1 M0
pudiendo aplicarse pre o post-operatoriamente. T2 N1 M0
T3 N1 M0
La Fosa Nasal comprende el Vestbulo, el Antro y Estado IV A T4a N0 M0
los Cornetes. El vestbulo es el tringulo limitado T4a N1 M0
T1 N2 M0
por el proceso palatino del maxilar, el septum y el
T2 N2 M0
ala de la nariz y representa la porcin de la cavidad T3 N2 M0
nasal compuesta de piel; su borde posterior est T4a N2 M0
demarcado por la transicin de piel a mucosa. El Estado IVB T4b cualquier N M0
antro nasal es la porcin restante de la cavidad y cualquier T N3 M0
contiene a los cornetes inferior, medio y superior; Estado IVC cualquier T cualquier+N M1
196
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
197
Cncer de la Nasofaringe
198
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
199
Cncer de la Cavidad Oral
nas T1, y la braquiterapia intersticial en combina- hueso. Las metstasis ganglionares palpables de-
cin con la radioterapia externa mejora los resulta- ben ser resecadas con diseccin radical o modifi-
dos en el tratamiento del cncer del piso de la boca. cada en continuidad con el primario. En los estados
III y IV de la enfermedad la radioterapia post-
Los resultados de control local con radioterapia en operatoria est indicada.
las lesiones T3 van de 13 a 77% (40%) y en T4 de
20%. La sobrevida a 5 aos para los pacientes en Cncer de la Mucosa Oral
estado III han sido reportados entre 25-66% y
0-30% para la enfermedad estado IV. Al igual que en otros sitios de la cavidad oral, la
variedad epidermoide es la ms frecuente; ocasio-
Cncer de la Lengua Oral nalmente se ven tumores de las glndulas salivales
menores o carcinomas adenoide qusticos. Con fre-
Es la porcin mvil de la lengua; est conformada cuencia se presenta la variante verrucosa del car-
por los msculos geniogloso, hyogloso, estilogloso cinoma epidermoide. Son generalmente bien dife-
y palatogloso todos inervados por el hypogloso. El renciados y comnmente asociados a leucoplasia.
gusto y la sensibilidad de la lengua dependen del
nervio lingual, rama de la tercera divisin del Frecuentemente son exofticos, pero silenciosos por
trigmino. El drenaje linftico va principalmente a los lo que no es frecuente encontrar lesiones T1. Se
ganglios del grupo II, III y I en orden decreciente. presenta con dolor y subsecuente sangrado y difi-
cultad para masticar. La enfermedad puede exten-
El cncer ms frecuente es epidermoide, pero derse y comprometer la musculatura pterigoides y
adenocarcinoma, cncer de glndula salival menor presentarse con trismos. Adenopata puede verse
y carcinoma adenoide qustico pueden ocurrir. El en 26-44% de casos a la presentacin compro-
cncer crece en dos formas: exoftica e infiltrativa. metiendo los niveles I y II.
El sntoma de presentacin es dolor, dificultad para
hablar y deglutir pueden presentarse. Progresa ms Las lesiones T1 y T2 pequeas son curables por
rpidamente que los otros carcinomas de la cavidad igual con radioterapia o ciruga, lesiones mayores y
oral y tiene mayor propensin a comprometer lesiones que comprometen la comisura se mane-
ganglios (15-75% dependiendo de la extensin del jan mejor con radioterapia. Las lesiones ms pro-
primario). Los ganglios ms frecuentemente compro- fundas y avanzadas generalmente requieren excisin
metidos estn en el nivel II (yugulodigstrico); los del quirrgica, diseccin ganglionar y radioterapia.
nivel I, III y IV lo estn en orden decreciente; metsta-
sis ganglionar bilateral ocurre en ms de 25% de casos. Reborde Alveolar, Paladar Duro y Trgono
Retromolar
El cncer epidermoide del margen de lengua pue-
de ser exitosamente tratado por ciruga o radiote- Son localizaciones que ocurren en proximidad al
rapia. La ciruga corresponde a hemiglosectoma, hueso existiendo tendencia a su invasin tempra-
las lesiones T1 pueden manejarse con na, 13-36% de casos de cncer de reborde alveolar
braquiterapia. En las lesiones de mayor tamao es presentan adenopata palpable y 13-16% tienen
preferible combinar radioterapia externa con enfermedad oculta. Los tumores del paladar pue-
braquiterapia. Los tumores con infiltracin profun- den ser epidermoides, adenocarcinoma, carcino-
da deben preferiblemente ser tratados por ciruga ma adenoide qustico, carcinoma mucoepidermoide
primaria y radioterapia externa complementaria. Los o tumor mixto maligno; el tratamiento es quirrgi-
pacientes con ganglios palpables requieren disec- co o radioterpico; el cncer avanzado del paladar
cin ganglionar de cuello, las lesiones fijas a la duro con compromiso de hueso requiere reseccin
mandbula requieren reseccin segmentaria del y radioterapia postoperatoria.
200
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 88
Cncer de Amgdala, Control Local (%)
Control Local
Estudio N Pacientes % T3/T4 Tratamiento T1 T2 T3 T4
Washington U 127 57 Radioterapia 68 48
MD Anderson 150 49 Radioterapia + Diseccin ganglionar 94 79 58 4/8
Inst. G. Roussy 193 0 Radioterapia 88 79
Centro A. Voutr. 277 37 Radioterapia + Implante 89 86 69
Univ.Florida 136 50 Radioterapia+Implante + Diseccin Ganglionar 89 78 69 45
Washington U 133 56 Radioterapia + Ciruga 65 14
Mayo Clinic 86 47 Ciruga 81
201
Cncer de la Orofaringe
Las lesiones de paladar blando son menos Se extiende desde la altura del paladar blando al nivel
frecuentes; tienden a ser difusas y multifocales, de la vallcula y comprende superficies laterales y
30 a 50% presentan ganglio palpable y en 5-20% posterior de la faringe. Es una zona rica en linfticos
el compromiso es bilateral (los yugulo-digstricos con drenaje a los ganglios retrofarngeos y a los nive-
son los ms frecuentemente tomados). les II y III. La mayora de las lesiones son carcinomas
Lesiones pequeas, bien circunscritas pueden escamosos. Dolor, sangrado y prdida de peso son fre-
ocasionalmente ser extirpadas va transoral. cuentes, y el diagnstico es generalmente tardo. Tam-
Pero debido a su naturaleza difusa, al riesgo bin puede presentarse con una masa en el cuello. En
de compromiso ganglionar bilateral, y al su progreso hacia arriba compromete nasofaringe y ha-
dficit funcional postquirrgico, los carcinomas del cia abajo el seno piriforme y las paredes laterales de la
paladar blando son usualmente tratados con hipofaringe; posteriormente penetra la fascia prevertebral.
radioterapia. El tratamiento puede ser quirrgico o radioterpico.
202
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
203
Cncer de la Cabeza y Cuello
Comprende 30% de los casos de cncer de laringe, La cuerda vocal es el sitio ms comn de cncer
la mayora son epidermoides, se presenta con de laringe, la mayora de los casos se presenta en
compromiso de ganglios en 36-55% de casos (Tabla estado temprano. La incidencia de ganglio positi-
N 91 y 92). vo es 2% en lesiones T1, T2, y 20-25% para lesio-
nes T3, T4 (Tabla N 93 y 94).
Tabla N 91
204
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
205
Cncer de la Cabeza y Cuello
Los agentes con actividad en C.E.C.y C. se presen- A., Ensley J. F. D. et al. Cancer Treatment Rep.
tan en la Tabla N 96. 1982;66:471); esta combinacin fue investigada
a lo largo de toda la dcada y los resultados maduros
fueron reportados en la dcada del 90
Tabla N 96 concluyndose que la respuesta es mejor en cncer
de laringe y nasofaringe; que el cncer de la cavidad
Agente nico en Cncer Epidermoide de oral responde menos, y que el rgimen es ms
Cabeza y Cuello activo en pacientes no tratados.
Agente N Pacientes Tasa (%)
de Respuesta La quimioterapia de induccin se basa tericamen-
Methotrexate 988 31 te en el supuesto que la droga actuara mejor en
Bleomicina 347 21 tumores bien vascularizados no tratados y que las
Cisplatino 407 27 micrometstasis podran desaparecer en el proce-
Carboplatino 169 22 so de remisin de la masa tumoral. Los resultados
5-Fluoruracilo 118 15 obtenidos en estados fase II fueron 60-90% de
Ifosfamida 120 23 respuestas objetivas con 20-50% de respuestas
Paclitaxel 174 25 completas.
Docetaxel 112 31
Vinorelbine 102 18 PF (Wayne State)
Gemcitabina 54 13 Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Topotecan 42 14 Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV das 1-4
Ciclofosfamida 77 36 Cada 21-28 das.
Al-Sarraf M. Semin. Oncol. 1988;15:70-85
S.P. Schantz, L.B. Harrison, A. A. Forastierre, in CANCER Kish J. A. et al. Cancer 1984;53:1819-1824
Principles and Practice, 6th ed. 2001
By V. T. De Vita, S. Hellman y S. Rosemberg eds. Lippincott PFL
Williams & Wilkins, p.806.
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Fluoruracilo 800 mg/m2/d IC IV das 1-5
Quimioterapia de Induccin (Neo-adyuvante) Leucovorina 50 mg/m2 PO cada hora das 1-5
Cada 21 das.
La quimioterapia de induccin es una alternativa
para la ciruga primaria del cncer avanzado de la- Vokes E. E., Schilsky R. L. et al. Cancer 1989;
ringe e hipofaringe, y ahora se considera estndar 63(suppl):1048-1053
porque permite conservar el rgano en un porcen-
taje superior al 50% de casos que, de otra manera PFL
hubieran requerido laringectomia total (The Cisplatino 25 mg/m2/d IC IV das 1-5
Department of Veterans Affair Laringeal Cancer Fluoruracilo 800 mg/m2/d IC IV das 2-6
Study Group. N. Engl. J. Med, 1991;324:1685- Leucovorina 500 mg/m2/d IC IV das 2-6
1690). (Forrastierre A. et al. Oncology 1998; (El cisplatino va mezclado en 500 cc de SFS;
12:39-147). Leucovorina y Fluoruracilo mezclados juntos en 3
litros de SFS)
La combinacin de cisplatino con infusin IV de Cada 28 das.
fluoruracilo arroj altas tasas de respuestas
reportadas por los investigadores de Wayne State Clark J. R. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:3100-
University a principios de la dcada del 80 (Kish J. 3110
206
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 97
Paclitaxel y Cisplatino TP
Premedicacin: Docetaxel 75-80 mg/m2 IV da 1
Dexametasona 20 mg, Diphenhidramina 50 mg, Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
Cada 3 semanas.
Cimetidina 300 mg y Ondansetron
IV 1 hora antes Forastiere A. et al. Ann. Oncol. 1998;9(suppl.4):75
Paclitaxel 175-300 mg/m2 IV en 3 horas
cada 3 semanas TF
Cisplatino 75 mg/m2 IV cada 3 semanas. Docetaxel y 5-FU
Docetaxel 75 mg/m2 IV da 1
Hitt R., et al. Semin. Oncol. 1997;26:S19 5-Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV das 1-5
Cada 3 semanas, mximo 6 ciclos.
Paclitaxel 20 mg/m2/d x 5 IC IV das 1-5
5-Fluoruracilo 600 mg/m2/d x5 IC IV das 1-5 Filippi M.H. et al. Proc. ASCO 1999;18:402a
Hidroxiurea 500 mg cada 12 horas PO 11
dosis TPF
Docetaxel-Cisplatino-Fluoruracilo
Radioterapia 150 cGys bid 5 das das 1-5
Docetaxel 80 mg/m2 1 h IV da 1
(5 ciclos en un perodo de 10 semanas hasta DT
Cisplatino 75-100 mg/m2 IV da 1
72-75 Gys). 5.Fluoruracilo 750 mg/m2 IC IV das 1-5
Cada 3 semanas.
Kies M. S., Haraf D. J. et al. J. Clin. Oncol.
2001;19:1961-1969 Schrijvers D. et al. Proc ASCO 1999; 18:394
207
Quimioterapia del Cncer Epidermoide de la Cabeza y el Cuello
T.I.P. Tabla N 98
Paclitaxel 175 mg/m2/d IV en 3 horas da 1
Resumen del MACH-NC: Efecto de la QT en la
Ifosfamida 1000 mg/m2/d IV 2 hs das 1, 2, 3
Sobrevida
Mesna 600 mg IV das 1, 2, 3
Ensayo N de N de Diferencia
Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1
estudios pacientes (%)
Cada 3-4 semanas.
Todos los estudios 65 10,850 + 4
QT Adyuvante 8 1,854 + 1
I. Dong M. Shin et al. J. Clin. Oncol. QT Induccin 31 5,269 + 2
1998;16:1325-1330 Cisplatino+Fluoruracilo 15 2,487 + 5
Proc. ASCO 1999;18:394a(Abst.1521) Otra quimioterapia 16 2,782 0
RT/QT Concomitante 26 3,727 + 8
Quimioterapia de Induccin Pignon J. P., Bourhis J., Domenge C. et al. Lancet
2000;355:949-955
Paclitaxel 200 mg/m2 IV da 1
Carboplatino AUC 6 da 1
Cada 3 semanas x 2 ciclos. Regmenes de Quimioterapia/Radioterapia
Concurrente
Evaluacin de la respuesta
Cisplatino 100 mg/m2/d IV da 1
A. Pacientes con respuesta positiva: 5-Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV 120 horas
Radioterapia curativa 70 Gys en 7 semanas.
Paclitaxel 30 mg/m2 IV semanal concurrente. Radioterapia 10 a 20 das despus de la ltima
Los pacientes N2-3 son sometidos a diseccin dosis de quimioterapia: 65 a 70 Gy, 5 fracciones
de cuello. diarias de 2 Gy cada una, por semana y quimiote-
Quimioterapia adyuvante igual a induccin x 2 cursos. rapia simultnea: Cisplatino 100 mg/m2/d 1 IV
cada 3 semanas x 3 cursos.
B. Pacientes sin respuesta:
Ciruga radical + radioterapia post-operatoria P. Pinnaro, M.C. Cercato et al. Annals of Oncology
60-70 Gys. 1994;5:513-519
208
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Aldestein D.J., Yi Li, Adams G.L. et al. J. Clin. Paclitaxel 60 mg/m2 IV semanal.
Oncol. 2003;21:92-98 Carboplatino AUC 2 IV semanal x 5 semanas.
Radioterapia concurrente 45 Gy (1.8 Gy/dx 25 frac-
ciones en 5 semanas).
Carboplatino & Radioterapia
Wanebo H.J. et al. Semin. Radiot. Oncol. 1999;9
Radioterapia 2 cGy/dx5/sem DT 50 Gys. (Suppl.1):77-84
Carboplatino 60-70 mg/m2/d das 1-5 y 29-33.
Paclitaxel 200 mg/m2 IV da 1.
Zamboglou N. et al. Semin. Oncol. 1994;21:45-53 Carboplatino AUC 6 da 1.
Cada 21 das x 2 cursos, seguidos de radioterapia/
quimioterapia concurrente:
Radioterapia & Taxol Paclitaxel 30-50 mg/m2 IV semanal.
Radioterapia 70 Gy en 7 semanas.
Radioterapia 70.4 Gy (1.6 Gy/bid) en 6 semanas Matchay M. et al. Proc. ASCO 1999;18:400
empezar da 2. (Abst. 1544)
209
Cncer de la Cabeza y Cuello
210
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Representa menos de 10% del cncer de glndulas Constituye el 25% de los tumores de las glndulas
salivales, generalmente localiza en partida y ocasio- salivales, es relativamente ms comn en glndulas
nalmente en la submaxilar. Son de bajo grado, salivales menores que en mayores. Tiene una
metastatizan tardamente y su crecimiento es lento. prolongada historia natural an cuando se han
desarrollado metstasis. La frecuencia de
Carcinoma Mucoepidermoide metstasis pulmonares es de 40% y muchos
investigadores opinan que la mayora presenta
Es la variedad histolgica ms frecuente, es ms recurrencia si se hace seguimiento por tiempo
frecuente en la partida que en la submaxilar, en suficiente.
la que ocupa el tercer lugar despus del carcinoma
adenoide qustico y adenocarcinoma. La prevalen-
cia de los diferentes tipos histolgicos de cncer Clnica e Historia Natural
en partida en los 1,778 casos del MSKCC fue:
mucoepidermoide 32%, adenocarcinoma 16%, tu- Este es un grupo raro y heterogneo de
mor mixto maligno 14%, carcinoma adenoide 11%, enfermedades con tres sitios principales de
carcinoma acinar 11%, carcinoma indiferenciado localizacin del tumor primario y ocho variedades
+ escamoso 16% (Sessions R. B., Harrison L. B., histolgicas. Los pacientes con tumores benignos
Forastiere A. A. en De Vita V. T., Hellman S., presentan aumento de volumen de labio, o glndula
Rosenberg S. eds. CANCER Principles & Practice. partida, submaxilar o sublingual por otra parte
2001 by Lippincott Williams &, Wilkins, Philadelphia asintomticos. La presencia de sntomas
Pag. 886). El carcinoma mucoepidermoide presenta neurolgicos como adormecimiento de labio o
un amplio espectro de agresividad, desde el de bajo mentn o parlisis facial son signos ominosos que
grado que rara vez causa la muerte haste el de alto sugieren malignidad. Tambin el dolor es sugestivo
grado que lo hace frecuentemente. de malignidad. Los tumores malignos de la partida
211
Cncer de Glndulas Salivales
212
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
CAP PEF
Ciclofosfamida 400 mg/m2 IV da 1 Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1
Adriamicina 40 mg/m2 IV da1 Epirubicina 50 mg/m2 IV da 1
Cisplatino 40-60 mg/m2 IV da 1 Fluoruracilo 600 mg/m2 IV da 1
Cada 3 semanas
Alberts D.S., Manning M.R. et al. Cancer
1981;47:645
PAB
Eisenberger M.A. Cancer. Treat. Rep.1985;69:319
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1-5
PAF Adriamicina 50 mg/m2 IV da 1
Cisplatino 50 mg/m2 IV das 1 y 8 Bleomicina 30 mg IV das 1-5
Adriamicina 30 mg/m2 IV das 1 y 8 Cada 3 semanas
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 y 8
Cada 4 semanas De Haan L., De Mulder P., Veermorken J. et al.
Head and Neck 1992;14:273
Venook A.P., Tseng A., Meyers F.J. et al. J Clin
Oncol 1987; 5:951
En resumen, no hay una quimioterapia
PF estndar para cncer de glndulas salivales. La
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 combinacin de dos o tres de las drogas
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV das 1-4 cisplatino, doxorubicina y fluoruracilo parecera
Cada 3-4 semanas razonable.
213
Cncer de la Cabeza y Cuello
El cncer de tiroides representa slo 1.1% de to- En la Tabla N 103 se presenta la proporcin rela-
dos los casos nuevos de cncer en el registro de tiva de los diferentes subtipos de carcinoma pri-
EEUU, en el RCLM hubo 702 casos con una TEE de mario de tiroides.
3.23. En el registro hospitalario de cncer del Insti-
tuto Eduardo Cceres entre 1985 y 1997 hubo El 90% aproximado de los 18,000 casos nuevos
2,062 casos que representan 3.1% del total. Es de cncer de tiroides son bien diferenciados; 5 a
interesante anotar que en el registro americano el 9% son carcinoma medular de tiroides; 1 a 2%
cncer de tiroides es un problema ms comn en son carcinoma anaplsico; 1 a 3% son linfomas y
la poblacin de menores de 45 en la que represen- menos de 1% son sarcomas u otras raras formas
ta el 6% de todas las neoplasias. Es probable que de cncer.
la frecuencia relativa del cncer de tiroides en el
Per se deba a la relativa juventud de la poblacin. Ndulo Tiroideo
Hay varios tipos de cncer de tiroides, cada uno La gran mayora de casos de cncer de tiroides se
con epidemiologa, historia natural, tratamiento y presentan clnicamente como ndulo tiroideo, pero
pronstico particulares. La tiroides tiene dos prin- slo una proporcin pequea de ndulos tiroideos
cipales tipos celulares que conforman su parn- son malignos: se estima que 5 a 10% de ndulos
quima: las clulas foliculares que forman los tiroideos son cancerosos. La prevalencia de ndu-
folculos coloides, concentran yodo y producen hor- lo tiroideo depende de la composicin de la pobla-
mona tiroidea , y las clulas parafoliculares o clu- cin especialmente sexo, edad e historia de expo-
las C que producen calcitonina. Las clulas sicin a radiaciones. Hay incremento definido de la
foliculares dan origen al carcinoma bien diferen- incidencia de ndulo tiroideo con la edad; las muje-
ciado de tiroides y tambin posiblemente al res desarrollan ndulo tiroideo con mayor frecuencia
anaplsico. La clula parafolicular es el origen del que los hombres (1.2-4.3:1); 38% de pacientes que
carcinoma medular de tiroides; las clulas del recibieron radiaciones antes de los 16 aos de-
estroma dan origen a sarcomas y linfomas de sarrollaron ndulos tiroideos (Hancock S. L., Cox R.
tiroides. S., McDougall J.R. N. Engl. J. Med. 1991; 325:559).
214
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
215
Cncer de Tiroides
Tabla N 109
Cncer Bien Diferenciado de Tiroides
Carcinoma Papilar Carcinoma Folicular
Institucin N N Ganglio + Metstasis N Ganglio + Metstasis
UCSF (1) 443 399 43% 2% 44 11% 2%
Lahey Clinic 309 244 1% 65 0%
Ohio State (3) 1355 1037 40% 2% 278 25% 5%
Toronto (4) 1578 1074 27% 6% 504 12% 13%
Mayo Clinic 959 859 37% 100 6% 12%
(1) Clark et al. J. Clin. Endocrinol Metab. 1979;49:983 (2) Cheung P.S.T. et al. World J. Surg. 1989;13:818 (3) Reverter J.L. et al. Clin.
Endocrinol 1992;36:25 (4) Ross D.S. et al. Mayo Clinic Proc. 1988;63:1223 (5) Biondi B. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993;77:334
216
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
97:418) 1 a 2% de pacientes con cncer papilar En una lobectoma tiroidea, el lbulo contralateral
de tiroides y 2-5% de los de cncer folicular tuvie- no es disecado sino simplemente examinado
ron metstasis a distancia (no cuello ni mediastino) visualmente y a la palpacin; una tiroidectoma
en el momento del diagnstico. En todo el grupo subtotal deja un borde de 2 a 4 g de tejido en la
de pacientes con carcinoma papilar de tiroides la parte superior y lateral del lbulo contralateral: as
sobrevida libre de enfermedad a largo plazo es de se evita manipular el nervio recurrente en su entra-
90-95%, y para los pacientes con carcinoma da a la laringe y se respeta la irrigacin de la
folicular 70-80%. El 20% de pacientes que pre- paratiroides superior. La tiroidectoma subtotal deja
senta recurrencia incluye una mayora con una cantidad mucho menor (1 a 2 g) de tejido
recurrencia local cervical -ya sea en ganglios o le- tiroideo adyacente al ligamento de Berry con lo que
cho tiroideo- as como una minora de pacientes preserva el recurrente, pero no garantiza la irriga-
con metstasis a distancia en pulmones, huesos o cin de la paratiroides; en la tiroidectoma total se
hgado (Jossart G. H., Clark O. H. Curr, Probl. Surg. elimina todo tejido tiroideo y no deja tejido tiroideo
1994;31:937). residual en ningn lbulo. La incidencia de
hipocalcemia permanente despus de tiroidectoma
El Oncocitoma* o Carcinoma de clulas de Hurtle total ha sido reportada en 32% versus 0.3% des-
pus de un procedimiento subtotal.
Es una rara neoplasia de la tiroides que representa
<5% de los carcinomas bien diferenciados de En la serie de 1,685 pacientes con carcinoma papilar
tiroides. La clula oncoctica es una clula oxiflica, de la Clnica Mayo, 1,468 pacientes (87%) tuvieron
caracterizada por su forma poligonal, citoplasma tiroidectoma total o casi total, mientras que 195
granular acidoflico, ncleo hipercromtico y abun- (12%) tuvieron reseccin unilateral. Con un segui-
dantes mitocondrias. Los patlogos han encontra- miento a 20 aos la recurrencia local con reseccin
do dificultad para diferenciar entre una neoplasia unilateral fue 14% mientras que para reseccin
benigna y maligna de clulas de Hurtle. El diagns- bilateral fue 2% (Hav I. D., Grant C. S., Bergstralh
E. J. Surgery 1998;124:968); pero a pesar de esta
tico de malignidad se ha basado tradicionalmente
clara diferencia no hubo traslado del beneficio en
en la presencia de invasin de cpsula. Aparente-
trminos de sobrevida y metstasis a distancia. La
mente en la historia natural de los tumores de c-
mortalidad a 30 aos ya sea para pacientes con
lulas de Hurtle hay un continuum que incluye a los
reseccin unilateral o bilateral fue aproximadamente
adenomas oncocticos benignos; tumores de clu-
2%. Argumentando el punto de vista opuesto
las de Hurtle de comportamiento maligno desco-
Sanders y Cady (Arch. Surg. 1998; 133:419) han
nocido; malignidad mnimamente invasiva, y
publicado una revisin a largo plazo de su serie
carcinomas agresivos con diseminacin
personal y llegan a la conclusin de que no hay
(Stojadinovic A., Ghossein R. A., Hoos A. et al. J.
beneficio en practicar reseccin bilateral versus
Clin. Oncol. 2001;19:2616-2625). reseccin unilateral en pacientes de bajo riesgo.
*Los oncocitos son clulas epiteliales transforma- Para pacientes en categora de alto riesgo la ma-
das, ms grandes que sus clulas de origen, con yora de investigadores est de acuerdo en practi-
citoplasma eosinfilo y abundantes mitocondrias. car tiroidectoma total o casi total, y reseccin en
La primera descripcin pertenece a un patlogo block cuando hay extensin extratiroidea. La me-
alemn el Dr. Askanazy. Oncocitomas han sido des- tstasis ganglionar se maneja con diseccin radi-
critos -adems de la tiroides- en glndulas salivales, cal modificada de cuello.
paratiroides, glndulas lacrimales, pulmones,
pncreas, suprarenales y rin (Choi H. et al. YODO RADIOACTIVO.- Todo paciente que ha sido sometido
Cancer 1983;51:1887-1896). a tiroidectoma total o casi total por cncer papilar
o folicular de tiroides de un tamao mayor de 1.0
Tratamiento a 1.5 cm debe ser considerado candidato para abla-
cin con I131; la ablacin de tejido tiroideo residual
Los pacientes que dan como resultado de la BAAF es importante para destruir micrometstasis y para faci-
citologa positiva o sospechosa son candidatos a litar la ulterior deteccin de enfermedad metastsica.
ser sometidos a ciruga. Persiste la controversia entre Algo ms an, la ablacin de tejido tiroideo normal eli-
los cirujanos sobre la extensin de la reseccin qui- mina una fuente de produccin de Tg srica que es un
rrgica para cncer bien diferenciado de tiroides. importante marcador en el seguimiento postoperatorio
Los procedimientos aceptados incluyen lobectoma, de los pacientes. Pero nuevamente, hay controver-
tiroidectoma subtotal, tiroidectoma casi total y sia sobre su efecto final sobre la mortalidad por
tiroidectoma total. cncer de tiroides, recurrencia del tumor y desa-
217
Cncer de Tiroides
rrollo de metstasis. Mientras que muchos auto- nudo presentes al debut, representa 5-15% de las
res le asignan valor (Taylor T., Speaker B., Robbins neoplasias de tiroides. Es una de las ms agresi-
J. et al. Ann. Intern. Med. 1998;129:622), Cady y vas neoplasias; rpidamente fatal, la sobrevida
Rossi y Sanders y Cady (Surgery 1988;104:947) promedia los 6 meses. No concentra yodo ni ex-
(Arch Surg. 1998;133:419) observan que no se ha presa tiroglobulina. La edad promedio de 84 pa-
documentado un incremento en la sobrevida por cientes de la Clnica Mayo fue 70 (rango 43-87).
I131 en la serie de la Clnica Lahey, particularmen- Se presenta como una masa tiroidea de rpido cre-
te en los pacientes de bajo riesgo. cimiento, con dolor, ronquera (parlisis de cuerda
vocal), disfagia, disnea y estridor. Veinte a 50% tie-
La ablacin de tiroides residual se practica 6 sema- nen metstasis al diagnstico: 45% pulmn, 12%
nas despus de la tiroidectoma. Para optimizar la huesos, piel y cerebro (Tabla N 110).
captacin del yodo radioactivo el paciente es llevado
al hipotiroidismo con elevacin de TSH, despus de Carcinoma Medular de Tiroides
la tiroidectoma se hace terapia de reemplazo hor-
monal con triiodotiroinina y se le discontina 2 se- En 1959, Hazard J.B., Hawk W. y Crile G. (J. Clin.
manas antes del tratamiento. En respuesta al es- Endocrinol. Metab. 1959;19:152) describieron el
tado hipotiroideo el TSH debe alcanzar niveles > Carcinoma Medular de Tiroides como una entidad
25-30 U/mL. clinicopatolgica caracterizada como neoplasia sli-
da de tiroides sin histologa folicular pero con alto
TIROXINA.- El manejo mdico de las lesiones malig- porcentaje de metstasis ganglionar. En los siguien-
nas incluye terapia con tiroxina para suprimir TSH, tes 10 aos fue identificada la clula C parafolicular
invalorable para prevenir recurrencia del tumor. Se que produce calcitonina y luego se sugiri que el car-
recomienda mantener el nivel de TSH por debajo cinoma medular tiene su origen en esta poblacin
del rango normal (0.5 a 5.0 U/mL) en pacientes celular. Finalmente la calcitonina fue identificada como
aparentemente libres de enfermedad, y por deba- el marcador tumoral y de hecho es el ms sensible y
jo de 0.1U/mL en pacientes con cuello residual, especfico marcador de carcinoma medular de
metstasis o enfermedad recurrente. tiroides.
QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA EXTERNA.- Los resultados del El CMT se reporta en una proporcin tan baja como
tratamiento con estos mtodos no son mejores que 3% y tan alta como 12% en las series institucionales
los del I131. El agente que mejores resultados dio de cncer de tiroides. El CMT se presenta en forma
ha sido Doxorubicina con 30-45% de respuestas espordica -no familiar- en 60-70% de casos, el
parciales. Para la enfermedad localmente avanza- porcentaje restante es un componente prominente
da, quirrgicamente irresecable que no ha respon- de los sndromes endocrinos familiares MEN-2a y
dido a radioyodo, posiblemente el mejor tratamien- MEN-2b.
to sea la radioterapia hiperfraccionada asociada a
doxorubicina (Ekman E.T., Lundell G., Tennvall J. et La enfermedad puede ser identificada en una prue-
al. Otolaryngol. Clin. North. Amer. 1990;23:523). ba de screening de cncer familiar o por una masa
tiroidea. Cuando la enfermedad es masiva y hay
Cncer Anaplsico de Tiroides altos niveles de calcitonina el sntoma dominante
puede ser una severa diarrea secretoria.
Raro y de mal pronstico.Invade precozmente es-
tructuras adyacentes y es generalmente irresecable El tratamiento es quirrgico y tiroidectoma total est
a la presentacin, metstasis pulmonares a me- indicada. Radioterapia y quimioterapia son inefectivas.
Tabla N 110
Tratamiento y Sobrevida en Cncer Anaplsico de Tiroides*
Autor, ao N Pacientes Tratamiento Sobrevida (m)
Tallroth E., Cancer 1987;60:1428 47 Ciruga + radioterapia + quimioterapia 9
Schlumberger M., Cancer 1991;67:564 20 Ciruga + radioterapia + quimioterapia 6
Venkatesh Y. S., Cancer 1990;66:321-30 108 Ciruga + radioterapia + quimioterapia 6
Junor E. J., Eu. J. S. Oncol. 1992;18:83 91 Ciruga + radioterapia 5
Lerendag P. C. Int. J. Radiat. 1993;26:125 51 Ciruga + radioterapia 7.5
D. Giuffrida & H. Gharib. Ann. of Oncol. 2000;11:1083-1089
*Varias combinaciones de doxorubicina, etopsido, cisplatino, bleomicina y vincristina no han logrado un control apropiado de CAT y no
hay consenso sobre qu agentes deben usarse.
218
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
219
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Retinoblastoma
Raro tumor maligno de la retina de infantes y nios.A os afectados; cualquier sobreviviente de retino-
menudo bilateral y multifocal. Prototipo de cncer blastoma con historia familiar, y cualquier so-
causado por la mutacin de un gen supresor, el breviviente de retinoblastoma bilateral espor-
RB1 que eventualmente fue mapeado en el dico tendr nios clnicamente afectados en casi
cromosoma 13q14; este gen codifica una 50% de casos.
fosfoprotena de 110 kd (p110) con capacidad de
enlazarse al ADN y que acta como un regulador 5. El riesgo de que despus de un hijo con
negativo del ciclo celular. Retinoblastoma es con- retinoblastoma unilateral espordico, el
secuencia de la inactivacin de las dos copias del subsecuente nazca con retinoblastoma es de slo
gen supresor RB1. 3%; despus de un caso bilateral espordico el
riesgo para el nio no afectado se incrementa a
El 40% de casos de retinoblastoma son heredita- 6-10%.
rios como defecto autosmico dominante con
penetranza cercana a 100%; 60% de casos son 6. El riesgo para la descendencia de un paciente
espordicos. Todos los retinoblastomas bilaterales no afectado es bajo, pero es mandatorio ha-
son causados por la mutacin de una lnea germinal cerles examen de la retina bajo anestesia du-
heredada como rasgo autosomal dominante (Tero rante la infancia.
Nivel. J. Clin. Oncol. 1999;17:1829). Los sobre-
vivientes de retinoblastoma hereditario tienen alt-
simo riesgo de desarrollar sarcomas y melanoma Presentacin Clnica
en la vida adulta.
Estos nios son llevados a la consulta por
El retinoblastoma es junto con los sarcomas, la leucocoria, tambin por estrabismo, congestin
cuarta neoplasia en frecuencia en nios en el RCLM de la conjuntiva o disminucin de la agudeza
1990-93. El registro hospitalario del INEN Eduar- visual. En el examen se evidencia un reflejo pupilar
do Cceres Graziani hubo 336 retinoblastomas que blanco. El examen oftalmoscpico permite
constituyen el 8.6% de 3,919 neoplasias en nios ver fcilmente los tumores localizados cerca de
atendidas entre 1985 y 1997. la mcula, los de la periferia deben ser buscados
con movimientos oculares. Uveitis por
1. Todos los retinoblastomas bilaterales y 20% de necrosis tumoral, ojo enrojecido o glaucoma son
los unilaterales son hereditarios. frecuentes.
2. Los pacientes con retinoblastoma bilateral y los La ultrasonografa de la rbita y/o la tomografa axial
unilaterales espordicos con ms de un tumor definen la extensin del tumor intraocular y deter-
primario deben ser considerados como mutantes minan la presencia y extensin de la enfermedad
de clulas germinales con probabilidad de trans- extraocular. La tomografa axial o la RMN pueden
mitir la enfermedad al 50% de sus propios hijos. identificar extensin intracraneal. El retinoblastoma
puede metastatizar al SNC, huesos o mdula sea;
3. De 10 a 20% de casos unilaterales espordi- el riesgo de metstasis depende del tamao del
cos son mutantes de clulas germinales, por lo tumor. Todo paciente con compromiso de coroides,
que este gen ser transmitido a su descenden- ora serrata, cuerpo ciliar o cmara anterior debe
cia, resultando en un riesgo de 7-10% de here- tener puncin lumbar y estudio de LCR con
dar la enfermedad. citocentrfuga. Tambin debe practicarse en pacien-
tes con compromiso de otras estructuras
4. La forma hereditaria es transmitida como rasgo extraoculares incluyendo rbita, nervio ptico o
autosmico dominante con >90% de pene- cuando se presente compromiso de partes blan-
tranza: los padres normales con dos o ms ni- das, huesos o SNC.
220
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
221
Retinoblastoma
222
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Melanoma Intraocular
Es la ms frecuente neoplasia maligna primaria del gado es una forma frecuente de metstasis. De
ojo. Se origina en los melanocitos de la coroides. all el antiguo aforismo, hgado palpable y ojo de
La incidencia anual se estima en 0.7 por 100,000. vidrio, melanoma maligno. El tratamiento es qui-
Melanoma constituye en 70% de las neoplasias rrgico.
oculares, seguido en frecuencia por el retino-
blastoma infantil. En su desarrollo desplazan la
retina tomando la configuracin de hongo, la reti- Metstasis Intraoculares
na es desprendida e infiltrada y las clulas sem-
bradas en el humor vitreo. Infiltra la esclera por Son la forma ms frecuente de tumor intraocular.
vasos ciliares y nervios (33% de los melanomas Ral Cordero y B. Becerra (Acta Cancerolgica
grandes). La extensin extraescleral se observa en 1999;XXIX:13-16) reportaron hallazgos en veinte
18% de los tumores que exceden los 10 mm de pacientes (27 ojos); el primario estuvo en la mama
dimetro. La diseminacin linftica no ha sido de- en catorce casos, en pulmn en cuatro casos, y
mostrada, pero la diseminacin hematgena al h- uno fue melanoma y el otro tumor de Merckel.
223
Cncer de la Cabeza y Cuello
2.11 Paragangliomas
224
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
225
Cncer de la Mama
226
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
3. Cncer de la Mama
3.1 Incidencia
3.2 Historia Natural
3.3 Biologa Molecular
3.4 Marcadores Tumorales
3.5 Estadiaje
3.6 Historia Natural y Pronstico
3.7 Deteccin y Diagnstico
3.8 Cncer de la Mama in situ
3.9 Cncer Infiltrante de la Mama I, IIa y IIb
3.10 Cncer de la Mama Localmente Avanzado
3.11 Recurrencia de la Enfermedad
3.12 Cncer Metastsico de la Mama
3.13 Cncer de la Mama en Hombres
227
Cncer de la Mama
3.1 Incidencia
228
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
De acuerdo a Gail, el grupo de mayor riesgo para tecedentes de cncer de mama bilateral, o en la
cncer de mama son las mujeres mayores de 50 premenopausia o con sndrome mama/ovario, as
aos, nacidas en Europa o EEUU, con historia per- como las que tienen susceptibilidad gentica
sonal de cncer de mama o con familares con an- (BRCA+) (Cuadro N 30).
229
Cncer de la Mama
230
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
231
Cncer de la Mama
232
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
233
Cncer de la Mama
3.5 Estadiaje
234
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
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Cncer de la Mama
236
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
237
Historia Natural
238
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
La importancia de diagnosticar esta enfermedad mujeres curadas; se estima que una muerte pue-
cuando el tumor primario tiene el menor volumen, de ser evitada por cada 1,460 mamografas y 14
es decir, el menor nmero de clonas celulares, es procedimientos de biopsia. El tema de la necesi-
indiscutible: el autoexamen, el examen clnico, la dad de mamografa se traslada entonces, al de a
mamografa y ecografa y la resonancia magntica quienes, cundo y con qu frecuencia. Los estu-
son los exmenes recomendables. dios de meta-anlisis de los 8 ensayos aleatorios
conducidos en los ltimos 30 aos, incluyendo ms
La Mamografa es el procedimiento de screening de 500,000 mujeres, con 1.15 millones de muje-
estndar; el empleo masivo y sistemtico de esta res/ao de observacin no han demostrado resul-
metodologa en pases ricos ha logrado una impor- tados concluyentes en lo que se refiere a reduc-
tante mejora en el diagnstico ms temprano o cin de la mortalidad de cncer de mama atribuble
menos tardo de la enfermedad segn se le mire, a la prctica de exmenes mamogrficos.
lo que puede verse en la tabla siguiente que com-
para la frecuencia de diferentes estados de enfer- Una estrategia propuesta consiste en seleccionar
medad al diagnstico en un pas desarrollado, en a la poblacin de alto riesgo (un riesgo relativo de
el que se hacen millones de mamografas anuales 1:8) para la cual hay cuatro posibles acciones:
versus un pas pobre en el que se toman unos pocos 1.- Intensificar la vigilancia,
miles. Mientras que 56% de casos de cncer de 2.- Cambiar su conducta y estilo de vida,
mama son diagnosticados en EEUU cuando la enfer- 3.- Estrategia preventiva y
medad no se ha diseminado a los ganglios linfticos 4.- Mastectoma profilctica.
de la axila, la proporcin de estos casos es de 10%
en la casustica del Instituto de Enfermedades Los Guidelines de la American Cancer Society para
Neoplsicas (Len L., Cceres Graziani E., Len R.M., despistaje de cncer de mama van en la siguiente
Vigil C. et al. Acta Cancerolgica 1999;XXIX:9-25). tabla:
Tabla N 128
Tabla N 129
Cncer de Mama, Distribucin por Estados
Clnico-Patolgicos Recomendaciones de la A.C.S. para el Despistaje
de Cncer de Mama
INEN, Lima, 1990-1993 EEUU, 1995
Estado N % N % 1.- El examen clnico y la mamografa son complemen-
tarios y se requiere de los dos procedimientos para
0 13 0. 83 14,790 14. 3
optimizar las tasas de deteccin.
I 145 9. 21 43,363 41. 9
II 656 41.68 33,315 32. 2 2.- El screening debe comenzarse a los 40 aos de
III 507 32.21 7,616 7.4 edad y consiste en practicar examen fsico y
IV 253 16.07 4,377 4. 2 mamografa con intervalos de 1 a 2 aos.
3.- A partir de los 50, mamografa y examen clnico
Len L., Cceres G.E., Len R.M., Vigil C. et al. Acta
deben efectuarse anualmente.
Cancerolgica 1999;XXIX:9-25
4.- Estas recomendaciones se aplican slo para muje-
res que no presentan sntomas ni signos de cncer
de mama evidente.
El inconveniente est en que el alto costo de un
gran nmero de exmenes, se traslada a pocas Dodd, G. D. Cancer 1992;42:177-80
239
Historia Natural
240
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Las pacientes con CDIS diagnosticadas por mastectoma sin diseccin axilar y reconstruc-
mamografa rara vez presentan metstasis cin mamaria opcional.
ganglionares en axila. En la Base de Datos de 8.- Las pacientes en las que no se puede obtener
Cncer de EEUU, de 10,946 pacientes con CDIS un especimen con mrgenes libres deben te-
que fueron sometidas a diseccin de axila entre ner mastectoma total sin diseccin axilar y re-
1985 y 1991, slo 406 (3.6%) tuvo metstasis construccin mamaria.
axilar (Winchester D.P., Menck H.R., Osteen R.T. et 9.- Cuando el especimen de la re-excisin o
al. Ann Surg Oncol. 1995; 2:207). mastectoma muestran enfermedad invasiva o
microinvasiva, la paciente debe ser manejada
como enfermedad I-II, incluyendo diseccin axilar.
Evaluacin y Tratamiento del CISD (Carcinoma
In Situ Ductal) Indice Pronstico de Van Nuys
1.- Evaluacin mamogrfica minuciosa con o sin
Este ndice pronstico se basa en la suma de tres
ultrasonido y magnificacin, documentar la ex-
scores: Tamao, Margen quirrgico y Grado nuclear
tensin de la enfermedad, identificar cualquier
(score patolgico):
otra rea de microcalcificacin.
2.- Aclarar todas las microcalficaciones y densida- Tamao:
des usando biopsia por aguja. Dimetro del Tumor Score
3.- Radiografa del especimen quirrgico usando tc- <15 mm 1
nicas de magnificacin. 16-40 mm 2
>41 mm 3
4.- Evaluacin histopatolgica dirigida radiolgica-
Margen:
mente, orientacin del especimen por el ciruja- Margen libre >10 mm 1
no, mrgenes coloreados por tinta. Margen libre 1-9 mm 2
5.- Completar la descripcin patolgica incluyendo Margen libre <1 mm 3
tipo de DCIS y tamao del tumor, relacin con Grado nuclear:
las microcalcificaciones, distancia de la lesin Grado nuclear 3 3
desde los mrgenes coloreados, presencia o GN 1-2 con necrosis tipo comedo 2
ausencia de multifocalidad, presencia o riesgo GN 1-2 sin necrosis tipo comedo 1
de microinvasin.
6.- Repetir mamografa con magnificacin para con- El IPVN se obtiene por la suma de los 3 scores, lo
firmar que el aclaramiento de las reas sospe- que arroja 7 grupos: IP 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 en el cual
chosas ha sido exitoso. Re-reseccin puede ser el Score 3 es el mejor: tumor de 5mm (1), de bajo
necesaria para obtener mrgenes negativos. grado (1) con amplio margen(1); y el Score 9 es el
7.- Las pacientes con mrgenes negativos pueden peor: tumor de 50 mm(3), de alto grado (3) y mrge-
ser tratadas con excisin local y radioterapia o nes comprometidos(3), (Cancer 1996; 77:2267-74).
Cuadro N 32
Cncer In Situ de la Mama
Ductal (CDIS) Lobular (CLIS)
Presentacin Hallazgo incidental, mamografa positiva, Hallazgo incidental
secrecin por el pezn; masa palpable
Localizacin Conductos Lbulos
Tamao clula Mediano o grande Pequea
Patrn Comedo, cribiforme, micropapilar, papilar, slido Slido
Calcificaciones Presentes o ausentes Ausentes
Riesgo de Cncer Invasivo Alto Bajo
Localizacin de Cncer Ipsolateral Ipsolateral o contralateral
Invasivo subsecuente
241
Carcinoma in Situ
Tabla N 131
Tratamiento del Carcinoma Ductal In Situ
Tamao del Tumor Margen Patologa Tratamiento
< 2 cm > 1 mm Grado nuclear 1-2, no necrosis Ciruga conservadora con o sin radioterapia o
mastectoma
< 2 cm > 1 mm Grado nuclear 3 y/o necrosis Ciruga conservadora + radioterapia o mastectoma
> 2 cm Estrecho o Grado I-II, no necrosis Ciruga conservadora + radioterapia o mastectoma
focalmente +
Cualquiera Positivo Grado III y/o necrosis Mastectoma
Las pacientes con CDIS de alto grado o con tadas clasificadas como neoplasia maligna (Frykberg
comedonecrosis tienen mayor riesgo de recurrencia E. R., Bland K. I., Adv. Surg. 1993;26:29).
despus de excisin quirrgica. En la serie de Lugro
y colaboradores (Cancer 1989;63:618-624) 79 La histologa del CLIS es bastante tpica, homog-
pacientes con enfermedad clnicamente oculta de nea y fcil de tipificar, como una proliferacin sli-
<25 mm fueron operadas y seguidas por 124 me- da de clulas pequeas con ncleo redondo u oval.
ses: hubo recurrencia en 13 (16%); pero 12/36 El 60-80% de los especmenes de mastectoma
(33%) de las de alto grado tuvieron recurrencia revelan multicentricidad. El CLIS es frecuentemen-
mientras que solamente 1/42 (2%) de las de bajo te bilateral. Adems de tener baja tasa proliferativa,
grado lo hizo; en la serie de Schwarz 70 pacientes es tpicamente RE+ y casi nunca sobrexpresa
operadas y seguidas por 47 meses presentaron una HER-2/neu o tiene acumulacin de protena P53.
tasa de recurrencia de 15%, pero 14 de 15 pa-
cientes con CDIS de alto grado tuvieron recurrencia. Riesgo de Carcinoma Invasivo
En la serie de Betsill et al. se hizo el seguimiento
de 25 pacientes con CDIS papilar manejado slo Este es el tema importante cuando se discute CLIS.
con biopsia, despus de un seguimiento de 21.6 Varios estudios mayores (Page D. L. et al. Hum. Pathol.
aos, 7/10 pacientes evaluables desarrollaron car- 1991;22:1232); (Andersen J. A. et al. Cancer
cinoma en un tiempo promedio de 9.7 aos (Page 1997;39:2597) (Bodian C. A. et al. Cancer
D. L. et al. Cancer 1995;76:1197-1200). 1996;78:1024) han demostrado que el CLIS est
asociado con un incremento del riesgo de desarrollar
Carcinoma Lobular In Situ (CLIS) cncer de mama que es 7 a 10 veces el de la pobla-
cin general. Sin embargo, por el hecho que la ma-
El Carcinoma Lobular In Situ no tiene expresin clnica yora de mujeres con CLIS no desarrollan cncer
macroscpica, es ms bien un hallazgo microscpico infiltrante (el riesgo de desarrollar cncer invasivo es
incidental en tejido mamario extirpado por otra causa. aproximadamente 21% en 15 aos), de que el ries-
Por esa razn su verdadera incidencia en la poblacin go de cncer de mama es bilateral, que tienen por lo
general es desconocida. Page D. L. y colaboradores general histologa favorable y el pronstico del carci-
(Hum. Pathol. 1991;22:1232) revisaron 10,542 noma invasivo subsecuente es bueno, soporta la in-
biopsias por patologa mamaria benigna y dicacin de observacin y vigilancia como para po-
encontraron 48 casos (0.5%) que llenaban criterios blacin de alto riesgo de desarrollar carcinoma
diagnsticos de CLIS. La revisin de otras grandes mamario. Se recomienda seguimiento con examen
series de biopsia de mama por benignidades clnico cada seis meses y mamografa anual.
clnicas, han encontrado que un porcentaje de solo
0.5% a 3.5% fueron carcinoma lobular in situ El riesgo de cncer infiltrante despus de un diag-
(Andersen J. A., Cancer 1977;39:2597). nstico de CLIS es igual para ambas mamas. Una
alternativa para las pacientes que no desean acep-
El diagnstico de CLIS ha aumentado en los lti- tar el riesgo (aproximadamente de 1% al ao) de
mos aos, pero se presume debido ms a un ma- desarrollar cncer mamario, es la mastectoma sim-
yor reconocimiento del CLIS como entidad patol- ple bilateral; estas pacientes son candidatas apro-
gica y a mayor nmero de biopsias practicadas como piadas para reconstruccin mamaria.
consecuencia del aumento de la mamografa de
screening. Una revisin de 6,287 biopsias gene- Tamoxifn 20 mg diarios PO por 5 aos logra una
radas por mamografa de despistaje revel que reduccin de 56% del riesgo de desarrollar carcino-
2.3% del total de casos fueron CLIS, conformando ma infiltrante en mujeres con historia de CLIS (Fisher
el 9.8% de las lesiones mamogrficamente detec- B. et al. J. Natl. Cancer Inst.90:1371-1388, 1998).
242
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El conocimiento del estado de la axila es determi- Las pacientes con cncer mamario estado I (T1,
nante para el manejo y pronstico del Cncer N0, M0) ,o IIA (T0, N1, M0, T1, N1, M0, T2, N0,
Infiltrante de la mama. La Tabla N 132 y 133 nos M0) o IIB (T2, N1, M0; T3, N0, M0) deben ser
recuerda que an tumores no palpables pueden sometidas al trabajo diagnstico inicial y estadiaje
tener enfermedad en los ganglios de la axila. siguiente:
243
Cncer Infiltrante
Mastectoma Radical Modificada es el procedimien- Entre los aos 1973 y 1980, 701 mujeres con
to quirrgico ms usado como tratamiento local cncer de mama menor de 2 cm ingresaron a un
del cncer mamario; la MRM comprende la extir- estudio comparativo: 349 fueron tratadas con MRM
pacin de la glndula mamaria, la fascia pectoral y 352 con ciruga conservadora de la mama
subyacente y ganglios axilares. Este procedimiento (cuadrantectoma) seguida de radioterapia. El
marca el cambio en la concepcin halstediana de seguimiento por 20 aos demostr que la sobrevida
ciruga en block y su derivacin, la mastectoma es igual, y que por lo tanto la ciruga conservadora
radical. El cambio fue precipitado por el estudio es una opcin vlida, tal como se ve en la Tabla N
del NSABP B-04 (Fisher B., Redmond C., Fisher 136 (Umberto Veronesi, Cascinelli N., Mariani L.
E.R. et al. N. Engl. J. Med. 1985;312:674) que et al. N. Engl. J. Med. 2002;347:1227-32).
demostr que no haba diferencia de resultado lo-
cal, entre MRM y mastectoma simple, y que los La Tabla N 137 muestra los resultados compara-
fracasos en el tratamiento se deban ms a la di- tivos de ambos procedimientos en 47,888 muje-
seminacin de la enfermedad, que ya haba ocu- res con cncer de mama Estado I y 48,142 pa-
rrido antes de la ciruga, que a la persistencia de la cientes con estado II. En las mujeres con cncer
enfermedad en el sitio primario (Tabla N 135). de la mama I y II, mastectoma con diseccin de
ganglios axilares o ciruga conservadora de la mama
La estrategia del manejo conservador local del cn- con tumorectoma, diseccin axilar y radioterapia
cer de mama consiste en la extirpacin quirrgica de la mama, son opciones de tratamiento primario
del tumor y el uso de radioterapia para erradicar el mdicamente equivalentes.
cncer residual. Los resultados de los ensayos cl-
nicos modernos aleatorizados y prospectivos con- El NSABP reclut entre 1976 y 1984 un total de
trolados, han arrojado equivalencia de sobrevida 2,163 mujeres con cncer de mama infiltrante cuyo
entre MRM y Ciruga Conservadora & Radioterapia. tumor meda 4 cm o menos (estados I y II) para
244
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 137 Ciruga Conservadora de Mama versus Mastectoma Radical: Sobrevida a 5 aos
(96,030 casos)
Reseccin Segmentaria + Radioterapia Mastectoma sin Radioterapia
Estado sin quimioterapia con quimioterapia sin quimioterapia con quimioterapia
I (47,888) 6,401 (96 %) 1,345 (95 %) 26,023 (94 %) 3,658 (92 %)
II (48,142) 2,182 (88 %) 2,452 (85 %) 18,226 (83 %) 14,664 (80 %)
Dignam J. J., Redmond C. K., Fisher B. et al. (NSABP) Cancer 1997;80:80-90
245
Cncer Infiltrante
La biopsia del ganglio centinela, con el objeto 2.- El tratamiento axilar para pacientes con enferme-
de conocer el status patolgico de los ganglios dad metastsica encontrada en el ganglio centi-
de la axila de mujeres con cncer de mama nela es an controversial. Hasta que ensayos
tiene ventajas sobre la tradicional diseccin multictricos estn disponibles, se recomienda di-
axilar de ganglios. El procedimiento es menos seccin de los niveles I y II con fines de estadiaje.
invasivo y tiene muchas menos complicaciones
tales como linfoedema, dao de los nervios y 3.- La confiabilidad y prioridad de la linfadenectoma
parestesias. centinela dependen de la poltica institucional,
cada hospital definir su propio criterio para
La biopsia del ganglio centinela fue propuesta aceptar los hallazgos de linfadenectoma centi-
por primera vez hace 25 aos. Los primeros nela en lugar de la diseccin de axila. En todo
trabajos de Giuliano emplearon la inyeccin de caso es mandatorio que el procedimiento se
colorante para la identificacin y localizacin del haga con la intervencin de un cirujano de
ganglio seguida de la diseccin axilar con una mama experimentado.
tasa de identificacin de slo 66%; este trabajo
fue repetido con mayor experiencia con 4.- La proporcin de falsos negativos es el factor
identificacin de 90% y ms del ganglio centinela ms importante relativo a la exactitud del
(Giuliano A. C., Jones R. C., Brennan M. et al. J. Clin. estadiaje del ganglio centinela. La experiencia
Oncol. 1997;15:2345-2350). Krag y colaboradores sugiere que un promedio aceptable de falsos
sugirieron que la precisin del diagnstico negativos est en el rango de 5 %. Los ciruja-
poda mejorarse con el empleo del sulfuro de nos deben reportar su tasa de recurrencia axilar
tecnecio-99 y en su estudio de 443 pacientes con y mantenerla por debajo de 5 %.
246
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Radioterapia
Lineamientos para Manejo de Ganglios Linfticos
Regionales
Las pacientes sometidas a mastectoma con tumo-
res mayores de 5 cm o con mrgenes quirrgicos
Estas son las recomendaciones del consenso de la
comprometidos tienen alto riesgo de recurrencia lo-
NCCN sobre el tema:
cal. En la Tabla N 140 se muestran los resultados
de 4 series muy representativas en la que puede ver-
I. Ganglios Axilares (N0) No Palpables:
se que la recurrencia local es una importante compli-
Diseccin axilar o biopsia de ganglio centinela.
cacin, que persiste a pesar del uso de radiotera-
Radioterapia si no se ha practicado diseccin axilar.
pia a la pared torcica y a los ganglios regionales.
II. Ganglios axilares (N1) Palpables: Tambin las pacientes con 4 o ms ganglios axilares
Diseccin axilar. positivos se encuentran en alto riesgo de recurrencia
local y deben ser consideradas para radioterapia a
III. Radioterapia axilar o supraclavicular:
la pared torcica y a la regin supraclavicular.
No radioterapia de rutina si se ha extirpado
ganglios de los niveles I y II y los ganglios
son negativos o si slo son positivos uno a Tabla N 140
tres ganglios.
Radioterapia de rutina si el ganglio centinela Porcentaje de Recurrencia despus de Ciruga-
es positivo y no se ha practicado diseccin bordes comprometidos y Radioterapia
axilar. Referencia N Casos % Recurrencia
Radioterapia de rutina a la regin supra- Berger et al. 1,026 16
clavicular para pacientes con >4 ganglios Dewar et al. 757 14
axilares positivos. Freedman et al. 1,262 12
Smitt et al. 303 9
(1) J. Clin. Oncol. 1994;12:653
Cadena Mamaria Interna.- A pesar de que est (2) Cancer 1995;76:2260
probada la relacin del compromiso de la cadena (3) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999;44:1005
de ganglios de mamaria interna con la sobrevida (4) Cancer 1995;76:259
de las pacientes con cncer de mama, la
reseccin quirrgica de esta cadena por ciruga
ultraradical no se tradujo en beneficio de
Se ha demostrado (Ragaz J. et al. N. Engl. J. Med.
supervivencia. Las tcnicas de biopsia de
1997;337:956-62) ventaja en la sobrevida libre y
ganglio centinela han demostrado que 35 % de
sobrevida total con la adicin de radioterapia a la
casos de carcinoma mamario tienen drenaje a la
pared torcica y a los ganglios regionales en las
cadena mamaria interna, y que este drenaje
mujeres premenopusicas con 1-3 ganglios axilares
ocurre en 65 % de los tumores localizados en
positivos, sometidas a mastectoma y diseccin de
cuadrantes internos (Cox CE, Dupont E, Pelt ES. In
axila por cncer de mama. Ahora se recomienda
53rd ACS of the Society of Surgical Oncology,15-
incluso considerar la posibilidad de irradiar pared
18 March 2001). La biopsia de estos ganglios es
torcica y region supraclavicular y cadena mamaria
tan importante que si el tumor es un Estado I por
interna en este grupo de mujeres.
axila negativa, debe reclasificarse a IIIB si la
cadena mamaria interna est comprometida
Adicionalmente se recomienda radioterapia post-
(Overgaard M., Hansen P. S., Overgaard J., N. Engl.
operatoria en casos de:
J. Med. 1997;357:949-955). Sin embargo, esta
situacin (axila negativa/mamaria interna positiva) Mrgenes positivos o enfermedad residual.
afecta a una poblacin tan pequea como 5 % Todos los tumores T4.
de casos. Pero cuando el ganglio centinela est Enfermedad ganglionar extracapsular.
localizado en la cadena mamaria interna, varios Mrgenes quirrgicos estrechos (1-2 mm).
247
Cncer Infiltrante
248
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
249
Cncer Infiltrante
250
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
251
Cncer Infiltrante
Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet Aunque el nivel de estrgeno circulante es relativa-
351:1451-1467, 1998). Toda paciente con tumo- mente bajo en las mujeres postmenopusicas, la
res RE desconocidos y RE+ se beneficiaron con el expresin de la aromatasa se mantiene en el teji-
Tamoxifn, independientemente de su edad, esta- do mamario despus de la menopausia. Por con-
do menopusico, hubieran o no recibido quimiote- siguiente los niveles de estrgeno en el tejido
rapia. Para las 602 mujeres RE-/RP+ la reduccin mamario de la mujer postmenopusica son
de recurrencia fue 23% 12%, y la reduccin de significativamente ms elevados que los que se
la mortalidad 9%. Para 2,000 mujeres RE-/RP ne- detecta en plasma, y podran ser tan altos como
gativos, la reduccin de recurrencia y mortalidad los niveles plasmticos de la mujer premenopusica.
fue de slo 1%. No habra, pues, justificacin para
el empleo de Tamoxifn adyuvante en mujeres con Hay dos categoras de inhibidores de aromatasa:
tumores RE-/RP negativos. (1) los inhibidores no esteroideos que se combi-
nan competitivamente con la aromatasa y (2) los
El incremento en el riesgo anual de desarrollar cn- inhibidores esteroideos que se ligan irreversible-
cer de endometrio por el uso de tamoxifn, ha sido mente (Cuadro N 33).
estimado en 2/1000 por el NSABP (J. Natl. Cancer
Inst. 1994;86:527-537). Sin embargo, segn al- Cuadro N 33
gunos autores, screening por biopsia endometrial Inhibidores de la Aromatasa
o ultrasonografa transvaginal no es recomendable Inhibidores Inhibidores
(Love A. et al. J. C. O. 17:2050-2054, 1999) en No-esteroideos Esteroideos
forma rutinaria por el bajo nivel predictivo del es- 1ra. generacin Aminogluthetimide Testonolactona
pesor endometrial y alto porcentaje de falsos posi- 2da. generacin Fadrozole Formestane
tivos as como el bajo riesgo de presentar cncer 3ra. generacin* Anastrozole Exemestane
de endometrio por tamoxifn. Recientemente se Letrozole
ha cuestionado la relacin tamoxifn/cncer de Vorozole
endometrio (B. M. Slomowitz. Society of Gynecology *La generacin actual de inhibidores de aromatasa
Oncologists, 35 Ann. Met. Abst.24, 2004) comprende al anastrosol (Arimidex 1 mg), letrozol 2.5 mg
(Femara), exemestane 25 mg (Aromasn)
Toremifeno
Tabletas de 60 mg tiene equivalencia teraputica Un estimado de la eficacia clnica de los inhibidores
como antiestrgeno. de aromatasa puede apreciarse en la Tabla N 147.
Letrozol en mujeres postmenopusicas despus de
Faslodex (inyecciones de Fulvestrant) Tamoxifn adyuvante.- El riesgo de recurrencia de
Es un antagonista de receptores estrognicos para cncer de mama contina indefinidamente des-
uso intramuscular de 250 mg por mes. pus de ciruga, radioterapia y tratamiento mdico
(Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
Lancet 1992;339:71-85). Los antiestrgenos
Inhibidores de la Aromatasa como el Tamoxifn, con su efecto antagonista de
los estrgenos, han logrado reducir el riesgo de
Los estrgenos son producidos por aromatizacin recurrencia a largo plazo; la administracin post-
de andrgenos. En las mujeres premenopusicas, operatoria de Tamoxifen por 5 aos reduce el ries-
los estrgenos son producidos por ovarios y go de recurrencia en un 47% (Fisher B et al. N.
suprarenales a partir de colesterol en cantidades Engl. J. Med. 1989;320:479-84). Sin embargo,
equivalentes. El 60% de los estrgenos en mujeres la administracin de TMX por ms de 5 aos da
premenopusicas son sintetizados por las clulas resultados menos favorables que la administracin
de granulosa ricas en aromatasa mientras el por solo 5 aos (Fisher B. ,Dignam J., Bryant J. et
40% restante de estrgenos de las mujeres al. J. Natl. Cancer Inst. 1996;88:1529-1542), por
premenopusicas se produce en la grasa de los lo que NCI ha recomendado que el tratamiento con
tejidos blandos. Durante la menopausia el Tamoxifn se limite a 5 aos (Clinical Announ-
estrgeno circulante de las mujeres deriva de la cement: adjuvant therapy of breast cancer-
conversin perifrica de los andrgenos adrenales. tamoxifen update. Bethesda, Md. NCI, November
Los estrgenos circulantes en las mujeres 1995). En un ensayo doble ciego controlado con
postmenopusicas son aproximadamente 20% del placebo de 5,187 mujeres se prob la eficacia de
de las mujeres premenopusicas, pero tienen un la terapia con Letrozol en mujeres postmenopu-
nivel sostenido de concentracin plasmtica, en sicas con cncer de mama que haban recibido
ausencia de la funcin ovrica cclica. tamoxifn por 5 aos.Las pacientes fueron
252
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 147
Eficacia Clnica de Inhibidores de Aromatasa
Anastrozol 1 mg Letrozol 2.5 mg Exemestane 25 mg A. Megestrol
% Respuestas 12.6 23.6 15 13
Duracin Respuestas (meses) 4.8 5.6 4.7 4.9
Sobrevida media (meses) 26.7 25.3 23
Buzdar A. U., Jonat W. et al. Cancer 83:1142-1152, 1998
253
Cncer de la Mama
Tabla N 149
254
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Paclitaxel 30 mg/m2 IV en 30 min 2 veces por J. Hurley, P. Doliny, O. Silva et al. Proc. ASCO
semana. 2002;21:50, Abst.196
Radioterapia a partir de la segunda semana x 5
semanas. Dosis total 45 Gys.
Paclitaxel por 2 semanas adicionales (8-10 Metstasis Ganglionar Supraclavicular
semanas en total).
Ciruga (mastectoma radical modificada) Las pacientes que se presentan con enfermedad
QT adyuvante: 4 ciclos de AC Doxorubicina y ganglionar supraclavicular tienen un curso clnico y
Paclitaxel. pronstico similar al de las pacientes con CMLA
Silvia C. et al. J. Clin. Oncol. 2003;21:864-870 estado IIIB: 598 de estas pacientes fueron trata-
255
Cncer de Mama Localmente Avanzado
das en MD Anderson con 3 cursos de FAC La sobrevida media de 3.5 aos y la probabilidad
neoadyuvante, seguido de ciruga + radioterapia y de sobrevivir a 5 y 10 aos (41 y 31%) fueron simi-
4-15 cursos de quimioterapia CMF adyuvante. Los lares a la de 239 pacientes estado IIIB.
resultados fueron:
Sobrevida Libre de Enfermedad:34% a 5 aos y Cncer Inflamatorio de la Mama
32% a 10 aos.
La sobrevida total fue 41% a 5 aos y 31% a 10 Es una rara condicin que representa 1-4% de los
aos. casos de cncer mamario. De inicio rpido y vio-
La sobrevida media fue 3.5 aos. lenta evolucin tiene una historia promedio de 3
meses y casi nunca se presenta con masa palpa-
El 89% de las pacientes tuvieron respuesta a la ble. Compromete difusamente toda o parte de la
quimioterapia de induccin (Rogelio Brito, V. mama con aumento de volumen,eritema y edema
Valero, A. Buzdar et al. J. Clin. Oncol. 2001; 19 : de la piel.
628-633).
La quimioterapia neoadyuvante mejora objetiva-
El trmino Estado Regional IV de CMLA se usa para mente al 60-80 por ciento de casos. El tratamien-
describir la presencia de metstasis supraclavicular to multidisciplinario deja libre de enfermedad a una
ipsolateral sin evidencia de enfermedad a distan- buena mayora de pacientes, actualmente la
cia. En la mayora de las series el cncer de mama sobrevida a 5 aos es de 30 a 50%, y de no me-
estado regional IV est includo en el grupo Estado nos de 30% a 10 aos como promedio.
IV (metstasis a distancia). Antes de 1988 estas
pacientes estaban includas en categora IIIB. Pero
la metstasis ganglionar supraclavicular tiene con- Vigilancia y Seguimiento
notaciones ominosas porque representa el estado
ms avanzado de la enfermedad regional y su cu- Las recomendaciones del NCCN para el seguimiento
racin es rara. La mayora desarrolla metstasis a de las mujeres tratadas por cncer de mama son:
distancia dentro del ao de la deteccin del com-
1.- Historia y examen fsico cada 4 meses por 2
promiso supraclavicular.
aos, cada 6 meses por 3 aos y luego cada
ao.
R. Brito, V. Valero, A. U. Buzdar et al. (J. Clin. Oncol.
2.- Radiografa del trax cada 12 meses.
2001;19:628-633) trataron 70 mujeres con cn-
3.- Mamografa cada 12 meses, y a los 6 meses
cer de mama regional IV (metstasis supraclavicular)
en los casos tratados con ciruga conservadora
con un rgimen multidisciplinario:
y radioterapia.
1.- FAC (FU 500/m2 1 y 4; DOX 50 mg/m2 IC 72 4.- Bioqumica de screening y marcadores
hs; CF 500 mg/m2 IV da 1) 4 cursos, seguido de tumorales cada 6 meses.
2.- Ciruga. 5.- Gammagrafa sea, ecosonografa, tomografa
3.- FAC 4 ciclos, obteniendo 22% de RC y 67% de axial de reas sintomticas.
RP y 10% de enfermedad estable a la QT 6.- Las mujeres que toman tamoxifn deben tener
neoadyuvante. examen de la pelvis cada 12 meses.
256
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
La recurrencia local es tratada con ciruga cuando La quimioterapia y el tratamiento hormonal han sido
hubo radioterapia previa y con radioterapia al usados para tratar cncer metastsico de mama
campo comprometido si no hubo radioterapia (CMM) con diferentes niveles de xito. La mayora
previa. tiene respuestas objetivas asociadas con paliacin
de los sntomas, pero las respuestas completas no
Ciruga, radioterapia o quimioterapia regional (p. son frecuentes y tienen corta duracin. La primera
ej. QT Intratecal) estn indicados cuando el esce- respuesta puede durar entre 8 y 14 meses; sin
nario clnico de la recurrencia es localizado: embargo, el progreso de la enfermedad es inevita-
1.- Metstasis cerebral. ble, y la duracin de la respuesta a los tratamien-
2.- Enfermedad Leptomeningea. tos subsecuentes es cada vez menor.
3.- Metstasis coroidea.
4.- Derrame pleural. El cncer diseminado de la mama tiene mucha im-
5.- Derrame pericrdico. portancia en la prctica porque debido a su pro-
6.- Obstruccin biliar. longado curso clnico, el cncer de la mama da
7.- Obstruccin ureteral. lugar a un fenmeno nico en la oncologa: su ele-
8.- Fractura patolgica inminente. vada prevalencia es de aproximadamente 4 ve-
9.- Fractura patolgica. ces la incidencia anual.
10.- Compresin medular.
11.- Depsito neoplsico en piel y/o partes La aparicin de metstasis es directamente pro-
blandas. porcional al tamao del tumor como puede verse:
257
Recurrencia de la Enfermedad
258
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 157
Factores de Pronstico en Cncer Mama Metastsico
Pronstico Favorable (Curso Clnico Indolente) Pronstico Desfavorable (Curso Clnico Agresivo)
1. Intervalo Libre de Enfermedad ms de 2 aos. 1. Intervalo Libre de enfermedad ms de 2 aos.
2. Receptores Hormonales positivos. 2. Receptores Hormonales negativos.
3. Respuesta a Tratamiento previo. 3. Falta de respuesta a tratamiento previo.
4. No compromiso visceral. 4. Compromiso visceral y/o SNC.
5. Focos y masa tumoral limitados. 5. Mltiples sitios y compromiso extenso.
6. No amplificacin del HER-2/neu. 6. HER-2/neu positivo.
259
Cncer Metastsico de la Mama
La seleccin del tratamiento para cada caso de ulteriores tratamientos hormonales. Por lo general
cncer mamario metastsico se basa en la consi- las pacientes que no responden a la hormo-
deracin de 3 factores: noterapia de primera lnea son candidatas a recibir
quimioterapia. El factor determinante para selec-
I.- La extensin, el patrn y la agresividad de la cionar el tipo de hormonoterapia es el estado
enfemedad. menopusico (Tabla N 159).
II.- El status de los receptores hormonales.
III.-El status menopusico.
Tabla N 159
Las sobrevidas ms prolongadas son las de las
pacientes que han alcanzado regresin completa Tratamiento Hormonal
de la enfermedad con el tratamiento de induccin. Pre-menopusicas Post-menopusicas
Esto es posible en pacientes con pequea masa Antiestrgenos Inhibidores de aromatasa
(carga) tumoral y tumores sensibles a la quimio y/o Tamoxifn Anastrozol
hormonoterapia. Pero en la vasta mayora de estas Toremifeno Letrozol
enfermas el tratamiento es paliativo, y el manejo Ablacin ovrica Exemestane
estndar empieza por considerar la terapia hormo- Ooforectoma Antiestrgenos
nal -relativamente no txica- en pacientes recep- Agonistas de LHRH Tamoxifn
tores hormonales positivos, antes de ir a la qui- Progestgenos Toremifeno
mioterapia. Pero cuando se necesita una respues- Andrgenos Progestgenos
ta rpida, la mayora de los especialistas favorece- Estrgenos alta dosis Andrgenos
rn el uso de la quimioterapia -por ejemplo para la Estrgenos alta dosis
enfermedad linfangtica o las metstasis
parenquimales pulmonares.
Quimioterapia
Seleccin del Tratamiento Endocrino
Las pacientes con cncer de mama receptores
Las pacientes que son candidatas a terapia estrognicos negativos o que se han vuelto refrac-
endocrina son aquellas cuyos tumores son recep- tarias a hormonoterapia, pueden beneficiarse del
tores hormonales positivos. La probabilidad de res- efecto paliativo de la quimioterapia. Cierto nmero
puesta a la manipulacin hormonal puede estimarse de drogas y esquemas producen tasas de respues-
teniendo en cuenta los datos de la Tabla N 158. ta clnicamente significativas cuando se dan como
terapia de primera lnea para la enfermedad
metastsica. Hablamos de 40% a 60% de respues-
Tabla N 158 tas reportadas por estudios multiinstitucionales, con
Proporcin de Pacientes que responden a 10% de respuestas completas y una duracin pro-
Hormonoterapia de Primera Lnea medio de las respuestas de 8 meses.
Receptores Hormonales Tasa de Respuesta(%)
RE+/RP+ 78 Los tumores tienen un subset de clulas completa
RE+/RP- 34 y permanentemente resistentes a todas las drogas
RE-/RP+ 45 aplicadas; esa sera la razn por la cual algunos, si
RE-/RP- 10 no todos, los cnceres de mama no son curados
Wittliff J. L. Cancer 1984;53:630-43 por la quimioterapia combinada. Esas clulas re-
sistentes aparecen espontneamente en algn mo-
mento entre el evento carcinognico y la aparicin
La positividad HER-2/neu es predictiva de resisten- de grandes cantidades de tumor. A una tasa de
cia a hormonoterapia posiblemente porque los tu- una mutacin por milln de mitosis, la posibilidad
mores RE- tienen con ms frecuencia altos niveles de no encontrar mutantes resistentes en una po-
de HER-2/neu. Pero los HER-2/neu positivos que blacin de 105 clulas es de 90%; pero en una
son RE+ no son resistentes a la terapia hormonal, poblacin de 107 clulas la posibilidad de no en-
por lo que no se les debe excluir de la terapia hor- contrar mutantes resistentes es de slo 0.0045%
monal. (Goldie y Coltman).
Las pacientes que inicialmente responden a Varias dcadas de experiencia usando quimiotera-
hormonoterapia y subsecuentemente hacen pro- pia para el control del cncer avanzado de mama
greso de la enfermedad pueden beneficiarse de han hecho vigentes estos principios:
260
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
261
Cncer Metastsico de la Mama
262
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
CMF el brazo CAF tuvo una tasa de respuesta ma- Paclitaxel Dosis Densa Semanal
yor (55% versus 37%) y ms prolongada duracin
de la remisin (60 versus 26 semanas) y mayor Premedicacin:
sobrevida (106 versus 55 semanas).
Dexametasona 20 mg PO la noche previa y la
Epirubicina es un antraciclnico derivado de la maana del tratamiento
doxorubicina que es tambin efectivo en el trata- Diphenhidramina 50 mg y Cimetidina 300 mg IV
miento del cncer de la mama; los ensayos aleato- 30-60 min antes
rizados han encontrado que Epirubicina 90 mg/m2 Paclitaxel 80-100 mg/m2 infusin IV de 60
tiene igual tasa de respuesta y sobrevida, as como minutos cada 7 das.
efectos colaterales incluyendo cardiotoxicidad, que
doxorubicina 60mg/m2. El tratamiento contina hasta progreso de la enfer-
medad o toxicidad prohibitiva. Modificaciones en
CEF la dosis se hicieron despus de la 4 semana o
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV da 1 cada 2 semanas.
Epirubicina 60-75 mg/m2 IV da 1
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1 Seidman A. D., Hudis C. A. et al. J. Clin. Oncol.
Repetir cada 3 semanas.
1998;16:3353-3361
Levine et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:2651-2658 Perez E. A., Irwin D. H. et al. Proc. Am. Soc. Clin.
Oncol. 1999;18:126a(Abst.480)
Los antraciclnicos liposomales igual que otros
medicamentos como asparaginasa, filgrastim, son
agentes ligados a Poli Etilen Glicol (PEG) por lo que El paclitaxel puede ser combinado con otros agen-
tambin se les conoce como agentes pegilados. tes en quimioterapia de primera lnea:
El Doxil es una doxorubicina liposomal o pegilada,
cuyo empleo en cncer de ovario resistente a pla- Paclitaxel y Doxorubicna
tino/paclitaxel ha sido aprobado por FDA.
Doxorubicina 50-60 mg/m2 IV 30 minutos da 1
TAXANOS (Paclitaxel y Docetaxel y Vinorelbina) seguida de:
Paclitaxel* 155-175 mg/m2 IV 3 horas da 1
Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) y la vinorelbina Cada 3 semanas.
semisinttica tienen un mecanismo de accin a *Premedicacin ad hoc
nivel de la tubulina (intensifica la polimerizacin de Cada 3 semanas.
los monmeros de tubulina), estabiliza los polmeros
de la tubulina incrementando as la fraccin de Per Dumbernowsky et al. Semin. Oncol.
clulas en G2 o M. Todos los estudios de fase III
1995;22(suppl.15):13-17
confirman su importante rol en el tratamiento del
cncer de la mama. Para administrar taxanos es
mandatorio el uso de premedicacin.
Docetaxel
Paclitaxel (agente nico)
Es el otro taxano usado en quimioterapia de
cncer mamario metastsico. Tambin requiere
Premedicacin:
premedicacin para prevenir la retencin de flui-
Dexametasona 20 mg PO 12 y 6 horas antes dos y las reacciones de hipersensibilidad. El rgi-
del taxano men de premedicacin comnmente usado con-
Diphenhidramine 50mg IV 30-60 minutos antes siste en:
Cimetidina 300 mg o Ranitidina 50 mg IV
30-60 minutos antes
Ondansetron 32 mg, Granisetron 3mg o Premedicacin: dexametasona 8 mg PO 2 veces
Tropisetrn IV por da x 3 das empezando 1 antes de la
Paclitaxel 175-200 mg/m2 infusin IV de administracin de docetaxel (das -1 a 2+); el
3 horas da 1. da de la inyeccin de docetaxel es reco-
mendable aplicar previamente junto con la
Nabholtz J. M., Gelmon K. et al. J. Clin. Oncol. antiemesis, dexametasona 20 mg IV, ranitidina y
1996;14:1858-1867 antihistamnico.
263
Cncer Metastsico de la Mama
Vinorelbine Capecitabine*
2500 mg/m2 (la dosis diaria es dividida en 2 y ad-
Vinorelbine 30 mg/m2; diluir en NaCl 0.9% o D5AD ministrada PO cada 12 horas) despus de comida
para una concentracin de 1.5 a diariamente x 14 das.
3.0 mg/mL y aplicar IV en 6 a 10 minutos Seguida de 1 semana de descanso.
Semanal x 12 semanas y luego cada 2 semanas. *Aprobada por FDA para CA mama resistente a
antraciclnicos y taxanos.
C. Vogel et al. Ann. Oncol. 1999;10:397-402
Fumoleau P., Delgado F. M. et al. J. Clin. Oncol. Blum J., Jones S. E., Buzdar A. U. J. Clin. Oncol.
1993;11:1245 1999;17:485-493
264
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Joyce OShaugnessy, D. Miles et al. J. Clin. Oncol. Slamon D. J. y colaboradores (N. Engl. J. Med.
2002;20:2812-2823 2001; 344:783-792) asignaron 235 pacientes a
recibir quimioterapia (antraciclina y ciclofosfamida
Gemcitabina o paclitaxel) sola o combinada con trastuzumab y
Una excelente revisin del tema GEM en cncer de encontraron que trastuzumab aumenta el benefi-
mama apareci en el Suplemento N 3 de cio clnico de la quimioterapia de primera lnea para
ONCOLOGY Febrero 2001;15, Andrew D. Seidman, cncer metastsico de mama que sobre expresa
Guest Editor. HER2.
265
Cncer Metastsico de la Mama
tadas con alta dosis de quimioterapia no ha sido e injuria miocrdica, y los taxanos producen severa
demostradamente superior a la reportada con qui- neuropata. A pesar de que su actividad en cncer
mioterapia convencional (J. N. C. I. 1991;83:894- de mama es modesta, los agentes alkilantes es-
896; J. Clin. Oncol. 1992;10:657-670; Ann. Oncol. tn ms cerca de los requerimientos; tienen la ven-
1995;6(suppl.1):S11-S15). taja de no ser afectados por los mecanismos
moleculares de resistencia multidrogas y adems
El CALGB (Berry D., Broadwater G. et al. J. Clin. tienen una relacin lineal dosis-efecto.
Oncol. 2002;20:743-750) hizo un anlisis com-
parativo de los resultados de quimioterapia a do- Por eso la mayora de los regmenes de alta dosis
sis estndar de los ensayos de CALGB con los de se basan en agentes alkilantes y son variantes del
quimioterapia de alta dosis del Autologous Bone CPB (Ciclofosfamida, CisPlatino, BCNU, o Ciclofos-
and Marrow Transplant Registry y colectaron la si- famida, Thio-TEPA, Carboplatino). Como es de es-
guiente poblacin: perarse los efectos colaterales son severos. Todos
los pacientes atraviesan por episodios de neutro-
Cncer de mama metasttico (N) 2,697 penia y fiebre y requieren soporte y antibiticos de
Quimioterapia Dosis Standard (CALGB) 1,509 amplio espectro. El rol del transplante es crucial
Quimioterapia Alta dosis del ABMTR 1,288 acortando la duracin de la neutropenia.
266
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
267
Cncer Metastsico de la Mama
Es una condicin que a diferencia del cncer de como digoxina y aldactone, as como el hbito de
mama en mujeres es particularmente infrecuen- fumar marihuana y la medicacin con estrgenos
te: representa menos del 1% de las neoplasias por transexuales y condiciones tales como obesi-
mamarias en mujeres. De acuerdo con la American dad, estn tambin asociados a un riesgo
Cancer Society se estiman en 212,600 los casos incrementado de desarrollar cncer de mama. Las
de cncer mamario en EEUU en el 2003, de los personas con mutaciones BRCA 2 tienen riesgo
cuales 400 ocurren en hombres. En el RCLM se mayor de desarrollar la enfermedad que al igual
registraron 19 casos en el intervalo 1990-1993 lo que en los familiares de mujeres con cncer de
que arroja una TEE de 0.10. En el INEN hubo 40 mama es un importante factor predisponerte (Aman
casos de cncer de mama en hombres entre los U. Buzdar, ONCOLOGY 2003;17:1361-1364).
aos 1985-1997 lo que representa el 0.2% del
total (21,129) de casos de cncer en varones.
Cuadro Clnico
268
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
C., Leach I. H., Ellis I. O., et al. Anticancer Research terapia adyuvante ha sido usada en series con pe-
1997;17:2335-2338). queo nmero de pacientes, las recomendaciones
para el uso de quimioterapia adyuvante han sido
El estado de los ganglios axilares, el tamao del adoptadas de la experiencia en cncer de mama
tumor, el grado histolgico y los receptores estrog- en mujeres (Ribeiro G., Swindell R., Br. J. Cancer
nicos tienen valor pronstico en forma similar al 1992;65:252-254).
cncer de mama femenino. El sistema de estadiaje
patolgico es igual al usado para mujeres. En el tratamiento de la enfermedad metastsica la
manipulacin hormonal juega un rol importante, la
orquidectoma o la castracin mdica con anlo-
Tratamiento gos de la LHRH han demostrado impacto en el pro-
greso de la enfermedad, antiestrgenos e inhibi-
La ciruga en su modalidad mastectoma radical o dores de aromatasa pueden paliar la enfermedad
modificada es el tratamiento local estndar, la ra- en pacientes receptores hormonales positivos. Fi-
dioterapia postoperatoria reduce el riesgo de nalmente, quimioterapia citotxica debe ser ofre-
recurrencia local. El tratamiento adyuvante sistmico cida como alternativa vlida en el tratamiento de
de eleccin es el antiestrgeno tamoxifn. Quimio- la enfermedad metastsica.
269
Cncer de la Mama
270
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
271
Tumores del Trax
Un milln de casos nuevos y 921,000 muertes por cn- tratamientos especficos. El 20 a 25% de los tumo-
cer de pulmn se registraron en el mundo en 1990 res del pulmn son cncer de clulas pequeas, y el
(Parkin D. M. et al. CA Cancer Journal Clinicians resto, de clulas no-pequeas. Se ha reportado que
1999;49:33-64). El cncer de pulmn es la ms fre- en EEUU los casos de cncer epidermoide son cada
cuente causa de muerte por cncer en los hombres en vez menos y que adenocarcinoma representa ahora
EEUU y la segunda despus de cncer de estmago en 40% de casos. En el RCLM, de 1840 casos de neo-
Lima de acuerdo al RCLM. El hbito de fumar cigarrillos plasia broncoplmonar, 546 fueron adenocarcinoma,
sigue siendo el factor causal importante, los trabajado- 592 carcinoma y 694 neoplasia maligna.
res de asbesto y de las minas de uranio tambin tienen
mayor incidencia de cncer de pulmn. Cuadro N 34
Clasificacin Histolgica OMS del Cncer
Las cuatro variedades histolgicas mayores de cn- Broncognico Epitelial
cer de pulmn son: Escamoso (epidermoide). Lesiones preinvasivas
Adenocarcinoma, Carcinoma de clulas grandes Displasia escamosa/carcinoma in situ.
(anaplsico de clulas grandes) y Carcinoma de c- Hiperplasia atpica adenomatosa.
lulas pequeas (clulas avena). Los tres primeros Hiperplasia difusa idioptica pulmonar de clulas
son clasificados juntos como Cncer de Pulmn de neuroendocrinas.
Lesiones Malignas Invasivas
Clulas no-pequeas (NSCLC). La clasificacin de
Carcinoma de clulas escamosas
la Organizacin Mundial de la Salud es todava la Papilar.
ms comnmente usada (Cuadro N 34). Clulas claras.
Clulas pequeas.
El cncer de pulmn afecta con ms frecuencia a Basaloide.
los hombres; adems, se ha sealado que algu- Carcinoma de clulas pequeas
nas variedades histolgicas como epidermoide Adenocarcinoma
afectan ms a hombres que a mujeres. En la Tabla Acinar.
N 163 se analizan estos hechos en una pobla- Papilar.
Bronquioloalveolar.
cin de 20,561 pacientes con cncer de pulmn
Adenocarcinoma slido con formacin de mucina
(E. Radzikowska, P. Glaz, K. Roszkowsky, Annals of Adenocarcinoma con subtipos mixtos (Adeno-
Oncology 2002;13:1087-1093). carcinoma fetal bien diferenciado, Adenocarci-
noma (coloide) mucinoso, Cistoadenocarcinoma
El cncer epidermoide fue la variedad histolgica mucinoso, Adenocarcinoma de clulas en anillo,
Adenocarcinoma de clulas claras).
ms frecuente por mucho tiempo. Pero no se ha
Carcinoma de clulas grandes
observado el incremento en la incidencia que viene
Carcinoma de clulas grandes neuroendocrino.
presentando el adenocarcinoma y que es el res-
Carcinoma de clulas grandes neuroendocrino
ponsable del incremento global del cncer de pul- combinado.
mn. Actualmente adenocarcinoma representa Carcinoma basaloide.
40% de los casos de cncer de pulmn en EEUU, y Carcinoma tipo linfoepitelioma.
el cncer de clulas grandes es el menos frecuen- Carcinoma de clulas claras.
Carcinoma de Clulas Grandes con fenotipo
te (15%). Lo que est ocurriendo es que muchos
rabdoide.
casos antes diagnosticados como carcinoma indi- Carcinoma adenoescamoso.
ferenciado de clulas grandes son ahora apropia- Carcinomas con elementos pleomrficos sarco-
damente catalogados por los mtodos de matoides o sarcomatosos.
inmunohistoqumica como adenocarcinoma. Tumores carcinoides.
Carcinomas tipo glndula salival.
Es importante separar el cncer de clulas no pe- Carcinomas no clasificados.
queas del cncer de clulas pequeas porque tie- W. D. Travis, T. D. Colby, B. Corrin. The WHO Classification of
nen diferente historia natural y diferente respuesta a Lung Cancer 1999
272
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 163
Cncer de Pulmn por sexo y variedad histolgica
N Total Mujeres Hombres
20,561 2,875 17,686
Menores de 50 aos 2,902 (14.1%) 671 (23.3%) 2,331 (12.6%)
Mayores de 50 aos 17,659 (85.9%) 2,204 (76.3%) 14,455 (87.4%)
Adenocarcinoma 1,181 (11.3%) 505 (21.6%) 1,376 (9.6%)
Clulas Pequeas 3,479 (20.3%) 620 (28.6%) 2,859 (19.9%)
Epidermoide 8,705 (52.1%) 759 (32.5%) 7,946 (55.2%)
Otros 2,654 (15.8%) 450 (19.3%) 2,204 (15.3%)
273
Cncer de Pulmn
Cuadro N 35 Cuadro N 36
Trabajo Diagnstico
Evaluacin Inicial
Frente a la sospecha o diagnstico clnico o incluso
la confirmacin citolgica o histolgica de Revisin de lminas de patologa, determina-
cncer de pulmn, la confirmacin diagnstica y cin de tipo histolgico.
evaluacin del estado de la enfermedad y del Historia, examen fsico, determinacin de PS
paciente son mandatorios para tomar la decisin (Zubrod) y % de prdida de peso.
adecuada acerca del tratamiento. Glosamos los Radiografa del trax de frente y perfil.
guidelines de la NCCN (Red Nacional Centros Tomografa Axial del Trax-incuyendo suprarenales.
de Cncer de EEUU) ONCOLOGY 1996;10 Anlisis de sangre: Hemoglobina, cuenta
(Suppl.):81-121. leucocitaria y perfil bioqumico bsico.
274
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Evaluacin del primario IX. Enfermedad M1, no resecable o IIIB con derra-
me pleural
I. Tumor Perifrico T1-T2, N0; TAC de mediastino . De acuerdo al cuadro clnico.
negativa (ganglios <1 cm; hilio negativo) X. M1, metstasis nica, con lesin pulmonar
. Espirometra resecable
. Saturacin de O2 . De acuerdo a la clnica RMN de raquis y
. Broncoscopa cerebro
. Mediastinoscopa opcional para tumores . Gammagrafa sea.
T2.
II. Tumor Central T1-T2, N0; TAC de mediastino Estadiaje
negativa, hilio negativo
. Espirometra Confirmado el diagnstico de cncer de pulmn y
. Saturacin de O2 antes de considerar un tratamiento definitivo,se ne-
. Broncoscopa cesita una evaluacin de la extensin de la enfer-
. Mediastinoscopa es mandatoria. medad. El sistema TNM (Tumor, Ganglio, Metsta-
sis) incluye una valoracin clnica, quirrgica y pa-
III. Tumor T1-T2,TAC de mediastino positiva
tolgica; los procedimientos clnicos con toda pro-
ipsolateral (ganglios >1 cm) babilidad harn un estadiaje subestimado, pero el
. Espirometra trabajo es indispensable an sabiendo que un 75%
. Saturacin de O2 de casos nunca llegar a la ciruga.
. Mediastinoscopa o Biopsia Percutnea si
no es resecable. Sistema TNM
IV. Tumor T1-T2, TAC nediastino positiva (Cncer de Pulmn a Clulas no-Pequeas: Cn-
contralateral (ganglios >1 cm) cer Epidermoide, Adenocarcinoma)
. Confirmacin histolgica por mediasti-
Tumor Primario:
noscopa, BIPA, biopsia de ganglio cervi-
cal, toracoscopa o mediastinoscopa.
TX Tumor comprobado por la presencia de clulas
V. Tumor T3, N2 o T4, N2 neoplsicas en esputo o lavado bronquial, pero
. Gammagrafa sea no visualizado por broncoscopia.
. Resonancia Magntica del cerebro.
TO No evidencia de tumor primario.
VI. Tumor T3 (por TAC o broncoscopa), N0-1 Tis Carcinoma in situ.
. Mediastinoscopia es recomendada
. RMN del cerebro T1 Tumor de 3 cm o menos, rodeado de pulmn o
. Gammagrafa sea pleura visceral sin evidencia broncoscpica de
. Espirometra invasin ms proximal que bronquio lobar.
. Saturacin de O2 T2 Tumor con cualquiera de las siguientes carac-
. RMN del raquis + gotiera paravertebral si tersticas:
el tumor est en el sulcus superior. . Tamao mayor de 3 cm.
. Compromete bronquio principal 2 cm o
VII. Tumor T4, N0-1
ms, distal de la carina.
. RMN de raquis y/o cerebro-de acuerdo a
. Invade pleura visceral.
la clnica
. Se acompaa de atelectasia o neumonitis
. Gammagrafa sea obstructiva que llega al hilio pero
. Broncoscopa no compromete totalmente al pulmn.
. Espirometra
. Saturacin de O2 T3 Tumor de cualquier tamao que invade la pa-
. Mediastinoscopia se recomienda. red torcica (incluye tumores del sulcus supe-
rior); diafragma, pleura mediastinal, pericardio
VIII. Tumor T4 (derrame pleural) parietal.
. Toracocentesis Tumores del bronquio principal menos de 2 cm
. Estudios del lquido: protenas, ADA y DHL; distales de la carina,pero sin compromiso de la
citologia y cell block carina, o
. Toracoscopa y biopsia pleural-eventual- Tumores asociados con atelectasia de todo el
mente. pulmn.
275
Cncer de Pulmn
T4 Tumor que invade mediastino, corazn, gran- Estados Clnico-Patolgicos del Cncer de
des vasos, trquea, esfago, cuerpo vertebral, Pulmn & Pronstico
carina.
Tumor con ndulos separados en el mismo l- % % Sobrevida
bulo. Pac. 1 ao 5 aos
Tumor con derrame pleural maligno. CA oculto TX NO MO
Estado O Tis NO MO
Estado IA T1 NO MO 10 94 67
Ganglios Linfticos Regionales.- Todos son
Estado IB T2 NO MO 87 57
supradiafragmticos;incluyen los siguientes grupos:
Estado IIA T1 N1 MO 20 89 55
Estado IIB T2 N1 MO 78 39
Mediastinal:
T3 NO MO
Paratraqueal (incluyendo traqueobronquial)
Estado IIIA T1 N2 MO 15 64 25
Pre y retrotraqueal (incluye precarinal)
T2 N2 MO
Artico (incluye ventana aor topulmonar,
T3 N1-2 MO
periartico, artico ascendente y frnico)
Estado IIIB Tn N3 MO 15 37 <7
Subcarinal
T4 Nn MO
Periesofgico
Estado IV Tn Nn M1 40 20 1
Ligamento pulmonar inferior.
Intrapulmonar:
UICC, TNM Classification of Malignant Tumors,
Hiliar (proximal lobar)
1997
Peribronquial
Greene F. L., Page D. L., Fleming I. D., Fritz A. G.,
Intrapulmonar(incluye interlobar, lobar y
Balch C. H. et al., eds. AJCC. Cancer Staging
segmentario).
Handbook. Springer, New York (Provided as an
Educational Service by Lilly Oncology)
Ganglios Linfticos Regionales
Una comisin de la American Cancer Society y el
NX Ganglios linfticos regionales no determina-
American College of Srgeons ha confeccionado la
dos.
siguiente tabla de sobrevida de pacientes con
NO No metstasis ganglionares linfticas.
cncer de pulmn (NSCLC) por estados (Tabla
N1 Metstasis a ganglios linfticos peribronquiales
N 164).
o hiliares ipsilaterales o ambos.
N2 Metstasis a ganglios mediastinales
Lesiones perifricas pequeas pueden ser una
ipsilaterales y/o subcarinales.
forma de presentacin de cncer de pulmn. En
N3 Metstasis en ganglio mediastinal o hiliar
una serie de 1,289 casos de cncer de
contralateral; escaleno o supraclavicular.
pulmn tratados quirrgicamente, 115 (8.9%)
presentaron lesiones <2 cm originadas en
Metstasis a Distancia subsegmentos de bronquio o en sitios ms
perifricos del pulmn (M. Sagawa et al. Cancer
MO No hay metstasis a distancia. 1990;66:2653-2657). La lesin era <1cm en
M1 Metstasis a distancia, incluye ndulos tumoral 11 casos, meda 1.1 a 1.5 cm en 30 casos y
separado en lbulo diferente. 1.5 a 2 cm en 74 casos.
276
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
277
Cncer de Pulmn
278
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
en muchos casos cuando la enfermedad est avan- Choy et al. Seminars in Oncology 1999;26:36-43).
zada, como puede apreciarse en la Tabla N 165 A las combinaciones empleadas en la induccin
de Rubini y colaboradores. del estado III A, se ha agregado el rgimen Paclitaxel
& Carboplatino(Chabdra P. Belani, Seminars in
Oncology 1999;26:44-54).
Tabla N 165
Cncer de Pulmn en el Per: 3,089 casos del
I.N.E.N. Quimio-radioterapia Combinadas
Estados Porcentaje
I 1 Esta modalidad de tratamiento ha seguido tres es-
II 6 trategias:
III 29 1.- Terapia Secuencial, generalmente quimiotera-
IV 64 pia seguida de radioterapia.
(80% primariamente inoperables, 11% exploracin
2.- Terapia Concurrente, en la que ambos trata-
quirrgica, 9% reseccin) mientos se aplican simultneamente.
Rubini C., Amorn E., Rojas N. 1998 3.- Tratamiento Secuencial seguido de Tratamien-
to Concurrente, o sea quimioterapia de induc-
cin seguida de quimioradiacin concurrente.
El problema no es tan diferente en los pases de-
sarrollados a juzgar por la referencia de los investi- El RTOG report en 1998 los resultados del estu-
gadores del NCI-Bethesda que se resean en la dio que comparaba el tratamiento secuencial,la qui-
Tabla N 166. mioterapia de induccin seguida de quimio-radio-
terapia concurrente, y la quimioterapia simultnea
con radioterapia hiperfraccionada (Byhardt R. W.
Tabla N 166 et al. RTOG Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
Tratamiento por Estado del Cncer de Pulmn a 1998;42:469-78) demostrando que el tratamiento
Clulas no-Pequeas concurrente produca mejor porcentaje de respues-
% a la % Sobrevida tas y sobrevidas ms prolongadas. Furuse et al. (J.
Presentacin Estado Tratamiento 5 aos Clin. Oncol. 1999;17:2692-99) estudiaron 320
Resecable 25 I Ciruga 60 pacientes y seguimiento a largo plazo,demostrando
II Ciruga 40 beneficio en la sobrevida con el tratamiento con-
Local Avanzado 40 III RT + QT <10 comitante (Tablas N 167 y 168).
Subset IIIA*
Metastsico 35 IV QT + RT <1 La quimioterapia con base platino sigue siendo el
* puede resecable estndar para el tratamiento combinado, los nue-
Feigal E. G., Christian M., Cheson B. et al. Semin. Oncol. vos agentes quimioterpicos estudiados en la lti-
1993;20:185-201
ma dcada tienden a mejorar los resultados y se
reportan 36 a 44% de sobrevida a 12 meses.
Quimioterapia Neo-adyuvante
Tabla N 167
La quimioterapia de induccin hace resecables a
una proporcin importante de casos inoperables. Tratamiento Multimodal vs. Monoterapia
Remisiones completas se ven hasta en 25% de (Estado III)
casos y la sobrevida mejora significativamente N Comparacin
(Martini N., et al. Ann. Thorac Surg. 1993;55:1365- Sobrevida
74). Originalmente se experiment con el rgimen Radioterapia vs. QT + RT 155 B > A
MVP (Mitomicina, Vinblastina, Platino); en otros es- RT vs. QT vs. QT + RT 452 C > A + B
tudios Fase III se ha usado CAP (platino, RT vs. QT + RT 353 B >A
ciclofosfamida, adriamicina), PE (platino - RT vs. QT + RT 240 N.S.
etopsido), PV, y ms recientemente TP (paclitaxel, RT vs. RT + QT semanal 331 C > A
platino). RT vs. RT + QT diaria B + C > A
RT vs. RT + QT semanal 169 B > A
Quimio-radioterapia de Induccin o Neoadyuvante.- Dieciocho ensayos aleatorizados mostraron diferencia
significativa en la sobrevida a favor del tratamiento com-
En esta modalidad de tratamiento se aplican 2 3
binado.
cursos de quimioterapia seguidos de 60 Gy de ra-
dioterapia administrada en fracciones de 2Gy (Hak Ted A. W. Splinter, Semin. Oncol. 1997;24(Suppl.12):1-5
279
Cncer de Pulmn
280
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
II. Cisplatino 100 mg/m2 IV 30-60 min das 1, 29 impactaba favorablemente la sobrevida de los pa-
Vinblastina 5 mg/m2 IV das 1, 8, 15, 22, 29 cientes independientemente de la PS, sexo y edad.
Radioterapia 60 Gy (2 Gy d x 5 ds/sem x 6 semanas). Esto fue corroborado por el estudio del NSCLC
Collaborative Group (Br. Med. J. 1995;311:899-
Curran W. J. et al. Proc. Am. Soc. Oncol. 909) del perodo 1965-1991 con anlisis de 52
2000;19:484(Abst.1891) estudios de un total de 9,387 pacientes en el que
se compara el riesgo de muerte y se encuentra re-
LAMP duccin de 27% a favor de quimioterapia con cispla-
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs das 1, 22 tino, contra soporte ptimo sin quimioterapia. El
Carboplatino AUC 6 IV 30 min das 1, 22 beneficio de la prolongacin de la sobrevida ha sido
Radioterapia 63Gy concurrente en 7 sem definitivamente comprobado con el estudio auspi-
Descansar 3 semanas y seguir con: ciado por el NCI y los grupos americanos CALGB,
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs das 1, 22 ECOG y NCCTG que comprendi 33 estudios de un
Carboplatino AUC 6 IV 30 min das 1, 22. total de 9,082 pacientes (Johnson B. E., Freidlin
B., Conley B. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000;
Choy H. Lung, Cancer 1999;25:235 19:488.Abstract 1909) en el perodo 1973-1994.
Paclitaxel bisemanal & Carboplatino + RT Estos son pacientes candidatos a tratamiento pa-
Paclitaxel 30 mg/m2 IV 1 h 2 veces por sem x liativo, a menudo radioterapia al pulmn, hueso o
6 semanas cerebro. Aunque nuevos agentes han mostrado alto
Carboplatino AUC=1.5 semanal x 6 sem grado de efectividad, ninguno tiene potencial cura-
Radioterapia 1.8- 2.0 Gy/d D.T. 61 Gy, y luego 4 tivo. Diferentes esquemas en base a platinos ofre-
semanas de descanso cen un promedio de respuestas de 25-50%, aun-
Consolidacin en casos de RC, RP o E. Estabilizada: que menos de 5% de respuestas son completas.
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs + Carboplatino Los pacientes con performances 0-2, pueden as-
AUC=6 IV bolus cada 3 sem x 2 ci- pirar a una mediana de sobrevida de 9-10 meses;
clos. 40% de pacientes sobrevive 1 ao o ms.
281
Cncer de Pulmn
Vinorelbine-CDDP
Esquemas de Quimioterapia Cncer Clulas no- Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1, 8, 15
pequeas Cisplatino 80-100 mg/m2 IV da 1
Cada 4-6 semanas.
CAP
Ciclofosfamida 400 mg/m2 IV da 2 Depierre A. Ann. Oncol. 1994;5:37-42 J. Clin.
Doxorubicina 40 mg/m2 IV da 1 Oncol. 1994;12:360-367
Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1
Repetir cada 28 das. Vinorelbine-CDDP
Vinorelbine 25 mg/m2 IV semanal
Ruckdeschel J. C. et al. J. Clin. Oncol. 1985;3:72
Cisplatino 25 mg/m2 IV semanal.
MIC
Jacoulet P. et al. Proc. ASCO
Mitomicina C 6 mg/m2 IV da 1
1992;11:302(Abst.1013)
Ifosfamida (mesna) 3000 mg/m2 infusin IV 3 hs
da1
Vinorelbina-Cisplatino 4 das
Cisplatino 50-100 mg/m2 IV da 2
Vinorelbina 12-15 mg/m2 IV/da x 4
Cada 3 semanas (mximo 6
Cisplatino 20 mg/m2 IV /da x 4
cursos).
Filgrastim 5 mcg/kg 24 hs post-quimioterapia
Crino et al. Ann. Oncol. 1997;8:709-711, Cada 3 semanas.
Rossell et al. NEJM 1994;330:153-158
Ann. Oncol. 1999;10:989-991
NIP
Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1+8 Vinorelbine-CBDCA
Ifosfamida (mesna) 3000 mg/m2 infusin IV 3 hs, Vinorelbine 30 mg/m2 IV das 1 y 8
da 1 Carboplatino 300 mg/m2 da 1
Cisplatino 80 mg/m2 IV da 1 Cada 3 semanas.
Repetir cada 3 semanas.
Baldini et al. Semin. Oncol. 21(Suppl.4);1994:12-15 Jacoulet P. et al. Lung Cancer
1994;11(suppl.2):115(Abst. 438)
Vinorelbine Agente nico: 30 mg/m2/d 1 y 8, di- CMV
sueltos en 125-250 cc de NaCl 0.9% o D5%AD; Cisplatino 50 mg/m2 IV da 1
lavar la vena con SFS a chorro. Mitomicina C 8 mg/m2 IV da 1 (cursos alternos)
Vinblastina 6 mg/m2 da 1
Vinorelbine-IF Repetir cada 3 semanas
Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1 y 8
Ifosfamida(mesna) 2 g/m2 IV das 1-3 Ellis P. A. et al. Br. J. Cancer
Cada 3 semanas. 1994;69(Suppl.21):14
Morere J. F. et al. Proc. ASCO,
1994;13:344(Abst.1149) CMVrlb
Cisplatino 120 mg/m2 IV da 1
Vinorelbina & Gemcitabina Mitomicina C 8 mg/m2 IV da 1
Vinorelbine 30 mg/m2 IV das 1 y 8 Vinorelbine 25 mg2 IV das 1 y 15
Gemcitabine 1200 mg/m2 IV das 1 y 8 Cada 4 semanas.
Cada 3 semanas.
Vaylet F. et al. Proc. ASCO
Lorusso V. et al. Proc. ASCO 1997;16(Abst.1628) 1995;14:369(Abst.1136)
282
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
283
Cncer de Pulmn
284
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 170
Cncer Avanzado de Pulmn: Resultados de la Quimioterapia
Intervalo Sobrevida media (rango) Regmenes con platino Regmenes con platino
1973-1983 5.2 meses (3.5 - 12.3) 5.6 meses 4.6 meses
1984-1994 5.8 meses (3.4 - 10.1) 6.0 meses 4.7 meses
Tabla N 171
Resultados comparativos de Quimioterapia de Cncer de Pulmn
Paclitaxel/Cisplatino Gemcitabina/Cisplatino Docetaxel/Cisplatino Paclitax/Carboplatino
N de pacientes 292 288 293 290
Respuesta (%) 21.3 21 17.3 15.3
Duracin (meses) 3.5 4.5 3.6 3.3
Sobrevida media (meses) 7.8 8.8 7.4 8.2
Sobrevida 1 ao 31 % 36 % 31 % 35 %
Rafael Rosell y Enriqueta Felip, Seminars in Oncology 2001;28:37-44
ASCO 36th, Mayo 20-23, 2000
Paclitaxel/Carboplatino tuvo menos toxicidad grado cualquiera de los 4 esquemas de tratamiento. Los
4, pero significativamente ms pacientes de este pacientes con PS 2 tuvieron una tasa de sobrevida
brazo (Paclitaxel/Carboplatino) fueron retirados del significativamente menor que aquellos con PS de
tratamiento debido a enfermedad progresiva, en 0 1.
comparacin con el brazo paclitaxel/cisplatino, y
significativamente ms pacientes fueron retirados Una revisin de los mayores estudios aleatorizados
por toxicidad del brazo gemcitabina/cisplatino (Mark A. Socinsky, ASCO 2003 Educational
comparado con el brazo paclitaxel/cisplatino. Book:144-152) de Fase III en cncer avanzado de
pulmn se resume en el Cuadro N 38. Ocho es-
En la Tabla N 171-A se presentan los resultados tudios aleatorizados cada uno con ms de 400 ca-
de un estudio aleatorizado en 1,155 casos de cn- sos y un total de 5,561 casos estudiados compa-
cer de pulmn estado IIIB, IV o recurrente para ran CV vs. CbP; CP vs. CG vs. CD vs. CbP; CV vs. CD
determinar la tasa de respuestas. Esta fue de 19% vs. CbD; CV vs. CG vs. CbP; P vs. CbP; CP vs. CG;
para el total de 1,155 pacientes con una mediana CG vs. CGV vs. CV/IV y CP vs. CbP. Grosso modo,
de sobrevida de 7.9 meses (CI 7.3 a 8.5); la tasa los resultados son comparables con tasa de res-
de sobrevida a 1 ao fue 33% (CI 30.36), y la tasa puestas que promedia el 35% con medianas de
de sobrevida a 2 aos de 11% (CI 8-12%). No sobrevida alrededor de 9 meses, y con un porcen-
hubo diferencias en la tasa de respuestas y taje de pacientes vivos a los 12 meses entre 30%
sobrevida entre los pacientes asignados a recibir y 40%.
Tabla N 171-A
Resultados de Acuerdo al Grupo de Tratamiento
Respuesta (%) Cisplatino y Cisplatino y Cisplatino y Carboplatino y TOTAL
Paclitaxel (288) Gemcitabina (288) Docetaxel (289) Paclitaxel (290) (1,155)
Respuesta Completa < 1 1 < 1 < 1 < 1
Respuesta Parcial 21 21 17 16 19
E. Estable 18 18 25 23 21
E. Progresiva 49 40 42 49 45
No Determinado 13 20 16 11 15
% Total Respuestas 21 22 17 17 19
Sobrevida (mes) 7.8 (7.0-8.9) 8.1 (7.2-9.4) 7.4 (6.6-8.8) 8.1 (7.0-9.5) 7.9 (7.3-8.5)
1 ao (%) 31 (26-36) 36 (31-42) 31 (26-36) 34 (29-40) 33 (30-36)
2 aos (%) 10 (5-12) 13 (7-15) 11 (7-14) 11 (7-14) 11 (8-12)
Joan H. Schiller, Harrington D., Velan Ch. et al. (New England J. Med. 2002;346:92-98)
285
Cncer de Pulmn
Cuadro N 38
Estudios Aleatorizados de Quimioterapia en Cncer de Pulmn
Referencia N Pacientes Rgimen % IV Respuesta Sobrevida Median % 1 ao
Nelly K. JCO 2001; 19:3210-3218 408 CV 88 28 % 8.1 meses 36
CbP 24 % 8.6 meses 38
Schiller JH. NEJM 2002; 346: 92-98 1207 CP 87 21 % 7.8 meses 31
CG 22 % 8.1 meses 36
CD 17 % 7.4 meses 31
CbP 17 % 8.1 meses 34
Rodrguez J Proc ASCO 2001;20:314 1218 CV 68 10.0 meses 40
CD 10.9 meses 46
CbD 9.1 meses 38
Scaglioti GV.JCO 2002;20:4285-91 607 CV 81 30 % 9.5 meses 37
CG 30 % 9.8 meses 37
CbP 32 % 9.9 meses 43
Lilenbaum RC.Proc ASCO 2002;21:1a 561 P 72 17 % 6.7 meses 33
CbP 29 % 8.8 meses 37
Van Meerbeck.Proc ASCO 2001;20:308 480 CP 80 31 % 8.1 meses 36
CG 36 % 8.8 meses 33
27 % 6.9 meses 27
Alberola V .Proc. ASCO 2001;20:308 562 CG 79 41 % 9.5 meses 38
CGV 40 % 8.0 meses 33
GV/IV 24 % 10.4 meses 34
Rossell R.Ann Onco 2002;13:1539-49 618 CP 65 28 % 9.8 meses 33
CbP 25 % 8.2 meses 33
CV,cisplatino/vinorelbine;CbP,carboplatino/paclitaxel;CP,cisplatino/paclitaxel;CG,cisplatino/gemcitabina;CD,cisplatino/
docetaxel;CVDS,cisplatino/vindesina;P,paclitaxel;CbD,carboplatino/docetaxel;PG,paclitaxel/gemcitabina;CGV,cisplatino/gemcitabina/
vinorelbina;GV/IV,gemcitabina/vinorelbina-ifosfamida/vinorelbina.
286
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
no-pequeas avanzado convirtindose as en un ob- otro tratamiento. Por eso no es de sorprender que
jetivo de primera lnea en los tratamientos antineo- la quimioterapia de segunda lnea sea requerida
plsicos. Varios agentes inhiben selectivamente el por un nmero cada vez mayor de pacientes con
EGFR, tal como se ve en la relacin al inicio de la cncer avanzado de pulmn.
pgina.
En una revisin de la literatura (C. Huisman, E. F.
Los investigadores del H. Lee Moffitt Cancer Center Smith, G. Giaccone y P. E. Postmus, Journal of
& Research Institute condujeron un anlisis del Clinical Oncology 2000;18:3722-3730) presentan
efecto del gefitinib en 183 pacientes con cncer los resultados de 37 estudios con agente nico y
de pulmn para determinar la eficacia de este 24 con quimioterapia combinada. La actividad de
inhibidor de receptores de factor epidermal de los nuevos agentes-taxanos, gemcitabina, vinorel-
crecimiento en el tratamiento del cncer avanzado bina e irinotecan-como primera lnea ha movido a
de pulmn. Gefitinib fue administrado por va oral los investigadores a probarlas como agentes de se-
a una dosis promedio de 250 mg diarios por la va gunda lnea. En el acumulado que se presenta en
oral por no menos de 12 semanas. La tasa de la Tabla N 171-B puede verse que las drogas ms
respuesta objetiva del tumor fue de 3.8%, pero un estudiadas como agente nico en segunda lnea
adicional 53.5% de pacientes experiment estabi- fueron docetaxel y gemcitabina, la tasa de respues-
lizacin de la enfermedad clnicamente significati- tas fue de 12.8 para docetaxel (rango de 7 a 27%)
va. El promedio de sobrevida libre de progreso de y 17.68% para gemcitabina con porcentajes de res-
la enfermedad fue 3.6 meses, y la sobrevida total puesta en 9 estudios reportados entre 0 y 21%.
promedio fue 8.8 meses. La sobrevida a un ao
para todo el grupo fue de 35%.(George R . Simon,
Ruckdeschel J. C., Williams C. et al. Cancer Con- Regmenes Multidroga (Duplas):
trol 2003;10:388-395) (Cuadro N 38). VRLB, GEM, ETOP, PACLIT, CDP, DOCETAX,
TOPOTECAN, MMC, CPT-11, EPIRUB, IF, VLB, VDS.
Nmero de pacientes 673
Quimioterapia de Segunda Lnea en Cncer de Nmero de respuestas RC 3
Pulmn Recurrente/Refractario RP 16.4
97 respuestas
(94 de ellas RP)
Tabla N 171-B Sobrevida (mediana) semanas 28
Agente nico Segunda Lnea NSCLC C. Huisman et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:3722-
Agente N de Pctes. RC+RP (%) Sobrevida 3730
Media (sem)
Docetaxel 583 1+74 12.86 31.0 Varias combinaciones de drogas han sido proba-
Paclitaxel 115 0+10 10.6 28.3 das en segunda lnea para CPno-CP recurrente. No
Gemcitabine 311 3+52 17.68 15.5 es fcil evaluar los resultados por la variabilidad de
Vinorelbine 42 0+2 4.76 NR criterios usados en la seleccin de pacientes, so-
Total 1,051 4+138 13.5 24.9 bre todo el criterio quimioresistencia a tratamien-
tos previos, tales como respuesta o resistencia a
los regmenes con platino. En trminos generales
Virtualmente todos los pacientes que han respon- puede afirmarse que la quimioterapia de Segunda
dido a quimioterapia sufrirn recada de la enfer- Lnea ha mostrado un efecto teraputico ms bien
medad. Pero por los tratamientos ms efectivos modesto en cncer de pulmn sobre todo si es
de que se dispone actualmente, los pacientes tie- refractario a drogas usadas en primera lnea. Como
nen intervalos libres de enfermedad ms prolon- se muestra en la Tabla N 171-B respuestas, 94
gados en comparacin con los tratamientos anti- de ellas parciales, en 673 pacientes arrojan un
guos. Cuando estos pacientes recaen pueden te- porcentaje de respuestas de 16.4% con una me-
ner todava un buen PS-Zubrod, y ser elegibles para diana de sobrevida de 28 semanas.
287
Tumores del Trax
288
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de estudios subsecuentes. La TAC del trax deli- en el estado enfermedad extendida. Despus de
nea ms precisamente el primario, y detecta una evaluacin adecuada, 60-70% de pacientes
adenopatas mediastinales, pudiendo subir el T y tiene enfermedad extendida y 30-40% tiene estado
el N hasta en 80% de casos; este examen es in- limitado de la enfermedad a la presentacin. Un
dispensable para el planeamiento de la radiotera- estado muy limitado de la enfermedad sera un
pia y para seleccionar a la minora elegible para tumor confinado a pulmn sin evidencia de enfer-
ciruga. Este examen detecta lesiones intrabdo- medad en mediastino (ni en TAC ni mediasti-
minales en 35% de pacientes a la presentacin; noscopa); los pacientes que son operados y no
se le asigna una sensibilidad de 85% para detec- presentan enfermedad mediastinal tienen un pro-
tar lesiones hepticas. Metstasis cerebrales se nstico especialmente favorable con sobrevidas de
encuentra en 10% de casos a la primera consulta; 50-60% en este grupo selecto.
aunque el porcentaje de positividad en pacientes
sintomticos es alta (42-88%), en pacientes ESTADIAJE
asintomticos en la primera consulta es de 3 a
8%. El riesgo acumulativo para metstasis cere- I.- Enfermedad Limitada: Tumor confinado a un solo
bral aumenta con la sobrevida. Pero por otra parte hemitrax y ganglios regionales.
una TAC cerebral es mandatoria en pacientes que 30-40% de pacientes
van a recibir radioterapia cranial profilctica. Sobrevida media: 18-24 meses
La gammagrafa sea es positiva hasta en 40% de II.- Enfermedad Extendida: Tumor diseminado ms
pacientes a la primera consulta, pero en menos de all de Estado Limitado, con metstasis que com-
10% esto representa el sitio nico de metstasis. prometen otros rganos (huesos, hgado y cerebro)
La mdula sea est comprometida en 15-30% 60-70% de pacientes
de casos a la presentacin, pero al igual que el Sobrevida media: 6-12 meses
scan seo, rara vez es el nico sitio metastsico
a la presentacin. Cuando la gammagrafa sea es National Cancer Institute, Small Cell Lung Cancer.
normal, as como los niveles de DHL, el recuento Physician.htlm;1/18/98
de plaquetas y no hay leucoeritroblastosis en san-
gre, la positividad de la MO es extremadamente
baja y su estudio puede ser omitido. Pautas para el Manejo del Cncer de Clulas
Pequeas
Estadiaje y Pronstico
EVALUACIN INICIAL
El objetivo del estadiaje en CCPP es determinar el Historia clnica.
pronstico y seleccionar a los pacientes que tienen Examen fsico.
la enfermedad slo en el pulmn -no tienen enfer- Revisin de lminas de patologa.
medad metastsica- y son apropiados para trata- Tomografa axial del trax e hgado.
miento combinado, as como aquellos para los que Tomografa axial del crneo.
el tratamiento representa un alto riesgo de morta- Dosaje de hemoglobina, cuenta leucocitaria
lidad si se les aplica un rgimen de quimioterapia y de plaquetas.
agresiva. Como la ciruga es aplicable a un porcen- Perfil bioqumico: rea y creatinina,calcio y
taje minoritario de pacientes, el sistema TNM no electrlitos, pruebas de funcin heptica.
tiene el valor prctico que cuando se aplica a CCnPP Electrocardiograma.
(cncer de clulas no pequeas de pulmn) (William Pruebas de funcin pulmonar.
Read and R., Govindan. Contemporary Oncology
2002;1Number 1:1-7). ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
1.- Enfermedad limitada
El sistema introducido por el VALSG (Veterans Gammagrafa sea.
Administration Lung Study Group) es un sistema Biopsia de mdula sea.
simple usado comnmente. En este sistema, la Toracocentesis (si hay derrame pleural)
enfermedad limitada es la enfermedad confinada A. Ndulo solitario de pulmn
a un hemitrax que puede ser abarcada en campo 1. Localizado en tercio externo.
de radioterapia de tamao convencional; en la ac- 2. Localizado en los 2/3 internos:
tualidad estos pacientes son tratados con una mo- mediastinoscopa.
dalidad de tratamiento combinado. En todas las B. Enfermedad limitada pero en exceso de
otras situaciones a los pacientes se les cataloga ndulo solitario
289
Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn
290
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
291
Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn
Souhami R. L., Rudd R., Ruiz de Elvira M. C. et al. La combinacin CAV fue el rgimen estndar de
J. Clin. Oncol. 1994;12:1805-1813 primera lnea para el estado enfermedad extendi-
da de CCPP hasta el advenimiento de la terapia a
PE (EP) base de compuestos de platino. CAV tiene eficacia
Cisplatino 80 mg/m2 IV da 1 similar a EP, pero a expensas de mayor toxicidad.
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3 Por otra parte este rgimen no puede asociarse a
Repetir cada 21 das. la radioterapia para los esquemas de quimio-ra-
dioterapia concomitante. Su rol actual en el ma-
Giaccone et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:814-20 nejo de CCPP es secundario.
292
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
CEV TP
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1 Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 hs da 1
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3 o 1, 3, 5 Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
Vincristina 1.4 mg2 IV da 1
Repetir cada 21 das. Comis R. L. et al. Oncology 1998;12(Suppl.2):44-50
293
Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn
Thatcher N., Lind M., Stout R. et al. Br. J. Cancer Joachim von Pawel, Schiller J. H., Shepherd F. A.
1989;60:98) et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:658-667
ICE
Ifosfamida 5000 mg/m2 IV da 1 Tratamiento de la Enfermedad Limitada
Carboplatino 300 mg/m2 IV da 1
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3 El hallazgo ocasional de pacientes clnicamente en
Cada 21 das. estado I -enfermedad limitada- hace considerar la
posibilidad de toracotoma y reseccin quirrgica,
Alex Y. Chang, Semin. Oncol. pero antes de intentar toracotoma debe progra-
1995;22(suppl.7):1-4 marse una mediastinoscopa para descartar me-
tstasis ganglionar mediastinal. Los pacientes
(V)ICE
quirrgicamente resecados deben recibir tratamien-
Vincristina 1.4 mg IV da 14
to adyuvante.
Ifosfamida (mesna) 5 g/m2 IV da 1
Carboplatino 300 mg/m2 IV da 1
La combinacin de quimioterapia y radioterapia es
Etopsido 180 mg/m2 IV das 1, 2
el estndar de tratamiento, todo parece indicar que
Cada 4 semanas.
el tratamiento concurrente confiere beneficio en la
sobrevida sobre el tratamiento secuencial y sobre
Eur. J. Cancer 32:1498,1996
la radioterapia sola. Hay an cierta controversia so-
ECPE bre el momento de la radioterapia (iniciar radiote-
Epirubicina 40 mg/m2 IV da 1 rapia con el primer o segundo ciclo de quimiotera-
Ciclofosfamida 400 mg/m2 IV das 1, 2, 3 pia versus el cuarto o quinto ciclo), pero la mayora
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 2 de especialistas recomiendan que la radioterapia
Etopsido 75 mg/m2 IV das 1, 2, 3 al trax empiece con el primer o segundo ciclo de
Cada 3 semanas. quimioterapia.
Jean-Louis Pujol, Douillard J. Y., Riviere A. et al. La quimioterapia con etopsido y cisplatino (EP)
J. Clin Oncol. 1997;15:2082-2089 es el esquema estndar usado con radioterapia,
este esquema tiene actividad comparable a
IF & T cualquier otro y puede ser aplicado a dosis
Ifosfamida 1.6 g/m2 IV bolus das 1-3 plenas con la radiacin. El carboplatino puede
Paclitaxel 250 mg/m2 IV 3 hs da 1 sustituir al cisplatino si el paciente no tolera
Cada 3 semanas. este ltimo. La dosis de radioterapia es 40 a
55 Gy en fracciones de 1.8 a 2 Gy. La principal
Frances A. Shepherd y E. Eisenhauer, Semin. toxicidad es la esofagitis que puede ser severa.
Oncol. 1998;25(Suppl 2):2-7 Radioterapia hiperfraccionada (aplicada 2 veces al
da) ha arrojado ventaja en la sobrevida (19 a 21
Los dos derivados de la camptotecina Irinotecan y meses, 41% a 43% a 2 aos), pero la mayor
Topotecan han sido ensayados en el tratamiento severidad y frecuencia de esofagitis y el
de segunda lnea de CCPP, con resultados compa- inconveniente de la irradiacin 2 veces al da, han
rables a los obtenidos con otros esquemas: limitado su empleo.
294
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
295
Tumores del Trax
Cuadro N 40
Tumores Primarios de la Pleura
Tumores Localizados
Mesoteliales (pleurales)
Tumor adenomatoide
Mesotelioma qustico
Mesotelioma papilar benigno
Mesotelioma del ndulo AV
Submesoteliales (subpleurales)
Fibroma (mesotelioma localizado)
Fibrosarcoma (Mesotelioma maligno Locali-
zado)
Angioma y Angiosarcoma
Difusos
Mesoteliales (pleurales)
Mesotelioma Maligno
Epitelial
Tubulopapilar
Slido (no glandular)
Sarcomatoso (fibroso)
Mixto
Indiferenciado
Submesoteliales (subpleurales)
Angiosarcoma
296
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Mesotelioma de la Pleura
El mesotelioma maligno era extremadamente raro Los cortes coronales por RMN son particularmente
antes de 1950; el primer caso documentado fue tiles para evaluar el compromiso del diafragma.
publicado en 1947 (N. Engl. J. Med. 1947;
236:407-412). Pero en la ltima mitad del siglo , Historia natural
la incidencia de mesotelioma se ha incrementado
(2,000 a 3,000 casos por ao en EEUU). Este in- El mesotelioma debuta con derrame pleural , y pron-
cremento ha sido paralelo al uso generalizado del to se advierte que el drenaje pleural y la pleurodesis
asbesto. Aproximadamente 80% de mesoteliomas son intiles; el crecimiento del tumor oblitera el
estn asociados a la exposicin a asbesto y alre- espacio pleural ,y el lquido pleural eventualmente
dedor de 5% de los trabajadores de asbesto desa- es loculado. El mesotelioma es localmente invasivo,
rrollan mesotelioma, el riesgo tiene una relacin 10% de pacientes presentan masas en la pared
linear a la duracin e intensidad de la exposicin. torcica -generalmente en el sitio de toracocentesis
Mesotelioma desarrolla en adultos despus de lar- o toracotoma. El compromiso directo del esfago,
ga latencia. Amorn E., Rojas V., Chvez I., y Rubini costillas, vrtebras, nervios y vena cava ocasionan
C. (Acta Cancerolgica 1994;XXIV:13-18) revisa- dolor, disfagia, plexopata, sndrome Claude
ron la casustica de mesotelioma pleural registra- Bernard-Horner o SOVCS. La sobrevida media es
da en el INEN de Lima entre los aos 1952 y 1993 4 a 18 meses en varias series. Los pacientes falle-
que acumul 105 pacientes, 77 histolgicamente cen por insuficiencia respiratoria, la tercera parte
malignos y 28 casos catalogados como benignos. de casos presenta obstruccin intestinal por ex-
tensin directa a travs del diafragma y 10% falle-
Presentacin ce por compromiso de pericardio o miocardio.
297
Tumores de la Pleura
298
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
299
Tumores de la Pleura
Derrame Pleural
300
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
a parmetros sistmicos. Se acepta que un nivel del mismo modo que un tubo de toracostoma
bajo de glucosa (<60 mg/dL) y un pH <7.2 son evaca el espacio pleural. Pleurodesis espontnea
comunes en derrames pleurales malignos, niveles -sin la colocacin de sustancias esclerosantes- se
de colesterol >60 mg/dL sugieren etiologa puede lograr simplemente manteniendo la aposi-
exudativa. La cuenta celular y la presencia de lquido cin pleural en un grupo selecto de pacientes de-
sanguinolento son fuertemente sugestivos de bido a la respuesta inflamatoria asociada en la
neoplasia. Uno de los sets de criterios ms tiles mayora de derrames pleurales.
para clasificar derrames como exudados fue
descrito por Light: Usando un pequeo catter de silicona con una
vlvula que permite el drenaje slo cuando se co-
Relacin lquido pleural/suero de protena total necta a un sistema cerrado (Putnam J. B., Light R.
>0.5, W., Rodrguez R. M., Cancer 1999;86:1992-1999)
DHL en lquido pleural/DHL en suero >0.6 y se ha logrado aproximadamente 50% de xitos.
DHL en lquido pleural > 200 U/L (Todd L. Demmy, Esta investigacin ha sido duplicada con el catter
Contemporary Oncology 2002;1:-8). de Tenkhoff, el modelo pigtail y el dispositivo
Pleuracan (B. Braun, Melsungen, Alemania).
El 65% de los derrames malignos son citolgica-
mente positivos a la primera toracocentesis, 27% El drenaje pleural intermitente es una opcin atrac-
en la segunda y 5% en la tercera. La biopsia pleural tiva para pacientes en los que la pleurodesis no es
puede confirmar el diagnstico en 48% de casos, posible por limitaciones para que la pleura visceral
pero el aporte de la biopsia sobre la citologa es tome contacto con la parietal. Este es un mtodo
controversial y en una serie slo 7% de biopsias que se usa a menudo como una opcin comple-
pleurales fueron positivas cuando la citologa fue mentaria a la pleurodesis. Otra tcnica para dre-
negativa. Si despus de dos toracocentesis naje de lquido consiste en bombearlo desde el
negativas sigue la sospecha de cncer, deber espacio pleural a la cavidad peritoneal usando un
procederse a toracoscopia videoasistida con biopsia dispositivo similar al diseado para drenaje de
pleural: ms del 90% de los derrames malignos ascitis en el sistema venoso.
son correctamente diagnosticados por la VAT (video
assisted thoracoscopy). Drenaje pleural y esclerosis
301
Tumores de la Pleura
Talco fue usado por primera vez en 1935 y 25 aos mama. La dosis acordada es de 1 UI/kg, aunque en
ms tarde se populariz. Hay dos maneras de in- algn trabajo se recomienda una dosis mxima de
troducir el talco en el espacio pleural: una consiste 60 UI. Dolor y fiebre transitoria ha sido reportada
en insuflar el polvo, y la otra en instilar una sus- hasta en 60% de casos. Bleomicina intrapleural a
pensin de talco en un vehculo lquido; se requie- la dosis de 1 mg/kg, produce pleurodesis en un
ren 5 gramos (2 a 8 g) de talco para una efectiva elevado porcentaje de casos, es probablemente
pleurodesis. En la prctica se emplea talco esteri- superior a tetraciclina; un pequeo porcentaje de
lizado en el hospital ya sea por exposicin prolon- pacientes presenta fiebre y dolor. La tcnica de
gada a 132C o a gas en bolsas permeables al aplicacin es igual que para tetraciclina: la
gas.Se ha reportado insuficiencia respiratoria in- bleomicina es instilada por el tubo, y luego ste es
deseable por la severa reaccin inflamatoria desen- clampado por 2 a 6 horas, y luego reconectado a la
cadenada por el talco. Se le asigna 4%-14% de succin.
morbilidad y 0-16% de mortalidad.
Otros agentes como la vacuna de corynebactrium
Talco es actualmente el agente esclerosante de elec- parvum, Interfern alpha y beta,TNF, han sido usa-
cin por su alto porcentaje de xito (90%) y su cos- dos con variados resultados.
to mnimo. El talco puede ser instilado como sus-
pensin de 5 gramos en 100 mL de suero salino a Quinacrina.- La mayora de los estudios ha usado
travs del tubo de drenaje pleural, o insuflado a quinacrina en dosis mltiples de 400 a 600 mg en
travs de la toracoscopa. Importante adverten- dos das. Las toxicidades reportadas son fiebre,
cia: la dosis lmite es 5 gramos, se han reportado dolor, nusea y vmito y alucinaciones e hipotensin.
serias complicaciones respiratorias con cantidades Su efectividad es comparable o mayor que la de
cercanas a los 10 gramos de talco. Sobre 1550 otros agentes, pero este beneficio es contrapesa-
casos acumulados en 16 series, la pleurodesis con do por su mayor toxicidad.
talco tuvo 90% de xitos (Tabla N 180).
Mostaza Nitrogenada es uno de los primeros agentes
Ciclinas.- Una dosis nica de tetraciclina 20 mg/kg
esclerosantes que se usaron. Su tasa de respuestas
es igualmente efectiva que mltiples dosis; lti-
es menor que la de la bleomicina y tetraciclina, pero
mamente ha sido reemplazada por una dosis de
es todava preferida por algunos especialistas.
500 mg de doxyciclina disueltos en 100-200 mL
de NaCl 0.9%. Tetraciclina intrapleural es aplicada
a la dosis de 500 mg (o 20 mg/kg) en 30 a 50 mL
Tabla N 180
de suero salino al 0.9% con un tiempo recomen-
dado de permanencia de 2 a 6 horas, con o sin Eficacia de los Agentes Esclerosantes
lidocana. Tetraciclina ha sido el agente de elec- Agente Porcentaje Rango (%)
cin para producir pleurodesis en las dos ltimas
Talco 98 72 - 100
dcadas, a pesar de que este uso no ha sido Bleomicina 64 31 - 85
especficamente autorizado por FDA. Tetraciclina 72 25 - 100
Doxyciclina 73 68 - 88
Bleomicina consigue resultados comparables a la Quinacrina 86 64 - 100
pleurodesis con talco, especialmente en cncer de Mostaza Nitrogenada 44 27 - 95
302
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El mediastino es un espacio en el centro del trax Los tumores del mediastino presentan la distribu-
limitado por el esternn anteriormente, la columna cin anatmica siguiente:
posteriormente, la pleura mediastinal que cubre
cada pulmn lateralmente, y el diafragma
inferiormente. El mediastino puede presentar Cuadro N 41
tumores metastsicos y tumores primarios. Los
tumores metastsicos son ms frecuentes que los Distribucin de Tumores del Mediastino por
primarios y casi siempre se trata de metstasis Localizacin
ganglionares de tumores del pulmn u rganos Mediastino Antero superior
infradiafragmticos tales como cncer de pncreas, Neoplasias del Timo: Timoma, Carcinoma,
gastroesofgico y testicular (Tabla N 181). Carcinoide del timo.
Linfomas.
El mediastino tiene 3 compartimentos: Tumores Germinales: Seminoma y no-seminoma,
Embrioma, Mixto, Teratoma benigno.
1.- Mediastino anterior va del diafragma cervical al Tumores Endocrinos: Tiroides y Paratiroides.
diafragma abdominal, posterior al esternn y Mediastino Medio
anterior al corazn y grandes vasos. Quistes: Pericrdico, Broncognico, Entrico, del
2.- Mediastino medio es el espacio ocupado por el Conducto torcico, Meningocele.
corazn, pericardio, grandes vasos y vas a- Linfomas.
reas centrales. Tumores Mesenquimales: Mesotelioma, Fibrosar-
3.- Mediastino posterior est limitado por el coma, Liposarcoma, Mixoma, Angiosarcoma.
corazn y grandes vasos por delante, y por las Hernia hiatal.
pared torcica incluyendo las gotieras Timoma.
Teratoma maligno.
paravertebrales posteriormente. A veces es
necesario referirse al mediastino superior como Mediastino Posterior
la parte del mediastino anterior que est detrs Tumores Neurognicos: Neuroblastoma,
Neurofibroma, Schwannoma, Feocromocitomas.
del manubrio esternal y que se extiende desde
Hernia hiatal.
la muesca supraesternal hasta el ngulo de
Aneurismas de la aorta.
Lewis.
303
Tumores del Mediastino
Quistes
Tabla N 182
Pericrdicos, broncognicos, entricos,
tmicos, del conducto torcico, menin-
goceles. Frecuencia de Tumores del Mediastino
Tumor Incidencia (%)
Tmicos Neurognico 25.3 %
Timoma, carcinoide, timolipoma, carcinoma Timoma 23.3 %
tmico. Linfoma 15.3 %
Tumor de clulas germinales 12.2 %
Aneurismas Tumor endocrino 7.8 %
de la aorta ascendente, Tumor mesenquimal 7.3 %
de la aorta descendente, Carcinoma primario 5.7 %
de los grandes vasos. Otros 2.9 %
304
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los tumores del timo son la causa ms frecuente 1.- Timomas corticales de origen en clulas
de masa en mediastino anterior (30%). En el epiteliales de la corteza del timo.
Cuadro N 42 se enumeran los tumores del timo. 2.- Timomas medulares con origen en las reas
medulares.
3.- Timomas mixtos, con origen en clulas de am-
Cuadro N 42 bas reas.
Clasificacin de los Tumores del Timo Las clulas fusiformes predominan en el rea
medular y corresponden con los timomas de clu-
Timoma
las fusiformes; del mismo modo, las clulas de la
Carcinoma Tmico
corteza son redondas u ovales por lo que el timoma
Linfoma del Timo
cortical probablemente corresponde al timoma
Carcinoide del Timo
epitelial clsico. El comit de clasificacin de los
Tumores Germinales del Timo
tumores tmicos de la OMS ha publicado un siste-
Lipoma del Timo
ma de clasificacin de tumores del timo sobre la
Quistes del Timo
base de semejanzas con las clulas normales del
timo (Tabla N 183).
305
Tumores del Mediastino
306
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
307
Tumores del Mediastino
CAP + P PE
Ciclofosfamida 400-750 mg/m2 IV da 1 Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1
Doxorubicina 40 -90mg/m2 IV da 1 Etopsido 120 mg/m2 IV das 1-3
Repetir cada 3 semanas.
Platino 100 mg/m2 IV da 1
Prednisona 100 mg PO das 1-5 Giaccone G. et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:814-20
Cada 3 semanas.
Carcinoma del Timo
Park H. S. et al.Cancer 1994;73:2491-98
Es una neoplasia epitelial del timo igual que el
timoma, pero con alto grado de anaplasia y atipia
ADOC arquitectural. Su comportamiento es agresivo y
Doxorubicina 40 mg/m2 IV da 1 debe ser clasificado separadamente. La mitad de
ellos son tumores indiferenciados, pero se
Cisplatino 50 mg/m2 IV da 1
distinguen variedades de carcinoma de clulas
Vincristina 0.6 mg/m2 IV da 3
escamosas, de clulas fusiformes, mucoepider-
Ciclofosfamida 700 mg/m2 IV da 4 moides, de clulas claras y tumor adenoide qustico.
Repetir cada 3 semanas. Son tumores letales y agresivos que requieren de
manejo multidisciplinario con ciruga, radioterapia
Fornasiero A. et al. J. Clin. Oncol. 1990;8:1419- y quimioterapia. Esquemas como el PVB de las
23; Cancer 1991;68:30-33 neoplasias germinales se consideran de eleccin.
308
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
309
Tumores del Mediastino
310
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
PVB CP
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1-5 Ciclofosfamida 650-1000 mg/m2 IV da 1
Vinblastina 0.15 mg/kg das 1,2 Cisplatino 75-100 mg/m2 IV da 1
Bleomicina 30 UI IV semanal x 9 Cada 3 semanas.
Cada 3 semanas.
Einhorn L. H. et al. Cancer Clin. Trials.
1980;3:307-13
Hay que tener presente que aunque aparentemente
la quimioterapia tiene resultados superiores, la
BEP
Bleomicina 30 UI IV das 2, 9, 16 radioterapia es menos txica y que siempre
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-5 hay una alta probabilidad de rescate con
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1-5 quimioterapia en los casos de fracaso de
Cada 3 semanas. la radioterapia. Actualmente la eleccin est
Williams, Birch y Einhorn, N. Engl. J. Med. entre 4 ciclos de quimioterapia PEB o radioterapia
1987;316:1435-40 supradiafragmtica.
311
Tumores del Mediastino
Tumores Neurognicos
Son tumores del mediastino posterior que ocasio- protena S-100. Son las lesiones mltiples de la
nalmente se encuentran en mediastino anterior. neurofibromatosis de von Recklinhausen.
Constituyen el 75% de los tumores del mediastino
posterior y el 19-39% de todos los tumores
mediastinales. Tienen su origen en nervios El schwannoma maligno
perifricos (intercostales o del plexo braquial) o en
los ganglios simpticos autonmicos. La mayora Es la contraparte maligna de neurilemomas y neurofi-
de estos tumores en adultos son benignos, mien- bromas. A menudo son grandes, dolorosos y pueden
tras que en nios son frecuentemente malignos y causar SOVCS, ronquera, diasfagia e invadir pulmo-
metastsicos. nes. Clnicamente son tumores malignos, agresivos,
localmente invasivos y altamente metastatizantes.
A menudo son solitarios, asintomticos, pueden
alcanzar tamao considerable y se ubican en el
sulcus paravertebral. Pueden producir compresin Los tumores de los ganglios simpticos o
medular, dolor, parestesias. Deben ser reconoci- ganglioneuromas mediastinales
dos preoperatoriamente a fin de planificar la ciru-
ga con el neurocirujano. Son tumores de nios mayores de 4 aos y oca-
sionalmente de adultos en 3 o 4 dcada. Son
tumores benignos, usualmente asintomticos, pero
Los neurilemomas o schwannomas requieren excisin quirrgica completa.
312
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Derrame Pericrdico
El derrame pericrdico no es una ocurrencia fre- melanoma, seminoma, cncer de crvix, leucemia
cuente. Sin embargo, a manera de ilustracin con- aguda y 7 varios.
signamos los hallazgos de los investigadores del
Roswell Park Memorial (Cancer 1995;76:1377-
1387) en una serie de 127 casos que se analizan Tabla N 190
en la Tabla N 190.
Derrame Pericrdico: 127 casos del Roswell Park
Cancer Institute
Se estima que 5 a 10% de pacientes con cncer
presentan enfermedad pericrdica maligna en la N (%) Maligno No-maligno
autopsia. Falcn y Ortega encontraron 45 casos en Pulmn 38 (30%) 24 14
420 neoplasias malignas en autopsia (10.5%) (Rev. Mama 29 (23%) 24 5
Leucemia 12 (9%) 0 9
Patol. y Clnica 1958;3:75). Ricardo Subira (Acta
Linfoma 11 (9%) 8 3
Cancerolgica 1993;XIII:3-8) describe los hallaz- Hodgkin 10 (8%) 1 9
gos de 31 pacientes a quienes se hizo el diagns- Tejido blando 4 (3%) 0 4
tico de metstasis cardaca en vida: 10 casos de Adenocarcinoma 4 (3%) 4 0
cncer de mama, 6 linfomas, 2 cada uno de Total 127 70 57
313
Tumores del Mediastino
314
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
5. Cncer Ginecolgico
315
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
316
Tumores del Germinales Mediastino
318
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El cncer de cuello uterino es la quinta neoplasia de EEUU-1999, el cncer de cuello uterino estuvo
en frecuencia en el mundo de acuerdo a los esti- en el lugar 19 con 12,800 casos nuevos y 4,800
mados de OMS. Sin embargo, debe notarse que la muertes por cncer de crvix (McKean-Cowdin R.
mayora de los casos -370,000 de los 460,000 et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:2258-2268). Con-
(78%)- ocurren en los pases en desarrollo. Del trariamente, el cncer de cuello uterino fue el se-
mismo modo, 231,000 mujeres mueren anual- gundo en frecuencia en las mujeres del RCLM con
mente por cncer de cuello uterino y ms de 80% una tasa de incidencia de 26.15: 100,000 y en el
de esas muertes se presentan en mujeres del ter- registro hospitalario de cncer del Instituto de En-
cer mundo (Tabla N 191). fermedades Neoplsias Eduardo Cceres Graziani
1985-1997, ocup el primer lugar con 13,491
casos (20.0%) de los 67,512 pacientes atendidos
Tabla N 191 en ese intervalo.
Cncer de Cuello Uterino en el Ao 2000*
El Registro Poblacional de Cncer de Lima acumu-
466,000 casos en todo el mundo.
370,000 casos en los pases en desarrollo. l 6,953 casos de cncer invasor del cuello uteri-
231,000 muertes anuales por cncer de cuello uterino no en el periodo 1990-97. En la Figura 2 puede
(80% de las muertes por CA de crvix en verse la tasa cruda por distritos. Se advierte la mayor
mujeres del tercer mundo). frecuencia de esta condicin en los distritos me-
*Cncer de crvix es el cncer ms frecuente de las
mujeres de Sud Amrica
nos favorecidos econmicamente.
Ferlay J. et al. IARC Cancer Base, 2001
Etiologa
El cncer de cuello uterino es causado por la infec-
El factor ms importante en el desarrollo del cn-
cin con ciertas cepas del virus del papiloma hu-
cer de crvix es la infeccin por virus del papiloma
mano; ese virus se transmite por va sexual, infec-
humano (PVH); existe una fuerte relacin entre la
ta a las clulas del epitelio del crvix y puede pro-
incidencia de cncer de cuello uterino y la preva-
ducir lesiones displsicas precursoras que pueden lencia de PVH en la poblacin. La prevalencia de
progresar desde displasia discreta a displasia mo- PVH en los pases con alta incidencia de cncer de
derada, displasia severa y cncer in situ. La terce- crvix es de 10 a 20%. Otros factores epidemio-
ra parte de las displasias de alto grado progresan a lgicos asociados a cncer de crvix son: alta pari-
cncer de cuello uterino en un perodo de 10 a 15 dad, inicio temprano de actividad sexual, el nme-
aos, las displasias de bajo grado pueden ro de parejas, relacin con parejas de riesgo e his-
regresionar espontneamente. toria de enfermedades de transmisin sexual.
Entre 3 y 7 millones de mujeres en el mundo tiene La tcnica de la Reaccin en Cadena con Polimerasa
displasia de alto grado. Los programas de citologa (PCR) ha permitido gran precisin en la deteccin
cervical que los pases desarrollados realizan des- del virus del Papiloma Humano en los tejidos del
de hace muchos aos, han logrado una sustancial cncer de cuello uterino, en ms de 80% de casos
reduccin en la incidencia y mortalidad por cncer como se ve en la Tabla N 192 (Cancer 1996;
de cuello uterino. De acuerdo al registro de cncer 77:2275-2279). Tambin ha permitido determi-
319
Cncer del Cuello Uterino
nar que las cepas PVH 16 y 18 son las ms fre- Toda mujer que es o ha sido
cuentemente encontradas. sexualmente activa o que ha llegado
a la edad de 18 debe someterse a
La biologa molecular ha revelado que el ADN viral una prueba de Papanicolau anual.
se integra al genoma humano, ste ha sido identi- Despus de que una mujer ha tenido
ficado en ms de 60% de casos de cncer de crvix. 3 o ms exmenes anuales conse-
Entre los ms de 60 subtipos de PVH, los tipos 16, cutivos con resultados normales, el
18, 31 y 33 han sido encontrados en tejidos de Pap puede realizarse con menos fre-
cncer de cuello uterino, y NIC 3 (neoplasia cuencia en una mujer de bajo riesgo
intraepitelial cervical de alto grado) asociados a a criterio de su mdico.
transformacin maligna. Las variedades 6 y 11 cau-
san tpicamente Condiloma Acuminado, pero a ve-
ces se asocian a lesiones malignas. Despistaje (Screening)
El examen de la citologa vaginal es el nico medio Se desarroll en una conferencia de consenso del
para detectar tempranamente esta neoplasia. El NCI en 1988 y fue refinada en 1991 (Kurman R.
Colegio Americano de Ginecologa y Obstetricia ha J., Solomon D., The Bethesda System for reporting
hecho la siguiente recomendacin: cervical/vaginal cytologic diagnosis. New York
320
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Cuadro N 47
Sistemas de Clasificacin Citolgica
SISTEMA BETHESDA S. DISPLASIA/ NIC Papanicoloau
Dentro de lmites normales Normal I
Infeccin (especificar organismo) Atipia inflamatoria (organismo) II
Cambios reactivos y reparativos
Clulas Escamosas Atpicas de Significado Indeterminado (ASCUS) Atipia Escamosa IIR
Lesin Intraepiteliales Escamosas Bajo Grado (LSIL) Atipia HPV III
Displasia leve (NIC 1)
Lesin Intraepiteliales Escamosas Alto Grado (HSIL) Displasia moderada (NIC 2) IV
Displasia severa (NIC 3)
Carcinoma in situ
Carcinoma Clulas Escamosas Carcinoma de Clulas Escamosas V
321
Cncer del Cuello Uterino
cin por HPV. Hay excelente informacin que de- transformacin del epitelio, mediante la Conizacin
muestra la regresin de la mayora de casos de en Fro o Excisin Electroquirrgica en Asa (LEEP:
LEIB. Si al repetir el Pap hay persistencia de la le- loop electrosurgical escisin procedure). Si se con-
sin o aparece una de alto grado (LEIA), la pacien- firma que la lesin es intraepitelial,el procedimiento
te debe ser sometida a colposcopa. puede servir como tratamiento definitivo. Sin em-
bargo, la terapia ablativa con crioterapia o lser es
Lesin Escamosa Intraepitelial de Alto Grado inapropiada cuando el curetaje endocervical es
(LEIA). Se recomienda que estas pacientes sean positivo; en caso contrario -curetaje endocervical
sometidas a examen colposcpico. negativo- el tratamiento puede hacerse con
conizacin fra, LEEP, crioterapia o lser.
Colposcopa
NIC III.- Requiere biopsia cnica del crvix por me-
La colposcopa junto con las biopsias punch dio de bistur, LEEP, crioterapia, lser y adems debe
colposcpicamente dirigidas son actualmente el considerarse la opcin histerectoma total.
mtodo obligado para evaluar a las pacientes con
pruebas anormales de Papanicolau. El crvix es Biopsia Excisin
visualizado a travs de un microscopio con un len-
te de larga distancia a una magnificacin x 10 x La Conizacin Cervical Diagnstica permite un diag-
16. Una solucin de cido actico al 4% es aplica- nstico exacto y reduce el riesgo de tratamientos
da al crvix antes del examen, la aparicin de epi- inapropiados en las siguientes circunstancias :
telio blanco y la observacin del patrn vascular
permiten una biopsia punch dirigida para descar- 1.- La lnea de juntura escamo-columnar no es cla-
tar enfermedad infiltrante y determinar la exten- ramente visualizada por la colposcopa.
sin de la lesin pre-invasiva. 2.- El epitelio displsico se extiende al canal
endocervical.
Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) 3.- La citologa es compatible con displasia de alto
grado o peor.
La denominacin neoplasia intraepitelial cervical 4.- La biopsia dirigida ha demostrado carcinoma
se refiere slo a lesiones que pueden progresar a microinvasivo.
carcinoma invasivo. Se recomienda no usar las de- 5.- El curetaje endocervical muestra neoplasia
nominaciones NIC 1 y NIC 2 como equivalentes a intraepitelial de alto grado.
displasia leve y displasia moderada, porque el tr- 6.- La citologa es sospechosa de Adenocarcinoma
mino displasia significa maduracin anormal sola- in situ.
mente.
Carcinoma Microinvasivo
Los criterios usados por los patlogos para el diag-
nstico y grado de NIC son la inmadurez celular, La invasin empieza como una protrusin de clu-
desorganizacin celular, anomalas nucleares y el las de la juntura estromoepitelial y a medida que
incremento de la actividad mittica. El grado del el tumor progresa el fenmeno se presenta en va-
NIC se determina sobre la base de la extensin de rios puntos. Y tanto la profundidad como la exten-
la actividad mittica, madurez de la proliferacin sin de la lesin se hacen mensurables.
celular y atipia nuclear:
La FIGO ha determinado que las lesiones con una
NIC 1: Alteraciones confinadas al tercio inferior del profundidad menor a 3 mm corresponden al estado
epitelio. IA1 y raramente metastatizan, las lesiones que in-
NIC 2: Lesiones comprometen el tercio medio. vaden 3 a 5 mm (FIGO IA2) tienen ganglios plvicos
NIC 3: Lesiones comprometen el tercio superior. positivos en 5 a 10% de casos.
NIC I.- Las mujeres cuya biopsia muestra una le- Estados Clnicos del Cncer de Cuello Uterino
sin NIC I pueden ser slo observadas y hacer un (FIGO, Montreal 1994)
Papanicolau en 6 meses, ya que la mayora de estas
lesiones regresionan. Pero si el NIC I persiste a los Estado 0 Carcinoma In Situ, Neoplasia Intraepi-
24 meses, debe considerarse tratamiento definiti- telial Cervical Grado 3.
vo despus de re-evaluacin colposcpica.
Estado I Carcinoma estrictamente confinado al
NIC II.- Confirmado por curetaje endocervical (CEC) cuello (debe descartarse compromiso del
requiere de biopsia cnica para extirpar la zona de cuerpo).
322
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
IA Carcinoma invasivo que puede ser diag- Estado IV El carcinoma se ha extendido ms all
nosticado slo por microscopio. Toda de la pelvis verdadera o ha comprometi-
lesin macroscpicamente visible es do la mucosa de la vejiga o el recto com-
asignada al estado IB. La invasin est probado por biopsia (El edema bulloso
limitada a una invasin estromal de una como tal no permite que el caso sea
profundidad mxima de 5.0 mm y una designado como estado IV).
extensin horizontal no mayor de 7 mm. IVA Diseminacin a rganos adyacentes.
IA1 Invasin estromal no mayor de 3 mm en IVB Diseminacin a rganos distantes.
profundidad y no mayor de 7 mm de ex-
tensin.
IA2 Invasin estromal mayor de 3 mm en Tabla N 193
profundidad con una extensin no ma-
yor de 7 mm. Tratamiento del Cncer del Cuello Uterino por
IB Lesiones clnicamente visibles limitadas Estados
al cuello del tero o cncer preclnico Estado Opciones de Tratamiento
ms grande que el estado IA. IA1 Histerectoma Tipo I.
IB1 Lesiones clnicamente visibles no mayo- IA2 Histerectoma Radical + Diseccin
res de 4 cm. ganglios pelvianos.
IB2 Lesiones clnicamente visibles mayores Braquiterapia Radioterapia
de 4 cm. pelviana (75-80 Gy al punto A).
IB1 y IIA (<4 cm) Histerectoma radical + Diseccin
Estado II Cncer cervical que invade ms all del ganglios pelvianos.
tero, pero no la pared de la pelvis ni el Radioterapia plvica + Braquite-
tercio inferior de la vagina. rapia (80-85 Gy al punto A).
IIA No hay compromiso evidente de IB2 y IIA (>4 cm) Radioterapia a la pelvis + QT con-
parametrios. currente con Cisplatino + Braquite-
IIB Compromiso de parametrios es evidente. rapia.
IIB, IIIA, IIIB, IVA Radioterapia a la pelvis + para-
Estado III El carcinoma se ha extendido hasta la articos Quimioterapia con Cis-
pared plvica. Al examen rectal no hay platino + Braquiterapia.
espacio libre de cncer entre el tumor y
IVB Quimioterapia
la pared de la pelvis. El tumor compro-
mete el tercio inferior de la vagina. In-
cluye todos los casos con hidronefrosis
Una estrecha relacin entre el estado de la enfer-
o rin no funcionante, a menos que
medad y el pronstico de vida ha sido demostrada
sea debido a otras causas.
por la FIGO en estudio que reproducimos en la
IIIA El tumor compromete el tercio inferior Tabla N 194 en el que puede verse que la sobrevida
de la vagina, pero no se ha extendido a a 5 aos de las pacientes con Cncer de Crvix
la pared de la pelvis. Invasor en estado I sobrepasa el 80%, mientras
IIIB Hay extensin hasta la pared de la pelvis que para los estados III y IV es de slo 36.7% y
y/o hidronefrosis o rin no funcionante. 12.1% respectivamente.
323
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
324
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Morris M., Eifel P. et al. The New England J. Med. Quimio-radioterapia concurrente
1999;340:137-1143
Varios estudios prospectivos han proporcionado
Tratamiento combinado evidencia de que la administracin de
quimioterapia con cisplatino concurrentemente con
Radioterapia pelviana 1.8-2.0 Gy/da x 5 das a la radioterapia estndar mejora el control de la
semana 4 .5 a 5 semanas. Dosis total 45 Gy enfermedad pelviana y la sobrevida de pacientes
325
Cncer del Cuello Uterino
Rose G., Bundy B. N. et al. N. Engl. J. Med. Contina siendo un tratamiento paliativo de rol
1999;340:1144-53 limitado tanto en la prolongacin de la sobrevida
como en la calidad de vida. La recurrencia pelviana
en sitios intensamente irradiados es problema no
RT & Cisplatino /Cncer Avanzado de Crvix: IB2, resuelto por la quimioterapia, y dicho sea de paso
IIA (>5cm), IIB, IIIA, IIIB y IVA tampoco por otros procedimientos por lo que sigue
Radioterapia: 45 Gy en 25 sesiones siendo un desafo. Se ha descrito respuesta
Braquiterapia objetiva con Cisplatino, Ifosfamida, Bleomicina,
Quimioterapia: Cisplatino 40 mg/m2 IV das 1, Doxorubicina y, ms recientemente, con Paclitaxel
8, 15, 22 y 29 concurrentemente con la radio- y CPT-11. El empleo de la quimioterapia
terapia externa 2 hs o menos antes de cada se- combinada ofrece mayor posibilidad de respuesta.
sin de radioterapia. Algunos esquemas propuestos son:
326
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Bloss J. D., Blessing J. A. et al. J. Clin. Oncol. Zanetta et al. Ann. Oncol. 9(1998):977-80;
2002;20:1832-37 Semin. Oncol. 2000;27(Suppl.6):23-27
327
Apuntes de CANCEROLOGA
Cncer Ginecolgico
328
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
329
Cncer del Ovario
330
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
hay lquido deben hacerse lavados peritoneales para Estudios prospectivos llevados a cabo desde
estudio citolgico. 1970 por el G.O.G, el NCI de Canad, el Grupo
Italiano Cooperativo de Ginecologa Oncolgica, el
Ciruga conservadora en forma de salpingooforec- Adjuvant Clinical Trial in Ovarian Neoplasm de la
toma puede practicarse en mujeres jvenes (<40) EORTC y el Nordic Ovarian Cancer Study de
deseosas de preservar la funcin ovrica, sin sacri- Escandinavia, probando como tratamiento
ficar estadiaje ptimo. La informacin disponible adyuvante la Radioterapia, el P32, Melphaln y
sugiere la posibilidad de ciruga conservadora en Cisplatino versus observacin sin adyuvancia,
todas las pacientes estado I. En algunos casos la permiten concluir que:
linfadenectoma puede limitarse a los ganglios
ipsolaterales del tumor primario. 1.- Un cuidadoso estadiaje quirrgico es mandato-
rio para establecer el riesgo de recurrencia de
Tratamiento Adyuvante la paciente.
2.- Las pacientes de Bajo Riesgo de Recurrencia
Varios estudios de la historia natural del cncer tienen una tasa de supervivencia superior a 90%
temprano del ovario han identificado factores de con o sin terapia adyuvante. Por lo tanto un tra-
pronstico para identificar a los grupos con alta y
tamiento adicional a la ciruga no parece estar
baja probabilidad de recurrencia. Las pacientes con
indicado.
bajo riesgo de recurrencia despus de ciruga ade-
3.- Las pacientes con Alto Riesgo de Recurrencia
cuada que no requieren quimioterapia son las pa-
s parecen beneficiarse de la terapia adyuvante.
cientes con enfermedad limitada a los ovarios, de
Hay evidencias a favor de la quimioterapia con
histologa bien o moderadamente diferenciada, con
Cisplatino & Paclitaxel como el tratamiento
cpsula intacta, sin adherencias o tumor extraqus-
tico, sin ascitis y con lavado peritoneal negativo. adyuvante de eleccin.
Este Grupo de Buen Pronstico tiene sobrevidas a
largo plazo de >90% y no se beneficia de la tera-
pia adyuvante (Young R. C., Pecorelli S., Seminars Tumores Borderline Malignos del Ovario.- Con-
in Oncology 1998;25:335-39). forman un grupo de casos que suman 10-20% de
los tumores del ovario (Bostwick D. G. et al. Cancer
El Grupo de Cncer Temprano de Ovario de Alto 1986;58:2052-65) (Elchalal U. et al. Obstet.
Riesgo,por el contrario tiene 30-40% de riesgo de Gynecol. Surg. 1994;50:62-70). Se presentan en
relapso y 25-30% de probabilidades de morir den- estados ms tempranos y en mujeres ms jve-
tro de los 5 aos de la ciruga inicial. Los factores nes. Su pronstico es mejor (>95% de sobrevida
de pronstico que indican un Alto Riesgo de Relap- a 5 aos para los estados I), pero eventualmente
so son: enfermedad extraovrica, histologa pobre- un 10% puede morir a causa del tumor. Todo su-
mente diferenciada (Grado 3), ruptura de la cp- giere que un estadiaje agresivo, la inspeccin cui-
sula, adherencias densas, tumor extraqustico, tipo dadosa de la cavidad peritoneal, mltiples biopsias
histolgico clulas claras, o lavado peritoneal - y omentectoma parcial sea lo recomendable (G.
citologa positivo (J. Tate Thigpen, Seminars in Zanetta, Rata S. et al. J. Clin. Oncol. 2001;
Oncology 1999;26:29-33). 19:2658-2664).
331
Cncer del Ovario
Manejo del Cncer Avanzado del Ovario En la Tabla N 196 se resume el meta-anlisis de
3 series que comparan los resultados de una p-
La laparotoma exploradora es parte esencial de la tima ciruga citoreductiva versus una subptima
evaluacin de una paciente con cncer de ovario y ciruga oncoreductiva.
debe examinarse toda la superficie peritoneal, in-
cluyendo la subdiafragmtica, paraclica derecha
y los ganglios para-articos. Tabla N 197
Las pacientes con enfermedad FIGO III-IV tienen Impacto del Volumen de la Enfermedad Residual
en la Respuesta a Quimioterapia
frecuentemente abdomen distendido por ascitis y
Respuesta Patolgica Completa
grandes masas en abdomen y pelvis. A la
laparotoma se ven groseramente inoperables y una Enfermedad Residual
Mnima Grosera
reseccin completa parece imposible. Sin embar-
Nmero Porcentaje Nmero Porcentaje
go, la reseccin de tanta enfermedad como sea
posible, es estndar de manejo que se ha dado en P.A.C. 45/137 33 13/107 12
H-C.A.P. 18/21 86 3/29 10
llamar Ciruga Citoreductiva (Oncoreductiva),
CHEX-UP 5 /14 36 5/37 14
aceptndose que el volumen de la enfermedad
residual tiene impacto en la respuesta a quimiote- Omura G. et al. Proc. ASCO 1987;6:112, Greco F. et al.
Obstet. Gynecol. 1981;58:199-205, Young R. et al. Proc.
rapia y en la sobrevida.
ASCO 1981;22:45
332
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
dependiendo en gran parte del volumen de enfer- quimioterapia en la sobrevida media del cncer
medad presente en el abdomen superior, las pa- avanzado de ovario,llegando a las conclusiones que
cientes FIGO IV tienen menos de 5% de probabili- siguen:
dades de sobrevida a 5 aos.
1.- El uso de cisplatino aument el tiempo de so-
El Volumen de Enfermedad Residual despus de brevida en 53% (95% I:C: 35-73%).
ciruga citoreductiva tiene importancia en la 2.- Por cada incremento de 2U en la intensidad de
sobrevida, como se vi en los ensayos del G.O.G. dosis, el incremento en la sobrevida fue 11.1%
(Hoskins W. W., Bundy B. N., Thigpen J. T., Omura (95% IC: 6-17%).
G. A., Gynecol. Oncol. 1992;47:159) que conclu- 3.- El estado IV tiene impacto negativo en la
yeron as: sobrevida.
4.- Por cada 10% de aumento en el porcentaje de
1.- Las mujeres sin enfermedad visible despus de mujeres que tuvieron ciruga citoreductiva mxi-
ciruga citoreductiva y luego tratadas con ma el incremento en la sobrevida fue de 4.1%
cisplatino tuvieron un intervalo libre de progre- (95% IC: -0.6 a 9.1%). Se concluira con la
so de la enfermedad de 42 meses comparado debatible afirmacin que la ciruga citoreductiva
con 20 meses para las que tuvieron enferme- tendra un impacto pequeo en la sobrevida de
dad <1 cm. las mujeres con cncer avanzado de ovario, sien-
2.- Las mujeres con tumor residual de 1-2 cm tu- do lo ms importante el tipo de quimioterapia
vieron mejor sobrevida que aquellas con tumor aplicada.
mayor de 2 cm.
3.- El estudio de 348 mujeres con enfermedad re-
sidual <1 cm -de las cuales 200 tenan enfer- Quimioterapia del Cncer de Ovario
medad abdominal inicial de 1 cm o menos-
mostr que cuando haba implantes en perito- Los agentes que han demostrado actividad contra
neo visceral o parietal, aunque la citoreduccin Cncer Epitelial de Ovario son:
fuera ptima, las tasas de sobrevida disminu-
yeron significativamente. Melpahln
4.- Las mejores sobrevidas para estados III se ob- Ciclofosfamida
servaron en pacientes con tumor macroscpico Doxorubicina
inicial de <1 cm en el omento, sin enfermedad Ifosfamida
visible en otros sitios de la cavidad abdominal. Cisplatino
Carboplatino
En la Tabla N 198 puede apreciarse el impacto de Etopsido
mxima citoreduccin quirrgica en la sobrevida a Paclitaxel
10 aos de las pacientes que fueron tratadas con Docetaxel
el mismo rgimen de paclitaxel y carboplatino (J. Etopsido
Tate Thigpen, ASCO Meeting Highlights 1999:7-8). Topotecan
Gemcitabina
333
Cncer del Ovario
334
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
335
Cncer del Ovario
Los agentes de segunda lnea para pacientes re- Doxilrubicina (doxorubicina liposomal)
sistentes a taxanos/platinos son:
Doxorubicina liposomal 50 mg/m2 IV
Cada 3 a 4 semanas.
Tabla N 199
Muggia F. M., Hainsworth J. D. et al. J. Clin.
Agentes de Segunda Lnea para Cncer de Oncol. 1997;15:987-93
Ovario Recurrente
Etopsido oral.
Topotecan. Doxorubicina Liposomal 50 mg/m 2 ; diluir en
Doxilrubicina (doxorubicina liposomal). 250-500 cc de D5%AD y aplicar IV en 60 min
Gemcitabina. Cada 28 das.
Otras: vinorelbina, tamoxifn, ifosfamida, FU/LV.
Altretamine. Alan N. Gordon, C. O. Granal et al. J. Clin. Oncol.
J. Tate Thighpen, ASCO Meeting Highlights 1999:7-8 2000;18:3093-3100
Altretamina (Hexametilmelamina)
Esquemas con Etopsido Oral Altretamina 260 mg/m2/d dividida en 4 dosis PO
das 1-15
Etopsido 50 mg PO das 1-7, la dosis puede Cada 28 das.
escalarse a 10-14 das de duracin
Repetir cada 21 das. Manetta A., Tewari K. et al. Gynecol. Oncol.
1997;66:20-26
De Jong R. S., Hofstra L. S. et al. Gynecol. Oncol.
1997;66:197-201
Quimioterapia Intraperitoneal
Etopsido 50 mg/m2/da x 21 das
La dosis puede ser escalada a un mximo de
Las pacientes que tuvieron respuesta clnica com-
60 mg/m2/da
pleta a la quimioterapia primaria con Platino/
Repetir cada 28 das.
Paclitaxel son candidatas para ciruga de second
look y eventualmente oncoreduccin quirrgica se-
Peter G. Rose et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:405-
cundaria. Si estas pacientes tuvieran enferme-
410
dad mnima residual intraperitoneal podran ser ele-
gibles para Quimioterapia Intraperitoneal con
Cisplatino-Etopsido
Cisplatino y/o Paclitaxel.
Cisplatino 60 mg/m2 IV das 1, 8, 15; 29, 36 y 43
Etopsido 50 mg P0 das 1-14; 29-43
Continuar con etopsido agente nico das 1-21 La administracin intraperitoneal de cisplatino pa-
Cada 28 das. rece tener ventajas sobre la va intravenosa, tanto
en el porcentaje de respuestas como en menor
T. Meyer et al. Ann. Oncol. 2001;12:1705-09 severidad de efectos secundarios (Alberts D. S.,
Liu P. Y., Hannigan E. V., N. Eng. J. Med. 1996;
Topotecan 335:1950-55). Por otra parte el clearence del
Topotecan 1.5 mg/m2 IV (bolus o infusin de 30 paclitaxel intraperitoneal es extremadamente bajo
min) das 1-5 con gran ventaja farmacodinmica, lo que se ha
Repetir cada 21 das. traducido en respuestas completas obtenidas con
paclitaxel intraperitoneal (Markman M., Semin.
Kudelka A. P., Tresukosol D. et al. J. Clin. Oncol. Oncol. 1995;22:86-8(Suppl.12).
1996;14:1552-57
Ten Bokkel, Huinink W, Gore M. et al. J. Clin. Cisplatino IP/Ciclofosfamida IV
Oncol. 1997;15:2183-93 Cisplatino 100 mg/m2 Intraperitoneal da 1
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1
Topotecan-Carboplatino Hidratacin IV con NaCl 0.9% + 40 g de manitol +
Topotecan 0.75-1.0 mg/m2 IV das 1-5 3 g de Sulfato de Mg
Carboplatino AUC 5 IV da 5. Cada 3 semanas x 6 cursos.
Bowman A. et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:3093- D. S. Alberts et al. Int. J. Gynecol. Cancer
3100 1996;6(Suppl.1):28-29
336
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
337
Cncer del Ovario
estado IA tienen indicacin de quimioterapia Bosl G. J., Geller N. L., Bajorin D. et al. J. Clin.
postoperatoria. Oncol. 1988;6:1231-38
P+E
Los tumores del seno endodermal (saco vitelino) Carboplatino 400 mg/m2 IV Da 1
son los terceros en frecuencia. Secretan AFP que Etopsido 120 mg/m2 IV Das 1-3
puede ser usado como marcador de respuesta o Cada 21-28 das.
recurrencia. La mayora se presenta en estados
tempranos, pero se recomienda que todos -indepen- Williams S. D., Blessing J. A., J. Clin. Oncol.
dientemente del estado y de la extensin de la ciru- 1991;9:1950
ga inicial- sean tratados con combinaciones de pla-
tino. PVB
Cisplatino 20 mg/m2 IV Das 1-5
El carcinoma embrionario y el coriocarcinoma no Vinblastina 0.15 mg/kg/d IV Das 1, 2
gestacional del ovario son extremadamente raros Bleomicina 30 U IV Das 2, 9, 16
(Len A. Luis, Acta Cancerolgica 1969;VIII:105-119). Repetir cada 21 das.
Los carcinomas embrionarios pueden producir HCG y
AFP, mientras que el coriocarcinoma puro produce Hainsworth J. D., Burnett L. S. et al. Cancer
slo HCG. Se recomienda que estas pacientes sean tra- Treat. Rep.1983;393-95
tadas con ciruga y quimioterapia con el rgimen BEP.
BEP
Tratamiento Bleomicina 30 U IV Das 2, 9, 16
Etopsido 100 mg/m2 IV Das 1-5
Pt + E Cisplatino 20 mg/m2 IV Das 1-5
Cisplatino 20 mg/m2 IV infusin 60 min Das 1-5 Repetir cada 21 das.
Etopsido 100 mg/m2 IV infusin 60 min Das 1-5
Cada 21-28 das. Semin. Oncol. 1991;18:292-296
338
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Es el menos frecuente de los tumores de aparato metastatizar a ganglios regionales iliaco comn,
genital femenino. El tipo histolgico es Adenocarci- hipogstrico, obturador, presacro, para-artico,
noma Seroso Papilar en 90% de casos. Tiene pa- inguinal. La tercera parte de casos se presenta en
trn de diseminacin similar al de los tumores del estado I, otra en estado II y el resto con enferme-
epitelio celmico del ovario y a menudo es difcil dad ms avanzada.
determinar si el primario es de trompa o de ovario.
Origina en el endosalpinx y la sobrevida correlaciona La enfermedad localmente avanzada puede bene-
bien con el grado de penetracin en la pared de la ficiarse de radioterapia complementaria a ciruga,
trompa: 91% para lesiones de mucosa; 53% cuan- la enfermedad diseminada es candidata a ser tra-
do hay invasin de la pared de la mucosa; 25% tada con regmenes de quimioterapia usados en
cuando las lesiones penetran la serosa. Puede cncer del epitelio celmico del ovario.
339
ApuntesGinecolgico
Cncer de CANCEROLOGA
Ms de 90% de los tumores del tero corresponde El carcinoma endometrioide es el tipo ms comn
a adenocarcinoma del endometrio; el resto son (75%); la mayora son bien diferenciados y la edad
sarcomas del estroma del endometrio (sarcomas promedio de su presentacin es 59 aos; el sero-
estromales del endometrio), o del msculo uterino so (seroso papilar) se presenta a los 63 aos, com-
(leiomiosarcomas). prende al 2-3% de casos y es histolgicamente
similar al cncer de ovario. El adenocarcinoma
El cncer del cuerpo uterino o cncer del endometrio mucinoso es raro igual que el escamoso y el de
es una enfermedad de la mujer postmenopusica. clulas claras representa 3% de casos.
La edad promedio a la presentacin es 59 aos; la
incidencia en mujeres menores de 50 es de El carcinoma de la variedad seroso-papilar y la varie-
3.6:100,000, mientras que en las mayores de 50 dad de clulas claras tienen una incidencia ms ele-
es de 79:100,000. vada de enfermedad extrauterina que los adeno-
carcinomas endometrioides; son tumores Grado 3 en
Los Factores de Riesgo asociados a cncer de los que puede verse diseminacin en la cavidad ab-
endometrio son: Factor dominal an cuando no haya invasin de miometrio.
Contracepcin 0.5
Flujo menstrual >7 das vs. <4 das 1.9 La agresividad de las variedades que tienen ele-
Hirsutismo 2.0 mentos escamosos, correlaciona con el grado de
Menarquia <12 2.4 diferenciacin del componente glandular ms que
Nuligravidez 2.8 del escamoso. Los tumores mixtos mesodrmicos,
Uso de estrgenos <5 aos 1.4 corresponden inmunohistoqumicamente a neopla-
Uso de estrgenos >5 aos 6.0 sias malignas de alto grado (G3) de origen epitelial
Peso >90 kg 7.2 y no debieran ser ms considerados como sarcomas
Brinton L. A., Berman M. L. et al. Am. J. Obstet. con diferenciacin mixta epitelial y mesenquimal.
Gynecol. 1992;167:1317
Estados de la Enfermedad
Estrgenos exgenos y endgenos es el factor ma-
yor de desarrollo de cncer de endometrio, se ha El cuerpo uterino comprende a los 2/3 superiores
reportado aumento de riesgo con el uso de del tero, por encima del nivel del orificio interno
tamoxifn. Menarquia despus de los 15 aos y del cuello; el fondo uterino es la porcin que est
contraceptivos orales son factores de proteccin. por encima de una lnea imaginaria que conecta
los dos orificios tubo-uterinos. El compromiso del
Tipos Histolgicos endocrvix afecta el estadiaje (T2); la ubicacin del
tumor debe ser registrada; la profundidad del tu-
Carcinoma endometrioide. mor y la extensin a travs de la pared miometrial
Adenocarcinoma villoglandular. hacia los parametrios constituye extensin regio-
Adenocarcinoma con elementos escamosos be- nal (T3a). Metstasis intrabdominales son frecuen-
nignos, metaplasia escamosa o diferenciacin tes en la enfermedad avanzada. La vagina y los
escamosa (adenoacantoma). pulmones son frecuentes sitios metastsicos.
Carcinoma adenoescamoso (adenocarcinoma
mixto y carcinoma a clulas escamosas). La FIGO recomienda que el estadiaje del cncer de
Adenocarcinoma mucinoso. cuerpo uterino sea quirrgico/patolgico, el estadiaje
Adenocarcinoma seroso(seroso papilar). clnico se aplica a una pequea minora de casos
Adenocarcinoma de clulas claras. tratados con radioterapia primaria. La ciruga ha
Carcinoma de clulas escamosas. desplazado a la radioterapia primaria del pasado
Carcinoma indiferenciado. porque permite el estadiaje y la planificacin del
Tumores malignos mixtos mesodrmicos. tratamiento en base a la profundidad de la inva-
340
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
341
Cncer del Endometrio
Cuadro N 52
Tratamiento Adyuvante de Acuerdo Factores Patolgicos de Riesgo
G1 G2 G3
Estado IA Observacin Observacin Observacin o Braquiterapia
Vaginal o RT plvica
Braqiterapia vaginal
Estado IB Observacin Observacin o Braquiterapia Braquiterapia Vaginal o RT
Vaginal o RT plvica pelviana Braquiterapia
Braquiterpia Vaginal Vaginal
Estado IC Observacin o Braquiterapia RT plvica Braquiterapia RT plvica Braquiterapia
vaginal o RT plvica Vaginal Vaginal
Braquiterapia Vaginal
Estado IIA Inv. Miometrio Observacin o Braquiterapia Vaginal RT plvica Braquiterapia
<50% Braquiterapia Vaginal Vaginal
Inv. Miometrio RT plvica RT plvica + Braquiterapia RT plvica +
>50% Braquiterapia Vaginal Vaginal Braquiterapia Vaginal
Estado IIB RT pelviana RT pelviana RT pelviana
Braquiterapia Vaginal Braquiterapia Vaginal Braquiterapia Vaginal
Estado IIIA Radioterapia Plvica o RT pelviana o RT pelviana o
Abdominal, -plvica abdominopelvica abdominoplvica
Braquiterapia vaginal o +Braquiterapia vaginal o
Quimioterapia Quimioterapia
NCCN Practice Guidelines 1:2000
342
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
peritoneal positiva puede ser un hallazgo sin con- Aunque no est claramente definido, empricamen-
secuencias. te se considera necesario dar tratamiento por lo
menos por 3 meses para determinar el mximo de
4.- Las pacientes con enfermedad extrauterina con- respuesta.
finada a los ganglios o a los anexos pueden ser
adecuadamente tratadas con radioterapia El Tamoxifn es un antiestrgeno no esteroideo que
pelviana o con campo extendido. ha sido usado en cncer de endometrio a la dosis
de 20-40 mg/da PO; se ha reportado una gran
5.- La radioterapia abdominal total parece benefi- variabilidad en el porcentaje de respuestas posi-
ciar a casos cuidadosamente seleccionados de blemente debido a que las respuestas se dan con
pacientes en riesgo de recurrencia peritoneal ms frecuencia en tumores de bajo grado, con re-
(Gibbons S., Martnez A. et al. Int. J. Radiat. ceptores hormonales y con respuesta previa a
Oncol. Biol. Phys. 1991;21:1019-25). progestinas. Su empleo se ha visto temperado por
los reportes de cncer de endometrio inducido por
tamoxifn en mujeres con cncer de la mama en
Tratamiento Sistmico tratamiento con el antiestrgeno (Samuel S. Lentz,
Seminars in Oncology 1994; 21:100-106).
Est indicado en los casos con enfermedad avan-
zada metastsica o recurrente. Kelley en 1961 ini- Quimioterapia
ci el tratamiento endocrino al demostrar que el
caproato de hidroxiprogestrona inhiba el crecimien- La quimioterapia del cncer recurrente del
to del cncer metastsico del endometrio; la otra endometrio tiene rol paliativo y su eficacia se mide
modalidad de tratamiento sistmico, la quimiote- en trminos de 30% de respuestas. Los regmenes
rapia se inicia en la dcada del 70. ms comnmente empleados son:
Cuadro N 53
Tratamiento Adyuvante
G 1, 2, 3
Estado IIIB RT plvica + braquiterapia vaginal o Quimioterapia protocolo.
Estado IIIC (plvico) RT plvica a bifurcacin de la aorta + braquiterapia vaginal o Quimioterapia protocolo.
Estado IIIC (iliaca/para-artico) RT campo externo para-artico + braquiterapia vaginal o Quimioterapia protocolo.
Estado IVA, IVB RT abdomiboplvica + braquiterapia vaginal, o Quimioterapia + RT o Ensayo clnico.
NCCN Proc. Oncology 1999;13:45-67
343
Cncer del Endometrio
TEP
Deppe G., Valviya V. K., Malone J. M.,et al. Eur. J. Epirubicina 70 mg/m2IV en 250 cc SFS 15 min
Gynecol. Oncol. 1994;15:263-266 Da 1
Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 hs Da 1
PAC Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1
Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1
Doxorubicina 50 mg/m2 IV Da 1 Ann Oncol 1997;8:989-972
344
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
1.- Embarazo normal, es una concepcin diploide La edad es el factor de riesgo ms consistente:la
con 2 sets haploides de cromosomas,uno pa- mola es ms frecuente en mujeres menores de 20
terno y uno materno, despus de la cual no aos; luego hay un fuerte incremento desde los 35
hay persistencia clnicamente significativa de hasta ms all de los 40: las mujeres mayores de
trofoblasto. 50 tienen 400 veces ms riesgo que las de 25 a
29. Una historia previa de mola es factor de riesgo
2.- Embarazo Molar Parcial o Concepcin Triploide, de embarazos molar subsecuente (1:76
en la cual 2 de los sets haploides de cromo- gestaciones); el riesgo de otra mola despus
somas son paternos, y en los cuales la tasa de de dos embarazos molares aumenta a 28%. Este
persistencia de trofoblasto es 10 a 15% y exis- grupo tienen tambin riesgo incrementado de
te probabilidad de coriocarcinoma. enfermedad trofoblstica despus de una
gestacin.
3.- Embarazo Molar Completo o Concepcin
Diploide, con 2 sets haploides de cromosomas Mola Hidatiforme Parcial
paternos y ningn cromosoma materno, y en
los que persistencia trofoblstica ocurre en 20 Est asociada con el desarrollo de un feto que
a 30 % de casos, y la tasa de coriocarcinoma usualmente muere a las 8 9 semanas de gesta-
es de 1 por cada 40 molas (Cuadro N 54). cin; las MHPs son triploides la mayora de las ve-
ces; la proporcin de MHP vara entre 16 y 69% de
La Enfermedad Trofoblstica comprende 4 entida- las molas segn la metodologa empleada. El ries-
des clinicopatolgicas: go de malignidad despus de MHP es mucho me-
nor que el de la MHC. Pero es prudente hacer se-
1.- Embarazo Molar, que puede ser: guimiento por la dificultad de tener certeza en el
. Mola Hidatiforme Completa. diagnstico de MHP sin estudios genticos.
. Mola Parcial.
2.- Mola Invasiva o Corioadenoma Destruens. INCIDENCIA.- La incidencia de mola hidatiforme se
3.- Enfermedad Trofoblstica del Sitio Placentario. estima en un rango de 0.5-2.5 por 1,000
4.- Coriocarcinoma. gestaciones en la poblacin general. Como ya se
ha dicho el riesgo de mola es mayor en mujeres
Mola Hidatiforme Completa menores de 20 y mayores de 40 aos de edad. En
el Instituto Materno Perinatal de Lima se atendie-
Es una concepcin anormal sin embrin. Consiste ron en el perodo 1995-2002, un nmero de
en la hiperplasia difusa generalizada del 163,849 partos, de los cuales 473 correspondie-
345
Enfermedad Trofoblstica
346
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Mola Invasiva (Enfermedad Trofoblstica ciclos no hay respuesta el tratamiento debe cam-
Gestacional Persistente no-metastsica) biarse a:
Actinomicina D 12-15 g/kg/d IV das 1-5
Aproximadamente 20% de las pacientes tendrn Repetir cada 2 semanas.
enfermedad persistente despus de la evacuacin
de una mola, y en tres cuartas partes de este gru- Berkowitz R. S., Goldstein D. P., Bernstein M. R.,
po la enfermedad ser no-metastsica. Como se Gynecol. Oncol. 1986;23:111-118
mencion antes, despus de evacuar una mola, la
determinacin seriada de los ttulos de gonado- Ms recientemente el G.O.G. investig el uso de
trofina corinica van a determinar con precisin el methotrexate semanal:
estado de la paciente y la necesidad de tratamien-
to subsecuente. Methotrexate semanal
Methotrexate 40-60 mg/m2 IM da 1
La Enfermedad Trofoblstica Gestacional Localmen- Repetir cada 7 das hasta obtener 3 determinacio-
te Persistente se puede presentar clnicamente con: nes semanales consecutivas normales de GTC srica.
347
Enfermedad Trofoblstica
Tabla N 201-A
Sistema de Scores de Pronstico para Enfermedad Trofoblstica
FACTOR 0 1 2 4
Edad (aos) - <39 - >39
Antecedente Obsttrico Mola Aborto Trmino -
Intervalo desde el embarazo <4 meses 4- 6 meses 7-12 meses >12 meses
HCG <103 UI/L 103-104 UI/L 104-105 UI/L > 105 UI/L
Grupos ABO - 0-A B o AB -
Tumor mayor <3 cm 3-5 cm >5 cm -
Sitios Metastsicos Pulmn Bazo, rin TGI, Hgado Cerebro
Quimioterapia previa - - 1 droga 2 o ms
Nmero de metstasis - 1-3 4-8 >8
Score 4= Bajo Riesgo, Score 5-7= Riesgo Intermedio, Score >7= Alto Riesgo
348
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tratamiento EMA/CO
(etopsido + methotrexate + leucovorina +
ENFERMEDAD TROFOBLSTICA DE BAJO RIESGO actinomicina D/ciclofosfamida + vincristina).
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1,2.
Agente nico Actinomicina D 0.5 mg IV das 1,2.
Methotrexate 1 mg/kg/d IM Das 1, 3, 5, 7 Methotrexate 100 mg/m2 IV bolus da 1.
Leucovorina 0.1 mg/kg/d IM o PO Das 2, 4, 6, 8 seguido por:
Repetir cada 14 das hasta que HCG <5mU/mL, y 200 mg/m2 IV infusin de 12 hs
luego dar 1 ciclo adicional. cido folnico 15 mg IM/PO cada 6 hs por 4 do-
sis empezando 12 hs despus de
Berkowitz R. S., Goldstein D. P. et al. Gynecol. completar la infusin de
Oncol. 1986;23:11-118 methotrexate.
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 8.
Methotrexate 40-60 mg/m2 IM Da 1 Vincristina 1 mg/m2 (2 mg mximo) da 8.
Repetir cada 7 das hasta que 3 HCG semanales
consecutivas sean normales.
Para pacientes con enfermedad en el SNC o con
Gleeson N. C., Finan M. A. et al. Eur. J. Gynecol.
alto riesgo de enfermedad, el MTX se incrementa
Oncol 1993;14:461-465
a 1 g/m2 en infusin de 24 horas y el cido folnico
se incrementa a 15 mg IM/PO cada 8 horas por 9
Actinomicina D 12-15 g/kg IV Das 1-5
dosis comenzando 12 horas despus de comple-
Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV Da 1
tada la infusin de MTX. Estas pacientes reciben
Cada 2 semanas.
adems 12.5 mg de MTX intratecal.
Petrilli E. S., Twiggs L. B., Blessing J. A. et al. El ciclo se repite cada 2 semanas.
Cancer 1987;60:2173-2176
Newlands E. S., Bagshawe K. D., Beggent R. H.,
Quimioterapia de la Enfermedad Trofoblstica Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991;98:550-7
de Riesgo Intermedio y Alto Riesgo
EMA/EP
M.A.C. (etopsido + methotrexate + actinomicina
Methotrexate 1 mg/kg IM das 1, 3, 5, 7 D/etopsido + cisplatino)
Leucovorina 0.1 mg/kg IM o PO das 2, 4, 6, 8 EMA da 1 (igual que para EMA/CO)
Actinomicina D 12 g/kg IV das 1-5 Etopsido 100 mg/m2 IV da 8
Ciclofosfamida 3 mg/kg IV das 1-5 Cisplatino 80 mg/m2 IV da 8
Repetir cada 21 das. Cada 2 semanas.
Berkowitz R. S., Goldstein D. P. et al. Gynecol. Newlands E. S., Mulholland P. J., Holden L. et al.
Oncol. 1984;19:173-81 J. Clin. Oncol. 2000;18:854-9
349
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
350
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
6. Cncer Urogenital
351
Cncer Urogenital
352
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Comprende el 7-10% de los tumores renales. El cncer del rin es considerado como uno de
Son neoplasias benignas, bien circunscritas, no los grandes simuladores de la medicina clnica por-
encapsuladas usualmente marrn oscuras. Los que a menudo se presenta con un nmero de ma-
oncocitos son clulas epiteliales transformadas, nifestaciones sistmicas que no parecen estar re-
ms grandes que las clulas de origen y con lacionadas con el rin. Ms an el cncer del ri-
citoplasma eosinfilo. Oncocitomas se han descrito n puede estar oculto y silencioso durante la mayor
en las glndulas salivales, tiroides, paratiroides, parte de su evolucin. La clsica triada diagnstica
pulmones, pncreas, suprarenales y rin (Choi (hematuria, dolor costovertebral y masa palpable)
M., Almagro U. A., McManus I. T. et al. Cancer ocurre en slo 10 a 20% de casos, y ms bien es
1983;51:1887-96). indicativa de enfermedad avanzada o metastsica.
353
Cncer del Rin
354
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
presentaron regresin espontnea de la metsta- ces por semana y por perodos ms bien prolonga-
sis pulmonar despus de la ciruga oncoreductiva.La dos son favorecidas. Los efectos colaterales ms
ciruga oncoreductiva seguida de inmunoterapia es comunes fueron fiebre, escalofro y malestar; nu-
beneficiosa para un grupo selecto de pacientes con sea, vmito, prdida de peso, alopecia. Los snto-
buena PS, aunque no debe considerarse un mas sistmicos ocurren con frecuencia considera-
estndar para todo paciente que se presenta con ble (un autor encontr que la administracin de
enfermedad metastsica. rHuIFN-a estuvo asociada a fiebre en 95% de pa-
cientes, fatiga en 87%, anorexia en 80% y sndro-
Radioterapia me gripal en 65% de pacientes).
355
Cncer del Rin
La administracin subcutnea a la dosis de 6 MUI/ y esquema. Entre los regmenes reportados est
da x 5 das consecutivos por semana por 6 el:
semanas (Lisoni P., Barni S., Oncology 1994; 51:
59-62), segn varios reportes es efectiva y rHuIFN-a plus rHuIL-2
bien tolerada, con una respuesta promedio de
20%. rHuIFN-a 6 x 106 UI SC 3 veces por sem
rHuIL-2 18 x 106 UI IC IV das 1-5 y 12-15
La combinacin de IFN e IL-2 ha sido estudiada
Negrier S., Escudierr B., Lasset C. et al. Proc.
explorando varias rutas de administracin.
Am. Soc. Clin. Oncol. 1996;15:248
Vogelzang y cols. (Vogelzang N. J., Lipton A.,
Figlin R. A., J. Clin. Oncol. 1993;11:1809-16) rHuIFN-a 5 x 106 UI/m2 v SC das 1, 3, 5; se-
revisaron 23 estudios publicados entre 1989-1993 manas 2, 3, 5, 6
con un total de pacientes de 607, y un rHuIL-2 20 x 106 UI/m2 v SC das 1, 3, 5;
promedio de respuestas de 19%, aunque semanas 1-4
nuevamente el rango fue de cero a 40%, por la
variedad de esquemas y criterios de seleccin por Atzpodien J., Aninen E. L. et al. J. Clin. Oncol.
lo que no se poda definir una dosis ptima 1995;13:497-501
356
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Es un tumor relativamente raro (5% de los tumores El carcinoma escamoso est usualmente asociado a
del rin). Como todos los tumores del tracto uri- inflamacin crnica o infeccin de la pelvis renal, con-
nario superior, es una condicin multifocal: pacien- tribuye con 7% de casos y es a menudo invasivo con
tes con tumor en algn sitio del TUS estn en ries- un pronstico ms desfavorable que el transicional.
go de desarrollar otro en otro sitio, y la probabili-
dad es mayor en los carcinomas in situ as como
en los tumores de las mayores dimensiones. Un Tabla N 203
paciente con cncer del tracto urinario superior tiene
30-50% de chance de desarrollar cncer de veji- Clasificacin Histolgica de los Tumores del
Tracto Urinario Superior
ga, y 2 a 4% de probabilidades de que su proceso
Epiteliales
sea bilateral; y si el paciente tiene tumor en la pel-
vis y en el urter simultneamente, la probabilidad Malignos:
Carcinoma de Clulas Transicionales 71%
de tener cncer de vejiga es de 75%. Carcinoma de Clulas Transicionales
con Diferenciacin: 20%
Diferenciacin escamosa
Etiologa Diferenciacin glandular
Diferenciacin mixta
La principal causa del cncer de la pelvis renal es Carcinoma de Clulas Escamosas (puro) 8%
Adenocarcinoma 1%
el hbito de fumar; tambin se ha demostrado que
Carcinoma Indiferenciado 1%
el abuso de analgsicos, particularmente
Benignos:
fenacetina, juega un rol al igual que la ocupacin Papiloma
en la industria de colorantes, textiles, plsticos y Mesodermales
jebe. Malignos:
Leiomiosarcoma
Benignos:
Clasificacin Histolgica Plipo fibroepitelial
Leiomioma
El 90% de casos tiene histologa de carcinoma Neurilemmoma
transicional, pudiendo ser in situ, papilar o planar, Angioma
como se detalla en la Tabla N 203. A.F.I.P., Bernington J. L. et al., 1975
357
Cncer Urogenital
Tan o ms raro que el cncer de la pelvis renal, es de las recurrencias locales aisladas despus de una
igualmente un tumor de la 6-8 dcada de la vida. agresiva reseccin quirrgica.
El sitio ms comn de ocurrencia es el tercio infe-
rior del urter. El 90% son transicionales, y 20% Quimioterapia
tienen diferenciacin glandular; 8% son escamosos
puros. El nico tratamiento curativo es la El cncer del urotelio es quimiosensible. Se han
nefroureterectema. reportado respuestas de 25-35% para cisplatino,
methotrexate, ciclofosfamida y paclitaxel, y ms
La sobrevida correlaciona con el grado y estado de recientemente de 28% para gemcitabina.
la enfermedad (Tabla N 204): 90-100% a 5 aos
para los Ta o T1;45-85% para los T2, y 25-30% El rgimen ms ampliamente aceptado para el tra-
para los T3. tamiento del cncer de la vejiga y otros carcinomas
del urotelio ha sido el M-VAC.
358
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Es una de las neoplasias frecuentes del varn. Se indiferenciado. El carcinoma de clulas transicio-
acepta que los factores que predisponen a su de- nales se divide de acuerdo a sus 2 patrones de
sarrollo son el tabaco y la exposicin a sustancias crecimiento en tipo papilar y no-papilar o plano,
qumicas como la fenacetina, los colorantes, y la que pueden ser invasivos o no-invasivos.
esquistozomiasis. Es una de las 10 ms frecuen-
tes formas de cncer del varn en el RCLM (9).
Igualmente, en el registro hospitalario del INEN Cuadro N 205
1985-97, 489 de las 21,129 neoplasias en varo-
nes (2.3%) fueron cncer de vejiga. Clasificacin Histolgica
Carcinoma urotelial (de clulas transicionales)
El cncer de vejiga tiene un espectro amplio de Carcinoma papilar (no-invasivo e invasivo).
presentacin que puede agruparse en 3 catego-
Carcinoma No-papilar (plano).
ras:
Carcinoma de clulas transicionales in situ.
Carcinoma de clulas transicionales invasivo.
1.- Lesiones papilares de bajo grado.
2.- Lesiones in situ que ocupan extensas reas de Carcinoma de clulas escamosas.
la mucosa vesical. Adenocarcinoma.
3.- Cncer infiltrante que se extiende rpidamente Carcinoma Indiferenciado.
por la pared de la vejiga y que puede despus
metastatizar.
La historia natural de los carcinomas papilares es
diferente de la de los tumores planos o no-
Cuadro Clnico papilares. Los tumores papilares suelen tener un
grado y estado ms bajo, y son menos agresivos
El cncer de la vejiga se presenta en el 80% de que los no-papilares. Ms an, se piensa que los
casos con hematuria, a menudo indolora. Snto- carcinomas transicionales papilares y no-papilares
mas de irritacin vesical ocurren en 20 a 30% de tienen su origen en 2 vas moleculares diferentes,
pacientes y a menudo indican la presencia de car- que tienen lugar en el cromosoma 9 y en el
cinoma in situ. La enfermedad avanzada puede oca- cromosoma 17 (p53) respectivamente.
sionar sntomas por infiltracin o compresin de
otras estructuras en la pelvis o a distancia. El aspecto macroscpico, el tamao y la localiza-
cin del cncer de vejiga son muy variados. Pero el
Los sntomas de la enfermedad avanzada incluyen 75% comprometen el trgono y bloquean el urter.
dolor por irritacin de raices nerviosas, metstasis
seas o gran masa pelviana; constipacin por obs- Carcinoma Papilar del Urotelio
truccin rectal o dificultad para orinar por obstruc-
cin de la va. Tambin puede ocurrir linfoedema Se presenta como un crecimiento frondoso en la
de miembros por compromiso de ganglios linfticos. superficie de la mucosa; algunas son formaciones
Los pacientes con obstruccin ureteral tienen un diminutas apenas visibles y otras forman masas
pronstico ms pobre y tienen una mayor inciden- papilares grandes, mltiples o confluentes que
cia de enfermedad msculoinvasiva. pueden ocupar toda la luz de la vejiga.
359
Cncer Urogenital
Aproximadamente 70% de los casos nuevos diag- pT3b La invasin es macroscpica (masa
nosticados son tumores papilares exofticos confi- extravesical).
nados a la mucosa (T1), son friables y sangrantes. T4 El tumor invade: prstata, tero, vagina, pa-
Pueden recurrir en el mismo sitio o en otras partes red plvica, pared abdominal.
de la vejiga con el mismo o mayor estado o grado.
Por lo general se les maneja por reseccin Ganglios Linfticos Regionales (N)
endoscpica y son resecados completamente. Pero
50-70% de pacientes presentar recurrencia o NX Ganglios linfticos regionales no pueden ser
nueva ocurrencia dentro de los 5 aos, y 5-20% documentados.
de los tumores superficiales progresarn a un N0 No evidencia de metstasis en ganglios re-
estado ms avanzado. gionales.
N1 Metstasis en un solo ganglio, de 2 cm o me-
Carcinoma Plano (No-papilar) del urotelio nos en su mayor dimetro.
N2 Metstasis en un ganglio <2 cm,pero >5 cm;
Ocurre en dos formas: In situ (No-invasivo) e Invasivo. o mltiples ganglios,ninguno >5 cm.
El cncer in situ es una proliferacin de clulas N3 Metstasis en un ganglio >5 cm.
uroteliales malignas, a todo el espesor del epite-
lio. El cncer in situ es, por definicin, una neopla- Metstasis Distantes (M)
sia de alto grado de malignidad. Constituye el 1.2%
de casos de cncer de vejiga; se le encuentra en MX Metstasis no pueden ser documentadas.
ms de la mitad de las vejigas que contienen ml- M0 No hay metstasis a distancia.
tiples tumores papilares. Se cree que es el precur- M1 Metstasis a distancia.
sor de los tumores invasivos, y de hecho si no se
les trata ms de 50% de pacientes desarrollar Grupos de Estadiaje
enfermedad invasiva.
0a Ta N0 M0
Estadiaje 0is Tis N0 M0
I T1 N0 M0
El examen bimanual bajo anestesia y la ciruga II T2 N0 M0
endoscpica -biopsia o reseccin transuretral- son T3a N0 M0
los indicadores para el estadiaje clnico. El hallaz- III T3b N0 M0
go de una pared vesical engrosada, o de una masa T4a N0 M0
fija o mvil son indicadores de enfermedad T3-4. IV T4b N0 M0
El tumor primario puede ser superficial o invasivo y cualquier T N1 M0
puede ser parcial o completamente resecado con cualquier T N2 M0
suficiente tejido de la base del tumor para la eva- cualquier T N3 M0
luacin de la profundidad de la invasin del tumor. cualquier T cualquier N M1
El examen microscpico y la confirmacin de la ex-
tensin permiten hacer el estadiaje patolgico.
Tabla N 206
Sistema de Clasificacin TNM
360
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
361
Cncer de la Vejiga
de la QT en disminuir la recurrencia del tumor slo a 80% si en el espcimen hay Tis. Todos los T1
en los primeros dos o tres aos. Ms an, los re- deben recibir terapia intravesical. El BCG reduce la
sultados a largo plazo con thiotepa, doxorubicina y recurrencia del tumor en 50% de pacientes y la
mitomicina intravesical mostraron recurrencia a 5 tasa de progresin a 15% a 5 aos y a 50% a 10
aos o ms, tanto o ms alta en los que recibieron aos.
QT que en los controles. Tambin se ha demostrado
que no hay beneficio con la terapia de mantenimiento. Pero tambin esto significa que 50% de pacientes
con tumores T1 avanzarn hacia un tumor msculo-
INMUNOTERAPIA CON BCG.- Hoy se acepta que BCG es invasivo en 10 aos, con una probabilidad de 5 a
superior a MMC y Doxorubicina intravesical para la 10% de metstasis a distancia. Los pacientes que
prevencin de la recurrencia de la enfermedad relapsan con tumor T1 recurrente dentro de los 6
papilar. Un meta-anlisis de los estudios que eva- meses a 1 ao, despus de un adecuado tratamien-
luaron el beneficio del tratamiento adyuvante to con RTU y BCG intravesical, son en el mejor de los
intravesical (Herr H. W., Urol. Clin. North. Am. casos candidatos a ser sometidos a cistectoma.
1991;18:525) mostr que el beneficio neto en
reduccin de recurrencia fue 8% para thiotepa, 10% Tumores Msculo Invasores
para doxorubicina, 12% para mitomicina, y 42 por
ciento para BCG. El South West Oncology Group Una vez que el tumor vesical compromete capa
compar el BCG TICE (50 mg) y MMC (20 mg) en muscular es improbable que la RTU pueda extirpar
453 pacientes con estados Ta, o T1 de alto riesgo toda la neoplasia. Estos tumores tienen alto riesgo
(Lamm D. L., Crawfford E. D., Blumenstein B. et de metstasis. La sobrevida a 5 aos de los pa-
al. J. Urol. 1993;149:275(Abstr.). Ambos trata- cientes con tumores T2-T3 es de 40-60%. El tra-
mientos se aplicaron semanalmente por 6 sema- tamiento no debe dirigirse solo a la vejiga sino a
nas y luego mensualmente por 1 ao. El 33% de las estructuras adyacentes incluyendo ganglios
pacientes que recibieron mitomicina presentaron linfticos regionales, en el supuesto de que ya se
recurrencia a una mediana de tiempo de 18.4 han producido micrometstasis.
meses. La recurrencia en el grupo tratado con BCG
fue de 21% y un tiempo mediano a la recurrencia Existe un abanico de posibilidades de tratamiento
de 9.2 meses. para esta condicin, tal como se ve en la tabla
siguiente y se les puede separar en dos grandes
Los pacientes con tumores resistentes o recurren- grupos:
tes despus de uno o dos ciclos de terapia A.- Tratamientos conservadores de la vejiga, y
intravesical deben ser considerados candidatos a B.- Tratamientos en los que no se conserva la vejiga.
cistectoma. Y si fuera posible identificar a los tu-
mores que estaban destinados a progresar, la
cistectoma temprana debera ser preferida. Cuadro N 57
362
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
363
Cncer de la Vejiga
M-VAC PCG
Methotrexate 30 mg/m2 IV Das 1, 15, 22 Paclitaxel 200 mg/m2 IV en 3 hs Da 1
Vinblastina 3 mg/m2 IV Das 2, 15, 22 Carboplatino AUC 5 IV en 15 min Da 1
Doxorubicina 30 mg/m2 IV Da 2 Gemcitabina 800 mg/m2 IV en 30 min Das 1, 8
Cisplatino 70 mg/m2 IV Da 2 Cada 21 das
Repetir cada 28 das
Hussein M. et al. J. Clin. Oncol. 2001;19:2527-36
Sternberg C.H., Yagoda A., Scher H. I., J. Urol.
1985;133:403-7 PC
Paclitaxel 200 mg/m2 IV en 3 hs Da 1
CISCA Carboplatino AUC 5 IV 30 min Da 1
Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV Da 1 Cada 28 das
Doxorubicina 50 mg/m2 IV Da 1
Cisplatino 100 mg/m2 IV Da 2 Redman B. C., Smith D. C., J. Clin. Oncol.
Repetir cada 21-28 das 1998;16:1844-48
ITP
Sternberg J. J., Bracken R. B., Handel P. B.,
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs Da 1
J.A.M.A. 1977;238:2182-87
Cisplatino 70 mg/m2 IV Da 1
Ifosfamida 1500 mg/m2 IV Das 1, 2, 3
CMV
Mesna 300 mg/m2 30 min antes y 4 y 8 hs
Cisplatino 100 mg/m2 IV Da 2 (12hs >MTX) despus de IF
Methotrexate 30 mg/m2 IV Das 1, 8 G.C.S.F. 5 mg/kg/da SC Das 6-17
Vinblastina 4 mg/m2 IV Das 1, 8
Repetir cada 21 das Bajorn D. F., McCaffrey J. A. et al. (MSKCC) J.
Clin. Oncol. 1998;16:2722-27
Harker W. G., Meyers F. J., Freiha F. S. et al..J.
Clin. Oncol. 1985;3:1463-70
Tratamiento Multimodal
CP
Cisplatino 70-75 mg/m2 IV Da 1 Muchos centros investigan nuevas estrategias para
Paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 hs Da 1 el tratamiento del cncer de vejiga msculoinvasor.
Hay una corriente en el sentido de considerar a
Dreicer R., Manola J. (ECOG) J. Clin. Oncol. esta condicin como una enfermedad sistmica que
2000;18:1058-61 requiere tratamiento sistmico. La respuesta a los
364
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
regmenes de quimioterapia combinada han esti- (Kaufman D. S., Shipley W. U., Griffin P. P. et al. N.
mulado el uso de estos tratamientos en modalida- Engl. J. Med. 1993;329:1377).
des integradas con ciruga y/o radioterapia con la
intencin de preservar el rgano. RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA CONCURRENTE
Radioterapia 40 Gys 4 semanas
Los candidatos ideales para preservacin de vejiga Cisplatino 100 mg/m2 IV das 1 y 22
son los tumores clnicamente T2, sin obstruccin Repetir cistoscopia y biopsia
ureteral, con RTU visiblemente completa y con res- Los pacientes con RC reciben boost adicional de
puesta completa despus de quimioterapia o de 24Gy a la vejiga y
quimio-radioterapia. Cisplatino 100 mg/m2 IV 1 ciclo concurrente
Como ya se ha dicho slo 5 a 10% de casos tienen Kaufman D. S., Shipley W. U., Griffin P. P. et al.
una localizacin que permite ciruga conservadora. N. Engl. J. Med. 1993;3329:1377-1382
Cuando se ha usado M-VAC preoperatorio, la pro-
porcin de casos que han podido beneficiarse de
ciruga conservadora ha aumentado hasta 27% (Herr Quimioterapia de Induccin (Quimioterapia
W., Scher H. I. et al. J. Clin. Oncol. 1994;12:975). neoadyuvante)
365
Cncer Urogenital
El cncer de la prstata es la forma ms comn de Esta neoplasia es nica en este hecho: la discre-
cncer en el hombre. En el RCLM fue la segunda pancia entre la frecuencia de enfermedad
neoplasia frecuente en hombres (1,605 casos) des- histolgica y la prevalencia de enfermedad clnica.
pus del cncer del estmago (1,743). En EEUU En una serie de casos de autopsia, en la que se
es la forma ms frecuente de cncer en varones; examin la prstata de hombres de 70 a 80 aos,
su incidencia se haba duplicado en el perodo se encontr que la prevalencia de cncer
1985-1992 alcanzando un pico de ms de 190 histolgico era de 42% (Scardino P. T., Weaver R.
casos por 100,000. Los estimados actuales son et al. Hum. Pathol, 1992;23:211-222). Esto sig-
334,500 casos nuevos y 41,800 muertos por cn- nifica que un varn de 50 aos tiene 42% de pro-
cer de prstata al ao; representa el 32% del total babilidades de desarrollar cncer histolgico de la
de casos de cncer y el 14% de las causas de prstata; el riesgo acumulado de desarrollar cn-
muerte por cncer en el hombre. cer de prstata ha sido estimado en 9.5%, y en 3
grandes series que acumularon 9,778 hombres se
confirm cncer por biopsia en 551, lo que da una
Historia natural tasa de deteccin de 5.6% (Ohori M., Scardino P.
T., Seminars in Oncology 1994;21:522-526).
Es una enfermedad heterognea. Algunos tumores
son muy pequeos, bien diferenciados y confina-
dos a la prstata y algunos de estos pueden ser Patologa
indolentes. Pero otros son de mayor tamao o de
alto grado de malignidad o ms extensos. Su cre- La prstata del adulto pesa 20 gramos; su base
cimiento es relativamente lento: su tiempo de du- est por debajo del cuello de la vejiga y su vrtice
plicacin promedia los 2-4 aos. Evidencia por encima del diafragma urogenital. Tiene una zona
histolgica de cncer de prstata puede encontrarse perifrica que comprende 70-75% de la glndula y
en 30-40% de varones >50 aos, pero solo en 1 que rodea a la zona central (20-25%); la zona de
de 4 la enfermedad ser clnicamente evidente, y transicin es inmediatamente anterior a la zona
en 1 de 14 comprobadamente letal. El riesgo de perifrica y comprende 5% del tejido glandular.
metstasis a 10 aos es de 19% para los bien
diferenciados, 42% para los moderadamente dife- Aproximadamente 75% de los casos de cncer
renciados y de 74% para los pobremente diferen- de prstata se originan en la zona perifrica, y otro
ciados. La mortalidad a 10 aos fue 66% para los 15% en la zona central; 10-15% localizan en la
pobremente diferenciados y 13% para los bien di- zona transicional. Histolgicamente 95% son
ferenciados. El cncer de prstata detectado adenocarcinomas derivados de clulas acinares
clnicamente es una enfermedad biolgicamente de la prstata. Tienden a ser multifocales y muestran
agresiva (F. Abbas y Meter T. Scardino, Cancer un patrn heterogneo de crecimiento glandular
1997;80:827-833). maligno.
Para un hombre de 50 aos de edad el riesgo pro- Sistema de Scores de Gleason.- Este sistema se
yectado de desarrollar en su vida evidencia basa en el patrn glandular del tumor y en el grado
histolgica de cncer de prstata es 42%; el riesgo de diferenciacin celular. En la mayora de los
de evidencia clnica es de 9.5%, y el riesgo de morir casos las caractersticas nucleares y la
por la enfermedad, de 2.9% (Pienta K. J., Esper P. diferenciacin glandular correlacionan una con
S., Ann. Intern. Med. 1993;118:793-803). El fac- otra. Tumores con patrn glandular bien
tor de riesgo ms importante es la edad, y tanto conformado usualmente tienen clulas con
que se ha estimado que ms de 70% de los varo- ncleos bien diferenciados, mientras que tumores
nes de ms de 80 aos de edad tienen neoplasia indiferenciados, sin formacin glandular se
microscpica en la prstata. presentan con gran atipia celular.
366
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
367
Cncer de la Prstata
Densidad de Antgeno Prosttico Especfico (DAPS).- 1985;25:223-27). Una de sus aplicaciones es pre-
Este concepto introducido por Benson sirve para decir el riesgo de compromiso de ganglios. La inci-
corregir la influencia de la HBP en el nivel de PSA. dencia de ganglios metastsicos en pacientes con
La DAPS se calcula dividiendo el PSA srico por el Gleason 2 a 4 es 12% (rango 0-27); los Gleason
peso estimado de la prstata (calculado en las 5 a 7 tienen un riesgo promedio de 35% con un
medidas obtenidas en la TRUS). Valores de DAPS rango 10-54%; y los Gleason 8-10 tienen un ries-
de <0.10 son consistentes con HBP, mientras que go promedio de 61% (rango 26-93%). Partin A. W.
niveles mayores de 0.15 sugieren la presencia de y cols. (J. Urol. 1993;150:110-114) encontraron
cncer. Los valores de PSA y PSAD aumentan con que 87% de pacientes con PSA >20 y score
la edad (Tabla N 208). Gleason 8, tenan enfermedad extraprosttica,
mientras que los pacientes con Gleason 4 o PSA
10 tenan enfermedad confinada al rgano en 77
Tabla N 208 o 65% de casos respectivamente.
368
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Modernamente los expertos se han abocado a ana- T1, T2, + PSA >10 ng/mL; o
lizar varios criterios en conjunto. El anlisis del ni- Gleason >8, o
vel srico de PSA, en conjunto con el grado de T3, T4, o
Gleason, y el Estado Clnico, le agrega considera- Paciente sintomtico.
ble sensibilidad y especificidad a la prediccin del
status de la enfermedad extracapsular, vesculas Si la gammagrafa sea es negativa, debe inves-
seminales y ganglios linfticos. Varios nomogramas tigarse la presencia de metstasis ganglionares.
(Partin A. W., Kattan M. W., Subong N. et al. JAMA Ante la presencia de ganglios aumentados de ta-
1997;277:1445) han sido publicados y son exce- mao, debe practicarse biopsia por aspiracin para
lente ayuda para la prediccin del estado patol- evitar que pacientes con metstasis ganglionares
gico de la enfermedad. sean sometidos a tratamientos locales agresivos.
a) En el caso del primer grupo, no se recomienda Alta Probabilidad de Enfermedad Confinada a Prs-
profundizar el trabajo diagnstico hasta que apa- tata.- Los pacientes con ms de 75% de probabili-
rezcan los sntomas. Observacin es la conducta dades de enfermedad localizada, y una expectativa
inicial recomendada. El paciente debe ser instrudo de vida menor de 10 aos, no constituyen un subset
acerca de los sntomas que hay que vigilar y ser para el que la prostatectoma radical sea lo apro-
monitoreado para el desarrollo de estos sntomas. piado. Las dos alternativas que se les puede ofre-
Al momento en que se desarrollen los sntomas cer son la observacin vigilante o la radioterapia.
deben considerarse medidas paliativas de acuer-
do al cuadro y tolerables para el paciente. Si el paciente tiene una expectativa de vida de en-
b) Los pacientes con expectativa de vida >5 aos tre 10 y 20 aos, una opcin es suspender el tra-
o que son sintomticos, se recomienda que ten- tamiento hasta que aparezcan sntomas, y la otra
gan el siguiente trabajo diagnstico: es tratar ya al paciente con radioterapia o prostatec-
. Hematolgicos completos toma. Aparentemente no habra superioridad de
. Fosfatasa alcalina las alternativas teraputicas en este subset de pa-
. Gammagrafa sea si: cientes.
369
Cncer de la Prstata
Si la expectiva de vida del paciente es mayor de 20 tran que cuando el tumor penetra a travs de la
aos, la mayora de especialistas recomienda la cpsula prosttica y se extiende al tejido blando
prostatectoma como primera opcin. La radiote- periprosttico adyacente, el pronstico es afecta-
rapia puede ser recomendada como una alternati- do adversamente. La incidencia de esta penetra-
va en estos casos. cin para los tumores palpables clnicamente lo-
calizados es de 20-38%, si el tumor es unilateral,
Moderada Probabilidad de Enfermedad Confinada y de 40-66%, si el tumor es bilateral al examen
a la Prstata.- En pacientes con 50% a 75% de rectal. En cambio para los tumores T1a y T1b es
posibilidades de tener la enfermedad confinada al de solo 8% y 26%, respectivamente.
rgano, las recomendaciones tambin dependen
de la expectativa de vida. La penetracin de cpsula correlaciona con otras
variables adversas como tumor mayor, invasin de
Pacientes con pronstico de vida menores a 10 vesculas seminales, metstasis ganglionares y score
aos tienen 2 opciones: Gleason elevado. Correlacionando mrgenes y score
1) Observacin y control hasta aparicin de snto- Gleason se han distinguido 3 niveles de riesgo:
mas; (1): mrgenes negativos y Gleason bajo= <15%
2) Radioterapia. Si la esperanza de vida del pa- progreso a 5 aos;
ciente es >10 aos, tanto la radioterapia como (2): o los mrgenes fueron positivos, o el grado fue
la prostatectoma radical son tratamientos apro- alto -pero no ambos-= 37-45% de probabilidades
piados. de recurrencia a 5 aos;
(3): mrgenes positivos y grado alto= 67%
recurrencia a 5 aos.
Cuadro N 58
Invasin de Vesculas Seminales.- La invasin de
Seleccin del Tratamiento para los Estados
Clnicos T1b, T1c, T2a, T2b, T2c
vesculas seminales est virtualmente ausente en
los tumores T1a (<5% de cncer en la RTUP), y de
Probabilidad de Expectativa Tratamiento
Enfermedad Con- de Vida 4 a 10% en los tumores T1b (>5% de tumor en la
finada al rgano RTUP); en cambio el porcentaje es de 14% para
ALTA (>75%) Menor a 10 aos No tratamiento has- los tumores palpables (estado clnico T2). El com-
ta sntomas o RT. promiso de vesculas seminales tienen un signifi-
10 a 20 aos No tratamiento hasta cado ominoso estimndose en 20% solamente la
sntomas o RT o Pros- probabilidad de permanecer libre de progreso de
tatectoma radical. la enfermedad a 5 aos despus de la prostatec-
Mayor a 20 aos Radioterapia o Pros- toma radical.
tatectoma radical.
MODERADA Menor a 10 aos No tratamiento hasta Metstasis Ganglionar.- La incidencia reportada de
(50-75%) sntomas o RT. ganglios positivos en los tumores clnicamente pal-
Mayor a 10 aos Radioterapia o Pros- pables (T2) es aproximadamente 22%; cuando la
tatectoma Radical. enfermedad es unilateral, la incidencia es 5% para
BAJA (<50%) Menor a 10 aos No tratamiento has- los tumores bien diferenciados, 12% para los mo-
ta sntomas o Prosta- deradamente diferenciados y 25% para los pobre-
tectoma Radical. mente diferenciados. Cuando el T2 es bilateral,la
Mayor a 10 aos Radioterapia o Pros- incidencia de metstasis ganglionar es de 20%,
tatectoma Radical. 35% y 56% respectivamente.
370
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 210
Distribucin del Estado Patolgico por Estado Clnico en 703 pacientes con
Cncer de Prstata Clnicamente Localizado
Estado Patolgico
Estado Clnico Nmero de Confinada al Penetracin Vesculas Seminales + Ganglios Positivos (%)
Pacientes rgano (%) Capsular (%)
T1a 31 100 - - -
T1b 71 70 21 3 6
T2a 326 61 29 6 4
T2b 179 41 38 6 15
T2c 60 35 21 12 32
T3a 36 19 36 14 31
Total 703 54 29 6 11
Partin A. W., Yoo J., Carter H. B., J. Urol. 1993;150:110-114
371
Cncer de la Prstata
La radioterapia externa conformada, que permi- Se han empleado mltiples estrategias para indu-
te aplicar dosis ms altas de radiacin, podra ser cir testosterona a niveles de castracin. Las
superior a la radioterapia convencional. Informes opcciones tradicionales son:
preliminares sugieren una mejora de 30 a 50% en
la respuesta bioqumica. Ablacin andrognica.- La supresin andrognica
sigue siendo clave en el manejo del cncer avan-
zado de la prstata. La mayor parte de los andr-
Cncer Avanzado de Prstata genos circulantes es producido por los testculos
en forma de testosterona. Las glndulas suprare-
El concepto de cncer avanzado (incurable) de la nales contribuyen con 40% de los andrgenos de-
prstata ha evolucionado en los ltimos aos. To- tectados en la prstata. La castracin puede
dos los autores convienen en que no solamente al conseguirse por ciruga (orquidectoma) o por la
cncer con metstasis en hueso, tejidos blandos o aplicacin de anlogos qumicos de hormonas libe-
pulmones le corresponde esta categora -sino tam- radoras de gonadotrofina (LH-RH); los estrgenos
bin a los casos ganglio positivo, tumor T3, casos reducen los niveles de andrgenos por actividad en
con niveles de PSA elevados despus de ciruga los receptores nucleares, y sustancias como
radical o radioterapia, e incluso los casos que ini- ketoconazol y aminoglutetimide interfieren con la
cialmente tienen un Gleason 9/10. produccin adrenal de andrgenos.
Una caracterstica del cncer avanzado de prstata Castracin Quirrgica.- Contina como modalidad
es la elevada frecuencia de compromiso seo importante de tratamiento, por ser el menos costo-
osteoblstico. Esto se explicara por el fcil acceso so, bien tolerado y de bajo riesgo. Sus efectos co-
de las clulas tumorales a los canales vasculares laterales son impotencia, disminucin de la libido,
periprostticos y venas perivertebrales. As, mets- bochornos y obesidad, y su mayor desventaja es la
irreversibilidad. Sigue siendo el estndar dorado con
tasis seas blsticas, dolorosas son a menudo el
el que se deben comparar otros tratamientos.
sntoma de presentacin y ocasionalmente la ni-
ca manifestacin de la enfermedad metastsica.
Estrgenos.- Usados desde 1940, actan por inhi-
Pero el cncer de prstata puede dar cualquiera
bicin de la liberacin de LHRH por el hipotlamo.
de las manifestaciones de la malignidad: compre-
La dosis de Dietil estilbestrol (originalmente 15 mg)
sin medular, infiltracin leptomeningea, metsta-
tuvo que reducirse a 1 mg/d por severos efectos
sis pulmonar nodular y linfangtica, metstasis he-
cardiovasculares, pero esta dosis no produce su-
ptica y extensa enfermedad ganglionar abdomi-
presin consistente de niveles de testosterona. No
nal y torcica.
es una opcin vlida para muchos pacientes, y no
est disponible en muchos pases. Pero no existe
Tratamiento hormonal ninguna razn para que otros estrgenos sean em-
pleados.
Hace ms de 60 aos que Huggins y Hodges (Cancer
Research 1941;1:293-297) reconocieron por Agonistas de LH-RH.- Desde que Schally A. V.,
primera vez la dependencia hormonal del cncer Arimura A., Kastin A. J. et al. (Science 1971;
de la prstata. El tratamiento hormonal del cncer 173:1036-1038) identificaron la estructura de la
prosttico se basa en la premisa que la mayora de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
las clulas del carcinoma prosttico son andrgeno- tambin llamada LHRH, sta ha adquirido gran
dependientes. El receptor andrognico expresado importancia en el tratamiento del cncer de
por estas clulas se une a la dihidrotestosterona, prstata. La LHRH es liberada del hipotlamo en
que es entonces transportada al ncleo para forma pulstil y ejerce su efecto estimulando la
desencadenar una serie de eventos que inducen hipfisis anterior para sintetizar y liberar hormona
crecimiento celular. Si los andrgenos son luteinizante y hormona folculo-estimulante. La
suprimidos, se produce la muerte celular va hormona luteinizante se enlaza con los receptores
apoptosis de las clulas andrgeno-dependientes. de las clulas de Leydig del testculo promoviendo
Un fenotipo andrgeno-independiente puede la produccin de testosterona. La exposicin
presentarse por la va de clonas andrgeno- contnua a los agonistas de LHRH regula los
resistentes que sobreviven y proliferan; el predominio receptores en la pituitaria, inhibiendo la liberacin
de un fenotipo andrgeno-independiente puede tanto de hormona foliculo-estimulante como de
ocurrir 1 a 2 aos despus de la deprivacin de hormona luteinizante y disminuyendo la produccin
andrgenos. de testosterona. El principal inconveniente de los
372
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
anlogos de LHRH es la explosin hormonal inicial asociada con respuestas bioqumicas y a veces sin-
durante la cual la estimulacin de los receptores tomticas y hasta subjetivas. Lo mismo ha sido
GnRH de la pituitaria dan lugar a una oleada inicial observado con los antiandrgenos nilutamida y
de gonadotrofinas y andrgenos. Este fenmeno bicalutamida, con un rango de respuestas de 15 a
puede dar lugar a una exacerbacin de los 50%.
sntomas, dolor seo, retencin de orina y cuadro
neurolgico. Los estudios fase III comparando la Rotacin de antiandrgenos.- Algunos pacientes a
administracin de agonistas LHRH versus castracin los que se haba interrumpido la flutamida, y entre
quirrgica no han demostrado diferencias en la ellos los que haba tenido respuesta de suspensin
sobrevida. Mltiples estudios con pacientes de antiandrgenos,mejoraron con la administracin
sintomticos en estado D han mostrado mejora o de 150-200 mg/d de bicalutamida. Lo mismo ha
estabilizacin de la enfermedad en casi todos los sido reportado con nilutamida.
pacientes tratados con agonistas de LHRH.
Inhibidores de Andrgenos Adrenales.- Ketoconazol
Antagonistas de LH-RH como el abarelix y cetrolix 200 mg 3 veces por da + Hidrocortisona, as como
(Cetrotide) bloquean directamente los receptores aminoglutetimida inhiben la produccin adrenal de
centrales de GnRH en la pituitaria. Este mecanismo andrgenos, y han sido usados en cncer de
produce castracin inmediata, el 75% de pacientes prstata.
tiene niveles de castracin al da 15 del
tratamiento. Adems de su efecto antagonista sobre Glucocorticoides.- Tiene actividad en cncer de
la pituitaria los antagonistas de LHRH pueden ejercer prstata. Hidrocortisona 40 mg diarios ha sido
una inhibicin directa en las clulas andrgeno asociada con 22% de respuestas. El acetato de
independientes de la prstata. El Abarelix produce megestrol tiene tambin alguna aunque modesta
una rpida e importante reduccin en el volumen tasa de respuestas.
de la prstata en los pacientes que lo reciben como
terapia neoadyuvante. Estrgenos.- El Diestil estilbestrol tiene actividad
como terapia secundaria en pacientes con cncer
Antiandrgenos.- La ciproteorona es un antiandr- de prstata hormonorefractarios. PC-Spes una
geno esteroideo, y los no-esteroideos son la medicina alternativa compuesta por 8 hierbas,
flutamida, nilutamida y bicalutamida. Actan por tiene claramente actividad en cncer de prstata
bloqueo de la unin de andrgenos a los receptores. habindosele encontrado propiedades estro-
Estos agentes no tiene accin como monoterapia, gnicas.
y son aceptados slo en combinacin con castracin
quirrgica o por anlogos de LH-RH. Todos los Tradicionalmente la quimioterapia ha tenido pobre
antiandrgenos se absorben por va oral, la impacto en el tratamiento del cncer de la prstata.
Ciproterona a la dosis de 200 mg/d; Flutamida 250 En la literatura de los aos 80, el porcentaje de
mg dividida en 3 dosis; Nilutamida 150 mg/24 hs, respuestas reportado era menor de 5%. Pero en
y Bicalutamida 50 mg diarios. los ltimos 5 a 10 aos ha surgido evidencia cada
vez mayor soportando la eficacia de la quimioterapia
El bloqueo andrognico total, con el uso del anlogo en cncer de prstata. Los primeros ensayos con
de LH-RH (o la castracin quirrgica) + Antian- resultado positivo emplearon mitoxantrona:
drgenos ha resultado en medianas de sobrevida
de 35.1 meses, y elevadas tasas de respuesta. Mitoxantrona 12 mg/m2 IV Da 1
Prednisona 5 mg 2 veces x da PO Diario
Terapia Hormonal de Rescate Repetir cada 3 semanas
Tannock I., Osoba D. et al. J. Clin. Oncol.
Aparentemente la clula del cncer de prstata 1996;14:1756-64
mantiene su sensibilidad a los andrgenos despus
de haber sido sometida a la manipulacin Mitoxantrone 14 mg/m2 IV Da 1
hormonal. Varias opciones han sido descritas en Hidrocortisona 40 mg/d PO Diario
pacientes que recaen durante el tratamiento Cada 3 semanas
hormonal. Kantoff P., Halabi S. et al. J. Clin. Oncol.
1999;17:2506
Suspensin de terapia antiandrognica.- Se ha
observado que la supresin de la flutamida mientras El estramustine es un conjugado de nor-nitrgeno
se mantiene la ablacin de testosterona puede ir mostaza y estradiol, activo en cncer de prstata.
373
Cncer de la Prstata
374
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los tumores de las gnadas masculinas conforman La modificacin de la clasificacin de Dixon /Moore
el 1% de las neoplasias malignas del varn en las por Mostofi ha sido adoptada por la Organizacin
estadsticas internacionales y el 3% de los casos Mundial de la Salud. Ambas se presentan en para-
del RCLM. Pero es la neoplasia ms frecuente en- lelo en el siguiente cuadro:
tre los 15 y 35 aos de edad. Ocasionalmente se
ve en nios en forma de tumores del seno
endodermal, y tambin en mayores de 70, pero Cuadro N 59
como seminoma espermatoctico. El seminoma tie-
Clasificacin Histolgica de los Tumores
ne su pico de incidencia entre los 25 y 45 aos, y Germinales del Testculo
los tumores germinales no seminomatosos, se pre- Dixon/Moore O.M.S.
sentan en gente algo ms joven, entre los 15 y 30 Seminoma Seminoma
aos de edad. Tpico.
Anaplsico.
Carcinoma Carcinoma embrionario
Etiologa embrionario
Teratoma Teratoma
El riesgo de desarrollar TCG es 10-40 veces mayor Maduro.
en un testculo criptorqudico. En otras palabras, 1 Inmaduro.
Con diferenciacin maligna.
a 5% de varones con historia de testculo no des-
Coriocarcinoma Coriocarcinoma.
cendido desarrollarn TCG, y 12% de todos los TCG
Tumor del Seno Tumor del Seno Endodermal.
tienen su origen en testculo criptorqudico; sin Endodermal
embargo en 90% de TCG no hay historia de Teratocarcinoma Tumor Mixto de Clulas
criptorquidismo. Germinales.
Teratoma + (se especifican los componen-
Los Tumores de Clulas Germinales Extragonadales tes).
Carcinoma embrionario +.
aparecen como consecuencia de la transformacin Otros elementos.
maligna de elementos germinales residuales de la
lnea media, usualmente mediastino o retroperito-
neo, y ocasionalmente en la regin sacroococcgea En todas las series de tumores germinales
o glndula pineal. gonadales la proporcin seminoma: no seminoma
es 40:60; dentro de los tumores no semino-
matosos, el carcinoma embrionario (con o sin com-
Clasificacin ponente de seminoma) y el teratocarcinoma (con
o sin componente de seminoma) representan cada
Los TCG se dividen en 2 grupos mayores: seminoma uno el 25% de los tumores germinales de gnadas;
y no-seminoma. La clasificacin ms empleada coriocarcinoma y tumor del seno endodermal son
deriva del esquema de Dixon & Moore (Mostofi F. los menos frecuentes (Tabla N 211).
K., Price E. B., Atlas of Tumor Pathology, Fascicle
8. AFIP, Washington,DC,1973) que reconoce al Biologa Molecular.- 90% de pacientes con TCG tie-
Seminoma Puro, y 4 categoras que pueden o no nen el isocromosoma del brazo corto del cromosoma
estar asociadas con elementos seminomatosos: 12, i(12p). Esto es casi un signo patognomnico
(1) Embrionario; de todas las variedades histolgicas de TCG -aun-
(2) Teratoma; que ocasionalmente est presente en el cncer gs-
(3) Teratoma con focos de carcinoma embrionario trico-. Los genes comprometidos en el i(12p) no
y coriocarcinoma (Teratocarcinoma), y han sido identificados,aunque el oncogen c-Ki-ras-2
(4) Coriocarcinoma con y sin elementos embrio- localizado en el i(12p) ha sido implicado en tumo-
narios. res de la lnea celular de los TCG.
375
Cncer Urogenital
376
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
377
Cncer del Testculo
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Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
379
Cncer del Testculo
380
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
381
Cncer del Testculo
Cuadro N 60
Clasificacin por Grupos de Riesgo del IGCCCG
Seminoma No - seminoma
BAJO RIESGO GTC en cualquier nivel AFP <1000 mg/mL
LDH en cualquier nivel GTC <5000 mUI/mL
No metstasis visceral no-pulmonar LDH <1.5 x N
Cualquier primario No metstasis visceral no-pulmonar
INTERMEDIO Metstasis visceral no-pulmonar AFP 1000-10000 mg/mL
GTC en cualquier nivel GTC 5000-50000 mUI/mL
LDH en cualquier valor LDH 1.5 - 10 x N
Cualquier primario Primario gonadal o retroperiton
No metstasis visceral no-pulmonar
ALTO Primario mediastinal
Metstasis visceral (hueso, hgado, cerebro)
AFP >10000 mg/mL
GTC >50000 mUI/mL
LDH >10 x N
382
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
estados III y IV. Como se comprender, la catalo- C. Quimioterapia de Rescate de Primera Lnea
gacin de pacientes es crtica para la seleccin del Ifosfamida 1.2 g/m2 IV diario das 1-5
tratamiento y explica que el IGCCCG (International Mesna 400 mg/m2 IV cada 8 horas x 5 das
Germ Cell Cancer Collaborative Group) trabajar Cisplatino 20 mg/m2 IV diario, das 1-5
para hacer una clasificacin de consenso en Gru- Plus
pos de Riesgo basada en Factores Pronstico que Vinblastina 0.11 mg/kg IV das 1 y 2; o
reproducimos en el Cuadro N 61 (J. Clin. Oncol. Etopsido 75 mg/m2 IV por diario por 5 das.
1997;15:594-603).
TIP
Este grupo analiz informacin de ms de 6,000 Paclitaxel 175mg/m2 IV da 1
casos de TCG que recibieron quimioterapia y con- Ifosfamida 5 g/m2 IV da 1
feccion un sistema de estadiaje basado en facto- Cisplatino 100mg/m2 IV da 1
res de pronstico. La categora intermedia de pro- GCSF/neutropenia.
nstico comprenda a 26% de casos que alcanza- Motzer R. J., Sheinfeld J., Mazumdar M. et a. J.
ron 79% de sobrevida a 5 aos; el grupo de mal Clin. Oncol. 18:2413-2418,2000
pronstico abarc a 14% de pacientes que tuvie-
ron 48% de sobrevida a 5 aos. Quimioterapia de Rescate para Seminoma Recu-
rrente
Quimioterapia VeIP
Vinblastina 0.11 mg/kg IV x 2 das
La introduccin del cisplatino en los regmenes de Ifosfamida 1.2 g/m2/d x 5 das
quimioterapia combinada de los TCG en los lti- Cisplatino 20 mg/m2/d x 5 das
mos aos de la dcada del 70 trajo una dramtica Repetir cada 21 das por 4 ciclos.
mejora en las tasas de respuesta y sobrevida de Miller K. D., Loehrer P. J., Genin R. y L. H. Einhorn,
estos pacientes. La quimioterapia y ciruga como J. Clin. Oncol. 1997;15:1427-1431
tratamiento de primera lnea para todos los pa-
cientes con TCG en estados avanzados puede cu- A pesar de esta notable mejora en los resultados,
rar aproximadamente a 80% de estos pacientes. aproximadamente 20% de pacientes que se pre-
Los regmenes de quimioterapia estndar se des- sentan con enfermedad metastsica van a morir
criben en la siguiente tabla: por la enfermedad. La mayora de esos casos des-
tinados a fracasar pueden ser identificados antes
A. Pacientes de Bajo Riesgo Previamente No tratados del tratamiento en base a caractersticas clnicas
1.- Etopsido 100 mg/m2 IV por da x 5 das especficas. Si bien existen tratamientos de resca-
Cisplatino 20 mg/m2 IV por da x 5 das te para este desafortunado grupo de enfermos,
Cada 21 das x 4 ciclos. slo 20 a 30% de pacientes que recibe tratamien-
2.-Etopsido 100 mg/m2 IV por da x 5 das to de rescate logra sobrevidas prolongadas, y los
Cisplatino 20 mg/m2 IV diario por 5 das que no han respondido al esquema de tratamiento
Bleomicina 30 U IV semanal (das 2, 9, 16) inicial tienen un panorama peor.
Cada 21 das x 4 ciclos.
Otros criterios usados para asignar pobre
B. Pacientes de Alto Riesgo Previamente No tratados pronstico a la enfermedad
PVB Cisplatino 20 mg/m2 IV por da das 1-5
Vinblastina 0.15 mg/kg IV por das das 1, 2 Universidad de Indiana (enfermedad avanzada):
Bleomicina 30 U IV das semanal (das 2, 9
y 16) Categora 7: metstasis pulmonar avanzada.
Cada 21 das x 4 ciclos. Masa mediastinal mayor a 50% del
PEB Indiana dimetro intratorcico; o primario
Cisplatino 20 mg/m2 IV por da, das 1-5 mediastinal.
Etopsido 100 mg/m2 IV por da, das 1-5 Menor 10 metstasis por campo
Bleomicina 30 U IV semanal (das 2, 9 y 16) pulmonar.
Cada 21 das x 3-4 ciclos. Metstasis pulmonar menor de 3 cm
PEB Stanford (con o sin enfermedad retroperitoneal
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 no palpable).
Etopsido 150 mg/m2 IV por da das 1-3
Bleomicina 15 U/m2 IV das 1,8 y 15 Categora 8: masa abdominal palpable ms me-
Cada 21 das x 3-4 ciclos. tstasis pulmonar.
383
Cncer del Testculo
Cuadro N 61
384
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Son una rara condicin; slo 2-5% de los TCG tie- nente inmaduro menores al 50%. Los malignos pue-
ne origen extragonadal.Se encuentran a lo largo de den ser seminomas (disgerminomas) o tumores no-
la lnea media, desde el crneo (glndula pineal) seminomatosos (embrionarios, coriocarcinomas,
al rea presacra -correspondiendo con la cresta tumores del saco vitelino, y teratomas inmaduros).
urogenital embrionaria-. Se presume que estos tu- Adems, los tumores germinales del mediastino tie-
mores se originan en la transformacin maligna de nen propensin a desarrollar un componente de ma-
clulas germinales que han migrado durante el lignidad no-celular germinal (rabdomiosarcoma,
desarrollo embrionario. adenocarcinoma, tumor neuroectodermal).
385
Tumores Germinales Extragonadales
386
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
387
Cncer Urogenital
388
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
NX Los ganglios regionales no pueden determi- Seleccin del Tratamiento de Cncer de Pene -
narse. Universidad de Mchigan
N0 No hay metstasis ganglionar regional.
N1 Metstasis en un solo ganglio superficial Jackson I Slo prepucio Circuncisin.
inguinal. Glande Circuncisin y Ciruga
N2 Metstasis en varios (o bilateral) ganglios Mohs.
inguinales superficiales. Jackson II Excisin Penectoma, si se pue-
N3 Metstasis en ganglios inguinales profundos de mantener uretra fun-
o plvicos uni o bilaterales. cional.
Penectoma y ureteros-
Metstasis a distancia tomia perineal (tumor
proximal).
MX La metstasis a distancia no puede estable- Jackson III Excisin igual que para
cerse. estado II.
M0 No hay metstasis a distancia. Linfoadenectoma ilio-
M1 Metstasis a distancia. inguinal bilateral.
Agrupamiento por estados Jackson IV Quimioterapia Radio-
terapia.
Estado 0 Tis N0 M0
Ta N0 M0 Zaragoza M. R. y Grossman H. B. en Abeloff M.,
Estado I T1 N0 M0 Armitage J. O., Lichter A., Niederhuber J. E., eds.
Estado II T1 N1 M0 Clinical Oncology, Churchill Livingstone, N. York
T2 N0 M0 1995,pg 1473-1491
T2 N1 M0
Estado III T1 N2 M0 La ciruga es el eje del manejo teraputico tanto
T2 N2 M0 del primario como de las metstasis ganglionares.
T3 N0 M0 Debido a la naturaleza y funciones del rgano,este
T3 N1 M0 tratamiento demanda sacrificios por parte del en-
T3 N2 M0 fermo; el trauma psicolgico de la prdida de ima-
Estado IV T4 cualquier N M0 gen puede ser devastador y podra necesitarse apoyo
cualquier T N3 M0 especializado.
cualquier T cualquier N M1
Los tumores pequeos limitados al prepucio pue-
den tratarse con circuncisin, aunque la tasa de
Tratamiento recurrencia est por encima de 50%. En los tumo-
res localizados en el glande o la parte distal del
El tratamiento del cncer del pene es esencialmente cuerpo del pene, la ciruga considerada adecuada
quirrgico. La estrategia debe mirar por separado el es la penectoma parcial con un margen de 2 cm;
problema del primario del problema enfermedad con este tratamiento la recurrencia es rara y las
ganglionar. El sistema de estadiaje de Jackson tasas de sobrevida a 5 aos han sido reportadas
(Jackson S. M., Br. J. Surg. 1966;55:33) es un entre 60 y 80%. Cuando el tumor compromete la
sistema prctico que permite seleccionar el base del pene, se recomienda la penectoma total
procedimiento quirrgico adecuado al estado del con ureterostoma perineal.
paciente:
El status y manejo de los ganglios es
Sistema Jackson de Estadiaje para Cncer de determinante para la sobrevida de estos
Pene enfermos. La eleccin del tratamiento y del
momento del tratamiento de los ganglios se hace
Estado Descripcin difcil porque ms del 50% de pacientes con cncer
I Tumor limitado a glande o prepucio. de pene tiene ganglios palpables a la primera
II Tumor invade el cuerpo del pene consulta, y de estos solamente 30-60% tendr
III Tumor limitado al pene con ganglios evidencia histolgica de metstasis, mientras que
inguinales metastsicos. el resto slo tendr adenopata inflamatoria. La
IV Tumor invade estructuras adyacentes, biopsia por aspiracin de los ganglios sospechosos
ganglios linfticos metastsicos inguinales puede ser de ayuda en la decisin de tratar los
inoperables, o metstasis a distancia. ganglios.
389
Cncer del Pene
Aproximadamente 40% de pacientes presentar Benedetto P., Sridkar K. S., Cancer 1990;65:433)
recurrencia a pesar de un manejo agresivo de la (Fisher A. H. G., Baroda J. H. et al. J. Urol.
metstasis ganglionar. La radioterapia ha sido usa- 1990;143:352) avanzado irresecable, con crite-
da con criterio paliativo porque puede producir re- rio neoadyuvante. Los autores reportan casos que
gresin temporal del tumor con control del dolor y se volvieron operables e incluso respuestas pato-
el sangrado. lgicas completas. Nuevos agentes como
ifosfamida, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina y
Quimioterapia vinorelbina activos en carcinoma epidermoide del
cuello uterino y de la cabeza y el cuello podran
El tratamiento de la enfermedad metastsica est tener un potencial en el tratamiento del cncer
basado en la quimioterapia que puede proporcio- epidermodie de la cabeza y el cuello.
nar remisiones transitorias por varios meses.
Methotrexate, cisplatino y bleomicina solos o com- CMB
binados han sido sometidos a ensayos por el Bleomicina 10 mg/m2 IV IC 24 hs
MSKCC (Ahmed T., Sklaroff R., Yagoda A., J. Urol. das 2-6
1984;132:465) y el SWOG (Gagliano R., Methotrexate 200 mg/m2 IV bolus das 1, 8, 22
Blumenstein B., Crawford E. D. et al. J. Urol. cido folnico 25 mg PO cada 6 hs x 12 das 1,
1989;141:66). La combinacin de methotrexate, 15, 22
cisplatino y bleomicina fue ensayada en 12 pa- Cisplatino 20 mg/m2 IV das 2-6
cientes con cncer del pene en MD Anderson Repetir cada 3 a 4 semanas
(Dexeus S. H., Logothetis C. J., Sella A., J. Urol.
1991;146:1284) obteniendo 70% de respuestas Dexeus S. H., Logothetis C. J., Sella A., J. Urol.
con 14% de respuestas completas, aunque la du- 1991; 146:1284
racin media de las respuestras fue de solo 6 me-
ses. PF
Cisplatino 100 mg/m2 IV bolus da 1
Ms recientemente, la combinacin 5-Fluoruracilo/ 5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV 24 hs das 1-4
Cisplatino, extensamente evaluada en cncer Repetir cada 4 semanas
epidermoide de la cabeza y el cuello, ha sido em- Hussein A. M., Benedetto P., Sridkar K. S.,
pleada en cncer de pene (Hussein A. M., Cancer 1990:65:433-438
390
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
7. Linfomas Malignos
Macroglobulinemia de Waldestrm
Linfoma Folicular
Linfoma de Burkitt
391
Linfomas Malignos
El Tejido Linfoide puede encontrarse en cualquier b) clulas grandes, centroblastos o clulas non-
rgano humano. Su morfologa se aprecia mejor cleaved (de ncleo no hendido).
en el Ganglio Linftico cuya microanatoma permi-
te ver 3 zonas paralelas a la cpsula y el seno Los centroblastos grandes son clulas antgeno-
marginal, que son : activadas que subsecuentemente aparecen como
centrocitos grandes. Las clulas B seleccionadas
1.- La corteza o zona externa que es el rea de las maduran a centrocitos pequeos, los que despus
clulas B; de estmulos apropiados dan lugar a clulas con
2.- El Paracrtex o rea interna que es bsicamen- memoria y clulas plasmticas productoras de Ig.
te territorio de clulas T y Cuando la estimulacin antignica es intensa las
3.- La Zona Central o Mdula que es una zona de clulas blsticas transformadas pueden diferenciar-
trnsito. se directamente a clula plasmtica, formando pre-
viamente inmunoblastos.
Los Ndulos Compuestos son la unidad funcional
del parnquima linftico; estos ndulos a su vez se Uno de los descubrimientos cruciales de la biolo-
componen de Folculos B y reas adyacentes de ga molecular del linfocito B fue el reconocimiento
clulas T. El parnquima interno nodular represen- de la prdida de la protena Bcl-2 por los linfocitos
ta el rea de trnsito. Los folculos B de la corteza B en reclutamiento en el centro germinal de los
estn compuestos por una red de clulas dendrticas linfomas B foliculares. El Bcl-2 es un proto-oncogn
foliculares, clulas B, una subpoblacin especfica regulador de la muerte celular por inhibicin de
de clulas T y macrfagos. apoptosis. Los linfomas B foliculares tienen
[t(14;18) (q32;q21)]: el gen Bcl-2, localizado nor-
Los folculos con tejido linfoide no estimulado es- malmente en el cromosoma 18q21 (banda 21 del
tn formados por linfocitos pequeos, redondos, y brazo largo del cromosoma 18) se traslada a la
no tienen centro germinal por lo que son reconoci- posicin 14q18 en yuxtaposicin con los genes pro-
dos como folculos primarios. El inmunofenotipo de motores de Ig de cadena pesada. El resultado es
las clulas linfticas del folculo primario es anlo- la sobreproduccin de bcl-2 mRNAs y sus prote-
go al de la clula presente en la corona del folculo nas-producto del Bcl-2; esta sobreexposicin re-
secundario. Los folculos B secundarios se desarro- sulta en ausencia de apoptosis y sobreproduccin
llan despus de la estimulacin antignica y se com- de clulas de centros germinales condicionando el
ponen de un Centro Germinal o centro folicular, y linfoma folicular.
una corona linfoctica o manto alrededor.
Neoplasias del Sistema Inmunolgico
El desarrollo del Centro Germinal es clulas T-de-
pendiente. Los centros germinales producen clu- Los linfomas son las neoplasias del sistema
las- memoria y clulas plasmticas secretoras de inmunolgico, cuya comprensin es bastante re-
inmunoglobulina (Ig), despus de haber seleccio- ciente. Por eso los primeros intentos para clasifi-
nado las clonas productoras de la Ig apropiada. La car las neoplasias de las clulas que componen el
clula dendrtica folicular provee el microambiente sistema inmune fueron puramente descriptivas,
apropiado para el desarrollo del centro del folculo. basadas en la clnica y en el aspecto morfolgico
El origen de estas clulas dendrticas no se ha di- del tejido neoplsico y sus clulas.
lucidado.
Los conceptos actuales sobre los linfomas malig-
En el Centro Germinal hay dos tipos de clula-B: nos empezaron hace 20 aos con la descripcin
de 2 sistemas inmunes, el humoral o B y el celular
a) clulas pequeas irregulares- centrocitos o c- o T. Cada uno de estos compartimentos celulares
lulas cleaved (de ncleo hendido), y est conformado por clulas precursoras deriva-
392
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
das de una comn clula madre linfoctica, y un tiempo por el tejido linfoide perifolicular en los
gran nmero de tipos de clulas hijas maduras. ganglios y en la zona marginal del bazo. Una
Los linfomas se forman de subpoblaciones espe- subpoblacin (18% de linfocitos B circulantes) ex-
cficas de los compartimentos B y T y retienen mu- presa el antgeno CD5 que tambin est presente
chas de las caractersticas celulares de su contra- en la mayora de clulas T. Estos linfocitos B, CD5+
parte normal. Las clulas del sistema inmune son fabrican anticuerpos que tienen pocas afinidades y
capaces de reconocer antgenos extraos debido a pueden ligarse a un amplio rango de antgenos,
que tienen genes de receptores de antgenos como incluyendo algunos auto-antgenos. Los Linfomas
las inmunoglobulinas. Estos genes son la esencia de Linfocitos Pequeos, as como los Linfomas de
de la funcin de los linfocitos, y su expresin defi- Clulas de la Zona del Manto, y Linfomas de Dife-
ne el linaje de la clula. renciacin Intermedia, expresan CD5 y parece que
son neoplasias de este subgrupo de linfocitos.
La Diferenciacin de las Clulas-B
Cambios Moleculares y Fenotpicos despus
Las clulas que se van a diferenciar a clulas de la Estimulacin Antignica
linfoides se originan en la mdula sea a partir de
una clula madre (stem cell) pluripotencial. Las Adems de Ig de superficie, las clulas B expresan
clulas T siguen su proceso de diferenciacin en el una amplia gama de antgenos de superficie y re-
timo; las etapas tempranas de la diferenciacin ceptores de superficie. Entre ellos est CD19,
antgeno-independiente de las clulas B tiene lu- CD20, CD22, CD24 y receptores para IL-4, y los
gar en la mdula sea. La mdula sea resulta fragmentos de complemento C3b, C4b y C3d.
siendo un rgano linfoide primario y secundario:
contiene las clulas ms maduras (clulas En circunstancias normales las clulas B vrgenes
plasmticas) y las ms inmaduras de la serie B tienen corta vida; slo se convierten en linfocitos
(clulas B comprometidas, que todava no sinteti- longevos si encuentran antgeno. Es probable que
zan inmunoglobulinas) junto con otro gran nmero los linfocitos circulantes que expresan IgM e Ig D
de otras lneas celulares. sean linfocitos longevos y presumiblemente clu-
las-B-memoria. Estas clulas recirculan por los
Los eventos moleculares que ocurren en las clu- folculos primarios del tejido linftico, y si encuen-
las B durante la diferenciacin estn dirigidos ha- tran antgeno se activan y entran al centro germinal
cia la generacin de una molcula de inmunoglo- de un folculo secundario. Las clulas que rodean
bulina con reactividad para un antgeno. La pre- el centro germinal (clulas que conforman la zona
sencia de cadenas en el citoplasma de las clu- del manto) tienen las mismas caractersticas que
las pre-B es el anuncio de su compromiso a la las de los folculos primarios, es decir IgM de su-
produccin de anticuerpos; estas clulas pre-B ex- perficie. Las clulas-B antignicamente activadas
presan la enzima TdT, (terminal deoxinucleotidil pueden promover la colaboracin de clulas T en
transferasa) as como los antgenos clase II (DR), ulterior diferenciacin reclutando clulas T que son
de histocompatibilidad (HLA) y un antgeno CD19 especficamente reactivas al antgeno al cual est
que pertenece al set de antgenos CD (Cluster reaccionando la clula B.
Designation -nomenclatura antignica del grupo,
colonia, clona de diferenciacin). Morfolgicamente la clula B activada tiende a de-
sarrollar una hendidura nuclear (clulas cleaved)
Subsecuentemente se van expresando en forma y aumentan de tamao rpidamente. Cuando su
secuencial otros antgenos especficos de clulas tamao es an pequeo, son las clulas peque-
B, incluyendo el CALLA (common acute lymphocitic as de ncleo hendido, a medida que crecen en el
leukemia antigen) que corresponde al CD10, el centro germinal se van convirtiendo en clulas gran-
CD24, CD20, CD22 y finalmente CD21-receptor des de ncleo hendido las cuales pierden la mayor
de complemento C3d-. Las clulas pre-B son c- parte de su Ig de superficie.
lulas grandes que se dividen velozmente, pero poco
antes de expresar el antgeno de superficie IgM se Eventualmente la hendidura nuclear se pierde y las
convierten en pequeas clulas en reposo. La ex- clulas desarrollan retculo endoplasmtico a me-
presin de IgM se acompaa de prdida de dida que empiezan a sintetizar grandes cantidades
reactividad de TdT y CD10. de inmunoglobulina. Estas clulas son los
inmunoblastos que se encuentran en los cordones
Las clulas B vrgenes de encuentros con antgenos, medulares del ganglio linftico habiendo abando-
abandonan la mdula sea y circulan por corto nado el centro folicular.
393
El Tejido Linfoide
Finalmente las clulas toman la apariencia de las B, que responden a estimulacin antignica y
clulas plasmticas. Muchas de ellas retornan a mitognica; clulas T supresoras y citotxicas, y c-
la mdula sea que es el principal sitio de lulas productoras de anticuerpos. La molcula CD4
produccin de anticuerpos en una respuesta tambin funciona como receptor del virus de la
inmune secundaria. Para entonces han perdido sus inmunodeficiencia humana (HIV). Las clulas CD8
Ig de superficie, as como la mayora de los positivas corresponden a las clulas supresoras y
antgenos especficos de las clulas B, y slo citotxicas.
expresan los anticuerpos de clula plasmtica T-
10 y PCA-1. Y, por supuesto, poseen grandes Distribucin Anatmica de Linfocitos Maduros
cantidades de inmunoglobulina citoplasmtica que TyB
contienen cadenas pesadas y ligeras.
Las clulas T ocupan primariamente las regiones
Vas de Diferenciacin de las Clulas T paracortical o interfolicular de los ganglios linfticos
y del tejido linftico del intestino, incluyendo amg-
La clula Pre-T nace en la mdula sea y migra dalas. En el bazo los linfocitos T se encuentran en
hacia el timo. En ese tiempo hay un progresivo las regiones periarteriolares de los corpsculos de
rearreglo de los genes receptores de antgenos de Malpighi. A diferencia de las clulas B, los linfocitos
las clulas T y una tambin progresiva alteracin T deben ser activados frecuentemente en el sitio
en la expresin de receptores de superficie. inicial de exposicin antignica (piel, pulmones,
intestino).
Los timocitos jvenes penetran en la corteza del
timo y constituyen 10% del total de timocitos. Ya Los linfocitos B se encuentran en los folculos
para entonces expresan CD7, antgeno que est linfoides de los ganglios linfticos, bazo, placas de
presente en todos los niveles de la diferenciacin Peyer y otros tejidos linfoides. Los folculos prima-
tmica, as como en una proporcin de clulas rios son colonias homogneas de linfocitos peque-
maduras por lo que CD7 se constituye en el os, mientras que los folculos secundarios con-
marcador mayor de neoplasias tmicas. El tienen un centro germinal -que es un rea expan-
antgeno CD5 est presente en todas las dida de clulas linfoides pequeas y grandes ro-
clulas T maduras y en la mayora de los timocitos, deadas de una creciente zona de manto con su
que tambin expresan CD2-el receptor de los convexidad hacia el borde externo del ganglio
eritrocitos de carnero detectado por la formacin linftico o agregado linfoide.
de rosetas.
Clulas T, CD4+, estn presentes en gran nmero
El 70% de los timocitos est a nivel intermedio de entre las clulas B grandes, pero no entre los
maduracin y expresa antgenos CD2, CD5, CD7, linfocitos pequeos. Los linfocitos grandes (clulas
y tanto CD4 como CD8. El timocito intermedio tam- B antgeno activadas) o inmunoblastos salen del
bin expresa un antgeno que ocurre slo en el com- folculo y del ganglio va los cordones medulares y
partimento medio del timo: CD1. A medida que migran hacia la mdula sea, que es el mayor sitio
las clulas siguen madurando y entran al ltimo de produccin de anticuerpos IgG.
compartimento en la mdula del timo -antes de
abandonar el timo-, las clulas T pierden CD1 ,T10 Las respuestas antignicas ocurren tanto en las re-
y eventualmente TdT, pero siguen expresando CD5. giones parafoliculares (clulas T y clulas T y B Ki-
Tambin empiezan a expresar el receptor antignico 1 positivas) como en los folculos germinales se-
T1 en conjuncin con CD3. cundarios. Las clulas completamente diferencia-
das regresan a la mdula sea, y las clulas me-
Las clulas maduras CD4-positivas son helpers (ayu- moria reingresan a la sangre y a la circulacin
dantes) de otros tipos celulares, incluyendo clu- linftica.
394
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los linfomas se originan en todas y cada una de de Clulas no-clivadas, los tumores con
la subpoblaciones de las clulas linfticas de linaje traslocacin 14;18 que probablemente provienen
B y T, precursoras, clulas en diferenciacin de clulas de los centros germinales, y los tumores
antgeno-independiente y clulas maduras con traslocacin 8;14 que provienen de la mdula
inmunocompetentes, as como clulas T y B en sea unos, y otros de los centros germinales del
proceso de diferenciacin antgeno dependiente. tejido linftico. Posiblemente la contraparte normal
Las clulas precursoras son de rpida divisin y de estos linfomas sea la clula-memoria, aunque
produccin de linfocitos vrgenes que ya no se tambin es posible que algunos sean contraparte
dividen. En la contraparte neoplsica la clula de clulas-memoria y otros contraparte de
precursora permanece en estado de clula linfocitos vrgenes.
proliferante, congelando su diferenciacin a clulas
no proliferantes. En los linfomas de clulas Linfomas de Clulas Foliculares
pequeas de ncleo hendido, as como en el
linfoma linfoblstico, la clula tumoral semeja a La mayora de los linfomas se originan en clulas
su contraparte normal. centrofoliculares. Se caracterizan por el
compromiso de ganglios linfticos, como constante
y referente clnico. Los tumores de clulas de los
Linfomas de Clulas B centros germinales pueden ser de clulas
pequeas de ncleo hendido, de clulas grandes
de ncleo hendido y no-hendido, o de una mezcla
Linfomas de Clulas B precursoras de clulas pequeas y grandes. Pueden
presentarse en forma folicular o difusa, y
Frecuentemente caracterizan como Leucemia frecuentemente sufren conversin de folicular a
Aguda porque las clulas precursoras originan en difusa. Ninguno de estos tumores expresa CD5,
la mdula sea y 80% de Leucemias Agudas pero la mayora expresa CD10 y CD22, as como
Linfoblsticas tienen linaje B. Los procesos otros marcadores de clulas B.
neoplsicos de clulas Pre-B que se presentan
como masa slida, en ganglios linfticos o hueso, Una pequea fraccin de linfomas tiene las
sin compromiso de mdula sea, son raros. Estas caractersticas fenotpicas de las clulas de los
neoplasias de clulas B-precursoras expresan folculos linfoides primarios o de la zona del manto
TdT, que tambin est presente en las T de los folculos linfoides secundarios este grupo
precursoras, pero no en otros linfomas; CD19 casi de linfomas comprende al Linfoma de Clulas del
siempre est expresado y 60-75% expresan CD10 Manto y Linfomas de Diferenciacin Intermedia
o Antgeno Comn de Leucemia Linfoblstica que son idnticos a los Linfomas de Clulas del
Aguda (CALLA). Manto, excepto por su naturaleza completamente
difusa. Ambos expresan IgM, IgD y CD5, as como
Los Linfomas de Clulas Pre-Centrofoliculares otros marcadores B, pero son usualmente CD10
negativos.
Tienen muchas de las caractersticas de las clulas
B an no expuestas a la estimulacin antignica, Linfoma Inmunoblstico
como es el caso de los Linfomas de Linfocitos
Pequeos de Ncleo no-hendido. Estos linfomas Las clulas B del ganglio linftico que estn
expresan IgM de superficie y CD10, y otros empezando a secretar inmunoglobulina salen del
antgenos tales como CD22 y CD24, que se centro germinal va los cordones medulares. Estas
expresan a niveles ms altos, en las clulas de clulas tienen caractersticas plasmacitoides que
la zona del manto. Hay por lo menos 2 tipos resulta de la cantidad incrementada de retculo
citogenticos de Linfomas de Linfocitos Pequeos endoplsmico y un aparato de Golgi bien
395
Clasificacin Fenotpica de los Linfomas
396
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
397
Linfomas Malignos
398
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Inmunofenotipo: estas clulas tienen Ig de superfi- clulas reemplazando el ndulo, con prdida de la
cie y citoplasmtica usualmente IgM, y son + a los arquitectura normal y ausencia de folculos. La va-
antgenos de clulas B (CD19, 20, 22, 79); CD5, riante blastoide (hasta 39% de casos) a menudo
CD-. Se diferencian de LLC-B por ser CD5- y por la produce un patrn difuso. Clnicamente es impor-
fuerte presencia de Ig citoplasmtica. Clnicamente tante reconocer el MCL con patrn clula del man-
semeja a la LLC, salvo porque los sitios compro- to, y el MCL blastoide. La MO est comprometida
metidos son MO, ganglios, bazo y menos sangre en >50% de pacientes con MCL y puede presen-
perifrica o sitios extraganglionares. La mayora tie- tarse en patrones nodular, difuso, paratrabecular o
ne paraprotena srica monoclonal tipo IgM una combinacin de patrones.
(macroglobulinemia de Waldestrm).
Inmunofenotipo: corresponde al de las clulas B
Linfoma de Clulas del Manto del manto del folculo linfoide. Estas son clulas
monoclonales B que expresan los marcadores
Sinonimia: CD19, CD20, CD22, CD79a, y una intensa inmu-
a) Rappaport: Linfoma Linfoctico Difuso o Nodular noglobulina de superficie IgM + IgD con una ten-
de diferenciacin intermedia o pobre (LLI/LID/LPD); dencia a expresar ms cadena ligera lambda que
b) Kiel: Linfoma Centroctico (clulas del manto); kappa. La clula neoplsica expresa adems CD5,
c) WF: Linfoma difuso o nodular de linfocitos pe- CD43, Bcl-2, y ciclcina D1 , y carece de antgenos
queos cleaved (ncleo hendido); Linfoma de la CD10 y CD23, til para diferenciarlo de linfoma
Zona del Manto. folicular y leucemia linftica crnica. Siempre est
presente una mezcla de clulas dendrticas
La zona del manto es la cubierta externa del folcu- foliculares. La ausencia de CD23 sirve para distin-
lo secundario localizado en la corteza del ganglio guirlo de la LLC-B, y de los Linfomas de Clulas del
linftico; inunda el centro germinal del folculo se- Manto; la presencia de CD5 lo distingue del
cundario, y es a su vez rodeada por el rea de la centrofolicular y del linfoma de la zona marginal.
zona marginal. El Linfoma de Clulas del Manto (MCL)
se llamaba previamente linfoma centroctico o
Clnicamente es un tumor de adultos (edad media
linfoma de diferenciacin intermedia por lo que en
60 aos), usualmente diseminado que comprome-
la primitiva Formulacin de Trabajo permaneci
te ganglios, bazo, anillo de Waldeyer, mdula sea,
includa en el grupo de los Linfomas Difusos de Clu-
sangre perifrica y tracto gastrointestinal (poliposis
las Pequeas de Ncleo Hendido. La posterior carac-
linfomatosa). La incidencia de adenopata genera-
terizacin de este linfoma como una entidad separa-
lizada es 70% y la presencia de sntomas B de
da hizo evidente su comportamiento agresivo.
30%. El 50% tiene elevacin de DHL y beta-2-
microglobulina. El 60% de pacientes tiene un IPI
El Linfoma de Clulas del Manto tiene varios pa-
trones arquitecturales y citolgicos que difieren en de grado intermedio (2/3). Tiene curso moderada-
su comportamiento biolgico. Las variantes mente agresivo y se le considera todava incurable,
citolgicas son dos: tpica o clsica, y blastoide o con una sobrevida media de 3-5 aos.
blstica. El MCL variante tpica est compuesto por
linfocitos de tamao pequeo o mediano con es- Linfoma Centrofolicular, Folicular
caso citoplasma,ncleo irregular y cromatina com-
pacta. Algunos casos presentan ncleo redondo con Se propone que se consideren 3 grados:
escasa atipia, simulando al Linfoma difuso de I Predominante clulas pequeas;
linfocitos pequeos/LLC; o un citoplasma abundan- II Mixto, clulas grandes y pequeas;
te plido semejando a un Linfoma de la Zona Mar- III Predominante Clulas Grandes.
ginal. El MCL categora blastoide tiene 2 subgrupos:
blastoide clsico y blastoide pleomrfico; la variante Sinonimia:
blastoide clsico se caracteriza por linfocitos me- a) Rappaport: Linfoma Poco Diferenciado Nodular,
dianos con escaso citoplasma y ncleo redondo Mixto linfoctico-histioctico, o Histioctico;
con fina cromatina dispersa y alto ndice mittico b) Kiel: Centroblstico/centroctico folicular,
que recuerda a los linfoblastos. La variante Folicular centroblstico;
pleomrfica blastoide se compone de clulas gran- c) WF: Linfoma Folicular de linfocitos pequeos
des heterogneas con ncleo hendido irregular, cleaved (de ncleo hendido), Mixto o Clulas Gran-
cromatina finamente dispersa y nucleolo pequeo. des. Es un tumor compuesto de clulas centrofo-
liculares, en una mezcla de centrocitos (clulas
Arquitecturalmente los ganglios con MCL tienen 3 centrofoliculares de ncleo hendido) y centroblastos
patrones diferentes: zona del manto, nodular, o (clulas centrofoliculares grandes de ncleo no-
399
Clasificacin Histolgica de los Linfomas
hendido). El patrn es folicular pero puede haber Tienen marcada heterogeneidad celular incluyen-
reas difusas. do clulas de la zona marginal, clulas-B
monocitoides, linfocitos pequeos y clulas
Linfoma Centrofolicular Difuso plasmticas. En los tejidos epiteliales las clulas
de la zona marginal infiltran el epitelio formando
Corresponde con el Linfoma Linfoctico Difuso Poco las lesiones linfoepiteliales; las clulas plasmticas
Diferenciado de Rappaport, el Linfoma centrobls- se distribuyen en zonas subepiteliales o
tico/centroctico difuso de Kiel, y al Linfoma interfoliculares y son neoplsicas (monoclonales)
Linfoctico Difuso de Clulas Pequeas de ncleo en 40% de casos.
hendido de la WF. Se asume que representan la
contraparte difusa del linfoma centrofolicular. Pero Las clulas tumorales expresan Sig (M>G o A); 40%
en muchos casos un mayor nmero de biopsias tienen Ig citoplasmtica. Expresan antgenos aso-
demostrarn reas nodulares o foliculares, y por ciados a clulas B (CD19, 20, 22); los tumores
otra parte algunos tendrn un nmero suficiente son CD5, CD10, CD23, CD43 -/+.
de clulas grandes como para merecer el califica-
tivo de mixtos difusos de clulas pequeas y gran- Los linfomas extraganglionares de la zona marginal
des. Las clulas de este tumor son usualmente se presentan en estados I-II comprometiendo
SIg+ y antgeno linfocito B+, CD10 -/+, CD5-, epitelios glandulares, ms frecuente del estma-
CD23-/+. La negatividad de CD5 y CD43 sirve para go; piel y tejidos blandos pueden tambin ser si-
diferenciarlo de del Linfoma de Clulas del Man- tios de presentacin.
to, y la presencia de CD10 puede ser til en el
diagnstico diferencial de los linfomas de la zona La mayora de los linfomas ganglionares de clu-
marginal. las-B monocitoides de la zona marginal ocurren en
pacientes con Sjogren u otros linfomas MALT
Clnicamente se presenta como enfermedad de extraganglionares. Ocasionalmente reportados sin
adultos y representa 40% de LNH en EEUU, aun- compromiso extraganglionar, tiene curso indolente
que su incidencia es menor en pases como Per. y capacidad de diferenciarse a clulas plasmticas.
La mayora de pacientes presenta enfermedad di-
seminada al diagnstico. Compromete ganglios y Linfoma Esplnico de la Zona Marginal con o sin
tambin el bazo, mdula sea y ocasionalmente Linfocitos Vellosos
territorios extraganglionares. Se postula que la con-
traparte normal son las clulas B de los centros Entidad provisional, sin contraparte especfica en
germinales (clulas centrofoliculares grandes de las clasificaciones Rappaport, Kiel o WF. Compren-
ncleo no-hendido). de a casos reportados de linfoma esplnico que
compromete pulpa roja y pulpa blanca, con un pa-
Linfoma de la Zona Marginal trn de manto y/zona marginal en la pulpa blanca.
Parece ser clnica y morfolgicamente distinto del
A) Linfoma Extraganglionar de la Zona Marginal.- linfoma MALT de zona marginal, y ms bien parece
Linfoma de clulas B de Bajo Grado de tipo MALT superponerse con un raro tipo de leucemia crnica
(+/- clulas monocitoides tipo B), y de linfocitos-B del adulto -el linfoma esplnico de
B) Linfoma Ganglionar de la Zona Marginal (+/- linfocitos vellosos- que a menudo se confunde con
clulas B monocitoides). hairy cell leucemia. Su inmunofenotipo es simi-
lar al de los Linfomas Marginales-extraganglionares
Sinonimia: y ganglionares. Tpicamente se presentan con com-
a) Aunque no mencionado especficamente en la promiso de mdula sea y sangre perifrica, usual-
clasificacin Rappaport, puede corresponder al mente sin compromiso ganglionar con curso indo-
Linfoma Linfoctico Bien Diferenciado (LLBD), o lente.
al LLBD Plasmacitoide, LLPoco Diferenciado o
al Mixto linfoctico-histioctico (nodular o difu- Hairy Cell Leucemia
so).
b) Clasificacin de Kiel: clulas- B monocitoide, Las clulas vellosas son pequeos linfocitos de
Inmunocitoma. abundante citoplasma con proyecciones vellosas
c) WF (tampoco mencionado especficamente): en el frotis. La mdula sea siempre comprometi-
LLP (linfoma de linfocitos pequeos), LLP da con incremento de reticulina que condiciona un
cleaved o Mixto (clulas pequeas y grandes) aspirado en seco frecuentemente; en el bazo
(folicular o difuso). compromete la pulpa roja, y la pulpa blanca
400
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
usualmente est atrfica. El compromiso de abundante citoplasma basoflico. Tiene una alta ve-
ganglios es infrecuente. Tiene positividad a los locidad de proliferacin, as como de muerte espon-
antgenos asociados a clulas B, y fuertemente a tnea y numerosos macrfagos benignos que han
CD5, CD10, CD23, CD25. El CD103 es el antgeno fagocitado clulas apoptticas, dndole a la histo-
ms til para distinguir HCL de otras leucemias de loga el aspecto de cielo estrellado. Las clulas mar-
clulas B. Clnicamente se presenta en adultos con can para los antgenos asociados a clulas B.
un cuadro de esplenomegalia y pancitopenia de
curso indolente. La mayora de los casos presentan traslocacin del
c-myc del cromosoma 8 a la regin de la Ig de
Plasmacitoma, Mieloma de Clulas Plasmticas cadena pesada del cromosoma 14 [t(8;14)], o
menos comnmente al sitio de cadena ligera en el
Es una neoplasia formada por clulas plasmticas cromosoma 2[t(2;8)], o 22[t(8;22)]. El genoma del
maduras o inmaduras sin mezcla reconocible de virus de Epstein Barr puede encontrarse en la ma-
tejido linfoide. Las clulas tumorales tienen Ig de yora de los linfoma Burkitt endmicos africanos.Es
superficie y citoplasmtica, y la mayora de los ms frecuente en nios en los que se presenta
antgenos de clulas B negativos (CD19, 20, 22).Se como tumor de los maxilares. En los no endmicos
presenta a menudo como enfermedad disemina- se presenta en el abdomen comprometiendo ilin
da de la MO y a veces como plasmacitoma solita- distal, ciego y mesenterio, tambin ovarios. Raros
rio de hueso o extramedular. Su contraparte nor- casos se presentan como leucemia aguda L3-LLA.
mal es la clula plasmtica. Se le postula como contraparte a la clula B en un
estado de diferenciacin desconocido.
Linfoma Difuso de Clulas Grandes
Linfoma de Clulas B de Alto Grado-Burkitoide
Corresponde al Linfoma Histioctico de la clasifi-
cacin de Rappaport, al Centroblstico-Inmunobls- Sinonimia: Indiferenciado non-Burkitt de Rappaport;
tico de Kiel, y al Linfoma Difuso de Clulas Gran- no considerado en la clasificacin Kiel; Linfoma de
des de Ncleo no-hendido o Inmunoblstico de la Clulas Pequeas de ncleo no hendido, non-Burkitt
WF. Est conformado por clulas muy grandes cuyo de la WF. Su morfologa es intermedia entre un
ncleo es por lo menos 2 veces el del linfocito pe- linfoma de clulas grandes con caractersticas
queo. La clula predominante es un centroblasto centroblsticas o inmunoblsticas y un Linfoma
(clula grande de ncleo no-hendido) o un Burkitt tpico. Se ha reportado que los linfomas de
inmunoblasto y a menudo una mezcla de ambos. clulas pequeas noncleaved, tipo non-Burkitt
Los investigadores encontraron dificultades para carecen del rearreglo c-myc y ms bien tienen fre-
subclasificar a estos linfomas con los mtodos cuente rearreglo bcl-2, sugiriendo que estos tumo-
histolgicos de rutina. El estudio sugiri adems res probablemente no se relacionan con el verda-
superposicin entre el linfoma de clulas grandes dero linfoma Burkitt. Estos tumores son Sig +/- y
y el linfoma de clulas pequeas de ncleo no- son positivos a los antgenos asociados a clulas
hendido, particularmente el tipo non-Burkitt. B; CD5- y usualmente CD10-. Genticamente 30%
tienen rearreglo en el bcl-2. Son de rara presenta-
Inmunolgicamente son Ig de superficie +/- y cin especialmente en adultos y son ms frecuen-
antgenos de clulas B positivos (CD19, CD20, temente ganglionares que extraganglionares, a di-
CD22, CD79a). Constituyen 30-40% de los ferencia del Burkitt, cuando se presentan en adul-
linfomas del adulto, con una edad media de 60 tos son muy agresivos y de curso a menudo fatal.
-aunque tambin pueden verse en nios; hasta un
40% pueden tener presentacin en tejido linftico
extraganglionar. Son agresivos pero potencialmen- Neoplasias de Clulas T y Clulas NK
te curables. Su contraparte normal es la clula B (Natural Killer) Putativas
proliferante.
Neoplasia Precursora de Clulas T:
Linfoma de Burkitt Linfoma/Leucemia T Linfoblstica Precursora
(T-LBL)
Es el Linfoma Indiferenciado tipo Burkitt de
Rappaport, Linfoma de Burkitt de la clasificacin Sinonimia:
de Kiel, y linfoma de clulas pequeas de ncleo a) Rappaport: Linfoma Poco Diferenciado Linfoctico
no-hendido tipo Burkitt de la WF. La clula del (modificado a linfoblstico) Difuso.
Linfoma Burkitt es un linfocito de tamao media- b) Kiel: T Linfoblstico.
no, de ncleo redondo con mltiples nucleolos y c) WF: Linfoblstico Convolutado o no-convolutado.
401
Clasificacin Histolgica de los Linfomas
Est formada por clulas morfolgicamente idnti- cientes se presentan con linfocitosis discreta o
cas a la del linfoma precursor B- LBL. El inmuno- moderada (5-20,000) a menudo con anemia y
fenotipo es necesario para distinguirlo de las neutropenia, esplenomegalia discreta o moderada
neoplasias precursoras B-linfoblsticas. La mayo- sin adenopata, tienen curso por lo general indo-
ra de los casos son CD7+, CD3+; la expresin de lente.
los otros antgenos asociados a clulas T (CD25)
es variable, los tumores son tpicamente TdT+ y a Inmunofenotipo:
menudo CD4, 8 doble positivo o doble negativo. Clula-T: CD2+, CD3+, CD4-, CD8+,
CD16+, CD56-, CD57-/+, CD25-.
Los pacientes son predominantemente adolescen- Clula NK: CD2+, CD3-, CD4-, CD8+/-,
tes y adultos jvenes, constituye el 40% de linfomas CD16+, CD56+/-, CD57+/-.
en nios y 15% de leucemias agudas linfoblsticas.
Presentan masas mediastinales(tmicas) de rpido Micosis Fungoides/Sndrome Szary
crecimiento y/o adenopata perifrica, la evolucin
es rpida y puede terminar en leucemia o con com- Las clulas son linfocitos pequeos con ncleo
promiso del SNC. Es una condicin agresiva pero cerebriforme que infiltran epidermis, circulan en la
potencialmente curable. Su clula precursora T es sangre y comprometen la paracortical de los ganglios
el pre-timocito, timocito joven o timocito comn. linfticos.El infiltrado est invariablemente acom-
paado por clulas interdigitantes y clulas de
Langerhans. La MO es usualmente normal. La c-
Neoplasias de Clulas T-Perifricas lula tumoral expresa los antgenos de linfocito T
(CD2+, 3+, 5+: la tercera parte son CD7+, y la
Leucemia Linftica Crnica de Clulas T (LLC-T)- mayora CD4+; CD25 usualmente negativo. Clu-
Leucemia Prolinfoctica (LPL-T) las interdigitantes S-100+, CD1a+ y clulas de
Langerhans estn presentes.
Sinonimia:
a) Rappaport, Linfoma Bien Diferenciado Difuso, Linfomas de Clulas T Perifricos No-especificados
Linfoma Poco Diferenciado Difuso. (Categoras provisionales: Clulas Medianas; Mixto
b) Kiel: Leucemia Linftica Crnica de Clulas T: de clulas medianas y grandes; Clulas Grandes)
linfoma de linfocitos pequeos, leucemia linftica
crnica, clulas pequeas difusas cleaved. Sinonimia:
c) FAB: Linfoma Prolinfoctica-T. Morfolgicamente a) En la clasificacin de Rappaport son LDPD, Mix-
la mayora caen en la categora de la leucemia to Difuso linfoctico-histioctico e histioctico.
prolinfoctica T. El compromiso del ganglio es difu- b) En la clasificacin de Kiel: Linfoma de la zona T,
so y paracortical con preservacin de folculos; el T-Inmunoblstico, Linfoma de clulas linfoepite-
compromiso de la MO es usualmente difuso. Com- lioides, pleomrfico, de clulas pequeas, media-
prende al 1% de las LLC, pero es 20% de Linfoma nas y grandes, y Linfoma T-inmunoblstico.
Prolinfoctica, se presenta con una cuenta c) En la WF (Formulacin de Trabajo): Difuso Clu-
leucocitaria >100,000 y una elevada frecuencia las pequeas cleaved, Difuso Mixto de clulas
de infiltrado cutneo o mucoso. pequeas y grandes, Clulas grandes inmunobls-
tico (polimorfo o de clulas claras) .
Inmunofenotipo: las clulas tumorales son CD7+,
y antgenos asociados a clulas T + (CD2, 3, 5); el Los Linfomas T perifricos, tpicamente estn for-
65% son CD4+, el 21% CD4+, CD8+ y raros ca- mados por pequeas y grandes clulas atpicas y
sos CD4-, CD8+. Presentan rearreglo clonal de conforman la mitad de los linfomas mixtos difusos
los genes TCR, inv (q14;q32) en 75% de casos. de clulas grandes y pequeas, y una proporcin
no determinada de casos clasificados como
Leucemia de Linfocitos Grandes Granulares, de Linfoma de Clulas Grandes Inmunoblsticos en la
tipo Clulas T y Clulas NK WF. Este grupo de linfomas T perifricos es difcil
de entender y subclasificar por su heterogeneidad
Corresponde a los casos descritos como Linfocitosis y por la falta de un marcador confiable de su
T8 con neutropenia, enfermedad linfoproliferativa fenotipo. Algunos subtipos morfolgicos de
T8 o T, y LLC-T CD8+. Las clulas tienen ncleo neoplasias de clulas T corresponden a sndromes
redondo u oval excntrico en citoplasma granular clnicos definidos, pero el grupo remanente posi-
azurfilo fosfatasa cida +; infiltracin esparcida blemente constituya la mayora de casos de Linfoma
de MO con linfocitos discreta o moderada. Los pa- de Clulas T perifricos Inespecficos.
402
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los Linfomas T perifricos muestran una prolifera- adenopata, fiebre, prdida de peso, rash e
cin difusa (a veces interfolicular) que va desde las hipergammaglobulinemia policlonal.
clulas pequeas atpicas a las clulas medianas
o grandes. La mayora tiene una poblacin de c- Linfoma Angiocntrico
lulas atpicas grandes y pequeas; numerosos
eosinfilos e histiocitos epitelioides se encuentran Corresponde a la entidad descrita como Lesin
entremezclados (Linfoma de Laennert o de clulas Inmunoproliferativa Angiocntrica, Reticulosis
linfoepitelioides). Se ha propuesto la estratifica- Polimrfica, Granuloma Letal de la Lnea Media,
cin de estos casos en clulas de tamao media- Reticulosis Maligna de la Lnea Media, Linfoma
no, mixtos de clulas medianas y grandes, y de Nasal de Clulas T y algunos casos como Granulo-
clulas grandes -reconociendo que esto es impre- matosis Linfomatoide. Se caracteriza por presen-
ciso y no reproducible. Hay dos subtipos de linfoma tarse como un infiltrado angiocntrico y angioinva-
T perifrico con morfologa suficientemente distin- sivo, usualmentre compuesto por una mezcla de
tiva, inmunofenotipo y cuadro clnico que ameriten linfocitos pequeos de aspecto normal y un nme-
su reconocimiento como entidades provisionales: ro variable de clulas linfoides atpicas e inmuno-
Linfoma T Hepatoesplnico gamma-delta (), y blastos junto con clulas plasmticas y ocasional-
Linfoma T Subcutneo panicultico. mente eosinfilos e histiocitos. Es caracterstica la
invasin de paredes vasculares con oclusin de la
Los linfomas T perifricos comprenden menos del 15% luz por clulas linfoides atpicas usualmente aso-
de los linfomas del occidente, pero son ms comunes ciada a prominente necrosis isqumica tanto de
en el resto del mundo. Clnicamente se trata de pacien- clulas tumorales como de tejido normal. Los ca-
tes adultos con enfermedad generalizada, ocasionalmen- sos de Granulomatosis Linfomatoide del pulmn
te con eosinofilia, prurito o sndromes hemofagocticos; parecen ser ms bien proliferaciones de linfocitos
puede haber compromiso de ganglios, piel, subcut- B asociados a infeccin por virus de Epstein Barr.
neo, hgado, bazo. El curso clnico es agresivo, pero
la enfermedad es potencialmente curable. El Inmunofenotipo: la clula atpica en su mayora ex-
presa los antgenos panT (CD2+, CD5+/-, CD7+/,
Inmunofenotipo es variable; antgenos de clulas T
pero son a menudo CD3+, pueden ser CD4+ o
CD3+/-; CD2+/-, CD5+/-, CD7-/+, CD4-/+, CD8-
CD8+ y son a menudo CD56+. El linfoma
/+. Su contraparte seran clulas T perifricas en va-
angiocntrico es raro en EEUU y Europa, pero fre-
rios estados de transformacin.
cuente en Asia y Sudamrica. Pedro Weiss lo des-
cribi en el Per hace ms de 50 aos. Los sitios
Variantes Especficas de Linfoma de Clulas T
extraganglionares invariablemente comprometidos
Perifricas.- En este sub-grupo se incluyen 4 tipos:
incluyen nariz, paladar y piel.
Linfoma de Clulas T Angioinmunoblstico;
Linfoma Intestinal de Clulas T (con o sin
Linfoma Angiocntrico; enteropata)
Linfoma Intestinal de Clulas T, y
Linfoma/leucemia de Clulas T del Adulto. Corresponde con entidades descritas como
Histiocitosis Maligna del Intestino, y Yeyunitis
Linfoma de Clulas T Angioinmunoblstico Ulcerativa, pero Isaacson, Spencer y colaborado-
res (Lancet 1985;2:688) demostraron concluyen-
Inicialmente propuesto como una reaccin anormal temente que se trataba de un linfoma de clulas T.
inmune (linfoadenopata inmunoblstica con Se presenta como lceras yeyunales a menudo
disproteinemia) o Linfoadenopata inmunoblstica, mltiples; una masa puede o no estar presente.
ahora se acepta que esta entidad es en realidad Los tumores estn formados por una mezcla varia-
un linfoma de clulas T. La arquitectura ganglionar ble de clulas tumorales anaplsicas pequeas,
es borrada y los centros germinales de los folculos medianas, grandes que a menudo son intraepite-
virtualmente ausentes con una proliferacin arbori- liales en la mucosa adyacente. Ocurre en adultos a
zante de pequeas clulas de endotelio vascular, menudo con historia de enteropata gluten-sensible,
y agregados de clulas dendrticas; el infiltrado a veces sin evidencia de enteropata. Los pacien-
linfoide se ve ms bien esparcido; mezclados estn tes se presentan con dolor abdominal a menudo
histiocitos epitelioides, clulas plasmticas y asociado con perforacin yeyunal. El estmago o
eosinfilos. Las clulas expresan antgenos el colon pueden estar afectados. El curso es agre-
asociados a clulas T generalmente CD4. El sivo y la muerte por perforacin es frecuente.
linfoma angioinmunoblstico es raro, se presenta
como enfermedad generalizada y sistmica con El Inmunofenotipo es: CD3+, CD7+, CD8+/-.
403
Clasificacin Histolgica de los Linfomas
Linfoma/Leucemia de Clulas T del Adulto (ATL /L) G., Silva M.E., Solidoro A., Acta Cancerolgica
1994; XXIV: 7-19).
Es una neoplasia de clulas T, causada por el virus
HTLV1; de histologa variable, el patrn de los Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes (Tipos T y Nulo)
ganglios linfticos es difuso, usualmente se pre-
senta como una mezcla de clulas atpicas peque- Fue descubierto por aplicacin del anticuerpo CD30
as y grandes con marcado polimorfismo o (Ki-1): los tumores que expresaban CD30 fuerte-
pleomorfismo nuclear: clulas gigantes multinu- mente, tenan una morfologa caracterstica que hoy
cleadas semejantes a la celula de Reed Sternberg los identifica como linfoma anaplsico de clulas
pueden semejarlo a la enfermedad de Hodgkin. Son grandes (ALCL). El tumor se compone de grandes
frecuentes clulas con ncleo lobulado (hoja de clulas blsticas con ncleo pleomrfico a menu-
trbol o clulas flor) en la sangre perifrica. Es- do en herradura con mltiples prominentes
tas clulas expresan CD2, 3, 5+, pero general- nucleolos. Las formas multinucleadas semejan c-
mente son CD7-; la mayora son CD4+ y CD25+. lulas Reed-Sternberg, y por lo general las clulas
son bastante ms grandes que las clulas de los
Los pacientes son HTLV1 seropositivos; la mayora linfomas y con abundante citoplasma. Muchos ca-
ocurren en Japn, pero un foco endmico ha sido sos eran diagnosticados como tumores histiocticos
descrito en el Caribe; casos espordicos han sido malignos, o histiocitosis atpica regresiva, carci-
descritos en el Per. (Rodrguez W., Missad O., noma metastsico, melanoma, sarcoma o Enfer-
Garca J., Castro O., Vallejos C., Casanova L., Ferreyros medad de Hodgkin deplecin linfocitaria. La mayo-
Cuadro N 63
404
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
405
Clasificacin Histolgica de los Linfomas
ra de los tumores expresan uno o ms Antgenos Los pacientes son adultos jvenes con enferme-
de clulas T, muchos no expresan ni T ni B antgenos, dad ganglionar agresiva y a menudo depsito
y algunos casos expresan antgenos a clulas B. mediastinal masivo. El inmunofenotipo es idntico
Los casos de clulas B han sido incluidos entre las al de LACG.
variantes morfolgicas del linfoma de clulas gran-
des B. Hay evidencias de que los casos T y nulos
representan posiblemente diferentes expresiones Linfoma de Hodgkin
antignicas de la misma enfermedad. Es un linfoma
relativamente raro que puede estar siendo reconocido La REAL ha propuesto considerar 5 variedades de
con ms frecuencia. Parece que existen dos formas Enfermedad de Hodgkin y que se le denomine
distintas de LACG primario: la forma sistmica que Linfoma y no Enfermedad de Hodgkin, porque ya
puede comprometer ganglios o sitios extraganglionares, no cabe duda que la clula de Reed-Sternberg es
incluyendo la piel pero no localizada a la piel, y una un linfocito. Las variedades propuestas son:
forma cutnea primaria sin diseminacin
extracutnea al momento del diagnstico. Predominio Linfocitario (Paragranuloma).
Esclerosis Nodular.
Las clulas tumorales son CD30+, CD45+/-, Celularidad Mixta.
CD25+/-, EMA+/-, CD15+/-, CD3+/-. La contra- Deplecin Linfocitaria.
parte normal postulada son los blastos EH Clsica Rica en Linfocitos.
extrafoliculares CD30+.
La REAL ha llegado a la conclusin que la enfer-
LACG tipo Hodgkin (relacionado a Hodgkin) medad de Hodgkin es una proliferacin clonal de
clulas B y que por lo tanto califica para ser consi-
Este es un tumor compuesto por mantos confluen- derada como linfoma. En consecuencia la deno-
tes de clulas tumorales y un patrn de crecimien- minacin que le corresponde es Linfoma de Hodgkin
to cohesivo, a menudo sinusoidal, similar al LACG, y no Enfermedad de Hodgkin.
pero con caractersticas en su arquitectura que re-
cuerdan a la E. de Hodgkin esclerosis nodular (en- El subtipo Hodgkin clsico rico en linfocitos propuesto
grosamiento capsular, crecimiento nodular de c- como provisional en la clasificacin REAL, es una en-
lulas tumorales y bandas esclerticas). Aparente- tidad que no tiene mucho soporte de datos clnicos.
mente estos casos son clasificados con Enferme- El consenso fue que era importante separar estos
dad de Hodgkin esclerosis nodular (tipo sincicial, casos de la entidad Hodgkin Predominio Linfocitario
deplecin linfocitaria o esclerosis nodular) o nodular con propsitos clnicos, y que tendra in-
deplecin linfocitaria (EHDL), tipo reticular (sarco- ters separarlo de las otras formas de Hodgkin cl-
ma de Hodgkin). sico con fines de investigacin clnica.
406
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
La National Cancer Data Base Report public en de la formulacin de trabajo (Working Formulation
1997 (Glass A. G., Karnell L. H., Menck H. R., for Clinical Usage) propuesta por los investigado-
Cancer 1997;80:2311.20) el anlisis de una res del NCI (Cancer 1982;49:2112-35). En ese
muestra de 73,661 casos del LNH reportados por meta-anlisis, 52% de los casos fueron de grado
1,541 programas hospitalarios de cncer. Esta in- intermedio, 34% de Bajo Grado y 12.76% de Alto
formacin mostrada en la Tabla N 217 refleja la Grado. Interesantemente casi 25% de todos los
realidad de la aplicacin prctica en la comunidad, casos fueron Linfomas Foliculares.
407
Linfomas Malignos
408
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
409
Aspectos Clnicos
fludarabina fue 64% incluyendo 20% de remisiones con adenopata; la mitad tiene esplenomegalia. La
completas, significativamente superior al de MO est frecuentemente comprometida (73%) y
clorambucil (39% de respuestas 5% completas). un 29% tiene paraproteinemia con prevalencia de
IgM sobre IgG y IgA. En una serie reportada la edad
Clorodeoxiadenosina (2CDA) promedio fue 63, con un rango de 37 a 82.
Cladribine 0.1 mg/kg/d IC IV das 1-7
Diluir en NaCl 0.9%; intervalo de 4 sem; mximo 5 Inmunofenotipo
ciclos
Se caracteriza por tener inmunoglobulina de su-
D. C. Betticcher, E. Zucca et al. Annals of perficie e Ig intracitoplsmica. Las clulas son
Oncology 1996;7:793-799 HLA-DR, CD19+ y CD20+, pero las que van hacia
el fenotipo plasmtico no expresan estos antgenos
Cladribine 0.1 mg/kg/d IC das 1-7 sino que son CD38+.
Cladribine 0.14 mg/kg/d IC das 1-5
Cada 28 a 35 das Tratamiento
Alan Saven, Thomas Lee et al. J. Clin. Oncol. Hay opciones dependiendo de la edad del pacien-
1997;15:37-43 te. Clorambucil, clorambucil & prednisona o CVP
permiten remisiones de 53% con 13% de remisio-
Los pacientes con LLC pueden ser manejados con nes completas, con una duracin promedio de 15
terapia convencional por largo tiempo. Pero meses y 20% de pacientes con sobrevida a 5 aos.
finalmente la enfermedad progresa al desarrollarse Tiene peor pronstico que el otro linfoma A de la
resistencia a los tratamientos. Las mejores WF, y de hecho es una enfermedad diferente que
respuestas han sido reportadas con los anlogos debe ser manejada de un modo diferente. La
de las purinas fludarabina y clorodeooxiadenosina. fludarabina tiene un potencial importante en el
Pero la enfermedad sigue siendo incurable y el
manejo de este linfoma.
pronstico de los pacientes que fallan al tratamiento
o que recaen es pobre. Es, pues, de necesidad
Macroglobulinemia de Waldestrm
innegable tratamientos con otro mecanismo de
accin. En este sentido los anticuerpos
Estos son los pacientes descritos en 1944 por su
monoclonales traen un aire de esperanza.
epnimo, por presentar infiltracin de la MO por
las clulas linfoplasmacitoides y un alto nivel de IgM
Anticuerpos monoclonales.- La experiencia con
circulante, los pacientes tienen adenopata y esple-
anticuerpos monoclonales en el tratamiento de LLC
nomegalia, pero predominan las manifestaciones
se refiere al anti-CD52 CAMPATH-1H, y el
anti-CD20 RITUXIMAB. CAMPATH admininistrado a de la hiperviscosidad: mareo, cansancio, sangrado,
la dosis de 30 mg IV tres veces por semana por 12 cuando la viscosidad es 4 veces la normal; algunos
semanas ha obtenido 42% de respuestas (A. enfermos tienen adems neuropata perifrica, en-
Osterborg, M. Dyer, D. Bunjes et al. J. Clin. Oncol. fermedad renal y amiloidosis, y otras manifesta-
1997;15:1567-1574). El anti-CD52 tambin ha ciones de la crioglobulinemia como sndrome
sido administrado por va subcutnea.Su actividad Raynaud, artralgias, prpura y neuropata perifrica.
ha sido reportada en casos que se hicieron resis-
tentes a fludarabina (Kennedy H., Rawstron A., Tratamiento
Evans P. et al. Blood 1999;94;Suppl 1:603).
La plasmaferesis es til para reducir el nivel de
El anticuerpo monoclonal quimrico anti-CD20, macroglobulina circulante. El tratamiento estndar
Rituximab, no es tan efectivvo en LLC como en del linfoma era hasta hace poco clorambucil y
linfomas de bajo grado CD20+, posiblemente de- prednisona; CVP y CHOP tambin se han usado pero
bido a que la gran mayora de pacientes con LLC sin lograr mejoras en la sobrevida. Recientemente
no tienen altos niveles de CD20 (Bruce D. Cheson los anlogos de las purinas fludarabina y 2-CDA han
eds. Chronic Lymphoid Leukemias, M. Decker, Inc. logrado tasas de respuestas tan altas como 80%.
New York,Basel, 2001).
Linfoma de Clulas del Manto
Linfoma Linfoplasmacitoide/Inmunocitoma
Este subtipo de linfoma fue reconocido por prime-
Representa entre 7 a 19% de los LNH. Es tambin ra vez en la clasificacin de Kiel con el nombre de
una enfermedad de adultos mayores que debuta Linfoma Centroctico; en la WF se fall en recono-
410
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
cerlo, y los patlogos americanos cubrieron la omi- zado a aparecer resultados preliminares muy su-
sin con el trmino linfoma linfoctico de diferen- gestivos sobre la actividad del anticuerpo
ciacin intermedia. En 1981 Weisemburger y cols. monoclonal CD-20. Es posible que en un futuro
describieron un subtipo de linfoma nodular pro- inmediato la estrategia curativa consista en un tra-
ducido por la expansin de la zona del manto que tamiento inicial con regmenes de antraciclnicos
rodea los centros germinales normales (Cancer en alta dosis, y subsecuente eliminacin de enfer-
1981;48:1415-25) y la denominaron Linfoma de medad residual con anticuerpos monoclonales.
la Zona del Manto. Finalmente en una conferencia
internacional de consenso se propuso el trmino Hiper-CVAD y HDMTX/Citarabina
mantle cell lymphoma (MCL) que ha quedado vi- CURSO 1
gente. Ciclofosfamida 300 mg/m2 IV cada 12 hs x 6
dosis
LCM representa 2.5 a 4.0% de todos los LNH; la Doxorubicina 50 mg/m2 IC IV x 4-8 hs
edad promedio de presentacin es 63 aos con Vincristina 2 mg IV 12 hs despus de
rango 37-82. Hepatoesplenomegalia, infiltracin de ciclofosfamida (da4) y da 11
MO y clulas linfticas circulantes son comunes; Dexametasona 40 mg PO o IV das 1-4 y 11-14
80% tiene esplenomegalia que puede ser masiva. GCSF 5 g/kg/d al terminar la infusin
Compromiso extraganglionar es frecuente, espe- de DOX y hasta que la cuenta de
cialmente TGI en 20-25% de pacientes; puede com- Granulocitos >4500
prometer el anillo de Waldeyer, y en casos infrecuen-
tes puede haber extensa poliposis linfomatosa in- CURSO 2
testinal semejando la poliposis adenomatosa fa- Methotrexate 200 mg/m2 IV bolus seguidos de
miliar. Methotrexate 800 mg/m2 IC IV de 24 hs,
seguido de
Inmunofenotipo Ara-C 3000 mg/m2 cada 12 hs x 4 do-
sis
Es de gran valor en el diagnstico de LCM. Es tpica Acido Folnico 50 mg PO al terminar la infusin
la presencia de los antgenos pan-B tales como de MTX seguida de 15 mg cada 6
CD19, CD20 y CD22 con IgM e IgD de superficie. horas x 8 dosis
La expresin de CD5 sirve para distinguir LCM de GCSF 5 g/kg va SC diario
linfomas foliculares que rara vez expresan este Cada 21 das
antgeno pan-T. Igualmente, la falta de expresin
de CD23 es til para distinguir LCM de LLP; y ade- Khouri I. F., Romaguera J., Kaantarjian H. et al. J.
ms, la densidad del CD20 del LLP es mucho me- Clin. Oncol. 1998;16:3803-3809
nor que la del LCM.
Linfomas de la Zona Marginal
Tratamiento
En 1983 Isaacson describi un nuevo tipo de
Tiene un curso clnico agresivo, y parece ser incu- linfoma extraganglionar del tejido linftico asocia-
rable con la terapia convencional. El tiempo de do a mucosas (MALT=mucosa associated
sobrevida medio vara entre 2.5 y 4 aos en la lymphoid tissue) que por los siguientes 10 aos
mayora de las series. El tratamiento ptimo est fue conocido como Linfoma del MALT. Estos pa-
por definirse; no se ha encontrado diferencias en- cientes tenan enfermedad localizada, con historia
tre COP o CHOP. El Interfern no ha demostrado natural indolente y larga sobrevida. En 1994 el ILSG
beneficio. Terapia mieloablativa y soporte con propuso llamarlos linfomas extraganglionares de
transplante de stem cells autlogas tambin ha la zona marginal (MZL) de tipo MALT.
sido propuesto, y se espera el resultado de la apli-
cacin de los nuevos anlogos de la purina. Paralelamente, desde 1986 se han venido descri-
biendo Linfomas monocitoides de clulas B
El 90% de casos responde a la quimioterapia, pero (MBCL) para definir tumores que contienen clulas
slo 50% son respuestas completas, bsicamente B malignas monocitoides, independientemente de
porque en los pacientes MO positivos es casi im- que comprometan ganglios o territorios extragan-
posible aclarar completamente la mdula. Los pa- glionares. En 1994 estos LMCB ganglionares fue-
cientes que responden gozan de un intervalo libre ron incluidos en la lista de la clasificacin interna-
de enfermedad de 20 meses, pero solamente 6 a cional de consenso con el nombre provisional de
8% estn libres del relapso a 10 aos. Han empe- Linfoma Ganglionar de la Zona Marginal.
411
Aspectos Clnicos
El trmino Linfoma de la Zona Marginal compren- El SWOG public un anlisis clnico de Linfoma de
de a los pacientes con linfoma B de bajo grado del la Zona Marginal (MZL) extrados de la serie de
tejido linftico asociado a mucosa, as como a los 376 pacientes con linfomas indolentes (A;B;C;D;E;):
linfomas B de clulas monocitoides. Ambos com- 43/376 (11%), fueron MZL. De esos 43 casos de
parten un origen de la microanatoma del ganglio Linfoma de la Zona Marginal, 19 (44%) fueron MALT
que corresponde al compartimento marginal de extraganglionares y 21 (49%) linfomas monoci-
tejido linftico por fuera de la zona del manto toides de clulas B (ganglionares) (Fisher R. P.,
folicular. Las dos entidades tiene el mismo Dahlberg S., Nathwani B. N. et al. Blood
inmunofenotipo: Ig de superficie positivo (no del 1995;85:1075-1082). Los sitios extraganglionares
tipo IgD); positivo para marcadores de clulas B: encontrados fueron gastrointestinal (8), piel (4),
CD19, CD20 y CD22, y negativo para CD5 y
partida, pulmones y mama dos cada uno, y
CD23.Los pacientes con linfoma MALT tienen en-
nasofaringe uno. Interesantemente, el anlisis de
fermedad localizada en 78% de casos y su
75 pacientes con linfomas MALT no-gastrointes-
sobrevida fue considerablemente mejor que la de
tinales, aporta informacin sobre las localizacio-
los linfomas ganglionares de la zona marginal que
frecuentemente tenan compromiso extraganglionar. nes que se muestran en la Tabla N 218.
412
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Linfoma Esplnico de la Zona Marginal con (o sin) Lymphomas. Enviromental Influences; I. T. Magrath,
Linfocitos Vellosos G. T. OConnor, B. Ramot eds. Progress in Cancer
Research 1984:27:85-97.Raven Press New York)
Se han reportado casos de linfoma esplnico que y pases asiticos. La mayora de estos linfomas
compromete la pulpa roja y blanca, con un patrn comparte una anomala gentica que consiste en
de manto y/o zona marginal en la pulpa blanca. El la traslocacin de material gentico entre los
trmino linfoma esplnico de la zona marginal ha cromosomas 14 y 18: t(14;18)(q32;q21) que fre-
sido propuesto para estos casos. Este linfoma tie- cuentemente lleva a la sobre expresin del gen
ne caractersticas que se sobreponen a las de un bcl-2, este gen del cromosoma 18 es colocado
tipo raro de leucemia linftica crnica de linfocitos yuxtapuesto al gen de la Ig de cadena pesada del
B de adultos, que a menudo se confunde con Hairy cromosoma 14; el bcl-2 funciona como inhibidor
Cell Leucemia -y que se llama Linfoma Esplnico de apoptosis, lo que explicara los relapsos tardos
con Linfocitos Vellosos. Todo sugiere que el bazo que se presentan en esta variedad de linfomas.
de estos pacientes con linfoma esplnico con lin-
focitos vellosos es idntico a lo previamente repor- Clasificacin
tado como linfoma esplnico de la zona marginal.
En la Formulacin de Trabajo (WF) estos linfomas
Clnicamente los pacientes tienen compromiso de fueron agrupados en aquellos con predominio de
MO y sangre perifrica, con moderada linfocitosis, clulas pequeas, mixtos de clulas pequeas y
teniendo vellos cortos en la superficie celular, mar- grandes, y aquellos con predominio de clulas gran-
cada esplenomegalia, usualmente sin adenopata des. Los dos primeros eran considerados entre los
perifrica. Se reporta un curso indolente y que la linfomas de bajo grado y el ltimo entre los de
esplenectoma puede ser seguida por una prolon- alto grado. En la clasificacin REAL/OMS, los
gada remisin. En la Tabla N 220 se describe una Linfomas Foliculares fueron incluidos como enti-
serie de 93 pacientes con Linfoma de la Zona mar- dad especfica. Todas las subclasificaciones se
ginal, MALT y ganglionar, en sus diferentes presen- basan en la proporcin de clulas grandes presen-
taciones (Nathwani B. N., Anderson J. R., Armitage tes: los que tienen menos de 5 clulas grandes
J. O. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:2486-92). son considerados de clulas pequeas, de 5 a 15
son mixtos de clulas grandes y pequeas, y los
Linfoma Folicular que tienen ms de 15 clulas grandes por campo
de gran aumento se les considera foliculares de
Es el segundo en frecuencia conformando el clulas grandes. Este es el sistema aparentemen-
22-30% de todos los LNH (Tabla N 220). te reproducible, pero su significado clnico sigue en
debate. Lo que s parece consensuado es que los
linfomas foliculares de clulas grandes deben ser
Tabla N 220 considerados como grupo aparte por su comporta-
Frecuencia de Subtipos de Linfoma Non Hodgkin miento y respuesta a los tratamientos.
1,379 casos (8 pases)
Subtipo % Cuadro Clnico
Difuso de Clulas Grandes 30
Linfoma Folicular 22 Tiene un ligero predominio de mujeres y una edad
Linfoma MALT 8
Linfoma de Linfocitos Pequeos 7 media de 60. Las dos terceras partes de casos se
Linfoma T Perifrico 7 presentan en estados III-IV, y una proporcin pe-
Linfoma de Clulas del Manto 5 quea de casos es Estado I verdadero. Aproxima-
Linfoma Burkitt o burkitoide 3 damente 50% de pacientes tiene compromiso de
Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes 2 MO, pero menos de 30% tienen sntomas B o ele-
Linfoma Mediastinal de Clulas B 2
Linfoma Linfoblstico 2 vacin de la DHL, y es raro otro depsito tumoral
Otros 12 extraganglionar aparte de MO. El score IPI (Indice
Pronstico Internacional) es 0-1 en 45% de pa-
ILSG, Blood 1997;89:3909-18
J. R. Anderson, J. O. Armitage & DD Weisenburger. Annals of cientes, y 4-5 slo en 7%, la sobrevida promedio
Oncology 1998;9:717-20 es de 10 aos para el 75% de los primeros, y de
menos de 2 aos para los ltimos.
Se acepta que hay variaciones geogrficas, con me- Los linfomas foliculares tienden a hacerse difusos,
nor frecuencia (10%) en el Per (Misad O., Solidoro clnicamente reconocidos en 40% de casos, y pre-
A., Quiroz L., Olivares L., Pathogenesis of sente en 100% de casos de una serie de autop-
413
Aspectos Clnicos
sias (Garvin A. J. et al. Cancer 1983;52:393-98). Los pacientes con linfoma folicular comproba-
Comprensiblemente esta transformacin tiene sig- damente localizado se benefician con radioterapia
nificado ominoso, sin embargo, algunos pacientes de campo comprometido y se han descrito 80% de
respondern a los tratamientos efectivos en sobrevida a 10 aos en pacientes jvenes tratados
linfomas difusos. Regresiones espontneas pue- de esta manera. La quimioterapia con agente ni-
den presentarse en algunos pacientes, y stas pa- co clorambucil o ciclofosfamida ha sido muy popu-
recen ser ms frecuentes en pacientes con linfomas lar, pero sin intentar remisiones completas. Pero
foliculares de linfocitos pequeos. con quimioterapia combinada con regmenes como
CVP, CHOP, CNOP puede lograrse 60 a 70% de re-
Tratamiento misiones completas. El Interfern alfa administra-
do a pacientes que respondieron a la quimiotera-
Los pacientes con linfoma folicular tienen un ex- pia puede prolongar la duracin de la respuesta y
tenso abanico de opciones: observacin, quimio- aparentemente otorgar beneficio en la sobrevida.
terapia con agente nico, quimioterapia combina- Fludarabina es un activo agente de segunda lnea,
da, radioterapia, anticuerpos monoclonales, as como el Rituximab (anticuerpo monoclonal anti
interfern y transplante de MO. En la seleccin del CD20) que tiene una tasa de respuesta de 35 a
tratamiento juegan factores como la edad del pa- 50% en pacientes con linfoma folicular CD20+,
ciente, su condicin general, los sntomas, el recurrente.
estado anatmico de la enfermedad, el score IPI,
y la opinin del paciente sobre el riesgo de varias
terapias. Linfomas de Alto Grado
414
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
5.- Biopsia de MO en ambas crestas iliacas. Esto mario extraganglionar, siendo los sitios ms comu-
permitir clasificar el caso de acuerdo al crite- nes el tracto gastrointestinal, hueso y SNC. Las ca-
rio de Ann Arbor, clasificacin que fue diseada ractersticas de los 422 casos del estudio del ILSG
para enfermedad de Hodgkin pero que ha pro- fueron:
bado ser aplicable a LNH.
Estado
Clasificacin de Ann Arbor I 12%
IE 13%
Estado Criterio II 13%
I. Compromiso de una sola regin ganglionar IIE 16%
o un solo sitio extraganglionar (IE). III 13%
II. Compromiso de ms de 2 regiones en el IV 33%
mismo lado del diafragma, o compromiso Sntomas B 33%
localizado de un sitio u rgano DHL elevada 53%
extraganglionar (IIE) y menos de 1 regin Tumor >5cm 76%
ganglionar en el mismo lado del diafragma. Tumor >10cm 30%
III. Compromiso de regiones ganglionares en >1 sitio EG 29%
ambos lados del diafragma, que pueden Sitio extraganglionar 71%
tambin acompaarse de compromiso lo- Mdula sea 16%
calizado de un rgano extraganglionar (IIIE) Tracto GI 18%
o bazo (IIIS) o ambos (IIIES).
IV. Compromiso difuso o diseminado de menos Indice de Pronstico Internacional
de 1 rgano extraganglionar distante con o
sin compromiso ganglionar asociado. El IPI (International Prognostic Index) es un modelo
altamente predictivo de respuesta al tratamiento y
Fiebre mayor a 38, sudor nocturno y/o prdida de evolucin ulterior. En el anlisis de 2,031 pacien-
menos del 10% del peso corporal en los 6 meses tes con linfomas de alto grado (N. Engl. J. Med.
precedentes a la admisin definen sntomas 1993;329:987-94) se identificaron 5 caracters-
sistmicos y se denotan con sufijo B; los pacientes ticas independientemente significativas :
asintomticos se califican A.
1.- Edad: <60 vs. >60 aos.
Los pacientes se presentan tpicamente con una 2.- Estado: I-II(enfermedad localizada) vs. III-IV (en-
masa sintomtica de rpido crecimiento, y con sn- fermedad avanzada).
tomas B en la tercera parte de los casos. Enferme- 3.- Nmero de sitios de enfermedad extragan-
dad extraganglionar localizada en estado I II se glionar: <1 vs. >1.
presenta hasta en 30% de casos; hasta 40% de 4.- PS Zubrod: 0 1 vs. >2.
los linfomas difusos de clulas grandes tienen pri- 5.- Nivel de Deshidrogenasa Lctica: <1N vs. >1N.
415
Aspectos Clnicos
416
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
M. Gutierrez, E. Jaffe, B. Chabner, NCI J. Clin. Oncol. El trmino linfoma de clulas pequeas non-
2000;18:3633-3642 cleaved fue adoptado por la Formulacin de Tra-
bajo del National Cancer Institute esencialmente
para reemplazar al linfoma indiferenciado de la
Linfoma Primario Mediastinal de Clulas clasificacin de Rappaport, pero reconociendo que
Grandes (PMBL) estos linfomas no son ni de clulas pequeas ni
indiferenciados porque tienen un definido linaje B.
Es un linfoma de clulas grandes difuso que se La clasificacin revisada europeo-americana (REAL)
ha propuesto que se abandone el trmino SNCL
origina en el timo y afecta primariamente adultos
(small non cleaved lymphoma) a favor de los
jvenes. Desde la descripcin de este linfoma pri-
epnimos Linfomas Burkitt y Burkitt-smil (Burkitt
mario mediastinal de clulas B (PMBL) en 1980
like).
(Lichstesntein A. et al. Am. J. Med. 1980;68:509-
14) se han reportado numerosas series, y final-
La incidencia de linfoma Burkitt en frica es 5-15
mente ha sido incluido en la Clasificacin REAL.
por 100,000 nios por ao y se le considera en-
Constituye un 5% de linfomas agresivos al igual
dmico, en contraposicin con EEUU donde la in-
que Burkitt y Linfoblstico. Es un linfoma de pobla-
cidencia es de 2-3 por milln de nios. El RCLM
cin joven, con una mediana de edad de 30 aos
encontr una tasa corregida de 6.91 por milln , y
y rango 21-84.
A. Wachtel report que 77 de 250 casos de linfoma
en nios del INEN (30.8%) tuvieron histologa de
Clnicamente se presenta con una masa linfoma indiferenciado Burkitt y non-Burkitt (Tesis
mediastinal anterior y superior de rpido Doctoral, UPCH,1989). La mayora tiene trasloca-
crecimiento y sntomas debidos a compresin de cin cromosomal 8:14, que yuxtapone el oncogn
estructuras mediastinales; el 30% de pacientes c-myc a la secuencia de Ig de cadena pesada. El
presenta SOVCS; compromiso y parlisis de linfoma Burkitt est variablementre asociado al vi-
nervios frnico, dolor torcico, ronquera y tos rus de Epstein Barr (95% en frica y 20.30% en
pueden ser los sntomas de presentacin. El LPMB EEUU).
a menudo invade pulmones, pleura y pericardio.
Es raro el compromiso de MO y en general, El linfoma Burkitt tiene linaje B y por lo tanto expre-
extratorcico compromiso que deviene comn en sa IgM de superficie y marcadores de clulas B ta-
la recurrencia. les como CD19, CD20 y CD22, y CD10 el antgeno
comn de Leucemia Linftica Aguda (CALLA) -aun-
La mayora de casos eran clasificados como que no en el subtipo non-Burkitt-.
linfomas difusos de clulas grandes de ncleo no-
hendido (non-cleaved) de la Formulacin de Cuadro Clnico
Trabajo, y en la clasificacin de Kiel como linfomas
centroblsticos. Clulas claras con abundante Generalmente se presenta como enfermedad
citoplasma son tpicas de LPMB. Por su localizacin, extraganglionar, la presentacin con adenopata
por la ocasional presencia de quistes epiteliales, perifrica es rara. El compromiso abdominal es la
lbulos tmicos y corpsculos de Hassall su origen forma de presentacin ms frecuente de la varie-
tmico es muy sugestivo correspondiendo a la dad espordica (90%); dolor y aumento de volu-
poblacin de clulas B tmicas con fenotipo nico men del abdomen, nusea y vmito, sangrado,
caracterizado por la expresin CD19, CD20, CD22 apendicitis, intususcepcin y raramente perfora-
y ausencia de CD21; el LPMB posiblemente se cin; una masa en fosa iliaca derecha se observa
origina en la poblacin de linfocitos B tmicos en 40% de casos. El compromiso del ovario es fre-
CD19+/CD21-. cuente en mujeres; el hgado y bazo, slo ocasio-
nalmente.
El tratamiento es igual al de los otros linfomas
agresivos en estados tempranos, lo que significa El maxilar y la mandbula son los sitios ms comu-
que 4-6 cursos de quimioterapia combinada nes del tumor en frica, y tiene relacin con la edad
seguido de 30 a 40 Gys es el tratamiento estndar porque se ve en el 70% de los menores de 5 aos
(Koen van Besien, Mohammed Kelta y P. Bahaguna, de edad, y en 25% de los mayores de 14. El com-
J. Clin. Oncol. 2001;19:1855-64). promiso de la mandbula en el Linfoma Burkitt
417
Aspectos Clnicos
espordico ocurre en 15-20% de casos y un es- fermedad abdominal resecable, pero desde que
pectro de compromiso de rganos similar ha sido los pacientes con enfermedad abdominal extensa
descrito en norte de frica, medio Este y irresecable pueden tener 80-90% de tasa de cu-
Sudamrica. La mdula sea est comprometida racin con los mejores esquemas disponibles, ya
en 20% de casos de Burkitt espordico; algunos no queda claro cul sera la ventaja de intentar
pacientes se presentan con el tipo L3 de leucemia reseccin quirrgica abdominal.
linftica aguda, variedad morfolgica que constitu-
ye el 2 a 5% de la mayora de las series de LLA. El Quimioterapia de los Linfomas de Clulas Peque-
compromiso de mdula sea en Burkitt africano as de Ncleo no-hendido
tiene una frecuencia de 8%, y se desconoce la pre-
sencia de leucemia L3. Dos terceras partes de pa- Los SNCCL responden bien a varios agentes. Los
cientes con compromiso de mdula sea tienen linfomas espordicos responden igual de bien que
tambin comprometido el SNC, con infiltracin los africanos y tienen igual sensibilidad por la alta
menngea o de pares craneales. dosis de Methotrexate. La combinacin de drogas
es ms efectiva que agente solo,a pesar de que
Estados Clnicos de LNH en Nios (esquema St. este linfoma puede ser curado -caso nico en on-
Jude) cologa, con agente nico. Otra caracterstica de
los protocolos de quimioterapia de linfoma Burkitt
I Tumor nico (extraganglionar). es que no hay indicacin para un tratamiento pro-
rea anatmica nica (ganglionar). longado. Ms bien s es importante que los inter-
Exclusivo mediastino o abdomen. valos intercursos sean lo ms cortos posibles.
II Tumor nico (extraganglionar) con compromiso
ganglionar regional. Los protocolos basados en los principios que mos-
Tumor primario gastrointestinal con o sin com- traron ser efectivos para leucemia aguda-LSA2L2,
promiso asociado de ganglios mesentricos, BMF 1976-81 y APO son subptimos para el trata-
completamente resecados. miento de linfoma Burkitt, y se aplican ms bien para
En el mismo lado del diafragma: las otras variedades de linfoma en nios. Varios pro-
a) Dos o ms reas ganglionares. tocolos basados en la administracin de
b) Dos tumores nicos (extraganglionares) con Ciclofosfamida cclica acoplada a methotrexate en
o sin compromiso ganglionar regional. alta dosis han mostrado ser altamente efectivos para
III A ambos lados del diafragma estos pacientes excepto los que tienen enfermedad
a) Dos tumores nicos (extraganglionares). en mdula sea. El rgimen COMP del Children Cn-
b) Dos o ms reas ganglionares. cer Study Group es el rgimen de 4 drogas que de-
Todos los tumores primarios intratorcicos mostr los primeros resultados favorables:
(mediastinal, pleural, tmico).
Toda enfermedad primaria abdominal extensa. COMP
Todos los tumores primarios paraespinales o Induccin
intradurales. Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1
IV Cualquiera de los anteriores con compromiso Vincristina 1.4 mg/m2 IV das 3, 10, 17, 24
inicial de del SNC o compromiso de MO Methotrexate 300 mg/m2 (60% IV push; 40%
(<25%). Los pacientes con >25% de blastos infusin IV 4 hs) da 15
en MO son considerados Leucemia Aguda de Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-37
Clulas B. Methotrexate 6.25 mg/m2 Intratecal das 5, 31,
34
Manejo de los Linfomas de Linfocitos Pequeos de
ncleo no-Hendido (SNCLs) Mantenimiento
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1
El tratamiento primario de los SNCLs (small non- Vincristina 1.5 mg/m2 IV das 1, 4
cleaved cell lymphoma) es la quimioterapia, cual- Methotrexate 300 mg/m2 (60 mg IV push y 40%
quiera sea el estado o sitio primario de la enfer- infusin IV 4 hs) da 15
medad. La radioterapia puede tener lugar en el Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-5
manejo de la enfermedad testicular o intracerebral. Methotrexate 6.25 mg/m2 Intratecal da 1
Los regmenes ms efectivos de que se dispone Ciclos de mantenimiento cada 28 das
hoy pueden curar a 100% de pacientes con enfer- Duracin total del tratamiento 18 meses
medad limitada y 80-90% de pacientes con enfer-
medad extensa. Antiguamente la ciruga pareca Anderson J. R., Wilson J. F., Jenkin J. D. , N.
tener rol en el tratamiento de pacientes con en- Engl. Journal of Med. 1983;308:559-565
418
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
419
Aspectos Clnicos
420
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Leucemias y Linfomas de Clulas T de Trabajo (linfoma de alto grado subtipo I); pero
en cambio representa la tercera parte o el 50% de
Pretmicas: Leucemia-linfoma Linfoblstico los linfoma peditricos -50% de los cuales ocurren
despus de los 10 aos de edad. La LLA a clulas
Clulas T Perifricas: T y el L. Linfoblstico tienen considerable similari-
Bajo Grado: dad histolgica, inmunofenotpica, citogentica y
Leucemia Linftica Crnica. clnica, por lo que distinguirlos es ms bien arbitra-
Clulas pequeas cerebriformes (M. rio. Se considera que el punto de quiebre est en
Fungoides, Sndrome de Szary). un porcentaje de linfoblastos entre 15 y 25% en
Linfoma Linfoepiteloide (Linfoma de Laennert). SP o MO para catalogar el caso como LLA.
Linfoma angioinmunoblstico.
T Zone. Inmunofenotipo.- Aproximadamente 80% de
Pleomrfico, de clulas pequeas (HTLV1+). linfomas LBL son de origen clulas T, y 20% deri-
van de clulas precursoras B; 15%-25% de casos
Alto Grado: de Leucemia Linftica Aguda de nios son clasifi-
Pleomrfico,clulas medianas y cadas como LLA de clulas T.
grandes(HTLV1+)
Inmunoblstico (HTLV1+) Cuadro Clnico.- La edad media a la presentacin
Anaplsico de clulas grandes (K1-1+) fue 16 aos en la serie de la WF, pero la curva de
Inclasificable frecuencia por edades parece bimodal con un segun-
do pico de incidencia despus de los 40 aos. Fre-
cuentemente (10:1) el sexo es masculino, en su ter-
Neoplasias de Clulas T Precursoras cera o cuarta dcada con una gran masa mediastinal
Leucemia/Linfoma Linfoblstico Precursor T y/adenopata supradiafragmtica en regiones
supraclaviculares, cervicales o axilares. La masa es
Linfoma Linfoblstico usualmente superior a 10 cm y ocupa mediastino
anterior, 40-60% de casos tienen derrame pleural.
Esta entidad fue reconocida por primera vez en La masa mediastinal es frecuentemente sintomtica
1905 por Sternberg como un linfoma de mediastino a diferencia de otros linfomas con sntomas por
que evolucionaba a leucemia. En 1932 Cooke revi- compresin mediastinal tales como SOVCS, obstruc-
s la literatura y agreg nuevos casos de lo que se cin traqueal y/o derrame pericrdico.
llamaba sarcoma de Sternberg. En 1973 Smith
reconoci que la clula del sarcoma de Sternberg La localizacin abdominal o el compromiso abdo-
era una clula T y postul que el origen era el timo. minal predominante es infrecuente (menor del 5%);
Lukes y Collins describieron la morfologa sin embargo el compromiso de hgado y bazo es
convolutada del ncleo de estas clulas notando ms frecuente y ms de 90% de los casos presen-
la similaridad morfolgica con los linfoblastos de la tan estados III o IV de la enfermedad, y los snto-
leucemia aguda, y al ao siguiente Nathwani y cols. mas B son comunes. La mdula sea puede pare-
notaron que haba variedades celulares convolutada cer libre al inicio pero la fase leucmica, indistin-
y no-convolutada y propusieron el nombre linfoma guible de LLA de clulas T, se desarrolla rpida-
linfoblstico por su parecido morfolgico con la LLA mente; en 50% de casos la MO est comprometi-
de clulas T. Posteriormente se advirti que esta no da a la presentacin, representando un alto riesgo
era una enfermedad exclusiva de nios y que 50% de compromiso de SNC. Por eso el Linfoma
de pacientes eran mayores de 30 aos. Linfoblstico tiene el ms alto ndice de compro-
miso del SNC entre todos los linfomas. Compro-
El Linfoma Linfoblstico es infrecuente y represen- miso gonadal, de la piel y depsito en las mamas
ta 4% de los casos de las series de la Formulacin han sido descritos.
421
Linfomas de Clulas T y NK
Tratamiento.- Histricamente los nios con Linfoma Prednisona 120 mg/m2/d das 1-5
Linfoblstico tenan menos de 10% de sobrevida 6-Mercaptopurina 225 mg/m2 PO das 1-5
despus de radioterapia a la masa mediastinal, *Despus de la dosis acumulativa de 450 mg/m2
porque todos desarrollaban cuadro leucmico. Los de Doxorubicina, se sustituye la DOX por
investigadores del St. Jude agregaron quimiotera- Methotrexate 7.5 mg/m2/da x 5 das IV el da 1, e
pia a la radioterapia y mejoraron el pronstico. As IM das 2-5.
la radioterapia y quimioterapia fueron el tratamiento Cada 3 semanas hasta completar 24 meses de
estndar para L.Lbl en estados tempranos con cu- tratamiento.
raciones de 80%. La morbilidad fue siendo des- Profilaxis de Infiltracin Meningoenceflica:
pus reducida, primero por los protocolos del CCG Methotrexate Intratrecal 12 mg/m2 (mximo 12 mg)
que demostraron que 6 meses de COMP daban Radioterapia craneal 2400 rads en 13 fraccio-
iguales resultados que 18 meses de tratamaiento nes en 17 das
(Meadows A. et al. J. Clin. Oncol. 1989;7:92), y
luego por un estudio del POG que demostr que la Weinstein H. D., Cassidy J. R., Levey R., J. of Clin.
omisin de radioterapia en el tratamiento de LNH Oncol. 1983;1:537-41
en nios no alteraba los resultados (Link M. P.,
Schuster J. J., Donaldson S. S. et al. N. Engl. J. LSA2L2
Med. 1997;337:1259). El rgimen de quimiote- Induccin:
rapia del POG consisti en 3 cursos de CHOP se- Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1
guidos de 24 semanas de 6-Mercaptopurina y Vincristina 2.0 mg/m2 IV das 3, 10, 17 y 24
Methotrexate. Los tratamientos con CHOP o COMP Methotrexate 6.25 mg/m2 IV das 5, 31, 34
resultan en 65% de sobrevida libre para pacientes Daunomicina 60 mg/m2 IV das 12, 13
con L. Lbl localizado, pero la sobrevida es 90% con Prednisona 60 mg/m2 PO das 3-30
quimioterapia de rescate.
Consolidacin:
Sin embargo, menos de 40% de pacientes con Citarabina 100 mg/m2 IV/d x 5 (L a V x 2 se-
Linfoma Linfoblstico III, IV cura con estos esque- manas)
mas estndar. Los esquemas APO y LSA2L2 fueron ThioGuanina 50 mg/m2 a hs 8 y 12 despus de
los 2 primeros tratamientos exitosos para nios con cada dosis de ara-C
LLA de alto riesgo o Linfoma Linfoblstico en L-Asparaginasa 6000 UI/m2 IM x 14 das despus
estados avanzados. El LSA2L2 es un rgimen con de completar ara-C
10 drogas y el APO se basa en intensificacin con Methotrexate 6.25mg/m2 x 2 veces con interva-
doxorubicina y asparaginasa. lo de 3 das (despus de la ltima
dosis de asparaginasa)
APO
Induccin: Carmustine 60 mg/m2 IV x 1 despus de 3
Vincristina 1.5 mg/m2 IV da 1 dosis de Methotrexate
Doxorubicina 75 mg/m2 IV da 1
Prednisona 40 mg/m2 PO Mantenimiento:
das 1-29 1. ThioGuanina 300 mg/m2 PO das 1-4
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 5
Consolidacin: 2. Hidroxiurea 2.4 g/m2 PO das 1-4
Doxorubicina 30 mg/m2 IV da 1 Daunomicina 45mg/m2 IV da 5
Vincristina 2 mg/m2 IV da 1 3. Methotrexate 10 mg/m2 PO das 1-4
Prednisona 120 mg/m2 PO das 1-5 Carmustine 60 mg/m2 IV da 5
6-Mercaptopurina 225 mg/m2 PO das 1-5 4. Aracitin 150 mg/m2 IV das 1-4
L-Asparaginasa 56000 UI/m2 (nios menores Vincristina 2 mg/m2 IV da 5
de 6 aos de edad) 5. Methotrexate 6.25 mg/m2 intratecal x 2 dosis
28000 UI/m2 (mayores de 6 (Reciclar mantenimiento ciclos 1-5)
aos) IM o IV x 5 dosis
interdiarias. Wollner N., Exelby P. R., Lieberman P. H., Cancer
1979;44:1990-99
Mantenimiento (cursos de 5 das cada 3 sema-
nas): Estos regmenes han dado aproximadamente 65%
Doxorubicina* 30 mg/m2 IV da 1 de sobrevidas en linfoma linfoblstico avanzado de
Vincristina 2 mg/m2 IV da 1 nios. La quimioterapia profilctica del SNC admi-
422
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
423
Linfomas de Clulas T y NK
ficados como linfoma T, aunque es difcil predecir cua- El curso es moderadamente agresivo con ocasio-
les tendrn inmunofenotipo de linfoma T (40% en la nales remisiones espontneas. La sobrevida va en
serie de Omaha y 61% en la de NCI). un rango de 15 a 24 meses y su curabilidad no
est bien establecida.
Inmunofenotipo.- El inmunofenotipo corresponde
al de una clula T madura con variaciones consi- Linfoma de Clulas T tipo Enteropata
derables. La mayora tiene fenotipo de helper/
inducer y son CD4+; 10 a 30% son de fenotipo Es una neoplasia de linfocitos T intraepiteliales,
citotxico/supresor (CD8+); el resto son CD3+ y usualmente asociada con enteropata gluten-sen-
adems CD4+, o CD8+ o ni CD4 ni CD8. sitiva, originalmente descrita como Histiocitosis
Maligna del Intestino y caracterizada por la presen-
Cuadro Clnico.- En el NHL Classification Project cia de mltiples ulceraciones del yeyuno que a ve-
(Annals of Oncology 2002;13140-149) se diagnos- ces llegan a la perforacin. El Inmunoofenotipo es
ticaron en total 129 casos de Linfoma T Perifrico de clulas T expresando antgenos pan-T (CD3+,
que representan el 9.4% de los 1,378 LNH del estu- CD7+), usualmente CD8+ y CD4-. Se presenta
dio. Los subtipos de Linfomas de Clulas T Perifricos en adultos, especialmente en reas en las que la
(LCTP) fueron LCTP-no especificado 53 (55%), linfoma enteropata gluten-sensitiva es comn. Los pacien-
nasal angiocntrico 19 (20%), Linfoma angioin- tes se presentan con dolor abdominal y a veces
munoblstico 17 (18%), Linfoma intestinal 5, Linfoma perforacin. El compromiso de estmago y colon
Hepatoesplnico 1 y ATCL/L (adult T cell leukemia/ es poco frecuente. El curso es agresivo y la muerte
lymphoma) 1. La mayora se present con compro- se debe a mltiples perforaciones intestinales de
miso ganglionar y extraganglionar, especialmente MO lceras malignas refractarias.
(44%) e hgado (21%).
de clulas T
Linfoma Hepato-esplnico
El 30% de los casos era un Linfoma T extragan-
glionar, especialmente de fosa nasal, seguida de Es una neoplasia de clulas T maduras con in-
primario en piel. Slo 13 pacientes (14%) tena filtracin sinusoidal del bazo, hgado y mdula sea.
compromiso exclusivo de ganglios a ambos lados Las clulas tumorales son CD2+, CD3+, CD5-,
del diafragma. La frecuencia relativa de los linfomas CD4-, CD16+. Es una entidad rara, pero por el
T perifricos vara considerablemente. En el estu- hecho de haber sido tipificada recientemente se
dio referido, el linfoma nasal angiocntrico fue ms desconoce su frecuencia real, siendo adems su
frecuente en Hong Kong. Posiblemente un fen- diagnstico difcil. Los pacientes tienen enferme-
meno parecido ocurra en Per, donde 150 de 1,530 dad multisistmica con hepato esplenomegalia. La
linfomas de primario extraganglionar fueron linfomas ausencia de adenopata y el patrn sinusoidal de
nasales; 11 de 13 casos con fenotipo demostra- infiltracin de bazo, hgado y mdula sea dificulta
ron corresponder a linfoma T y en todos ellos estu- el diagnstico. Los casos descritos correspondie-
vo presente el RNA del virus de Epstein Barr (Arber ron a adolecentes y adultos jvenes. Se han des-
D. A., Albujar P. F., Jaffe E. S., Am. J. Surg. Pathol. crito localizaciones inusuales como piel, cavidad
1993;17:392-99). nasal, TGI, pulmones y laringe. Es un tumor agresi-
vo y si bien pueden lograrse remisiones con qui-
El Linfoma Angioinmunoblstico de Clulas T mioterapia la mayora de pacientes recaen.
Las clulas tumorales expresan CD4 y a menudo Leucemia/Linfoma de Clulas T del Adulto (ATL/L)
muchas clulas CD8 estn presentes. Los pacien-
tes tienen adenopata generalizada, fiebre, adel- Es una agresiva neoplasia reconocida por
gazamiento, rash cutneo y gammapata policlonal. primera vez en 1977 en los nativos de las islas
424
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 222
425
Linfomas de Clulas T y NK
426
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
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Linfomas de Clulas T y NK
Tabla N 226
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Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
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Linfomas Malignos
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Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
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Linfoma Gstrico e Intestinal
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Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
433
Linfomas de Cabeza y Cuello
tervalo ms bien prolongado. Hay poca informa- Los estudios estadsticos ms recientes sugieren
cin sobre tipos histolgicos; se ha reportado un aumento en la incidencia tambin en los pa-
fenotipo de clulas B y clulas T (Trudeau M., cientes inmunocompetentes. En el estudio del
Shepherd S. et al. Am. J. Clin. Oncol. 1988; 11:126). SEER se encontr un incremento en la incidencia de
LPSNC de 2.5 casos por 10 millones de personas en
Glndula Salival 1973, a 30 casos por 10 millones en 1992 (Corn B.
W., Donahue B. R., Rosenstock J. G. et al. Can. J. Sc.
Afecta a mujeres ms que a hombres y ocurre en Am. 1997;3:52-56), proyectndose una inciden-
mayores de 50 aos. La partida es el sitio de cia de 51 casos por 10 millones para el ao 2000.
ocurrencia en ms del 80% de casos, seguido de
la submaxilar. Antecedente de Sndrome de Sjgren La edad media de presentacin es 55 aos para
o enfermedad de colgeno es frecuente. Comn- los inmunocompetentes y 31 para los pacientes con
mente son a clulas B de bajo grado y se ubica en SIDA. La historia es corta: ms del 50% tiene dficits
el espectro de los linfomas del MALT. neurolgicos especficos, y el resto hipertensin
endocraneana, alteraciones mentales, convulsiones,
Linfoma de Tiroides los ltimos ms frecuentes en los pacientes con SIDA
que en lo inmunocompetentes debido a que los
Los linfomas de la glndula tiroides conforman en inmunocompetentes presentan masa localizada
2.5% a 3% de los linfomas extraganglionares y el con ms frecuencia mientras que los SIDA presen-
5% de las neoplasias de la tiroides. Las mujeres tan enfermedad ms difusa y encefaloptica. Vein-
son ms afectadas que los hombres y la moda de ticinco a 30% de casos tiene linfoma en el LCR. El
la edad de presentacin est por encima de los 60% de pacientes con SIDA tiene linfomas de alto
60. Se presenta como una masa tiroidea de rpi- grado en el cerebro ya sea inmunoblstico o de
do crecimiento y a menudo acompaada de clulas pequeas de ncleo no-hendido, mientras que
adenopata, en la mayora de los casos en estado slo 25% de los inmunocompetentes tiene similar
I o II. La asociacin con la tiroiditis crnica linfocitaria histologa. Virtualmente todos los pacientes con SIDA
de Hashimoto est bien establecida. expresan la protena del virus de Epstein-Barr, hallaz-
go que es raro en los inmunocompetentes.
Ms del 80% son de tipo difuso a clulas grandes
(grado intermedio). Las lesiones de clulas peque- La radioterapia ha sido el tratamiento central de
as son infrecuentes,pero la extirpe de clulas B los linfomas del SNC. El uso de la quimioterapia
es lo tpico. Aunque los linfomas MALT se conside- asociada a radioterapia fue iniciado a mediados
ran localizados en linfoma de tiroides los relapsos del 70. La quimioterapia con Methotrexate en al-
a distancia son dos veces ms frecuentes que los tas dosis con rescate con FCV produce respuestas
regionales y ms de 30% de casos de enfermedad completas en alto porcentaje de pacientes; stos
localizada sufrirn recurrencia a distancia cuando pueden intentar curacin con radioterapia post-
son tratados localmente (Doria R., Jekel J. F., Cooper quimioterapia. Debido al frecuente compromiso
D. L., Cancer 1994;73:200-206). lepto-menngeo se recomienda la aplicacin
intraraqudea como complemento de la la terapia
sistmica. Todo sugiere que HDMTX/CFR debe ser
Linfoma del Sistema Nervioso Central parte del tratamiento estndar de pacientes con
linfoma del SNC cuyo pronstico es pobre con ta-
Los LPSNC eran una entidad poco frecuente: me- sas de sobrevida a 5 aos de 5-10% debido a la
nos de 5% de las neoplasias del SNC y 1% a 2% alta recurrencia post-radioterapia.
de linfomas extraganglionares. Actualmente la po-
blacin de pacientes con LPSNC corresponde a dos Uno de los regmenes propuestos para tratamiento
grupos diferentes: el de los pacientes con el virus de linfoma del SNC es el siguiente:
de inmunodeficiencia humana que es el mayor fac-
tor de riesgo, y el de los inmunocompetentes.Los Thio TEPA 35 mg/m2 IV da 1
LPSNC ocurren tardamente en el curso de la en- Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1
fermedad por HIV cuando los pacientes tienen una Methotrexate 1.5 g/m2 IV 60 min da 1
cuenta promedio de CD4 por debajo de 50/mm3; Methotrexate 300 mg/m2/h IC IV 23 hs da 2
la incidencia de linfoma del SNC en pacientes con Leucovorina 15 mg/m2 cada 3 hs x 9 dosis em-
HIV es de 2% a 6% y se ha incrementado dramti- pezando 12 hs despus de termi-
camente con el advenimiento de tratamientos nar la infusin de MTX, y luego cada
antiretrovirales ms efectivos (Maher E. A., Fine H. 6 hs hasta un nivel de MTX srico
A., Seminars in Oncology 1999;26:346-356). <0.05 mMol /L
434
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
435
Linfomas del SNC
Cuadro N 68
436
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
nnimo de linfoma maligno tipo plasmacitoide de de vasos sanguneos (Willenze R., Kerl H., Sterry
la WF, tambin de linfoma de linfocitos pequeos y W. et al. Blood 1997;90:354/371). Clnicamente
linfoma de clulas B monocitoide. En la REAL, se presenta como parches o placas violceas, do-
linfoma de zona marginal es sinnimo de linfoma lorosas, induradas sugestivas de paniculitis o
del MALT. La clasificacin de la EORTC combina prpura,localizadas en las extremidades inferiores
inmunocitoma con linfoma de la zona marginal, o el tronco. Se han descrito casos con compromi-
mientras que otras clasificaciones las separan so- so del SNC con cefalea, depresin, compromiso
bre bases histolgicas. Fue reconocido como un de la conciencia o accidentes cerebro-vasculares.
tipo diferente de linfoma maligno por Isaacson y
Wright en 1983; se piensa que es la contraparte Desrdenes Linfoproliferativos CD30/K1-1 positi-
neoplsica de los linfocitos B pequeos de colora- vos, este es un espectro de desrdenes linfoprolife-
cin plida de las clulas de la zona marginal del rativos cutneos de relativo buen pronstico que
folculo linfoide en el bazo. Tienen curso indolente comprende a Papulosis linfomatoide, Histiocitosis
y buen pronstico. atpica regresiva y Linfoma anaplsico de Clulas
grandes. Todos estos desrdenes tienen en comn
El inmunocitoma/linfoma de la zona marginal clni- clulas grandes atpicas, semejantes a las clulas
camente se presenta como un tumor o ppula so- de Reed-Sternberg que expresan el antgeno CD30.
litaria, rojiza-marrn, o como un ndulo profundo. Originalmente el CD30 fue considerado un antgeno
Localiza predominantemente en las extremidades caracterstico de la Enfermedad de Hodgkin y clu-
superiores e inferiores; se le ha reportado tambin las RS, pero subsecuentemente se encontr que
en la cabeza y en el tronco. el CD30 era expresado por linfocitos activados y
un subset de LNH de clulas grandes (Pauli M.,
Linfoma de Clulas B Grandes de la Pierna es si- Berti E., Rosso R. et al. J. Clin. Oncol. 1995;
nnimo de linfoma maligno de clulas B de tipo 1343-1354).
inmunoblstico de la WF, y linfoma de clulas B
grandes anaplsico y linfoma centroblstico de la La Papulomatosis Linfomatoide es una erupcin
clasificacin de Kiel. Comprende al 5-10% de los autoregresiva histolgicamente maligna pero
linfomas cutneos de clulas B. Estos linfomas han clnicamente benigna. Brotes recurrentes de lesio-
sido encontrados predominantemente en mujeres nes papulo-nodulares regresionan espontneamen-
mayores de 70 aos. Clnicamente se presentan te dejando una cicatriz o un rea de hiperpig-
como ndulos rojos o azulados o tumores en una o mentacin.
ambas extremidades inferiores. Aunque responden
inicialmente a quimioterapia parece que tienen ten- La Histiocitosis Atpica Regresiva es un trmino usa-
dencia a recurrir. do para describir lesiones drmicas nodulares gran-
des que histolgicamente semejan a la histiocitosis
Plasmocitoma se encuentra tpicamente en aso- maligna, pero que tienen un inesperado curso cl-
ciacin con mieloma mltiple subyacente. El nico benigno.
plasmocitoma cutneo primario es una neoplasia
extremadamente rara de clulas plasmticas El Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes es un
monoclonales confinadas a la piel, sin compromso linfoma que se presenta como uno o varios ndulos
de la mdula sea. Clnicamente se presenta como que pueden regresionar temporalmente al inicio
un ndulo solitario o mltiple, liso, abombado de pero que a menudo persisten y pueden asoociarse
predileccin por la localizacin en la cabeza. Se con adenopata regional o diseminacin visceral.
parece al inmunocitoma y a veces tiene depsito
amiloide. Expresan slo cadenas ligeras lambda o Linfoma Cutneo de Clulas T
kappa o tiene depsito intracitoplasmtico de
inmunoglobulina (Patterson J. W., Parsons J. M. et Son neoplasias poco frecuentes,con una inciden-
al. J. Am. Acad. Dermatol. 1988;19:879/90). cia de 0.29 casos por 100,000, y que represen-
tan slo 2.2% de todos los linfomas. La Micosis
Linfoma Intravascular de Clulas B Grandes/ Fungoides fue descrita por primera vez por el der-
Angioendoteliomatosis Maligna, originalmente des- matlogo francs J. L. Alibert en 1806, en su car-
crita como angioendoteliomatosis proliferans tero y paciente, en el que observ lesiones drmicas
diseminata, se le describe tambin como angioen- que terminaron en brotes de ndulos parecidos a
doteliomatosis neoplsica, linfomatosis intravascu- hongos (de all el nombre). La enfermedad empie-
lar y linfoma angiotrpico. Se caracteriza por la acu- za como una lesin macular eritematosa usualmen-
mulacin de clulas grandes B neoplsicas dentro te en el tronco que puede permanecer por meses
437
Linfoma Cutneo
o aos antes de convertirse en placas que aseme- de LN-0, LN-1, LN-2, LN-3, o LN-4 en la que LN-
jan psoriasis o dermatitis, y que si no se les trata 0 expresa no hay linfocitos atpicos, hasta el
se diseminan y progresan a la fase tumoral o a reeemplazo completo de la arquitectura ganglionar
eritrodermia generalizada con adenopata y com- por linfocitos atpicos para LN-3 (Bunn O. J., Lamberg
promiso visceral (Siegel R. S., Pandolfino T., Guitart S., Cancer Treat. Rep. 1979;63:725-28).
J. et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:2908-2925).
Ulceracin e infeccin secundaria de los tumores Estadiaje y Pronstico.-
es frecuente. El Sndrome Szary es la variante El sistema estndar de estadiaje de la Micosis
eritrodrmica-leucmica de la micosis fungoide, y Fungoides es el sistema Tumor, Ganglio, Metsta-
corresponde al 5% de las nuevas presentaciones sis, Sangre (TNMB) del NCI y que se resea en la
del complejo MF/SS; se presenta con eritrodermia, Tabla N 235.
prurito y clulas malignas circulantes (clulas de
Szary). El nmero absoluto de clulas atpicas in-
ferior a 1000 o un porcentaje de 5% a 20% de la Tabla N 235
cuenta linfocitaria total tiene valor diagnstico.
Clasificacin TNMB de Micosis Fungoides
El riesgo de enfermedad extracutnea correlaciona T (piel)
T1 Placa/parche limitada (<10% de la superficie
con la extensin del compromiso de la piel: 8% de
total de la piel).
los casos con placa generalizada y 30% a 42% de T2 Placa/parche generalizado (>10% de la superfi-
aquellos con eritrodermia generalizada. Se mani- cie drmica).
fiesta inicialmente por linfoadenopata regional. El T3 Tumor.
compromiso visceral es subsecuente y los rganos T4 Eritrodermia generalizada.
ms frecuentemente afectados son pulmones, N (ganglio)
bazo, hgado y tracto gastrointestinal. N0 Ganglios negativos.
N1 Linfoadenomegalia; ganglios histolgicamente no
DIAGNSTICO.- La sospecha de diagnstico ocurre en comprometidos (incluye ganglios reactivos y
pacientes con dermatitis crnica, hallazgos dermatopticos).
N2 Ganglios clnicamente negativos pero
poikilodermatosos o eritrodermia generalizada. La
histolgicamente comprometidos.
biopsia es la herramienta ms til cuando la piel N3 Linfoadenomegalia, ganglios histolgicamente
presenta infiltrado atpico de clulas mononucleares comprometidos.
en epidermis (epidermotrofismo) y dermis supe- M (Vscera)
rior; estas clulas pueden formar microagregados M0 No hay compromiso visceral.
intraepidmicos conocidos como microabscesos de M1 Compromiso visceral.
Pautrier; basados en la severidad del compromiso B (Sangre)
epidrmico y drmico, se categoriza como diag- B0 No clulas atpicas (Szary) circulantes (<5%
nstico de, consistente con y sugestivo de... de linfocitos).
micosis fungoides. El inmunofenotipo soporta o B1 Clulas atpicas (Szary) circulantes (>5% de
confirma el diagnstico de la histologa de rutina. los linfocitos).
Los especmenes tpicos de MF son CD4+, con-
sistente con fenotipo de clula T helper.
Cuadro N 69
Los pacientes pueden presentar linfocitos atpicos
de ncleo cerebriforme, o clulas de Szary en Estados de la Micosis Fungoides
sangre perifrica. El criterio ms comnmente usado Estado T N M
para definir el compromiso de la sangre perifrica IA 1 0 0
es de por lo menos 20% de los linfocitos o una IB 2 0 0
IIA 1-2 1 0
cuenta absoluta de clulas de Szary de por lo
IIB 3 0-1 0
menos 1000/mm3. IIIA 4 0 0
IIIB 4 1 0
Los pacientes con extenso compromiso de la piel IVA 1-4 2-3 0
presentan a menudo linfoadenomegalia con carac- IVB 1-4 0-3 1
tersticas histolgicas de linfadenitis dermatoptica
con histiocitosis sinusal, abundancia de macrfagos
con pigmento y un pequeo nmero de linfocitos El tipo y extensin de la lesin cutnea,as como
atpicos. En la clasificacin del NCI se refleja el la presencia de enfermedad extracutnea tiene
grado de infiltracin por estas clulas atpicas des- valor pronstico. Los pacientes con placa limitada
438
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
(T1, estado IA) tienen excelente pronstico (Kim aplicacin tpica de mecloretamina o carmustine
Y., Jensen R., Watanabe G., Arch. Dermatol. 1996; en locin o crema; fototerapia con UVB (ultravioleta
132:1309-13). La sobrevida media de 122 pa- B) o Psoraln + ultravioleta A (PUVA); o radiotera-
cientes con MF estado IA no se haba alcanzado pia localizada con electrones.
33 aos despus en un estudio retrospectivo en la
Universidad de Stanford y slo 9% de casos pro- La MN tpica se aplica a una concentracin de 10
gresa a estados ms avanzados de la enferme- a 20 mg/dL, ya sea disuelto en agua o en base de
dad. ungento; puede aplicarse a toda la piel una vez al
da; despus de varias semanas el tratamiento se
Los pacientes con enfermedad placa/parche gene- limita a la regin afectada. Se aplica diariamente
ralizada sin evidencia de compromiso extracutneo hasta RC, se recomienda mantenimiento por 6
(T2, estado IB o IIA) tienen sobrevida media mayor meses. Los pacientes son instruidos para disolver
de 11 aos y 24% de probabilidades de que la el HN2 a una concentracin de 10 a 20 mg en 100
enfermedad progrese. Los pacientes con lesin cc de agua y aplicrselo a la piel con una gasa o
drmica tipo tumor (T3, estado IIB) y aquellos pincel. El ungento puede prepararse con una con-
con eritrodermia generalizada (T4, estado III) pero centracin inicial de 10 a 20 mg en 100 g de
sin enfermedad extracutnea tienen una sobrevida Aquaphor. La quimioterapia combinada con esque-
media de 3.2 y 4.6 aos respectivamente y la ma- mas agresivos no resulta en mejor control de la
yora fallece por la enfermedad. El pronstico a lar- enfermedad ni sobrevida. La respuesta a HN2 tpi-
go plazo de los pacientes con eritrodermia (T4) de- co es de 70% de RC (se requiere 6 a 8 meses para
pende de la edad (<65 o >65), del estado (III vs. el aclaramiento de la piel); 20 a 25% tiene una
IV) y del compromiso de la sangre perifrica (B0 vs. respuesta completa por ms de 10 aos.
B1). La combinacin de estos 3 factores indepen-
dientes de pronstico separa 3 grupos con expec- Mecloretamina Tpica
tativas de vida de 10.2, 3.7 y 1.5 aos.
Mecloretamina 20 mg/dl
Los pacientes con enfermedad extracutnea a la Aplicar diariamente a toda la superficie cutnea;
presentacin (ganglios o vscera) tiene sobrevida evitar zonas intertriginosas.
media menor de 1.5 aos. La presencia de un n-
mero significativo de clulas de Szary en SP (B1) Vonderheid Eric C., International J. Dermatology
usualmente correlaciona con T 4 avanzado y con la 1980;19:182-188
presencia de enfermedad extracutnea. Ellen C.
de Conninck, Kim Y. H., Vorghese A. y Hoppe R. T. Mecloretamina Ungento
(J. Clin. Oncol. 2001;19:779-784) del Departamento Mecloretamina 90 mg
de Dermatologia de la Universidad de Stanford, han Alcohol absoluto 10 mL
analizado la clasificacin y distribucin por estados Aquaphor q. s. 900 g
clnicos de 468 pacientes con micosis fungoides. Rotular como Ungento de mecloretamina
Estos resultados son muy ilustrativos y se presen- 10mg/100.
tan resumidos en las Tabla N 236. Aplicar a toda la superficie de la piel una vez al da.
Los pacientes con lesiones resistentes o placas pue-
den requerir aplicaciones 1 a 4 veces por da.
Tabla N 236
439
Linfoma Cutneo
y otros pliegues debe ser muy superficial o da es bien tolerado y efectivo (B. D. Smith y L. D.
interdiaria. Wilson, ONCOLOGY 2003; 17:1419- 1428).
Zackhaim H. S., Epstein E. H., Mc Nutt N. S. et Estado IIB (Tumor T3).- La mayor chance de con-
al. J. Am. Acad. Dermatol. 1983;9:363-374 trol de la enfermedad en este estado la ofrece la
terapia con electrones piel-total; pero los pacien-
Tratamiento del estado IB/IIA (parche/placa gene- tes tienen un importante riesgo de recurrencia aun-
ralizada).- Inicialmente se emplean tratamientos que hayan conseguido RC, por lo que se recomien-
tpicos al igual que para la enfermedad limitada: da tratamiento adyuvante con HN2 tpico. Este tra-
HN2 tpico,fototerapia PUVA o Electron Beam tamiento con HN2 envase de ungento se inicia
Terapia total skin. La fototerapia UVB se reserva inmediatamente despus de completada la radio-
para las lesiones tipo parche generalizado debido terapia (Kim Y. K. y Hoppe R. T., Seminars in
a la poca penetracin de radiacin UVB. Los pa- Oncology 1999;26:276-289). Las tasas de RC para
cientes con placas gruesas son candidatos a la irra- los pacientes con estado IIB MF con Electron Beam
diacin total de la piel con electrones. La dosis Therapy (EBT) tienen un rango de 44 a 74%. Cuan-
total es generalmente de 36 Gy aplicados en un do el nmero de tumores es pequeo el paciente
perodo de 10 semanas, con un split de 1 semana puede ser tratado con HN2 tpico o PUVA combi-
despus de 18 a 20 Gy; tratamiento adyuvante con nado con radioterapia a las lesiones individuales.
HN2 tpico est indicado y puede ser continuado
por un mnimo de 6 meses. En los casos de relapso despus de EBT o cuando
no hay respuesta al tratamiento se recomienda el
El porcentaje de RC usando HN2 tpico para las uso de un tratamiento tpico combinado con tra-
lesiones parche/placa generalizada (T2) es de 50 tamiento sistmico. Las combinaciones recomen-
a 70%, mientras que la tasa de RC de la terapia dadas son IFN-alfa con PUVA y RePUVA. En los
con electrones/piel total es de 80 a 90%; sin em- casos con enfermedad recalcitrante pueden com-
bargo, no parece que se haya establecido mayor binarse tratamientos sistmicos (biolgico +qui-
sobrevida. Los tratamientos de rescate pueden ha- mioterapia) aunque no hay evidencia de que una
cerse combinando EBT con HN2 tpico o PUVA y quimioterapia sistmica agresiva resulte en mejo-
HN2 tpico; o PUVA o EBT con Interfern-alfa o ra de la sobrevida.
retinoides sistmicos.
Estado III (Eritrodermia, T4).- Si no hay invasin de
Interfern-alfa se inicia a dosis bajas de 3 a 5 MU sangre perifrica el tratamiento puede iniciarse con
diario o 3 veces por semana, incrementando de dosis baja de PUVA y muy baja y cautelosa dosis de
acuerdo a respuesta y tolerancia. PUVA e IFN con- UVA para evitar reacciones fototxicas; PUVA pue-
currentes se aplican 3 veces por semana, y cuan- de administrarse sola o con Interfern-alfa. Varios
do la piel se aclara completamente se reduce la estudios han reportado tasas de RC de 33 a 70%
frecuencia de PUVA para la terapia de manteni- usando PUVA sola, pero la mayora relapsa duran-
miento. Se han reportado tasas de RC de 80%, y te la terapia de mantenimiento. PUVA + IFN com-
en todo caso parece ser una excelente alternativa binados podran usarse despus de falla de PUVA
para este estado de MF. sola ya que con la combinacin se ha reportado
62% de RC y 25% de RP, aunque no est probado
Los retinoides se usan en los casos de enferme- que esto se traduzca en mejora en la sobrevida.
dad refractaria o avanzada en tratamiento combi-
nado o como terapia adyuvante. Se administran Retinoides sistmicos pueden ser usados solos o
va oral como isotretinoin (Accutane),etretinate ms a menudo combinados con PUVA (Re-PUVA) o
(Tigason) y accitretin (Soriatane). El bexarotene Interfern-alfa. Quimioterapia con agente nico pue-
(Targretin) activa selectivamente los receptores X de ser usada en pacientes sin enfermedad extracu-
de retinoides a diferencia de los RARs, se presenta tnea. El agente ms comnmente usado es el
en cpsulas con 75 mg de bexarotene para admi- Methotrexate a dosis de 5 a 50 mg por semana.
nistrar a la dosis de 200 mg/m2 x da. La dosis
inicial de isotretinoin es de 1 mg/kg/da ajustando Estado IV (Enfermedad extracutnea).- El trata-
a respuesta y efectos adversos, estos pueden ser miento ms apropiado es la quimioterapia
severos incluyendo fotosensibilidad, xerostoma, sistmica, aunque la mayora de los regmenes re-
mialgia, artralgia, cefalea y hepatotoxicidad, sultan slo paliativos.La quimioterapia puede ser
hipercolesterolemia. Estudios Fase II sugieren que usada sola o combinada con tratamiento tpico
Bexarotene gel 1.0% tpico aplicado 2 veces por (radiacin) o biolgico (Interfern-alfa). Las respues-
440
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
441
Linfomas de Testculo, Hueso y Mama
442
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
La enfermedad de Hodgkin es nica entre los mente demarcada. Un artefacto producido por
linfomas por el hecho que la clula maligna de esta la fijacin del formol retrae el citoplasma y deja
enfermedad, la clula de Reed-Sternberg, consti- un espacio claro o lacunus que le da el nombre
tuye la minora entre las clulas de la masa tumoral. a la clula. La clula lacunar puede ser
Siempre est acompaada de un cortejo o teln mononuclear, hiperlobulada o multinucleada. El
de fondo inflamatorio rico que contiene linfocitos, nucleolo de la clula lacunar es ms pequeo
eosinfilos, neutrfilos, histiocitos y clulas que el de la clasica clula de RS. La EHEN tie-
plasmticas en proporciones variables. ne una fase celular que se caracteriza por la
presencia de un patrn de crecimiento nodu-
La clasificacin propuesta por el ILSG en una va- lar con clulas lacunares, pero sin bandas
riante que intenta perfeccionar la clasificacin fibrosas o en mnima cantidad. Esta fase celu-
progenitora de Lukes y Butler y a su modificacin lar no se asocia a ninguna caracterstica clnica
de Rye: especial.
443
Linfomas Malignos
444
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
La otra presentacin de la enfermedad es el des- tras por biopsia. El compromiso del hgado tam-
cubrimiento de una masa mediastinal en un exa- bin es difcil de demostrar clnicamente.
men radiolgico de rutina. Pero la masa puede ser
grande y producir sntomas locales de compresin Estadiaje
mediastinal, disnea, tos, dolor subesternal; el
SOVCS es menos frecuente que en LNH. Una pro- El sistema de Estadiaje de Ann Arbor ha sido uni-
porcin de casos desarrolla manifestaciones versalmente adoptado y se ha mantenido vigente
sistmicas antes de o al momento de descubrise por ms de dos dcadas. Pero este sistema ha
la adenopata. Los sntomas sistmicos tpicos de debido ser refinado en vista de los avances tecno-
la EH son fiebre, prurito, sudoracin nocturna, fati- lgicos en el diagnstico de la enfermedad. Un
ga y prdida de peso. La fiebre es contnua,nocturna comit de expertos patlogos, radiologos, mdicos
y se acenta con el tiempo. La sudoracin noctur- y radioterapeutas onclogos han presentado la lla-
na puede presentarse sin fiebre asociada. El pruri- mada Modificacin de Costwolds (Lister T. A.,
to puede ser severo y a veces precede al diagns- Crowther D., Sutcliffe S. B. et al. J. Clin. Oncol.
tico de la enfermedad por meses. Los ganglios son 1989;7:1630):
usualmente indoloros,pero a veces son sensibles y
rara vez presentan dolor despertado por la ingesta Modificacin Costwolds de la Clasificacin de Ann Arbor
de alcohol, fenmeno hasta ahora inexplicado. Las
masas ganglionares retroperitoneales pueden dar Estado Definicin
discomfort en los flancos que se acenta con la I Compromiso de una sola regin ganglionar
posicin supina y las piernas extendidas. Muy rara o estructura linftica (bazo, timo, anillo de
vez los pacientes se presentan con aumento de Waldeyer).
volumen del abdomen por hepato-esplenomegalia II Compromiso de dos o ms regiones
y hasta ascitis. ganglionares en el mismo lado del
diafragma (mediastino y ganglios del hilio
El estudio sistemtico de los pacientes por son sitios aparte; el compromiso de am-
linfangiografa, tomografa axial y laparotoma ex- bos corresponde a un estado II).
ploradora con esplenectoma y mltiples biopsias, III Compromiso de regiones ganglionares o es-
ha confirmado que la EH es por lo general de ori- tructuras linfoideas en ambos lados del
gen unicntrico y que progresa de una manera or- diafragma
denada y predecible. La tomografa axial y III1 Compromiso subdiafragmtico limitado
laparotoma han demostrado que la enfermedad a bazo, ganglios del hilio esplnico, gan-
abdominal se ubica de preferencia en regiones glios celiacos o ganglios de la porta.
celiaca, para-artica, hilio-esplnica, e ilioinguinal. III2 Compromiso subdiafragmtico incluye
El compromiso de porta-hepatis y ganglios para-articos, iliacos, o mesentricos,
mesentricos es muy raro. La enfermedad del t- ms las estructuras de III1.
rax se ubica en mediastino anterior, a menudo en IV Compromiso de sitios extraganglionares
el sitio del timo; cuando la enfermedad mediastinal adems de los designados como E.
se extiende puede comprometer los otros sitios Ms de un depsito extraganglionar en cual-
linfticos intratorcicos, hiliar, subcarinal y quier localizacin.
cardiofrnico, y puede extenderse a pericardio, Compromiso de hgado o mdula sea.
pleura y pulmn. A No sntomas.
B Prdida inexplicada de ms del 10% de
El bazo es uno de los sitios ms frecuentes de com- peso corporal durante los 6 meses previos
promiso por la enfermedad de Hodgkin. Puede ser al estadiaje.
obvio cuando la esplenomegalia es grosera, pero Fiebre inexplicada,persistente o recurren-
ms a menudo es oculto e imposible de demostrar te con temperaturas mayores a 38 duran-
clnicamente. La laparotoma con esplenectoma te el mes previo.
permiten al patlogo demostrar enfermedad hasta Sudor nocturno recurrente, profuso, que
en 30% de pacientes sometidos al estadiaje qui- empapa la ropa durante el mes previo.
rrgico en los que el bazo era clnicamente negati- X Enfermedad grosera (bulky).
vo. Masa ganglionar con una dimensin mxi-
ma 10 cm.
El compromiso de la mdula sea es tardo, de las Masa mediastinal cuyo dimetro mximo
etapas de enfermedad avanzada, usualmente focal es por lo menos la tercera parte del di-
y demostrable solamente con adecuadas mues- metro transverso del trax a nivel D5-D6.
445
Linfoma de Hodgkin
E Compromiso localizado, solitario, de tejido tar en una decisin de tratamiento con slo ra-
extraganglionar, excluyendo hgado y MO . diaciones. Si existe la predeterminacin de usar
Solo como el nico sitio de enfermedad quimioterapia como tratamiento nico o como parte
(IE). del tratamiento, independientemente del estado
Por extensin directa limitada de (a partir y de la enfermedad infradiafragmtica, la laparotoma
en continuidad) con un sitio ganglionar co- exploradora no tiene indicacin.
nocido.
Sitio nico proximal a o cerca de un sitio El uso generalizado de la tomografa axial ha rele-
ganglionar regional comprometido. gado a la LAG en la evaluacin de la enfermedad
infradiafragmtica, a pesar de que LAG es el pro-
Evaluacin del Pacientes con E. Hodgkin cedimiento ms exacto en el diagnstico y segui-
miento de la enfermedad retroperitoneal, con ven-
Las siguientes son las recomendaciones para la taja sobre el CT-Scan. La certeza diagnstica de
evaluacin diagnstica de los pacientes con Enfer- LAG anda por el 95% con 3% falsos positivos y
medad de Hodgkin. 11% falsos negativos, mientras que la certeza de
la TAC fue de 87% con una tasa de 35% de falsos
Procedimiento mandatorios: negativos (Castellino R. A., Dunnick N. R., Goffinet
Biopsia quirrgica interpretada por patlogo ca- D. R. et al. J. Clin. Oncol. 1983:1:532). Sin em-
lificado. bargo, la LAG es insensible en la deteccin de en-
Historia prolija y dirigida a investigar la presen- fermedad para-artica por encima de las venas re-
cia de sntomas sistmicos. nales, y no puede detectar compromiso mesen-
Examen fsico dirigido a evaluacin de la trico o esplnico. La LAG y TAC son procedimien-
adenopata y organomegalia. tos complementarios y ambos debieran practicarse
Pruebas de laboratorio: para el estadiaje de la EH.
Hematolgicos completos.
Eritrosedimentacin. Tratamiento
Fosfasa alcalina.
Pruebas de funcin renal y heptica. Esta enfermedad, que era uniformemente fatal, tie-
Estudios radiolgicos: ne ahora alrededor de75% de posibilidades de cura-
Radiografa del trax posteroanterior y lateral. cin en promedio. Pero el tratamiento requiere de un
Tomografa axial computarizada de abdomen estadiaje meticuloso y adecuada seleccin del pro-
y pelvis. grama de tratamiento. Los efectos colaterales ms
Linfangiografa. serios del tratamiento se han hecho evidentes en los
Aspirado y biopsia de mdula sea (bilateral). enfermos que han sobrevivido ms de 5 aos, y en
consecuencia el manejo de la enfermedad ha segui-
Procedimientos contingentes complementarios do evolucionando en los ltimos aos en busca de
Tomografa computarizada de trax si la radio- igual o mayor efectividad y menor morbilidad. Es apro-
grafa muestra o sospecha compromiso piado planificar el tratamiento con la concurrencia de
mediastinal , hiliar y/o mediastinal. un onclogo, hematlogo y radioterapeuta, aunque
Laparotoma exploradora si los hallazgos van a no se vaya a combinar tratamientos.
influir en las decisiones de manejo.
Biopsia heptica-percutnea o dirigida -si hay Por lo general el tratamiento depende del estado
signos clnicos o radiolgicos de compromiso de la enfermedad, y de algunas situaciones clni-
heptico o si hay evidencia de compromiso cas especiales en las cuales el tratamiento estndar
esplnico. debe ser modificado.
446
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
y esple-nectoma de estadiaje patolgico para es- radioterapia, sobre una base de estadiaje
tar seguros de le extensin limitada de la enferme- puramente clnico. Por regla, los expertos
dad. Linfangiografa es fuertemente recomendada recomiendan no presumir que un paciente tenga
para un adecuado estadiaje, aunque algunos cen- estado I-IIB y tratarlo con radioterapia sola, sin
tros se limitan a la TAC y el Gallium-scan. haber documentado la enfermedad limitada con
LAG y laparotoma.
Enfermedad bulky (grosera).- Los pacientes con
masas tumorales grandes, por lo general en el Estado IIIA
mediastino, se tratan mejor con esquemas de te-
rapia combinada. La radioterapia puede controlar El manejo de esta condicin es controversial.Los
hasta 50% de estos pacientes, pero la tasa de cu- pacientes cuya carga tumoral es pequea (enfer-
racin puede elevarse a 75-85% si se aplica qui- medad non-bulky), y en los cuales se ha verifica-
mioterapia antes de la radioterapia. En la modifi- do que la enfermedad infradiafragmtica est li-
cacin de Costwold una masa mediastinal es mitada al abdomen superior por medio de
bulky cuando la relacin del dimetro de la masa: laparotoma, pueden ser tratados con irradiacin
trax es mayor de 1:3. ganglionar total solamente y tener un 60-80% de
probabilidades de control de la enfermedad. Igual-
Enfermedad infradiafragmtica.- Una presentacin mente buenos resultados pueden lograrse con qui-
tpica infradiafragmtica es linfadenopata femoral- mioterapia. Muchos centros han implementado pro-
inguinal-iliaca externa. Luego de un estadiaje exacto gramas de tratamiento multidisciplinario de
con linfangiografa, laparotoma y esplenectoma, quimio/radioterapia con excelentes resultados. ste
estos pacientes tienen un excelente control de la es el tratamiento de eleccin para aquellos casos
enfermedad con radioterapia sola. Algunos que se presentan con grosero compromiso del bazo
pacientes tienen compromiso esplnico. o con enfermedad ganglionar diseminada a las re-
Usualmente estos pacientes tienen compromiso de giones retroperitoneales y plvicas.
ganglios para-articos en la LAG. Los pacientes con
compromiso de los territorios linfticos abdominales Estado IIIB
superiores deben recibir radioterapia a los sitios
supra-diafragmticos. Los casos raros IIA con Quimioterapia es el tratamiento primario de elec-
masivo compromiso esplnico, o de porta hepatis cin. Radioterapia complementaria est indicada
o de ganglios mesentricos son tributarios de la a los sitios donde hubo enfermedad grosera y/o a
modalidad de tratamiento combinado quimio/ los sitios con regresin incompleta.
radioterapia.
Estado IV
Estados I y II B
Estos pacientes requieren quimioterapia combina-
A pesar de que hay controversia en la seleccin de da como tratamiento primario. Al igual que los
manejo ptimo,hay coincidencia en que si el estados IIIB, puede haber situaciones especiales
estadiaje patolgico es adecuado, con linfangio- en que la radioterapia deba tambin ser usada.
grafa y laparotoma, y se confirma que la enfer-
medad tiene extensin limitada, radioterapia sola Quimioterapia
puede curar a 60-80% de casos. La localizacin
supradiafragmtica debe manejarse con irradiacin La historia de la quimioterapia de la EH empez
ganglionar subtotal, y la infradiafragmtica con irra- con el MOPP (DeVita V. T., Serpick A. A., Carbone P.
diacin ganglionar total. P., Ann. Intern. Med. 1970;73:881-895) hace 30
aos, y desde entonces ha evolucionado en todos
Pero una proporcin significativa de pacientes con los sentidos, desde su reemplazo total por agentes
estado clnico I-IIB, tiene enfermedad oculta en el nuevos y diferentes, hasta la quimioterapia de alta
abdomen y compromiso esplnico, lo que es dosis con rescate por transplante de clulas stem,
frecuentemente confirmado en la laparotoma y pasando por los esquemas alternantes de MOPP
esplenectoma. Esta probabilidad es mayor si todas con otros regmenes, o los hbridos con medio ci-
las manifestaciones sistmicas estn presentes y clo de MOPP y medio ciclo de otro esquema activo,
si estas son de grado severo. Por ello se justifica y los esquemas alternos de aplicacin semanal de
que cierto grupo de estos pacientes sean tratados diferentes drogas. El objetivo final es conseguir re-
primariamente con quimioterapia sola o en sultados superiores a MOPP con menos efectos
programas de tratamiento combinado con txicos.
447
Linfoma de Hodgkin
Longo D. L., Young R. C., Wesley M. et al. J. Clin. Regmenes de Quimioterapia Combinada con
Oncol. 1986;4:1295 Agentes no-alquilantes
ChlVPP ABVD
Clorambucil 6 mg (dosis total) PO das 1-14 Doxorubicina 25mg/m2 IV das 1, 15
Vinblastina 6 mg (Mx. 10 mg) das 1, 8 Bleomicina 10 U das 1, 15
Procarbazina 100 mg/m2 PO das 1-14 Vinblastina 6 mg/m2 das 1, 15
Prednisona 40 mg/m2 PO das 1-14 Dacarbazina 375 mg/m2 das 1, 15
Repetir cada 28 das Repetir cada 14 das (intervalos de 13 das)
Int. ChlVPP Treatment Group. Ann. Oncol. Bonfante V., Santoro A., Viviani S. et al. Semin.
1995;6:167 Oncol. 1992(Suppl.5):38
LOPP EVA
Clorambucil 10 mg (dosis total) PO das 1-10 Etopsido 100 mg/m2 das 1, 2, 3
Vincristina 1.4 mg/m2 das 1, 8 Vinblastina 6 mg/m2 da 1
Procarbazina 100 mg/m2 PO das 1-10 Doxorubicina 50 mg/m2 1 cada 28 das
Prednisona 25 mg/m2 PO das 1-14
Repetir cada 28 das Canellos G. P., Petroni G. R., Barcos M. et al. J.
Clin. Oncol. 1995;13:2005
Hanckock B. W., Vaughan H. C., Vaughan H. C. et
al. J. Clin. Oncol. 1992;10:1252 EVAP
Etopsido 150 mg/m2 PO (200 mg Mx.) das 1-3
MOPP/ABV hbrido Vinblastina 6 mg/m2 (10 mg Mx.) das 1, 8
Mecloretamina 6 mg/m2 da 1 Doxorubicina 25 mg/m2 das 1, 8
Vincristina 1.4 mg/m2 da 2 Prednisona 25 mg/m2 das 1-8
Procarbazina 100 mg/m2 PO das 1-7
Prednisona 40 mg/m2 das 1-14 VEEP
Doxorubicina 35 mg/m2 IV da 8 Vincristina 1.4 mg/m2 (Mx. 2.0) das 1, 8
Bleomicina 10 mg/m2 IV da 8 Epirubicina 50 mg/m2 da 1 cada 21 das
Vinblastina 6 mg/m2 da 8 Etopsido 100 mg/m2 das 1-4
Repetir cada 28 das Prednisolona 100 mgm2 PO das 1-8
448
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El German Hodgkins Lymphoma Study Group (Diehl Ferme C., Bastio Y., Brice P. et al. Cancer
V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. N. Eng. J. 1997;80:1124-33
Med. 2003;348:2386-95) ha demostrado que el Hasenclever D., Diehl V., N. Engl. J. Med.
BEACOPP estndar y el BEACOPP a dosis incremen- 1998;339:1506-1514
tadas podran representar el ms importante avance
de los ltimos 10 aos en lo que se refiere a la En este grupo de enfermos la mayora de las series
Quimioterapia Primaria de pacientes con Enferme- tienen curas a largo plazo por debajo de 30%. Re-
dad de Hodgkin avanzada. gmenes de quimioterapia innovativa y/o intensiva
han sido propuestos para estos y para los pacientes
En el Cuadro N 70 se comparan 3 esquemas de que han relapsado con quimioterapia convencional.
Quimioterapia de ltima generacin para enferme-
dad de Hodgkin. El German Hodgkins Study Group (Sieber M., Tesch
H., Pfistner B. et al. J. Clin Oncol. 2002;20:476-
484) acaba de publicar los resultados de un estu-
Factores de Pronstico Adverso dio aleatorizado con 996 pacientes con enferme-
dad de Hodgkin estados I-II con factores de riesgo,
Los factores que hacen predecir un pobre resulta- y estado IIIA. En ese estudio se compara el rgi-
do en pacientes con enfermedad de Hodgkin avan- men de 10 drogas de la secuencia COPP-ABVD-
zada son: IMEP/COPP-ABVD-IMEP cada 6 semanas contra la
449
Linfoma de Hodgkin
secuencia de COPP.ABVD/COPP-ABVD cada 8 se- Otros esquemas hbridos han sido experimentados:
manas. Radioterapia de campo extendido 30 Gys
4 a 8 semanas despus del ltimo ciclo de QT, y BEACOPP I BEACOPP II
boost a 4000 cGys para los focos >5 cm. Los au- Dosis
tores reportan 45 y 44% respectivamente de res- mg/m2 Da Dosis Da
puestas completas a los regmenes de quimiotera- Ciclofosfamida 650 1 650 1
pia, y 93% y 94% de respuestas completas des- Doxorubicina 40 1 25 1
pus de radioterapia. Se considera que la efectivi- Etopsido 50 PO 3-12 100 PO 1-7
dad es igual para ambos regmenes con una so- Procarbazina 100 1-7 100 1-7
brevida promedio de 88% a 7 aos. Prednisona 40 1-14 40 1-14
Vincristina 1.4 8 1.4 8
Bleomicina 10 8 10 8
COPP/ABVD COPP/ABVD/IMEP
Reciclar da 22
cada 8 sems cada 6 sems V. Diehl, M. Sieber, U. Ruffer et al. GHSG Ann.
mg/m2 Da mg/m2 Da Oncol. 1997;8:143-148
Ciclofosfamida 650 1,8 800 1
Vincristina 1.4 1,8 1.4 1 PACE-BOM
Procarbazina 100 1-14 100 1-10 mg/m2 Das
Prednisona 40 1-14 40 1-14 Doxorubicina 35 1, 15, 29, 43, 57, 71
Doxorubicina 25 29, 43 40 15 Ciclofosfamida 300 1, 15, 29, 43, 57, 71
Bleomicina 10 29, 43 10 15 Etopsido 150 IV 1,15,29,43,57,71
Bleomicina 10 8, 22, 36, 5, 64, 78
Vinblastina 6 29, 43 6 15
Vincristina 1.4 8, 22, 36, 50, 64, 78
Dacarbazina 375 29, 43 Methotrexate 50 8, 22, 36, 50, 64, 78
Ifosfamida 1000 29, 33 Prednisolona 50 mg PO diario por 4 semanas, y
Methotrexate 30 31 luego das alternos por 8 sem
Etopsido 100 29, 31 P. D. Simmonds, G. M. Mead, J. W. Sweetenham
Prednisona 40 29-35 et al. Ann. of Oncol. 1997;8:259-266
450
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
451
Linfoma de Hodgkin
Tabla N 240
Enfermedad de Hodgkin I-IV, tratados con quimio- Los regmenes mieloablativos con soporte de
terapia y baja dosis de radioterapia entre 1990 y stem cell perifricas o de MO, son los siguientes:
2000, se obtuvieron los siguientes factores de pro-
nstico de menor sobrevida libre: CVB
Dosis Va Da
Ciclofosfamida 1.5 g/m2 x 4 d IV -6 a -3
Cuadro N 71
Carmustine 300 mg/m2 IV -6
Factores de Pronstico en EH Infantil VP-16 150 mg/m2 bid IV -6 a -4
Factor Riesgo Relativo
Sexo masculino 1.99 Bierman P. J., Bagin R. G. et al. Ann. Oncol.
Estados IIB, IIIB, IV 2.00 1993;4:767
Enfermedad mediastinal masiva 2.01
Leucocitosis >13.5 x 103 /mm3 1.92
Hemoglobina <11.0 g/dL 2.08 BEAM
Dosis Va Da
BCNU 300 mg/m2 IV -6
Un Indice de Pronstico se confecciona asignando un Etopsido 200 mg/m2 bid IV -5 a -2
valor de 1 para cada factor. Aplicando el score a cada ara-C (citarabina) 200 mg/m2 bid IV -5 a -2
grupo se obtuvo el resultado de la Tabla N 240. Melfaln 140 mg/m2 IV -1
Algunos pacientes con EH recurrente conservan al- T.B.I. (Irradiacin Corporal Total)
guna sensibilidad a algunos agentes. Es sobre la
base de esa suposicin que se plantea el trata- Dosis Va Da
miento con quimioterapia mieloablativa y rescate Radioterapia cuerpo total 1200 cGy (120 cGy x 10
con transplante de stem cells perifricas o de 200 cGy x 6 das -8 a -5)
mdula sea. La primera informacin sobre el im- seguido de:
pacto de esta modalidad de tratamiento apareci Etopsido 60 mg/kg IV -4
en 6 publicaciones entre 1993 y 1995 con un to- Ciclofosfamida 100 mg/kg IV -2
tal de 546 pacientes. La sobrevida libre de activi-
dad de la enfermedad variaba entre 64% a 4 aos Nademanee A., ODonnel M. R. et al. Blood
(Reece D. E., Connors J. M., Spinelli J. J. et al. 1995; 85:1381
Blood 1994;83:1193) despus de follow up de
28 meses con transplante autlogo de MO al pri- Una indicacin general para terapia mieloablativa
mer relapso, y 25% a 4 aos (Bierman P. J., Bagin con transplante de SC es la recurrencia temprana
R. G., Jagannath S. et al. Ann. of Oncol. 1993; o tarda con factores de mal pronstico. Los casos
4:767) con un tiempo de seguimiento medio de con recurrencias tardas y asintomticas son ms
77 meses. La tasa promedio de toxicidad letal fue bien tributarios de tratamiento convencional. Si no
de 11%. Todo esto y el estado clnico del paciente se logra una buena respuesta, habra que conside-
deben tomarse en cuenta a la hora de ofrecer esta rar el transplante. Dosis reducidas de un rgimen
opcin a un paciente. mieloablativo tienen tasas de respuesta elevadas:
452
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 241
Interesantemente, se ha podido determinar la re-
Segundo Cncer en Sobrevivientes de lacin entre la frecuencia de segundo primario y el
Enfermedad de Hodgkin tratamiento administrado. Mil cuatrocientos noventa
Total Casos pacientes haban sido tratados con radioterapia
Observados Esperados sola; 1822 casos con quimioterapia solamente, y
Total de 2da neoplasia maligna 137 19.4 2207 casos con radioterapia + quimioterapia. Un
Tumores slidos 106 17.4 segundo primario se present en 94/1822 (5.15%)
Boca y faringe 5 0.5 pacientes con antecedente de quimioterapia; 106/
Gastrointestinal 26 3.1
1490 (7.11%) de pacientes con antecedente de
Pulmn 13 1.9
Tejido conectivo 3 0.2 radioterapia sola presentaron segundo cncer, y
Melanoma 7 1.3 122/2207 (5.52%) pacientes tratados con radio-
Mama 27 5.2 terapia + quimioterapia presentaron segunda neo-
Urogenital 11 3.2 plasia (A. J. Swedlow, J. A. Barber, G. V. Hudson et
Tiroides 4 0.3 al. J. Clin. Oncol. 2000;18:498-509). En este es-
Linfoma non Hodgkin 16 0.7 tudio se confirma la observacin de que la edad a
Leucemia 18 0.5 la que se administra el tratamiento es el ms im-
Van Leuwen F., Klokman W. J., Vant Veer M. B. et al. J. Clin. portante factor de riesgo, siendo los nios el grupo
Oncol. 2000;18:487-497 vulnerable.
453
Linfoma de Hodgkin
454
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
8. Leucemia
455
Leucemia
456
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Cuadro N 72
Criterios Diagnsticos (NCI) de Leucemia La tercera parte de estos pacientes tiene enferme-
Linftica Crnica dad progresiva que requiere tratamiento al diag-
Parmetro Valor nstico confirmatorio. En otro tercio de casos un
Linfocitosis 5 x 109/L curso indolente de la enfermedad es seguido por
Marcador B (CD19, 20, progreso de la enfermedad, y el tercio restante
23) + CD5 nunca requiere tratamiento y muere por causas no
Clulas atpicas (prolinfocitos) <55% relacionadas a LLC. La sobrevida media de estos
Duracin de la linfocitosis No requerida
pacientes es 10 aos, pero el pronstico individual
es extremadamente variable.
Linfocitos en Mdula sea >30%
Estadiaje Rai modificado correla- Dos sistemas de estadiaje han sido usados para
ciona con Binet estimar la evolucin de estos pacientes (Tablas N
Eligilibidad para ensayos Enfermedad activa 243 y 244).
Tabla N 244
Sistema de Estadiaje de Binet
Estado Sobrevida 5 aos Hb. y Cta. Plaquetas Cuadro Clnico
A Aprox. 90% Hemoglobina >10 g/dL <2 grupos ganglionares comprometidos
Plaquetas >100 x 109/L
B Aprox. 63% Hemoglobina >10 g/dL >3 grupos ganglionares comprometidos
Plaquetas >100 x 109/L
C Aprox. 40% Hb <10 g/dL y/o Cualquier nmero de reas ganglionares+
Plaquetas <100 x 109/L
JL Binet, Leporrier M, Dighiero G et al. Cancer 1977;40:855-864
457
Leucemias Linfticas
El sistema Binet correlaciona bien con el Rai, pero caracterizan por la gradual acumulacin de clulas
estos sistemas no pueden predecir con exactitud maduras que son linfocitos Go quiescentes no en
qu paciente va a tener un curso agresivo o el ciclo celular. Ambos tienen adems elevados nive-
momento en que se va a acelerar el progreso. les de la protena antiapopttica Bcl-2.
458
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Las drogas activas en LLC son agentes alquilantes 1.- Fludarabina tiene demostrada superioridad so-
y anlogos de los nuclesidos. Clorambucil es un bre los agentes alquilantes. El CALGB compar
agente alquilante que ha sido el tratamiento fludarabina contra clorambucil en un ensayo en 339
estndar por varias dcadas. Se administra a la pacientes (Rai K. R., Peterson B., Elias L. et al.
dosis de 4-8 mg/m2/d PO x 4 a 8 semanas, o en Blood 1996;88(suppl 1):141,Abst.552); el por-
459
Leucemias Linfticas
centaje de respuestas fue 70 contra 43, y las res- Ciclofosfamida 250 mg/m2 / d IV das 2, 3 y 4
puestas completas 27% para Fludara y 3% para *En los cursos subsecuentes se administra
clorambucil. En un estudio ampliado a 938 pa- Rituximab 500 mg/m2
cientes que fueron asignados aleatoriamente a re-
cibir fludarabina, CAP o CHOP, se confirmaron 73%, W. Wierda, S. OBrien, M. Albiter, H. Kantarjian et
60% y 73% de respuestas para fludara, CAP y CHOP al. 8th ICLM Abstr.008
respectivamente, y un porcentaje de respuestas
completas de 41, 14 y 30 (Leporrier M., Chevret FCR
S. et al. Blood 2001;98:2319-25). Rituximab* 375 mg/m2 da 1
Fludarabina 25 mg/m2 das 1, 2, 3
El esquema actualmente recomendado es un bolus Ciclofosfamida 250 mg/m2 das 1, 2, 3
IV de 25 mg/m2/d x 5 das consecutivos una vez al *En los cursos siguientes se administra rituximab a
mes; el tratamiento contina hasta la respuesta la dosis de 500 mg/m2
mxima, y se agregan dos cursos, pero se reco- Ciclos mensuales x 6
mienda no exceder un ao de tratamiento por el
riesgo de mielotoxicidad acumulativa. Michael Keating, NHL, Montecarlo, 2003
Fludarabina-Mitoxantrona-Dexametasona
Fludarabina 25 mg/m2/ d x 3
Mitoxantrona 10 mg/m2/d x 1 2. Hairy Cell Leucemia
Dexametasona 20 mg/m2/d x 5
Cada 4 semanas La leucemia de clulas velludas o reticuloen-
doteliosis leucmica es un raro desorden
Quimio/Rituximab linfoproliferativo crnico descrito por primera vez
Rituximab * 375 mg/m2 IV da 1 como una entidad clnico patolgica por la perua-
Fludarabina 25 mg/m2/d IV das 2, 3, 4 (1-3 na Bertha Bouroncle en 1958 (Blood 13:609-
en ciclos 2-6) 630). Se caracteriza por la presencia de linfocitos
460
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
B circulantes con proyecciones citoplasmticas pro- anticuerpo con significativa mayor intensidad en HCL
minentes, y un patrn particular de infiltracin de que en las clulas B normales, o las clulas
la mdula y el bazo. Es una enfermedad predomi- leucmicas de otros trastornos linfoproliferativos
nante de varones en la edad media (52 aos pro- crnicos.
medio), con una relacin M:F de 4:1.
Subsets de HCL pueden mostrar una dbil expre-
Patologa sin del CD5 (aproximadamente 4% de casos), y
el antgeno CALLA- CD10 (en 26% de casos). Pero
El origen preciso de su pariente celular estaba en en un estudio de 161 pacientes las clulas vello-
debate. La clula es mononuclear, con ncleo central sas circulantes pudieron ser identificadas por sus
o excntrico redondo, ovoide, reniforme, convolutado caractersticas fenotpicas en 92% de los casos,
indentado. El citoplasma azul grisceo, tiene an cuando tenan menos de 1% de linfocitos cir-
cantidades variables de bordes arrugados con culantes (Robbins B. A., Ellison D. J., Spinosa J. C.
delgadas proyecciones citoplasmticas. La sangre et al. Blood 1993;82:1277). Esto representa un
perifrica es pancitopnica, con leucopenia y severa avance sobre el estudio morfolgico ya que alcan-
monocitopenia, pero la mitad de los pacientes no za a demostrar hairy cells en 80% de casos.
son pancitopnicos al diagnstico, y la cuarta parte
puede tener uno o dos valores anormales en SP. El
porcentaje de hairy cells presente en SP es Cuadro Clnico
variable, pero por lo general es bajo. Es inusual
una fase leucmica con leucocitosis y alto Como consecuencia de la alteracin hematolgica,
porcentaje de HC, pero est descrito en 10-20% 25% de pacientes consulta por fatiga y debilidad,
de pacientes(Golomb H. M., Catovsky D., Golde D. 25% por infecciones y 25% es diagnosticado como
W., Ann. Intern. Med. 1978;89:677-683). El un hallazgo incidental de esplenomegalia o exa-
aspirado de MO es pobre en espculas por la fibrosis men de sangre anormal. Las descripciones ms
de la reticulina. En la biopsia del hueso se ven ms vvidas de este trastorno se hicieron en la dcada
clulas pero por lo general distribudas en parches. del 70 (Turner A. et al. Medicine (Baltimore)
1978;57:477-499); (Golomb H. M., Catovsky D.,
El bazo pesa en promedio 1300 gramos. Las clu- Golde D. W., Ann. Intern. Med. 1978;89:677-683)
las velludas pueblan la pulpa roja. Los lagos de y de ellas puede extraerse el siguiente perfil de la
clulas rojas son espacios llenos de sangre bor- enfermedad:
deados por hairy cells que han alterado la arqui-
tectura sinusal normal. El compromiso del hgado Manifestaciones Clnicas
es sinusal y portal. Los ganglios tienen infiltracin
sinusal e intersticial. Frecuencia (%)
Esplenomegalia 90
La presencia de dos enzimas tipifica las clulas de Clulas velludas circulantes 90
esta leucemia: Fosfatasa cida Tartrato Resistente Anemia 86
(TRAP), y la Alfa naftil butirato estearasa. Aunque Trombocitopenia 84
90-95% de casos tienen reaccin positiva, el por- Neutropenia 78
centaje de clulas positivas de un paciente dado Hepatomegalia 35
vara de 5% a 95%. Linfoadenopata 25
Susceptibilidad a infecciones
Inmunofenotipo Aspirado seco de puncin medular
Las clulas vellosas tienen fenotipo de clulas B Diagnstico Diferencial.- La rareza de esta condicin
maduras y expresan tpicamente inmunoglobulinas demanda con frecuencia el ejercicio de diagnstico
de cadena pesada con cadena ligera monotpica. diferencial con las siguientes condiciones:
"Hairy Cell" Leucemia expresa los antgenos de c- Variante de Hairy Cell Leucemia.
lulas pan-B CD19, CD20 y CD22. No expresan Leucemia Linftica Crnica.
CD21-un antgeno que se pierde en las etapas tar- Leucemia Prolinfoctica.
das de la ontogenia de las clulas B. HCL expresa Linfoma Esplnico con Linfocitos Vellosos
el receptor de IL2, CD25. LLC tambin expresa Circulentes.
CD25 al igual que otros trastornos linfoproliferativos Linfoma non-Hodgkin de Bajo Grado.
crnicos, pero la intensidad de la marca es 6 ve- Linfoma de Linfocitos Pequeos de ncleo-hen-
ces mayor en HCL. Lo mismo ocurre con el CD22, dido.
461
Leucemias Linfticas
462
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los pacientes que presentan LPL de novo parecen LLG-T es la ms frecuente de estas condiciones, y
tener un curso clnico menos agresivo, comportndo- ocurre ms a menudo en mujeres a una edad pro-
se ms como los pacientes con LLC. La sobrevida medio de 57 aos. En el examen fsico resalta la
media de los pacientes con LLC es 8 aos y 3 aos esplenomegalia. Neutropenia es frecuente y pue-
para los de LPL de novo, comparada con slo 9 me- de ser tan severa que 40% de pacientes tienen
ses para los que han transformado la LLC a LPL. La infecciones recurrentes. Las clulas NK de sangre
edad media de presentacin de la LPL es 70 versus perifrica estn disminudas en su nmero. La m-
64 aos para LLC; as mismo presentan mayor dula sea est siempre comprometida.
esplenomegalia y ms elevadas cuentas leucocitarias,
pero menor adenopata. Por lo general son Interesantemente hay un 30% de incidencia de
sintomticos y se presentan en un estado Rai III o IV. artritis reumatoide, a menudo con sndrome de Felty.
Hipergammaglobulinemia policlonal, factor
Los pacientes con LPL responden pobremente al reumatoideo, anticuerpos antinucleares y complejos
tratamiento con agente nico o quimioterapia com- inmunes circulantes estn presentes a menudo.
binada (menos de 25% de RC). Fludarabina ha ex- Se han reportado algunos casos de aplasia pura
hibido ocasionales impresionantes resultados. de la serie roja. La enfermedad requiere
Deoxicoformicina puede tambin tener actividad en tratamiento eventualmente debido a las infecciones
esta enfermedad. Cladribine (Leustatin) ha conse- recurrentes. Se han usado agentes alkilantes,
guido buena respuesta en un pequeo grupo de corticoesteroides, ciclosporina A; deoxicoformicina
pacientes: y clorodeoxiadenosina han demostrado actividad.
2-CdA, Cladribine (Leustatin) Leucemia Prolinfoctica de Clulas T
Cladribine 0.1 mg/kg/d IC IV das 1-7, o
La LPL-T, es segn algunos autores la forma ms
Cladribine 0.14mg/kg/d IV en 2 hs das 1-5 comn de leucemia con fenotipo maduro (post-
Cada 28-35 das
tmico) (Matutes E., Brito B. V., Worner I. et al. Nouv.
Alan Saven, Lee T., Schlutz M. et al. J. Clin.
Rev. Fr. Hematol. 1988;30:347). Se presenta con
Oncol. 1997;15:37-43
esplenomegalia masiva y linfoadenopata en 40%
de casos, e infiltracin de piel en 20%. La cuenta
leucocitaria a menudo est por encima de 100,000
por L. El fenotipo es generalmente CD3+, CD4+,
4. Leucemias Crnicas de Linfocitos T CD5+, CD7+, CD8-, CD25-, aunque algunos ca-
sos son CD4+, CD8+, o CD4-, CD8+. Las ca-
Las leucemias crnicas de clulas T son un grupo
ractersticas clnicas halladas en una serie de 78
heterogneo de desrdenes relativamente
casos (Matutes E., V. Brito-Babapulle, J. Swansbury
infrecuentes, inmunolgicamente, biolgicamente,
et al. Blood 1991;78:3269-3274) se ven en el
y morfolgicamente diferentes de la LLC-B. Estos
cuadro siguiente:
desrdenes proliferativos post-tmicos son:
Cuadro Clnico de LPL-T
Leucemia de Linfocitos Grandes Granulares.
Leucemia Prolinfoctica de linfocitos T.
Signo % Casos
Leucemia/Linfoma de Clulas T del Adulto (ATLL).
Esplenomegalia 73
Sndrome Szary.
Linfoadenopata 53
Hepatomegalia 40
Leucemia de Linfocitos Grandes Granulares Lesiones drmicas 27
Derrames serosos 14
Es la forma ms comn de Leucemia de clulas T. Leucocitos >100 x109/L 75
Por lo general se le diagnostica como hallazgo inci- Hemoglobina <10 g/dL 36
dental de linfocitosis de linfocitos T con ms de Plaquetas <100 x 109/L 51
2,000 clulas T circulantes por L. La proliferacin
de estos LGG (linfocitos grandes granulares) puede El pronstico de la LPL-T es pobre, con una sobrevida
ser CD3+ (LLG-T) o CD3- (LLG-NK)(NK: Natural media de 7 meses. El agente ms activo parece
Killer). Aproximadamente 95% son CD4-/CD8+ ser la deoxicoformicina, que ha logrado remisiones
aunque algunos casos pueden ser CD4-/CD8-. parciales en 30% de casos y RC en 0 a 10%.
463
Leucemias Linfticas
464
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
A. Benignas (IgG, IgA, IgD, IgM y cadenas lige- Datos de 1,827 pacientes con Mieloma Mltiple.
ras libres). Pruzanski i Ogryslo,1970
465
Leucemia
Cuadro N 76
466
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Cuadro N 77
En el Cuadro N 77 se resume el cuadro clnico del tras que el de la IgM es de 1 x 106; la viscosidad
mieloma mltiple. promedio del suero es mayor para la IgM y signifi-
cativamente menor para IgG e IgA. El 80% de pa-
La anemia se debe a compromiso de la M0, es cientes con MM tiene la viscosidad srica elevada
normoctica normocrnica, y responde por la por encima del rango normal, pero menos de 5%
fatigabilidad. El factor dilucional de los altos nive- de casos tiene viscosidad por encima del lmite cr-
les de inmunoglobulina agrava la anemia. El efecto tico de 4.0 cp. En cambio 40% de pacientes con
de algunas citokinas y de la disfuncin renal contri- macroglobulinemia tienen viscosidad srica mayor
buyen a la anemia. de 5.0 cp y muchos son sintomticos.
Insuficiencia renal es una de las ms serias situa- La hiperviscosidad clnicamente se manifiesta con
ciones adversas del MM. Se debe bsicamente al problemas circulatorios que comprometen SNC,
depsito de cilindros tubulares de cadenas ligeras riones y funcin pulmonar; tambin puede haber
que condicionan nefritis intersticial (rin de ditesis hemorrgica. La incidencia de hipervisco-
mieloma). La presencia de protena de cadena li- sidad en el mieloma IgA es de 25% de pacientes,
gera en la orina est ms frecuentemente aso- mientras que hiperviscosidad se observa en me-
ciada a rin de mieloma que la de cadena ligera nos de 10% de casos de IgG mieloma. La plasma-
. La hipercalcemia con hipercalciuria es tambin feresis oportuna puede aliviar los sntomas y posi-
un factor importante de disfuncin renal. blemente el dao irreversible de algunos rganos.
467
Neoplasias de Clulas Plasmticas
468
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Evaluacin radiolgica.- El survey radiolgico del es- La sobrevida promedio de los pacientes con Baja
queleto muestra osteopenia en los estados Carga Tumoral (estado I) fue 49 meses; y la de los
tempranos de la enfermedad, y con el aumento de pacientes con elevada carga tumoral (estado III)
la carga tumoral aparicin de lesiones lticas en 25 meses.
sacabocado. Debido al predomio de la actividad
osteoltica y ninguna osteoblstica, la gamagrafa Tratamiento del Mieloma Mltiple
sea es rara vez positiva, salvo que haya ocurrido
fractura. La densitometra sea es un buen mto- Mieloma mltiple es todava una enfermedad casi
do para evaluar evolucin de los mielomas que slo invariablemente fatal. Antes de la introduccin de
tienen osteopenia. La resonancia magntica (del la quimioterapia la sobrevida no era mayor de 7
raquis) proporciona mejor informacin de la carga meses (Osgood E. E., Cancer Chemotherapy Reports
tumoral. 1960;9:1-10). La introduccin de los agentes
alkilantes hace 30 aos di lugar a respuestas cl-
Pronstico.- El pronstico de MM es variable con nicas en ms del 50% de pacientes con prolonga-
sobrevida menor de 1 ao cuando la enfermedad cin de la sobrevida a 3 aos. El estndar de qui-
es agresiva y ms de 10 aos con enfermedad in- mioterapia de MM ha sido por dcadas cursos in-
dolente. El curso de la enfermedad puede ser termitentes de melphaln y prednisona. Muchas
predecible, y la conducta teraputica determinada otras combinaciones de drogas han sido probadas
evaluando los factores de pronstico. Estos facto- incluyendo mltiples agentes alkilantes, vinca
res de pronstico estn bsicamente relacionados alcaloides y antraciclnicos pero casi todos han fra-
a la carga tumoral. Salmon y Durie (Cncer casado en demostrar superioridad sobre la combi-
1975;36:842) disearon un sistema de estadiaje nacin MP. El rgimen VAD en pulsos produce rpi-
con valor pronstico para MM. das respuestas y cuando es complementado con
terapia mieloablativa y transplante antlogo de
stem cells a pacientes con enfermedad tempra-
Sistema de Estadiaje para Mieloma Multiple na ha dado como resultado modestas ganancias
para muchos pacientes. Sin embargo, la enferme-
Criterio Masa celular dad eventualmente relapasa en todos los pacien-
(clulas x1012/m2) tes ,se hace resistente al tratamiento y explica las
Estado I: todos los siguientes: actuales sobrevidas promedio de 3 a 5 aos para
Hb >10g/dL. los pacientes sintomticos.
Calcio srico normal (<12 mg/dL).
Survey esqueltico normal, Regmenes con Melphaln y Prednisona.- El agen-
o plasmocitoma solitario te alkilante ms comnmente usado es el
o osteoporosis solamente <0.6 (bajo) Melphaln que se administra usualmente por va
Bajas tasas de produccin de oral en combinacin con prednisona (MP) en cur-
componentes M sos de 4 das repetidos a intervalos de 4-6 sema-
IgG <5 g/dL. nas (Alexanian R., Haut A., Khan A., JAMA
IgA <3 g/dL. 1969;208:1680-1685). La biodisponibilidad del
Cadena ligera en electroforesis. Melphaln despus de la administracin oral es,
de la orina <4 g/24 hs. sin embargo, incompleta con grandes variaciones
Estado II individuales. Por ello se ha sugerido que si no ocu-
Los valores no tan mnimamente rre leucopenia o trombocitopenia, se escale dosis;
anormales como en (intermedio) sto ha sido cuestionado por otros autores
el estado I, y ningn valor (Fernberg J. O., Johansson B., Lewensohn R. et al.
anormal como en estado III 0.6-1.2 European J. of Cancer 1990;26:393-396).
Estado III: uno o ms de los siguientes:
Hb <8.5 g/dL. La administracin intermitente de MP es bien tole-
Calcio srico >12 mg/dL. rada, puede administrarse ambulatoriamente y tie-
Lesiones osteolticas avanzadas ne pocos efectos colaterales. Una respuesta par-
( 3 ms) (intermedio) >1.2 cial-reduccin de 50% en la produccin de pro-
Altas tasas de produccin de componentes M tena monoclonal se observa en 50-60% de pa-
IgG > 7g/dL. cientes, y entre 3-5% de pacientes logran respuesta
IgA > 5g/dL. completa. La duracin media de la respuesta es
Cadena ligera en electroforesis 18 meses y la sobrevida promedio 24 a 36 me-
orina >12 g/24hs ses.
469
Neoplasias de Clulas Plasmticas
Melphaln 140-180 mg/m2 es capaz de alcanzar Salmon S. E., Haut A., Bonnet J. D. et al. J. Clin.
respuestas en 50% de pacientes con MM Oncol. 1983;1:453-461
refractario; su actividad en pacientes con MM de
alto riesgo ha sido encontrada entre 75 y 84% con Ciclofosfamida & Prednisona
respuestas completas en 28% a 46% (Lokhorst H. Ciclofosfamida 150-250 mg/m2 (Mx 500) PO
M., Meuwissen O. J. A., Verdonik L. F. et al. J. Clin. semanal
Oncol. 1992;10:47-51). Prednisona 100 mg PO das alternos
Regmenes de Quimioterapia Multiagentes
Wilson K., Shelley W., Bolch A. et al..Cancer
Treat Rep. 1987;71:981-982
Varias combinaciones de vincristina, ciclofosfamida,
carmustine, melphaln, doxorubicina y prednisona
Vincristina, Doxorubicina y Alta Dosis de
han sido investigadas. Las combinaciones ms co-
Dexametasona.- El rol de los corticoestroides en
mnmente usadas son VBCMP o VMCP/VBAP. Los
altas dosis fue inicialmente observado en los pri-
estudios preliminares reportaron los mejores re-
meros aos sesentas. Los corticoesteroides regu-
sultados con el protocolo M2 (VBCMP) que tena
lan la produccin de IL-6 e inducen apoptosis in
87% de respuestas y una sobrevida media de 4
vitro. La combinacin VAD produce respuestas r-
aos. Sin embargo, los estudios aleatorizados no
han mostrado diferencia significativa en los resul- pidas observadas en ms de 50% de pacientes
tados (Pavlovsky S. , Corrado C., Santarelli M. T. et con mieloma refractario, y encima tiene la ventaja
al. Journal Clin. Oncol. 1988;6:769-775). Un meta- de control de hipercalcemia, rpido alivio del dolor,
anlisis reciente sobre 3,800 pacientes ha demos- aplicabilidad en pacientes con insuficiencia renal y
trado que la quimioterapia con multiagentes no dao acumulativo de stem cells.
alkilantes puede mejorar el pronstico de los pa-
cientes de alto riesgo, y en cambio MP es superior Dexametasona AD
en el grupo de los pacientes de buen pronstico Dexametasona 40 mg PO das 1-4; 9-12; 17-20
(Gregory V. M., Richards M. A., Malpas J. S., Journal Repetir cada 28 das
of Clinical Oncology 1992;10:334-342).
Alexanian R., Barlogie B., Dixon D., Ann. Int.
M2 (VBCMP) Med. 1986;105:8-11
Vincristina 0.03 mg/kg IV da 1
BCNU 0.5 mg/kg IV da 1 VAD
Ciclofosfamida 10 mg/kg IV da 1 Vincristina 0.4 mg/da IC IV das 1-4
Melphaln 0.25 mg/kg PO x 4 das 0.1 mg/ Adriamicina (doxorubicina) 9 mg/m2/da IC IV das
kg PO por 7 das 1-4
470
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 249
Tabla N 250
471
Neoplasias de Clulas Plasmticas
472
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
473
Leucemia
474
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
475
Desrdenes Linfoplasmacitarios
La sustancia amiloide es una sustancia aparente- GMSD (MGUS en la literatura sajona) se encuentra
mente homognea al microscopio de luz, pero cu- hasta en 3% de personas mayores de 70, depen-
yas fibrillas est formadas por protenas monoclo- diendo de la sensibilidad del mtodo usado para
nales de cadena ligera, ms frecuentemente que investigarla. De all la importancia de saber si per-
. Los pacientes con amiloidosis pueden tener una manecer estable o evolucionar a un cuadro sin-
sntesis aberrante de novo de cadenas ligeras o tomtico. En una serie de 241 casos (Kyle R. A.,
una proteolisis anormal de cadenas ligeras (Kyle Mayo Clin. Proc. 1993;68:23) despus de un se-
476
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
guimiento promedio de 20 aos se obtuvo la infor- El riesgo de transformacin maligna fue de 17%
macin sobre el curso del proceso que se resume a 10 aos y 33% a 20 aos. El intervalo desde
en la tabla a continuacin: el diagnstico de GMSD hasta la transformacin
fue 10 aos promedio (2-29 aos). En otra
Evolucin de 241 Pacientes con Gammapata serie de 128 pacientes el riesgo de transfor-
Monoclonal de Significado Desconocido macin fue estimado en 8.5% a 5 aos y
19.2% a 10 aos (Blad J., Lpez-Guillermo A.,
Grupo 1 Benigna. No incremento Rozman C. et al. Br. J. Haematol. 1992;81:
sustancial de protena M 391).
en sangre/orina 46 19%
Grupo 2 Protena monoclonal En un estudio de seguimiento de 1231 pacientes
>3.0 g/dl, sin evidencia de Clara Cesana y colaboradores (J. Clin. Oncol.
mieloma u otra enfermedad 23 10% 2002;20:1625-1634) de julio 1975 a marzo
Grupo 3 Muertos por causa 1998, la posibilidad acumulativa de transformacin
no relacionada 113 47% en 10 y 15 aos fue 14% y 30%. A los 65 meses
Grupo 4 Evolucin a mieloma, ma- el 5.8% (43 casos) evolucionaron a mieloma, 12 a
croglobulinemia, amiloidosis macroglobulinemia, 6 a linfoma non-Hodgkin, y a
o enfermedad relacionada 59 24% amiloidosis, plasmacitoma extramedular y leucemia
TOTAL 241 100% linftica crnica.
477
Leucemia
Cuadro N 78
478
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Biologa de la Leucemia Linftica Aguda lina (SIg) de superficie. Los casos restantes eran
clasificados como null-LLA, o LLA no-B, no-T. Una
El gran avance de los ltimos aos ha sido la ca- cuarta categora inmunofenotpica era la LLA Co-
racterizacin de las molculas de la superficie ce- mn, definida por la reactividad de los linfoblastos
lular expresadas en las clulas linfoides y mieloides. con el antisuero contra el Antgeno de la LLA Co-
La generacin de anticuerpos monoclonales para mn (CALLA). Como ya se dijo, los anticuerpos han
estas protenas de superficie, ha permitido desci- sido extensamente caracterizados, y segregados en
frar la hemopoiesis normal y maligna. Hay un n- grupos CD (cluster designation) (Cuadro N 80)
mero enorme de estos MoAbs en el mercado, y en basados en su afinidad para reaccionar con simi-
una serie de talleres sobre Antgenos de Diferen- lares antgenos de superficie celular, por ejemplo
ciacin de Leucocitos Humanos, se han reconoci- CALLA, antes definido por un suero policlonal, es
do los CDs (cluster designations) o sea los grupos ahora designado CD10.
de MoAbs que reconocen el mismo antgeno. La
reactividad de la clula leucmica a un set de anti- Los anticuerpos monoclonales han permitido avanzar
cuerpos establece su patrn de expresin antig- en la sub-clasificacin del grupo null-LLA. As se
nica o inmunofenotipo que permite una determi- ha demostrado que la vasta mayora de casos de
nacin ms precisa del linaje y estado de madura- LLA-null son de origen de clulas B. Por razones
cin, que la morfologa y citoqumica por s solas. histricas se les conoce como LLA de linaje B o de
Clulas B Precursoras. La aplicacin de esta
La LLA es en realidad una enfermedad heterognea tecnologa ha sido llevada al refinamiento de
con varios subtipos que tienen distintas caracters- encontrar la co-expresin de antgenos mieloides
ticas clnicas y biolgicas. Para empezar la LLA tie- en LLA.
nen su origen en clulas progenitoras B o T, que
detienen su maduracin a diferentes niveles, y pro- Algunos antgenos no asociados a linaje han sido
liferan como clona. Los estudios del inmunofeno- tiles en definir el fenotipo leucmico: CD34,
tipo del desarrollo y maduracin del linfocito nor- HLA-DR, CD45 y CD38. CD34 es expresado en
mal, han hecho posible categorizar a las leucemias 1-2% de clulas mononucleares de la MO. El com-
de ambos linajes B y T, basndose en su estado de partimento CD34+ de la MO normal contiene early
maduracin. stem cells y clulas progenitoras de todos los li-
najes linfohematopoiticos, incluyendo a todas las
Antes del advenimiento de los anticuerpos contra clulas TdT positivas. La coexpresin de CD34, TdT
los antgenos de superficie de linaje restringido, la y CD10 define a una stem cell linfoide capaz de
subclasificacin de LLA era difcil. La LLA de clu- diferenciarse en cualquiera de los dos linajes, B o
las T se defina por la expresin de receptores de T. CD34 est presente en la mayor parte de LLA
eritrocitos de carnero (E rosette receptor) y la LLA null y comn, pero no est presente en la LLA de
de clulas B por la demostracin de inmunoglobu- clulas B o T maduras.
Cuadro N 79
479
Leucemia Linftica Aguda
Los antgenos HLA-DR, conocidos tambin como Leucemia Linftica Aguda de Clulas T
antgenos Ia, son parte del sistema antignico del
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) Cla- La mayora expresa CD7, CD2 y CD5. Representa
se II. HLA-DR est expresado en las clulas 25% de LLA de adultos. Suele presentarse en adul-
progenitoras tempranas, pero se pierde con la ma- tos jvenes, y clnicamente se parece a la de los ni-
duracin a clulas T, maduracin granuloctica y di- os. Frecuentemente se presentan con una elevada
ferenciacin terminal de clulas B. Tambin est cuenta leucocitaria o masa mediastinal; linfoade-
ausente desde la ms primitiva stem cell nopata, esplenomegalia y curso agresivo de la enfer-
hematopoitica identificada. Aunque la expresin medad con compromiso del SNC, y relapso testicular.
de HLA-DR en LLA favorece el diagnstico de linaje Los adultos con inmunofenotipo pre-T tienen me-
B de la enfermedad, no es especfica. Clulas de nos frecuentemente masa mediastinal o
linaje T activadas o maduras y clulas mieloides linfoadenopata. El subset de Leucemia Stem Cell-
tambin pueden expresar este antgeno. T (T-SCL) se presenta en adultos mayores con
leucemia extramedular y frecuente morfologa L1.
CD45, el antgeno comn de leucocitos, se expre-
sa en todas las clulas hematopoiticas normales Leucemia Linftica Aguda de Clulas B, SIg+
con expresin de plaquetas y eritrocitos. La inten-
sidad de la expresin de CD45 aumenta con la La Ig de superficie es usualmente IgM, representa
madurez de clulas linfoides, y no todos los blastos el 5% de LLA de adultos, y morfolgicamente son
de LLA expresan este antgeno. En los nios la ex- tpicamente L3. Las clulas son TdT dbiles, y
presin de CD45 es casi universal en la enferme- fosfatasa cida negativas. Los adultos con esta
dad de linaje T, pero se detecta en slo 84% de leucemia son mayores y se presentan con
LLA de linaje B. organomegalia y compromiso del SNC, bajas cuentas
leucocitarias y pequeo porcentaje de blastos.
CD38 puede ayudar a distinguir stem cells primi-
tivas de clulas ms maduras de linaje compro- Leucemia Linftica Aguda de linaje B
metido. Esta glicoprotena aparece en la superfiicie (Leucemia B Precursora)
de clulas B y linfocitos T activados, clulas NK
(Natural Killer), clulas mieloides y clulas Son siempre CD19+, as como HLA-DR; 50-72% de
eritroides tempranas, pero -al igual que HLA-DR- LLA de adultos tiene linaje B. Este grupo puede ser
est ausente en la stem cell hematopoitica ms subdividido en pre-B Temprano (pre-pre-B o LLA
primitiva. null); LLA pre-B Comn, y LLA transicional-B,
en base a la expresin diferenciada de antgenos
La clasificacin inmunofenotpica de la LLA se basa de superficie que ocurren durante la ontogenia de
en la expresin de la combinacin de antgenos la clula B normal. La LLA pre-B temprana, es el
asociados con linajes B, T o mieloide. ms inmaduro de los subgrupos linaje-especficos.
Cuadro N 80
480
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Cuadro N 81
481
Leucemia Linftica Aguda
En las tablas siguientes se reproduce regmenes Por 102 semanas, ciclos de 28 das
representativos del tratamiento de la LLA del adul- 6-Mercaptopurina 60 mg/m2 PO diario
Methotrexate 20 mg/m2 PO semanal
to:
Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-5
Vincristina 2 mg IV da 1
Rgimen del CALGB (Cncer y Leucemia Grupo B)
El mantenimiento se contina por un total de 2
aos
INDUCCIN:
Larson R. A., Burns C. P., Dodge R. P. et al.
Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-21 BLOOD 1992;85:2025-2037
>60 aos das 1-7
Asparaginasa 6000 U/m2 IM das 4, 8, 11,
15, 18, 22 Protocolos del GMALL (grupo BMF alemn)
Vincristina 2 mg IV das 1, 8, 15, 22
Daunorubicina 45 mg/m2 IV das 1-3 FASE I INDUCCIN:
>60 aos 30 mg/m2
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1 Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-28
>60 aos 800 mg/m2 L-Asparaginasa 5000 U/m2 IM das 1-28
482
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Curso A Consolidacin
Vincristina 2 mg IV da 1 Ciclo 1 21 - 24
Methotrexate 1500 mg/m2 IV en 24 hs Ciclo 2 25 - 28
Ifosfamida 800 mg/m2 IV das 1-5 Ciclo 3 29 - 33
VM 26 100 mg/m2 IV das 4, 5 Ciclo 4 37 - 38
Ara-C 150 mg/m2 IV cada 12 hs das Mantenimiento 39 - 98
4, 5 (4 dosis total) Duracin del tratamiento: 98 semanas
483
Leucemia Linftica Aguda
1.- Induccin
INDUCCIN PARTE I
SEMANAS 1 - 4
DROGA
(DOSIS) -1 1 8 9 15 16 22 25 28
CICLO (1 g/m2 IV)
DAUNO (25 mg/m2 IV)
VCR (1.4 mg/m2)
PRED (60mg/m2) >
L-ASP (6000 U/m2)
MTX (12.5 mg it)
MDULA SEA
INDUCCIN PARTE 2
SEMANAS 5 -9 (GB>3000)
DROGA
(DOSIS) 1 4 8 11 15 18 22 25 28
CICLO (650mg/m2 IV)
Ara-C (75 mg/m2 IV)
6-MP (60 mg/m2 VO) >
MTX (12.5 mg It) (y LLA de estudio)
Debut con IME recibirn Rt craneoespinal
24 Gy Crneo + 12 Gy columna
MDULA SEA
484
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
B.- Consolidacin
Semanas 12 al 23
Forma: Ambulatoria
Se iniciar cuando el paciente esta en recuperacin hematolgica, glbulos blancos al menos de 3,000 y
plaquetas ms de 100,000
Vincristina 1.4 mg/m2 EV bolus das 1, 29 y 57
Prednisona 40 mg/m2 EV das 1-5, 29-33 y 51- 61
6-Mercaptopurina 60 mg/m2 VO durante toda la consolidacin
Metotexate 20 mg/m2 VO semanal (domingo) en una nica toma administrada en la noche
Aspirado de MO al iniciar y culminar la consolidacin
C.- Mantenimiento
Semanas 24 al 108
Forma: Ambulatoria
Se inicia cuando el paciente se haya recuperado de la fase de Consolidacin, se requiere de un mnimo de
3,000 glbulos blancos y 100,000 plaquetas. Se realizarn estudios bioqumicos previos
Ciclofosfamida 400 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Doxorubicina 40 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Vincristina 1.4 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Dexametasona 12 mg/m2 EV en bolus
Antes de cada refuerzo trimestral el paciente deber tener un estudio de Mdula sea y PL de estudio y quimiote-
rapia intratecal triple ( ARA-C 50 mg + Metotrexate 12 mg + Hidrocortisona 50 mg)
Los pacientes deben recibir en forma continuada:
6-Mercaptopurina 60 mg/m2 VO de lunes a sbado
Metotrexate 20 mg/m2 VO los domingos
485
Leucemia Linftica Aguda
Durante la fase de mantenimiento la cifra de leucocitos deber mantenerse entre 3,000 y 3,500 m3 y debern
hacerse las correcciones en las dosis de 6 MP y MTX para alcanzar dichas cifras. Los pacientes debern ser
controlados con hemograma completo cada 4 semanas por consultorio externo.
A.- Intensificacin
Forma: Hospitalizado
Semanas del 12 al 16
Se iniciar una vez que el paciente tenga 3,000 leucocitos y 100,000 plaquetas.
Los requisitos para que ingrese el paciente a esta fase de tratamiento sern:
Zubrod 0 1.
No estar en antibiticos parenterales por infeccin.
Creatinina y depuracin de Creatinina: Normales.
Bilirrubinas: Normales.
Transaminasas: Normales.
Fraccin de Eyeccin Ventricular: Normal.
Metotrexate 3 g/m2 EV das 1, 8, 22 de la siguiente manera: en 10% de dosis en una hora y 90%
en una infusin de 23 horas en una solucin fisiolgica.
486
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Nota: Se enviar muestra de sangre tomadas a las 72 horas de haber iniciado Metotrexate (48 horas de haber
iniciado rescate con Leucovorina. La muestra ser llevada al laboratorio a primera hora de la maana por el familiar
del paciente, previa coordinacin con el laboratorio. Por todo lo anterior idealmente el Metotrexate deber iniciarse
viernes o sbado.
C.- Consolidacin
Esta fase se compone de 4 ciclos que comprende desde la semana 21 hasta la 38. El ciclo 2 y 4 son iguales
y se intercalan con el ciclo 1 y 3. Se iniciar una vez que el paciente tenga 3,000 leucocitos y 100,000
plaquetas.
Ciclo 1
Semanas 21 a 24
Vincristina 1.4 mg/m2 EV das 1, 8, 15 y 22
Ara-C 75 mg/m2 EV bolus das 1 al 5
VP-16 100 mg/m2 EV bolus das 1 al 5
Dexametasona 10 mg/m2 VO das 1 al 28
487
Leucemia Linftica Aguda
Ciclos 2 y 4
Semanas del 25 al 28 y de la 37 al 38
Ara-C 75 mg./m2 EV bolus das 1 al 5
VP-16 100 mg/m2 EV bolus das 1 al 5
Ciclo 3
Semanas del 21 a 36
Daunomicina 25 mg/m2 EV das 1, 8, 15 y 22
Ciclofosfamida 650 mg/m2 EV da 29
Ara-C 75 mg/m2 EV bolus das 31 al 34 y 38 al 41
Thioguanina 60 mg/m2 VO desde el da 29 hasta el 42
Dexametasona 10 mg/m2 VO das 1 al 28
488
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
D.-Mantenimiento
Se iniciar una vez que el paciente haya tenido recuperacin hematolgica, leucocitos 3,000 y plaquetas
100,000.
Semanas del 39 a la 98 en forma ambulatoria
Semanas 24 al 108
Forma: Ambulatoria
Se iniciar luego que el paciente se haya recuperado de la fase de consolidacin, se requiere de un mnimo
de 3,000 glbulos blancos y 100,000 plaquetas. Se realizarn estudios bioqumicos previos.
Ciclofosfamida 400 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Doxorubicina 40 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Vincristina 1.4 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Dexametasona 12 mg EV en bolus
* Antes de cada refuerzo trimestral el paciente deber tener un estudio de Mdula sea y PL de estudio y quimio-
terapia intratecal triple (Ara-C 50mg + Metotrexate 12.5 mg + Hidrocortisona 50 mg).
Durante la fase de mantenimiento la cifra de leucocitos deber mantenerse entre 3,000 y 3,500 m3 y debern
hacerse las correcciones en las dosis de 6MP y MTX para alcanzar dichas cifras. Los pacientes debern ser
controlados con hemograma completo cada 4 semanas por consultorio externo.
Los criterios para considerar recada de la enfermedad sern los mismos que los utilizados en BAJO RIESGO.
Previa aplicacin de estas ltimas drogas se deber realizar aspirado de mdula sea y puncin lumbar con estudio
de LCR.
Al culminar el tratamiento se deber solicitar los exmenes indicados al terminar el esquema de Bajo Riesgo.
Leucemia Linfoblstica Aguda en 830 casos de cncer (37%) fueron leucemia. Una
figura parecida se present en el registro
Nios hospitalario del Instituto de Enfermedaes
Neoplsicas Eduardo Cceres Graziani: entre
Es la forma ms comn de cncer en nios en 1985-1997 se presentaron 3,919 casos de cncer
EEUU, con el pico de incidencia en el grupo de 3 a en nios, de los cuales 1,440 (37.5%) fueron
6 aos, con predominio del sexo masculino excepto leucemia aguda.
en los nios menores de 1 ao en los que
predominan las mujeres. La clasificacin Franco- Inmunofenotipo
Amrica-Britnica (FAB) reconoce 3 subtipos
morfolgicos celulares de LLA (Cuadro N 83). Los linfoblastos leucmicos expresan una variedad
Leucemia es tambin la forma ms frecuente de de antgenos de superficie celular que correspon-
cncer de nios en el RCLM, en el que 310 de los den a los estados de maduracin de clulas B y T.
489
Leucemia Linftica Aguda
Cuadro N 82
490
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
491
Leucemia Linftica Aguda
*Methotrexate 6 mg (<1 ao); 8 mg (1-2 aos); 10 mg (2-3 aos); 12 mg(>3 aos). Los pacientes con enferme-
dad en el SNC al diagnstico reciben MTX IT adicional das 8,22.
Citarabina 20 mg (0-1 ao); 30 mg (1-2 aos); 50 mg (2-3 aos); 70 mg (>3 aos).
Quimioterapia de Consolidacin/Mantenimiento
Droga Dosis Va Calendario (das)
Ciclofosfamida 1000 mg/m 2 IV en 30 min 1, 15; 122
L-Asparaginasa 6000 UI/m2 IM 3 veces/semana das 97-122
Citarabina 75 mg/m2 IV/SC 4 das consecutivos, das 2, 9, 16, 23; 123, 130
Doxorubicina 25 mg/m2 IV en 15 min 94, 101, 108
6-Mercaptopurina 60 mg/m2/da PO 1-93; 143 hasta el final de Tx
Methotrexate 20 mg/m2 PO Semanal das 36-72; 143 al final
Prednisona 40 mg/m2/da PO 5 das consecutivos c/ mes desde el da 143 al final de QT
Thioguanina 60 mg/m2/da PO 122-135
Vincristina 1.5 mg/m2 IV bolus 94, 101, 108; luego mensual desde el da 143 hasta
el final
Methotrexate Intratecal basada en la edad 1, 8, 15, 22; 123, 130; luego cada 3 meses a partir
del da 143
Gaynon P. S., Steinherz P. G., Bleyer W. A. et al. Childrens Cancer Group Study J. Clin. Oncol. 1993;11:2234-2242
492
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
I Leucemias mieloides agudas con traslocaciones En esta clasificacin se consideran 4 grandes gru-
citogenticas recurrentes pos de enfermedades de la serie mieloide: Enfer-
LMA con t(8;21)(q22;q22) , LMA 1(CBF-alfa)/ medades Mieloproliferativas; Enfermedades
ETO. Mielodisplsicas/Mieloproliferativas; Sndromes
Leucemia promieloctica aguda [LMA con Mielodisplsicos, Leucemias Mieloides Agudas.
t(15;17)(q22;q11-12) LPM/RAR - alfa]. Entre las Leucemias Mieloides Agudas se recono-
LMA con eosinfilos anormales en mdula cen 4 grupos: LMA con traslocaciones citogenticas
sea [inv 16(p13;q22) o t(16;16) (p13;q1), recurrentes; LMA con caractersticas de mielodis-
CBF(/MYH11X]. plasia; LMA y MDS relacionada a tratamiento, y
LMA con anormalidades 11q23 (LML). LMA no categorizada.
493
Leucemias Mieloides
494
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
495
Leucemias Mieloides
discomfort abdominal por la esplenomegalia. Me- inicial a fases Acelerada y Blstica. La fase crnica
nos frecuentemente prpura y fcil sangrado por dura 3 a 4 aos con tratamiento convencional,
disfuncin plaquetaria. aunque la duracin de la fase crnica parece ser
ahora mayor. Hay un 25% de probabilidades de
La fase crnica usualmente dura 3 a 4 aos con el transformacin blstica por cada ao de fase cr-
tratamiento convencional. Pero hay un 25% de po- nica. Las caracterstricas de las 3 fases pueden
sibilidades de transformacin blstica por cada ao verse en la siguiente Tabla N 258.
de fase crnica. Aunque en 20 a 30 por ciento de
casos la crisis blstica se desarrolla sin un antece-
dente de fase acelerada. Cinco a 10 por ciento de Tabla N 258
casos se presentan en fase acelerada o blstica.
Fases Clnicas de Leucemia Mieloide Crnica
La esplenomegalia, que es el ms frecuente signo Fase Crnica
clnico de la enfermedad, se presenta en ms de <15% de blastos en sangre perifrica o mdula sea.
50% de casos. Adenopata generalizada y fiebre Fase Acelerada
Evolucin Clonal Citogentica.
son raras en la fase crnica y pueden indicar una Sangre perifrica con 15% de blastos, o 30% de
enfermedad acelerada en curso. Las grandes esple- blastos + promielocitos.
nomegalias que ocupaban ms de la mitad del Trombocitopenia <100 x 103/l no relacionada a
abdomen, ya parece que son cosa del pasado como terapia.
Basofilia 20%.
consecuencia de un diagnstico ms temprano.
Fase Blstica
30% de blastos en MO o SP.
Sangre Perifrica y MO.- La cuenta leucocitaria tpi- Compromiso extramedular con blastos localizados.
camente se aproxima a 200 x 109/L, con clulas
mieloides en todos los estados de diferenciacin
con predominio de mielocitos y neutrfilos madu- La fase acelerada se acompaa de progresiva re-
ros. Blastos pueden estar presentes en un nmero sistencia al tratamiento y evoluciona a la
proporcional a la cuenta leucocitaria. Hay un incre- plaquetopenia severa, basofilia, incremento de
mento de la cuenta absoluta de eosinfilos y blastos, y aparicin de anomalas citogenticas dis-
basfilos. La cuenta plaquetaria es usualmente tintas al cromosoma Ph. A medida que la enfer-
400 x 109/L o mayor. Es frecuente un discreto gra- medad progresa ocurren varios grados de fibrosis
do de anemia normoctica y normocrmica. Una en MO. La Fase Blstica se define por la presencia
caracterstica saltante es la reduccin de la activi- de 30% o ms blastos en sangre perifrica o m-
dad de fosfatasa alcalina leucocitaria. La vitamina dula sea, o depsitos de blastos extramedulares
B12 est elevada por aumento del tamao de la (cloromas) y, por lo general, se acompaa de seve-
cuenta leucocitaria. La MO es hipercelular y caren- ros sntomas constitucionales como fiebre, fatiga,
te de grasa con un marcado incremento en la rela- sudoracin, prdida de peso, dolor seo. En esta
cin mieloide-eritroide. fase la muerte se produce por infeccin, hemorra-
gias o trombosis del SNC.
Anlisis Citogentico.- Es el ms valioso estndar
de diagnstico de LMA; la traslocacin 9;22 puede La llamada evolucin clonal de la crisis blstica con-
ser demostrada en 90% de casos. El anlisis mo- siste en la ocurrencia de anomalas cromosomales
lecular sirve para el diagnstico y para evaluar la adicionales durante la crisis blstica como doble Ph,
respuesta al tratamiento. Reaccin en cadena de trisoma 8, e isocromosoma 17. Una observacin in-
polimerasa (PCR), Southern y Northern blot e inmu- teresante y poco comprendida es la variabilidad en el
no precipitacin pueden detectar la quimera gen- tipo celular predominante. La clula blstica en 50-
tica BCR-ABL. El anlisis FISH (Fluoroscense In 60% de casos es el mieloblasto, pero megacario-
Vitro Hybridization) permite el estudio de clulas blastos son la clula predominante en 10-15% de
en metafase y fuera de ciclo (interfase) y es til casos; variantes mielomonocticas y monocticas; ca-
para evaluar las respuestas citogenticas al trata- sos raros de crisis blstica basoflica e incluso trans-
miento. formacin eritroblstica se han descrito.
496
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
497
Leucemias Mieloides
Ambos agentes producen remisiones hematolgicas La toxicidad es frecuente con IFN-. Casi todos los
en 70 a 80% de pacientes en fase crnica de LMC. pacientes presentan sntomas constitucionales, y
Remisiones citogenticas ocurren, pero son raras, ms de la mitad de pacientes requieren reduccin
y ninguno de estos agentes tiene impacto en el de dosis. Interrupcin de tratamiento es necesaria
curso natural de la enfermedad. Un estudio hasta en 20% de casos. Los primeros efectos
compar los resultados de Busulfn vs. Hidroxiurea secundarios son parecidos a influenza, con fiebre,
y encontr ventaja para Hidroxiurea: sobrevida media escalofro, secrecin nasal y anorexia -que no son
de 56 vs. 44 meses, y duracin de la fase crnica dosis limitante y pueden ser manejados
de 47 vs. 37 meses (Hehlman R., Heimpel H., sintomticamente-. Los efectos crnicos son fatiga,
Hasford J. et al. Blood 1993;82:398). La depresin, insomnio, prdida de peso, alopecia.
trombocitosis incontrolada que puede verse en el disminucin de la libido e impotencia. Anemia
tratamiento con HU puede responder al Anagrelide, hemoltica autoinmune, trombocitopenia,
a la adicin de Interfern- , o a la terapia fenmeno de Raynaud, desrdenes vasculares,
intermitente con Thio-Tepa 75 mg/m2 IV cada 2 a hipotiroidismo y sndrome nefrtico son menos
4 semanas. frecuentes.
Otros agentes han sido usados para LMC: Interfern en combinacin con Hidroxiurea
dibromomanitol, melphaln, 6-mercaptopurina, 6-
thioguanina, ciclofosfamida, clorambucil. A todos Es atractivo en la prctica clnica porque es de fcil
ellos se les ha asociado con peores resultados. administracin, permite un rpido control de la en-
fermedad, una mejor tasa de respuestas hematol-
Interfern gicas completas y un control ms prolongado de la
enfermedad.
Los interferones son protenas producidas por c-
lulas eucariticas en respuesta a varios estmulos. La combinacin de IFN con Arabinsido de citosina
Los IFNs tienen accin biolgica pleiotrpica como
inhibicin de la proliferacin celular, regulacin de IFN & ara-C a la dosis baja de 10 mg diarios SC,
la expresin de citoquinas y modulacin del siste- o intermitente x 7 das cada mes han producido
ma inmune. Tres grupos son conocidos: IFN-, mayor proporcin de respuestas completas
IFN- e IFN-. El IFN- e IFN- son cido esta- hematolgicas y citogenticas (Ghilot F., Chastang
bles, se ligan al mismo receptor, y son producidos C., Michalet M. et al. N. Engl. J. Med. 1997;
por leucocitos y fibroblastos respectivamente. El IFN- 337:223).
es cido-lbil, tiene molcula estructuralmente
distinta con un receptor diferente y es producido IFN en LMC: Pautas
por linfocitos-T.
INICIO DEL TRATAMIENTO.- Iniciar citoreduccin con HU
IFN- ha sido ms comnmente empleado en el (1-5 g/d) para reducir la cuenta leucocitaria a
tratamiento de tumores slidos y neoplasias 10-20 x 109/L antes de iniciar IFN.
hematolgicas; su mecanismo de accin incluye
su efecto antiproliferativo, inmunomodulacin y Iniciar interfern-alfa a la dosis de 3 MU/d por 3-7
efecto antiangiognico. Los estudios originales del das, y luego 5 MU/d por 3-7 das, y luego 5 MU/m2
MD Anderson Cancer Center (Kantarjian H., Smith o la dosis mximamente tolerada.
T., OBrien S. et al. Ann. Intern. Med. 1995;
122:254) usaron IFN- a la dosis de 5 millones Los pacientes de mayor edad son ms sensibles a
de U/m2 o una dosis menor pero mximamente los efectos colaterales del IFN-alfa y pueden no
tolerada. Las tasas de Respuesta Hematolgica tolerar las dosis completas.
Completa fueron 80% y Respuesta Citogentica
58%, el estimado de sobrevida media fue 89 me- Premedicar con acetaminofn para disminuir fie-
ses. Los pacientes que tuvieron respuesta bre y escalofros.
citogentica completa despus de 12 meses de
tratamiento tuvieron 90% de sobrevida a 5 aos , y Aplicar la dosis a la hora de acostarse.
los que tuvieron respuesta citogentica parcial o
menor, 88% y 76% respectivamente. Otros estu- Los efectos colaterales crnicos son la triada fati-
dios confirmaron estos resultados, pero reportaron ga-depresin-insomnio. Dosis pequeas de anti-
que estas respuestas hematolgicas y citogenticas depresivos tricclicos (amitriptilina 12.5-50 mg al
eran dosis-dependiente. acostarse) pueden ser tiles.
498
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
499
Leucemias Mieloides
da o crisis blstica. Se administra en dosis nica El FISH permite una rpida deteccin de los
diaria con alimento. Se recomienda interrumpir la rerarreglos cromosomales, an en clulas en
dosis cuando la cifra absoluta de neutrfilos caiga interfase, evitando de esta manera el requerimiento
por debajo de 1 x 109/L y/o las plaquetas por de- de clulas en metafase (Steven Le Goill et al. J.
bajo de 50 x 109/L (Mauro M. J., Drucker B. J., The Clin. Oncol. 2000;18:1533-1538).
Oncologist 2001;6:233-238). La respuesta
hematolgica en la fase crnica de la LMC ha sido Manejo de las Fases Acelerada y Blstica
encontrada en 88% de casos y lo que es ms sig-
nificativo en 30% de casos hubo respuesta Los resultados del tratamiento de la LMC transfor-
citogentica completa. mada son insatisfactorios. La sobrevida libre de en-
fermedad post transplante, en series selecciona-
Respuesta Citogentica.- La traslocacin das, es <15%. El IFN no afecta el curso de la en-
(q;22)(q34;q11) se observa en el 100% de las fermedad. Control de las leucocitosis elevadas pue-
clulas en metafase al momento del diagnstico y de lograrse incrementando la dosis de HU en com-
a estas clulas se les cataloga como Ph+. El por- binacin con otros agentes como 6-MP. Esple-
centaje de estas clulas Ph+ disminuye con el tra- nectoma puede estar indicada en esplenomegalia
tamiento. La respuesta es catalogada de acuerdo sintomtica. Anemia y plaquetopenia suelen reque-
al porcentaje de clulas Ph+ residuales: rir transfusiones. En la tercera parte de casos la
1.- No respuesta citogentica cuando el paciente fase blstica tiene fenotipo linfoide expresando mar-
tiene >90% de clulas Ph+ despus del trata- cadores como TdT, CD19, CD20 o CALLA (CD10);
miento. estos pacientes responden a VCR-PRDN con una
2.- Respuesta citogentica menor: 35 a 90% de tasa de respuestas completas de 60% y una dura-
clulas Ph+ positivas residuales. cin de la remisin de 9 a 12 meses. Los pacien-
3.- Respuesta Citogtica Mayor: 1 a 35% de clu- tes con fase blstica mieloide pueden responder a
las Ph+ residuales. HD ara-C o a inhibidores de BCR-ABL Tirosina-
4.- Respuesta Citogentica Completa: 0 clulas kinasa y de hecho se reportan respuestas en alre-
Ph+. dedor de 25% de casos.
500
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Sndromes Mielodisplsicos
Cuadro N 87
501
Leucemias Mieloides
Tabla N 262
Aunque el tratamiento estndar aceptado son las Topotecan slo o combinado con ara-C ha sido re-
medidas de soporte, la marcada heterogeneidad portado con importante porcentaje de respuestas
del SMD, el curso indolente de algunos grupos de (Beran M., Kantarjian H., OBrien S. et al. Blood
Bajo Riesgo y Riesgo Intermedio como AR y ARRS 1996;88:2473). El citoprotector Amifostine es un
versus el curso agresivo de pacientes con expecta- thiofosfonato que estimula hemopoiesis in vitro,
tivas de vida menores de 1 ao, hacen mandatoria ha sido usado a la dosis 200-400 mg/m2 IV 3 ve-
la individualizacin del tratamiento de acuerdo al ces por semana por 3 semanas habindose obser-
cuadro y condicin clnica del paciente. vado respuestas en ms del 30% de casos.
502
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Las leucemias son proliferaciones neoplsicas, rado de mdula sea. El examen tpicamente mues-
clonales de clulas inmaduras del sistema tra palidez por anemia y hemorragia (gingivorragia,
hematopoitico, que se caracterizan por una epistaxis, melena, petequias, equmosis). Menos
detencin en la diferenciacin o una maduracin frecuentemente adenopata y organomegalia. Fie-
aberrante. Las clulas leucmicas se acumulan en bre e infeccin por lo general son de origen respi-
la cavidad de la mdula sea y terminan por ratorio.
desplazar a las clulas hematopoiticas
normales. As se produce la insuficiencia medular
con los sntomas y signos de la enfermedad: Cuadro N 88
anemia, hemorragia, infeccin. Las clulas
leucmicas circulan en la sangre y otros tejidos del Etiologa de la Leucemia Mieloide Aguda
cuerpo, con los patrones caractersticos del tipo Agentes Quimioterpicos:
particular de leucemia caracterizndose por un Agentes alkilantes: Ciclofosfamida, PAM,
Nitrosoureas, Clorambucil.
curso clnico rpido que requiere tratamiento
Epipodofilotoxinas: Etopsido, Tenipsido.
inmediato.
Radiacin:
Militar e industrial.
Diagnstica.
Incidencia Teraputica.
Agentes qumicos:
La leucemia aguda representa slo 3% de los casos Benceno.
de cncer, pero en EEUU es la primera causa de Tabaco.
muerte por cncer en menores de 35 aos. La Anomalas cromosomales congnitas:
incidencia de LMA es aproximadamente 2.5 por Sndrome de Bloom.
100,000 en comparacin con LLA que es Anemia de Fanconi.
aproximadamente 1.5:100,000. La edad promedio Sndrome de Down.
de LMA es 65 aos; es rara por debajo de los 40, Enfermedad previa de la mdula sea:
pero su incidencia se incrementa con la edad de 1 Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
por 100,000 a la edad de 40, a ms de 15 por Sndrome mielodisplsico.
100,000 a la edad de 75. A diferencia de la LLA Desrdenes mieloproliferativos.
Anemia aplsica ?
que tiene su pico de incidencia antes de los 10
aos de edad.
El laboratorio revela anemia y trombocitopenia en
Factores etiolgicos la mayora de casos, con plaquetopenia severa
(<50,000) en ms de la mitad de los pacientes.
Se han reconocido factores que predisponen al La cuenta leucocitaria puede ser normal,
desarrrollo de LMA, esencialmente por dao a la disminuda o elevada. Menos de 20% de pacien-
molcula de ADN. En el Cuadro N 88 se descri- tes tienen ms de 100,000 leucocitos/L y un n-
ben estos agentes. mero igual tienen menos de 5,000. Clnicamente
la LMA no se diferencia de la LLA. El examen de los
blastos, su morfologa, citoqumica, inmunofenotipo
Presentacin Clnica permiten la diferenciacin.
503
Leucemias Mieloides
Tabla N 263
da: los mieloblastos tienden a tener una forma irre- Tabla N 264
gular, citoplasma azul plido, ncleo excntrico con
nucleolo prominente y cromatina nuclear compac- Distribucin por grupo FAB de 614 Casos de LMA
ta gruesa; el 50% de casos tienen cuerpos de Auer. Tipo FAB Nmero de Pacientes Porcentaje
Tres coloraciones histoqumicas son tiles para LMA M0 20 3.3
confirmar el diagnstico: LMA M1 117 19.1
LMA M2 198 32.2
LMA M3 30 4.9
(1) Peroxidasa,Sudn black o esterasa coloacetato
LMA M4 104 16.9
(esterasa especfica) permiten identificar los LMA M5 74 12.1
grnulos mieloides y resaltar los cuerpos de LMA M6 20 3.3
Auer. LMA M7 2 100.0
(2) -naftil acetato esterasa (esterasa no especfi- Haferlach T., Schoch C., Lffler H. et al. J. Clin. Oncol.
2003;21:253-265
ca) que reacciona con los grnulos de los
monoblastos o mielomonoblastos.
(3) Coloracin PAS que es a menudo positiva en Cariotipo
Leucemia Linftica Aguda. Generalmente es no
reactiva en tos de LMA-excepto en los blastos El cariotipo es un indicador independiente
de eritroleucemia o leucemia aguda megacario- de respuesta. Los pacientes cuyos blastos
blstica. tienen las anomalas cromosomales t(15;17),
t(8;21) o inv 16 tienen una probabilidad mayor de
El sistema de Clasificacin FAB se usa conseguir sobrevidas prolongadas que aquellos
para categorizar el subtipo histolgico de los que tienen un cariotipo normal. Por el contrario
pacientes con LMA (Tabla N 264); el diagnstico aquellos con deleciones del cromosoma 5 7 o
de los subtipos M1 a M5 se basa en la morfologa rearreglos en el brazo largo del cromosoma 11,
e histoqumica. El diagnstico de la M6 tienen muy pocas probabilidades de sobrevivir ms
(eritroleucemia) requiere que los pacientes de un ao.
tengan ms de 50% de eritroblastos en MO y
tambin un 30% o ms de infiltracin de
mieloblastos entre las clulas no-eritroides. El Inmunofenotipo
diagnstico de Leucemia Aguda Megacarioblstica
(M7) requiere evidencia inmnofenotpica o Aproximadamente 160 grupos antignicos o CDs
ultraestructural de grnulos plaquetarios; este (cluster designation) han sido identificados en la
diagnstico se ve a veces dificultado por la dificultad superficie de las clulas hematopoiticas por me-
para obtener muestras adecuadas de la MO por la dio de los anticuerpos monoclonales. Estos
presencia de fibrosis. antgenos son glicoprotenas de superficie celular.
Las leucemias mieloides agudas expresan CD13,
En un anlisis prospectivo de 614 pacientes con CD15, CD33 y ms a menudo, si es monocitoide,
Leucemia Mieloide Aguda de novo el Grupo CD14 ; CD 34 puede ser expresado por los blastos
Cooperativo Alemn de LMA encontr la siguiente de todos los linajes sobre todo si las clulas son
frecuencia de grupos FAB: primitivas.
504
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
CD34 est asociado a la clula stem multipotente; nocida como 7 + 3 se ha convertido en el trata-
el mieloblasto es CD33, CD15 y CD13 +, as como miento de induccin estndar:
Ia; el monoblasto CD33, CD15, CD13, y CD14,
CD11b; el promielocito es CD33, CD15 y CD13+, 7+3
y el mielocito CD33, CD15, CD13 y CD11b. Daunorubicina 45-50 mg/m2 IV das 1-3
Citarabina 100-200 mg/m2 IC IV por 7 das
505
Leucemias Mieloides
506
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
estos casos se requiere de rescate con clulas tenan 30-40% de probabilidades de tener RC
stem autlogas o el reemplazo de la poblacin contnua de 4 aos, si los pacientes eran menores
de clulas stem del paciente por medio de un de 60 aos (Mayer R. J., Davis R. B., Schiffer C. A.
transplante alognico. et al. N. Eng. J. Med. 1994;331:896) (Cassileth P.
A., Lynch E., Hynes J. D. et al. Blood 1992;79:1924).
La terapia post-remisin parece prolongar tanto la
remisin como la sobrevida, pero un rgimen de Transplante alognico de Mdula.- Tanto la
mantenimiento prolongado de 36 meses no pare- evidencia acumulada de que LMA es una
ce ser superior a cursos de 8 meses de tratamien- enfermedad clonal de la stem cell, como los
to. Los esquemas HiDAC (>1 g/m2) tiene mayor porcentajes desalentadores de sobrevida a
actividad que los esquemas convencionales de largo plazo con la quimioterapia de alta dosis,
100mg/m2, esto se ha demostrado en ensayos han llevado a un tratamiento de reemplazo del
que han logrado 40% de remisiones completas con pool de clulas stem durante la remisin
HiDAC en pacientes que eran resistentes a las do- mediante el transplante de mdula sea
sis convencionales de ara-C. Pero el tratamiento alognica de un hermano histocompatible. La
con HiDAC es txico y caro, sobre todo por el 5 a 8 experiencia del registro internacional de transplante
por ciento reportado de ataxia cerebelosa. Se ha de MO le asigna un 52-58% de probabilidades de
descubierto que el riesgo es significativo en la po- sobrevida libre de leucemia si el transplante se
blacin de pacientes mayores de 40, con niveles practica en plena primera remisin y en pacientes
de creatinina >1.2mg/dL y con fosfatasa alcalina menores de 40 aos de edad (Bortin M. M.,
>3N. Horowitz M. M., Rowlings P. A., Bone Marrow
Transplant 1993;12:97). Pero se ha estimado que
Tanto los ensayos del CALGB como los del ECOG solo 16% de pacientes con LMA llenan los
han encontrado que los pacientes en primera re- requerimientos para transplante y que slo la mitad
misin con el esquema 7+3 tratados con 1-4 cur- de esa selecta cohorte (8%) llega a beneficiarse
sos de HiDAC (3 g/m2 en 60 min bid x 6 dosis) del transplante.
507
Histiocitosis
508
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
9. Histiocitosis
509
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
510
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Las Enfermedades por Atesoramiento los fagocitos. Son en realidad errores congnitos
que comprometen a Macrfagos del metabolismo antes que desrdenes histiocticos.
511
Histiocitosis
512
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
fenotpicamente estas clulas expresan CD-11C Los primeros estn conformados por las muchas
(Leu-M5), CD-21, CD-14, CD13 y CD-33. En el variantes del Granuloma Eosinfilo unifocal y
diagnstico diferencial entran el sarcoma multifocal, y la Histiocitosis de Clulas de
granuloctico (mieloblstico y mielomonoctico) y Langerhans recurrente. Las lesiones presumi-
leucemia aguda megacarioblstica. blemente malignas incluye las variantes infantil y
adulta de lo que se llam originalmente E. de
Histiocitosis Maligna 5q35 (Linfoma Ki-1 o linfoma Letterer Siwe, y la variante de clulas Langerhans /
de clulas grandes sinusoidales) dendrtica del Linfoma Histioctico Verdadero.
513
Histiocitosis
puede amenazar la vida. Como su nombre lo indi- lificar para Linfoma de Clulas de Langerhans. En
ca la enfermedad tiene un curso marcado por re- esta neoplasia clnicamente agresiva con compro-
cadas y remisiones. Se ha descrito una pobre co- miso de rganos, la clula tumoral tena mitosis
rrelacin entre el aspecto histolgico de las clulas prominente, grnulos de Birbeck y marcadores para
de Langerhans y el comportamiento clnico de la clulas de Langerhans como adenosina trifosfatasa.
enfermedad. A pesar de que la enfermedad puede Tambin marcadores para macrfagos incluyendo
ser muy agresiva y que a menudo se tenga que KP-1 y estearasa no especfica. Al igual que otras
recurrir a quimioterapia antineoplsica, no hay nin- histiocitosis malignas de clulas de Langerhans fue-
guna evidencia de que la clula sea maligna. ron CD30 negativas (Delabie J., et al. J. Pathol.
1991;163:217).
Histiocitosis (Maligna) Progresiva de Clulas
de Langerhans Linfomas de Clulas Dendrticas
Es la forma aguda de la HCL, ms comn en nios, Se han descrito 13 casos de neoplasias de clulas
tambin puede presentarse en adultos. El cuadro dendrticas interdigitantes (Rousselet M. C.,
ms comn de presentacin con compromiso de Franccois S., Croue A. et al. Arch. Pathol. Lab. Med.
sangre, mdula sea y vsceras as como de la piel 1994;118:183), las clulas han sido identifica-
era denominado enfermedad de Letterer-Siwe, pero das por anlisis ultraestructural. Carecen de mar-
Histiocitosis Progresiva de clulas de Langerhans cadores para macrfagos y reaccionan al anticuer-
parece ms apropiado. Se le considera la forma po CR4/23 que se dice es especfico para clulas
maligna de la enfermedad, pero su naturaleza dendrticas.
neoplsica es incierta. As mismo los lmites que
separan a la Histiocitosis de Clulas de Langerhans
Recurrente de la HCL Progresiva no existen. Linfoma Histioctico Verdadero
La Histiocitosis de Clulas de Langerhans Progresi- Es una rara variedad de linfoma non-Hodgkin com-
va es a menudo aguda y frecuentemente fatal con puesta por clulas malignas con caractersticas
compromiso visceral y de tejido hematopoitico. enzimticas e inmunolgicas de histiocitos
Las lesiones cutneas son prominentes en el dor- fagocticos. Su diagnstico ha sido difcil por la fal-
so, glteos y reas retroauriculares y se parecen a ta de mtodos para identificar consistentemente a
la dermatitis seborreica. Las lesiones osteolticas las neoplasias del sistema monocito-macrfago.
tienen predileccin por el crneo y es frecuente la El tema se ha ido haciendo confuso por la rareza
proptosis por compromiso de la rbita. La linfoade- de esta patologa y por la terminologa variada que
nopata puede ser masiva. Los pulmones tiene as- se us para caracterizar estos procesos. Scott y
pecto de panal de abejas en la radiografa; la pitui- Robb-Smith describieron, en 1939, 4 casos de en-
taria est frecuentemente comprometida. Las c- fermedad de Hodgkin atpica que fueron fatales y
lulas proliferantes tienen caractersticas morfolgicas a los que denominaron reticulosis medular
y fenotpicas de clulas de Langerhans y el hallazgo histiocitaria (Scott R. B. and Robb-Smith A. H. T.,
de grnulos de Birbeck confirma el diagnstico. Lancet 1939;2:194). Rappaport acu el trmino
Histiocitosis Maligna en 1966 (Tumor of the
Varias drogas han sido usadas para tratar esta Hematopoietic System in Atlas of Tumor Pathology.
histiocitosis incluyendo vinka-alcaloides, Washington DC Armed Forces Institute of Pathology
corticoesteroides, etopsido, doxorubicina e 1966;pp49-63).
interferones con resultados ms bien pobres. En
cambio los pacientes de buen pronstico respon- Los pacientes afectados se presentaban con
den al tratamiento con agente nico con alto por- enfermedad sistmica agresiva y sobrevidas
centaje de respuestas completas. limitadas a meses. La mayora presentaba fiebre,
adelgazamiento, sudor nocturno, adenopata
generalizada y organomegalia; anemia,leucopenia
Linfomas Malignos de Clulas de y trombocitopenia. Es imposible saber si estos
Langerhans y Clulas Dendrticas casos entran en el espectro de neoplasias
malignas de clulas histiocticas y reticulo/
Linfoma de Clulas de Langerhans dendrticas porque los ganglios del Linfoma
Histioctico Verdadero se presentan con morfologa
Una forma localizada de Histiocitosis de Clulas que rara vez es diagnstica sino ms bien
Malignas de Langerhans podra razonablemente ca- sugestiva.
514
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Pileri S., Mazza P., Rivano M. T. y colaboradores present en 48% de casos a la evolucin y de MO
(Histopathology 1985;9:905) describieron 25 en 24%.
casos de Italia, los pacientes tenan 16-76 aos
(promedio 41); fiebre y adenopata fueron signos Es posible que un nmero importante de casos de
comunes de presentacin; hepatoesplenomegalia Linfoma Histiocitico Verdadero continen en la
fueron prominentes a medida del progreso de la confusin diagnstica a menos que se incorporen
enfermedad; la sobrevida promedio fue 9 meses. los marcadores citoqumicos e inmunolgicos en
En la serie de 20 casos de van der Valk el panel de estudios para su diagnstico. Con la
(Histopathology 1984;8:105) diagnosticados posible excepcin de la infiltracin de piel, el cuadro
por inmunohistoqumica la edad promedio fue 52 clnico es muy semejante al de los linfomas de
aos, 11 pacientes tuvieron linfadenopata grado intermedio. Ms comnmente es el cuadro
prominente y 9 enfermedad extraganglionar ms histopatolgico el que sugiere la naturaleza histio-
comnmente gastrointestinal, tejidos blandos o piel, ctica del proceso, pero esto no es suficiente por
y la sobrevida fue 24+ meses. En la serie de 29 que slo la deteccin de marcadores histiocticos
casos de van Heerde y colaboradores (Hemathol. especficos establecern que un linfoma es
Oncol. 1984;2:13-32) la mitad de casos se histioctico verdadero (Levine E. G., Hanson C. A.,
presentaron con fiebre o sntomas B, y 76% tena Jaszcz W. et al. Seminars in Oncology 1991;18:39-
linfoadenopata prominente; infiltracin de piel se 49).
515
Histiocitosis
516
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Clasificacin y Nomenclatura
Tumores de Origen Fibroso
Tumores Fibrohistiocticos
Tumores del Tejido Adiposo
Tumores del Msculo Liso
Tumores del Msculo Esqueltico
Tumores Vasculares
Tumores Perivasculares
Tumores del Tejido Sinovial
Tumores de los Nervios Perifricos
Tumores seos y Cartilaginosos Extraesquelticos
Tumores de Histiognesis Incierta
Diagnstico
Tratamiento
517
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 267
518
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Es un sarcoma de bajo grado que puede presen- Tumores del Tejido Adiposo
tarse en cualquier parte del cuerpo (40% en el tron-
co, 20% en la cabeza y el cuello y 40% en las Lipomas
extremidades). Se presenta como una masa
nodular cutnea que crece y se hace protuberante Son los tumores benignos ms frecuentes y se pre-
en aos. Histolgicamente similar al fibrohis- sentan en cualquier parte en que la grasa est nor-
tiocitoma benigno, tiene capacidad para hacer malmente presente. Cuando localizan profunda-
recurrencia y aunque raramente dar metstasis mente en retroperitoneo o mediastino, pueden to-
pulmonar o ganglionar. mar dimensiones gigantescas. Ocasionalmente se
ve un patrn de lipomatosis mltiple familiar; el
Fibrohistiocitoma Maligno trmino lipomatosis se reserva ms bien para el
crecimiento poco circunscrito ms bien infiltrante
El trmino fue introducido en 1963 para describir del tejido graso.
tumores de partes blandas de apariencia histolgica
fibrohistioctica. Desde entonces es la entidad ms Angiomiolipoma
diagnosticada entre los sarcomas de partes blan-
das de las extremidades. Aunque puede presen- Es un tumor benigno renal compuesto por tejido
tarse en adultos jvenes, su pico de incidencia est adiposo, muscular liso y vasos sanguneos. Son ms
en la 7 dcada. Se presenta como una masa in- frecuentes en mujeres y se les ve en asociacin
dolora en extremidades inferiores seguida en fre- con esclerosis tuberosa.
cuencia por las extremidades superiores y el
retroperitoneo. Hibernoma
La mayor parte de los fibrohistiocitomas puede Es una raro tumor de grasa glandular marrn que
ser subclasificado en tipos especficos de sarcoma se ve en los animales en hibernacin. Se han re-
de tejidos blandos , y por eso la verdadera natura- portado lesiones en el tronco, retroperitoneo o ex-
leza y la validez de este diagnstico ha sido cada tremidades.
519
Sarcomas de Tejidos Blandos
Liposarcoma Leiomiosarcoma
Es un tumor de adultos con pico entre 50 y 65. Es Puede tener cualquier localizacin, pero es ms
el sarcoma de tejidos blandos ms frecuente en frecuente en retroperitoneo y abdomen donde pue-
adultos, despus de fibrohistiocitoma. La localiza- de alcanzar grandes dimensiones. La mayora de
cin ms frecuente es el muslo y retroperitoneo. sarcomas viscerales son leiomiosarcomas. Los
Liposarcoma bien diferenciado es una lesin no leiomiosarcomas profundos de las extremidades
metastatizante. Liposarcoma esclerosante es tam- son ms frecuentes en el muslo y tienen relacin
bin una lesin de bajo grado que ocurre tpica- con venas. Puede tener su origen en las estructu-
mente en el retroperitoneo. ras de los grandes vasos, aunque no es frecuente.
Los antgenos musculares desmina y la actina de
Liposarcoma mixoide constituye 40-50% de todos msculo liso, son probatorios para el diagnstico.
los liposarcomas, la cantidad y distribucin de la
matriz mixoide vara ampliamente. Se le considera
una entidad benigna, pero esta variante mixoide Tumores del Msculo Esqueltico
puede verse en lipomas de alto grado. Liposarcoma
fibroblstico tiene un grado de malignidad superior Casi todos son variedades de rabdomiosarcoma.
a liposarcoma mixoide. El liposarcoma pleomrfico
es una lesin altamente maligna. Rabdomiosarcoma embrionario
Rabdomiosarcoma alveolar
Tabla N 268
Es tumor de las extremidades de adolescentes y
Liposarcoma con Reseccin Quirrgica Completa:
460 casos adultos jvenes, tiene peor pronstico que el em-
Nmero Porcentaje Sobrevida 5 aos brionario en nios, pero no en adultos.
EDAD < 5 0 165 36
Rabdomiosarcoma pleomrfico es la forma ms
>50 295 64 comn de rabdomiosarcoma en adultos. Este sar-
GRADO Bajo 252 55 93 % coma de alto grado no es clnicamente distinguible
Alto 208 45 73% de otros sarcomas de alto grado en adultos.
SITIO RP/V 159 35 54%
E/T 301 65 84%
Tumores vasculares
520
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
puede ser providencial. La hemangiomatosis Laubenstein L., Rubinstein P. et al. Ann. Intern. Med.
pulmonar es una rara condicin de proliferacin 1982;96:693-700). La relacin entre el sarcoma
microvascular difusa en los pulmones, tambin ha de Kaposi y la inmunosupresin de los transplanta-
sido tratada efectivamente con Ifn sistmico. El dos ya haba sido descrita en 1976 (Hardy M. A. et
hemangioma cavernoso es una lesin benigna con- al. Cancer 1976;38:144-148).
formada por grandes vasos sanguneos dilatados
con endotelio aplanado. El Sarcoma de Kaposi (SK) es una neoplasia opor-
tunista que tpicamente se presenta como ndulos
Linfangioleiomiomatosis cutneos rojizos o prpura en las extremidades in-
feriores. Varios patrones de la enfermedad han sido
Es una enfermedad de mujeres parturientas. Las descritos: el tipo nodular se caracteriza por un cur-
pacientes presentan tos, hemoptisis, disnea y los so indolente de ndulos o placas cutneas
pulmones llenos de lesiones qusticas pequeas reminiscente de Sarcoma de Kaposi clsico, las
por proliferacin del msculo liso normal de las formas florida e infiltrativa son lesiones localmen-
vas areas y vasos sanguneos y linfticos. El te agresivas que pueden comprometer partes blan-
tamoxifn no parece ser til, pero se han visto res- das y hueso, y la forma linfadenoptica es la forma
puestas a progestgenos. diseminada que compromete ganglios linfticos,
mucosa del tracto gastrointestinal y pulmones. El
Hemangioendotelioma epitelioide SK de pacientes inmuno-comprometidos y la
forrma epidmica descrita por primera vez en los
Es un tumor vascular de apariencia endotelial que homosexuales se presenta como una combinacin
puede aparecer como una masa solitaria ligera- de la forma nodular y linfadenoptica. SK es la
mente dolorosa en tejidos blandos superficiales o primera manifestacin de SIDA en 30% de casos.
profundos. Se han reportado casos con metsta- La sobrevida promedio de estos pacientes es 18
sis en pulmones, ganglios regionales, hgado y hue- meses. Se presenta como una neoplasia
so. Otro patrn es el infiltrado difuso multicntrica que se presenta con mculas, ppulas
bronquioalveolar o mltiples pequeos ndulos pul- o ndulos rosados, rojos o violeta. Localizan en tron-
monares o IBVAT (intravascular, bronquiolar, y co, brazos, cuello, cabeza (la punta de la nariz!),
alveolar tumor of the lung). Tambin puede pre- compromiso de mucosas, tracto gastrointestinal y
sentarse en el hgado como mltiples ndulos usual- ganglios es tambin caracterstico de este SK epi-
mente de curso indolente. dmico-oportunista. El desarrollo puede ser lento
o fulminante.
Sarcoma de Kaposi
Recientemente Chang y Moore (N. Engl. J. Med.
El Sarcoma de Kaposi clsico es un sarcoma 1995;332:1181-1185) han identificado un
vascular de la piel de las extremidades inferiores herpes virus al que han llamado herpes virus aso-
en personas de ascendencia juda o mediterrnea; ciado a SK (KSHV).
la enfermedad es usualmente indolente aunque
puede diseminarse a pulmones o tracto El tratamiento de esta heterognea condicin debe
gastrointestinal. La primera descripcin de esta ser individualizado. La experiencia de la era pre-
neoplasia inusual apareci publicada en 1872 por AIDS pona nfasis en la radioterapia por tratarse
el hngaro Moricz Kaposi (Arch. Dermatol. Syph. de un tumor focal radiosensible a diferencia de los
1872;4:265-272) Diez aos despus De Amicis reportes actuales en los que domina la informa-
hizo una descripcin completa y mencion la in- cin sobre el manejo del SK relacionado a SIDA.
usual predisposicin de italianos y descendientes Los agentes recomendados son:
judos de Europa oriental a lo que ahora se consi-
dera el Kaposi clsico. Vinblastina 3-8 mg IV semanal
Vincristina 2 mg IV cada 1-2 semanas
En los aos 50 se describi una forma endmica Etopsido 150 mg/m2 IV x 3 das cada 4 se-
de sarcoma de Kaposi que presentan los hombres manas
Bantu en frica ecuatorial. Esta forrma puede pre- Bleomicina 5 mg IM cada 2-3 semanas, o
sentarse en nios (4% de los casos africanos) con 6 mg/m2/d IC IV x 4 das cada 4
curso ms agresivo. El Sarcoma Epidmico de semanas, o
Kaposi fue descubierto principalmente en Estados 20 mg/m2 IC IV x 3 das cada 4
Unidos, en una poblacin bien definida de alto ries- semanas
go, en 1981 en asociacin con un Sndrome de Doxorubicina 15 mg/m2 IV semanal, o
Inmunodeficiencia Adquirida (Friedman-Kien A. E., 20 mg/m2 cada 2 semanas
521
Sarcomas de Tejidos Blandos
522
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los neurofibromas solitarios se presentan como Son neoplasias malignas caracterizadas porque son
ndulos cutneos o subcutneos de lento creci- S-100 positivas. Los sitios ms comunes son miem-
miento usualmente en la tercera dcada de la vida. bros inferiores y retroperitoneo, pero pueden pre-
La neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad de von sentarse en cualquier lugar. Se originan en la vaina
Recklinhausen es un desorden gentico que pre- y no en el nervio mismo. Aproximadamente 5% de
senta adems mculas drmicas caf con leche y pacientes con neurofibromatosis tipo 1 desarro-
hamartomas pigmentados (ndulos de Lisch) del llan neurofibrosarcoma. El Tumor Tritn es un tu-
iris y neurofibromas de varios tipos. Los neurofibro- mor de nervio perifrico con elementos de
mas cutneos son crecimientos blandos, carnosos rabdomiosarcoma.
de pocos milmetros a varios centmetros y unos
cuantos a cientos de ellos. Los neurofibromas sub- Tumor de Nervios Autonmicos Gastrointestinales,
cutneos son firmes, nodulares y dolorosos. GANT o Plexosarcoma
NF1 es una de las ms comunes enfermedades Posiblemente tiene su origen en el plexo entrico
autosmicas dominantes; el gen NF1 ha sido ubi- del tracto gastrointestinal. Clnicamente y
cado en el cromosoma 17q11.2. Esta poblacin microscpicamente se asemeja a leiomiosarcoma,
tiene riesgo aumentado de desarrollar glioma o pero su inmunohistoqumica es negativa para
schwannoma maligno, leucemia mieloide y marcadores de diferenciacin miognica. La
rabdomiosarcoma. microscopa electrnica permite ver neurofila-
mentos. Se le considera como un subset del
NF1 se diagnostica cuando una persona presenta GIST o Tumor Estromal Gastrointestinal, y
dos o ms de los siguientes signos:
caractersticamente, expresa el oncogen c-kit
(CD117).
1.- >6 manchas caf de 5 mm en la prepubertad,
y de >15 mm en la postpubertad.
2.- >2 neurofibromas.
Tumores seos y Cartilaginosos
3.- Eflides o pecas en axilas o ingles.
Extraesquelticos
4.- Glioma ptico.
5.- 2 ndulos de Lisch (hamartomas del iris).
Miositis Osificante
6.- Lesin sea.
7.- Parentesco en primer grado con portador de NF1.
Es una condicin benigna autolimitante por lo
Schwannoma benigno general asociada a trauma, a despecho del
nombre, no es una lesin necesariamente
O neurilemoma es una lesin benigna que se pre- relacionada al msculo ni tampoco inflamatoria.
senta en personas de 20 a 50 aos de edad. Los Se presenta en adultos jvenes como una masa
sitios frecuentes son cabeza y cuello, y superficies sensible de los tejidos blandos, que en pocas
de flexin de las extremidades. Es un tumor semanas se endurece hasta la consistencia ptrea,
encapsulado, de crecimiento lento, de la vaina de y radiolgicamente presenta calcificacin.
los nervios. Histolgicamente se trata de tejido finbroblstico
con actividad mittica prominente. Pero el
Schwannoma celular proceso es benigno y puede ser manejado
conservadoramente. Obviamente, previo descarte
Es un tumor que generalmente se presenta en la de sarcoma, especialmente sarcoma osteognico
stima dcada de la vida como una masa extraseo.
paravertebral indolora.
Condrosarcoma Extraesqueltico
Tumor de clulas granulares o mioblastoma de
clulas granulares O Condrosarcoma mixoide tambin llamado sar-
coma cordoide se presente frecuentemente (2/3
Es un raro tumor de probable origen neural, de curso partes) en extremidades. Aunque su crecimiento
benigno, que se presenta como ndulo subcut- es lento, recurrencia tarda y metstasis son co-
neo pequeo pobremente circunscrito. munes.
523
Sarcomas de Tejidos Blandos
Es un tumor raro, de alto grado de malignidad ca- Es tambin un tumor de adolescentes y adultos
racterizado por la produccin de tejido osteoide jvenes. Se presenta como un ndulo pequeo,
maligno y hueso. A diferencia del sarcoma firme, en el tejido subcutneo de las extremidades
osteognico tpico de hueso la mayora de pacien- distales. Se caracteriza por su evolucin con mlti-
tes tienen ms de 50 y rara vez menos de 20 aos ples recurrencias a lo largo de tendones y planos
de edad. La mayora aparece en las extremidades; aponeurticos. Metstasis ganglionares son fre-
se han reportado casos en mama, retroperitoneo, cuentes a diferencia de otros sarcomas; el sitio
vejiga y otras vsceras. Su aspecto histolgico es ms comn de metstasis a distancia es el pulmn.
heterogneo y a veces es difcil diferenciarlo del
fibrohistiocitoma maligno, ms an, el sarcoma Sarcoma de Clulas Claras (Melanoma Maligno de
osteognico extraseo se semeja al fibrohistiocitoma Tejidos Blandos)
maligno en trminos de edad, localizacin y com-
portamiento clnico. Tambin se le conoce como sarcoma de clulas
claras de tendones y aponeurosis. Tambin se pre-
senta como una masa en tejidos blandos. Debido
Tumores de Histognesis Incierta a su contenido de melanina intracelular y a su ten-
dencia dar metstasis ganglionares regionales se
Mixoma ha sugerido que esta entidad debe ser ms bien
considerada como melanoma que como sarcoma
El mixoma intramuscular es un tumor raro que se de tejidos blandos. Interesantemente, este tumor
presenta en adultos, usualmente en los msculos tiene una alteracin cromosomal distintiva que es
largos de las extremidades. Se componen de abun- t(12;22) (q13;q13). El factor pronstico ms im-
dante material mixoide con pocas clulas. Alcan- portante es el tamao.
zan dimensiones de 5-10 cm y su comportamien-
Tumor Desmoplstico de Clulas Pequeas
to es generalmente benigno. Angiomixoma agresi-
vo es un tumor que se presenta en mujeres como
Es una entidad recientemente reconocida que se pre-
una masa en el rea perineal o plvica. La
senta como tumor de adolescentes y adultos jve-
recurrencia local es el problema que condiciona
nes. Usualmente se presenta en el abdomen como
morbilidad considerable por su localizacin, pero
implantes peritoneales difusos, imposibles de rese-
metstasis a distancia no suelen verse.
car quirrgicamente. Se reportan respuestas con
regmenes de quimioterapia para sarcoma de Ewing.
Mesenquimoma maligno
Sarcoma Folicular de Clulas Dendrticas
Es un tumor que presenta por lo menos 2 tipos de
diferenciacin mesenquimal maligna en adicin a Es una rara condicin que se piensa tiene origen
un elemento fibrosarcomatoso pobremente dife- en tejido linftico. Usualmente se presenta en el
renciado. Son tumores raros que se comportan de cuello, pero ha sido descrito en otras localizaciones.
acuerdo al componente histolgico predominante,
aunque segn algunos reportes no es tan agresivo
como podra esperarse. Diagnstico
Tumor Alveolar de Partes Blandas La mayora de casos se presenta con una masa
indolora, aunque dolor es referido por la tercera
Es un raro tumor cuya mayor incidencia es en parte de casos. El tamao, la movilidad de la masa
personas de 15 a 35 aos de edad. Localizan en y su relacin a planos profundos ayudan cuando el
las extremidades inferiores como una masa tumor es palpable. La masa era mayor de 5 cm en
indolora de lento crecimiento, pobremente 36% de casos y mayor de 10 cm en 32% de casos
circunscritos. Su histiognesis es controversial de la serie del MSKCC; en 32% de casos fue me-
habindose sugerido origen neural y miognico. nor de 5 cm. Los tumores intrabdominales o
Aunque tiene crecimiento lento, en definitiva el retroperitoneales pueden producir discomfort, pero
pronstico es bastante malo y metastatiza a la demora en el diagnstico es comn. Como regla
pulmones, hueso y cerebro. Sin embargo -an con todo tumor de tejidos blandos en un adulto, sinto-
metstasis- los pacientes pueden permanecer mtico, que crece o mide ms de 5 cm que persis-
asintomticos por aos. te por 4-6 semanas debe ser biopsiado. Los estu-
524
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
dios de imgenes son particularmente tiles, ya sos. El estudio retrospectivo de 1,215 casos de
sea tomografa axial o resonancia magntica, para 13 instituciones encontr que el grado histolgico
evaluar el primario y descartar metstasis. del tumor era un determinante crtico de la evolu-
cin. La gradacin histolgica del tumor se basa
en la interpretacin subjetiva por el patlogo de
Tabla N 270
varios criterios histopatolgicos como celularidad,
Frecuencia Relativa de Sitio Primario en pleomorfismo celular, actividad mittica y necrosis.
Sarcomas de Tejido Blandos en Adultos vs. Nios El nuevo concepto del significado clnico del grado
Frecuencia Relativa del histolgico fue incorporado a la clasificacin del
Sitio del Tumor Primario (%) AJCC, en esta modificacin del TNM conocida como
Sarcoma de Tejidos Blandos sistema GTNM (Tabla N 271).
de Adultos Peditricos
Extremidades 55 20
Tronco 15 10
Se puede ver que los criterios ganglio (N) y metsta-
Abdominal/retroperitoneal 20 10 sis (M) no son contributorios, por cuya razn se han
Tracto Genitourinario <5 20 propuesto alternativas como las usadas por el
Vejiga/prstasta <1 12 MSKCC:
Paratesticular <1 6
Cabeza y Cuello 9 40
rbita <1 10
Parameningeo <1 20 Cuadro N 89
Torosian M. H., Friedrich C., Goldbold J. et al. Seminars in
Sugical Oncology 1988;4:13-19 Factores de Pronstico de Sarcomas (MSKCC)
Factores
Tabla N 271
525
Sarcomas de Tejidos Blandos
526
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Quimioterapia Combinada.- Esquemas con Cuando se revisan los estudios de Fase II se nota
Doxorubicina/Ifosfamida, Doxorubicina/Dacarba- que las tasas de respuesta, incluso para el mismo
zina, MAID (doxorubicina, Ifosfamida-mesna, agente con el mismo rgimen, varan considera-
dacarbazina), MAP (mitomicina, doxorubicina blemente de un estudio a otro. Esto puede deber-
cisplatino), CyVADIC (ciclofosfamida, vincristina, se a la heterogeneidad de las poblaciones de pa-
doxorubicina dacarbazina ) han sido aplicados a cientes includos en cada estudio. Doxorubicina y
grupos ms bien pequeos y heterogneos de pa- Ifosfamida son los agentes con la mayor tasa de
cientes que no permiten sacar conclusiones vli- respuesta (15-35%) para sarcoma de tejidos blan-
das. El ms riguroso meta-anlisis fue publicado dos.
en 1997 (Sarcoma Meta-analisys Collaboration,
Lancet 1997;350:1647) comprendiendo 14 estu- Los agentes ms frecuentemente usados en reg-
dios y 1,568 pacientes. La sobrevida libre de en- menes de QT combinada incluyen doxorubicina,
fermedad a 10 aos mejor de 45% a 55% con ifosfamida, ciclofosfamida, DTIC, actinomicina D y
significado estadstico, pero la sobrevida total a 10 vincristina. El SWOG estudi el valor de la adicin
aos aunque mejor de 50 a 54% no fue de otros agentes a los esquemas con doxorubicina
estadsticamente significativa. Sin embargo, el sola, en una secuencia lgica de estudios y report
subgrupo de 886 pacientes con sarcoma de las las tasas de respuesta para doxorubicina sola, ADIC
extremidades present incremento de la sobrevida (doxorubicina + DTIC), CyVADIC (ADIC + ciclofos-
absoluta de 7%. famida y vincristina) es de 31, 42 y 50% respecti-
527
Sarcomas de Tejidos Blandos
vamente. Pero estudios subsecuentes dieron ta- En la serie de 1,992 pacientes evaluables
sas de respuesta solamente de 20-30% a 35-50% para respuesta se encontr una tasa de respuesta
para CyVADIC (Pinedo H. M., Bramwell V. H. C., de 26%; hubo amplia variacin de un estudio a
Mouridsen M. D. et al. Cancer 1984;53:1825- otro, no encontrndose una diferencia
1832). Ms an, el EORTC no encontr que estadsticamente significativa para un grupo
CYVADIV sea superior a doxorubicina sola (Santoro (Tabla N 274).
A., Rouesse J., Steward W. et al. Proc. ASCO
1990;9:309(Abst.1196). VAC pulso
Vincristina 2 mg/m2 IV semanal x 7 dosis y
Un anlisis de 2,185 pacientes con STB tratados luego cada 3 semanas
con regmenes con antraciclinas en la EORTC, utili- Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV cada 3 semanas
z los siguientes esquemas: (M. Van Glabbeke, A. Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV cada 3 semanas
T. van Oosterom, J. W. Oosterhuis et al. J. Clin.
Oncol. 1999;17:150-157).
VAC-Adria
Vincristina 2 mg/m2 IV semanal x 7 dosis y
A.- Doxorubicina 75 mg/m2 cada 3 semanas
luego cada 3 semanas
B.- Doxorubicina 50 mg/m2 cada 3 semanas
Adriamicina 90 mg/m2 IV cada 3 semanas x 3
C.- Doxorubicina 75 mg/m2 cada 3 semanas
y luego
Ifosfamida 5 g/m2
GMCSF 60 mg/m2 IV cada 3 semanas x 2
D.-Epirubicina 75 mg/m2 cada 3 semanas Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV cada 3 semanas
E.- Epirubicina 150 mg/m2 cada 3 semanas (reemplaza a la adriamicina)
F.- Epirubicina 50 mg/m2 das 1-3 cada 3 Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV cada 3 semanas
semanas x 3 y luego
G.- Doxorubicina 50 mg/m2 cada 4 semanas 750 mg/m2 cada 3 semanas x 14
Dacarbazina 250 mg/m2 das 1-5
Ciclofosfamida 500 mg/m2 Dana Farber, Cancer Inst. Cancer
Vincristina 1.5 mg/m2 1989;63:1600-1606
H.- Doxorubicina 50 mg/m2 cada 8 semanas
Dacarbazina 250 mg/m2 das 1-5 ADIC
Ciclofosfamida 50 mg/m2 da 29 Doxorubicina 90 mg/m2 IC IV en 96 horas
Vincristina 1.5 mg/m2 da 29 Dacarbazina 900 mg/m2 IC IV en 96 horas
I.- Doxorubicina 50 mg/m2 cada 3 semanas Repetir cada 21 das
Dacarbazina 750 mg/m2
Ciclofosfamida 500 mg/m2 Zalupiski M., Metch B., Balcerzak S. et al. J.
Vincristina 1.5 mg/m2 Natl. Cancer Inst 1991;83:920
528
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
529
Sarcomas de Tejidos Blandos
530
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
531
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los tumores malignos del sistema esqueltico son (2) reabsorcin de hueso por osteoclastos reactivos,
raros, ocupando una proporcin de slo 0.2% de y
los casos nuevos de cncer. Sarcoma osteognico (3) destruccin directa de tejido normal.
y sarcoma de Ewing son los tumores ms
frecuentes de los huesos, y ambos ocurren en la Los tumores benignos crecen y se expanden por
infancia y adolescencia. Los tumores los primeros dos mecanismos, mientras que la des-
mesenquimales del esqueleto ocurren despus que truccin directa del tejido es la caracterstica de
el tejido seo ha madurado y son menos frecuentes: los tumores malignos. Los sarcomas seos crecen
fibrosarcoma, condrosarcoma y fibrohistiocitoma por el camino de la menor resistencia y respetan
maligno. las barreras naturales y son mayormente
unicompartamentales, cuando destruyen la corte-
za invaden los tejidos blandos y se hacen
Clasificacin bicompartamentales.
Todas las clasificaciones se basan en la propuesta Los tumores de huesos han sido divididos en 5
por Lichtenstein (Cancer, 1951;4:335-341) con la categoras de acuerdo a su historia natural (Enneking
referencia obligada del anlisis de 6,221 casos de W. F., Spanier S. S., Goodman M. A., Clin. Orthop.
la clnica Mayo publicada por Dahlin D. C. (Bone 1980;153:106):
Tumors. 3rd ed. Springfield Il: Charles C. Thomas
Publisher, 1978). 1.- Benignos/latentes: lesiones que crecen lenta-
mente con el crecimiento normal del individuo
y se detienen con tendencia a curar espont-
Historia Natural neamente. Nunca se malignizan, curan rpida-
mente con un curetaje. Ciruga no est indica-
Los tumores seos tienen 3 mecanismos de creci- da a menos que se vuelvan sintomticos.
miento y expansin:
2.- Benigno/activo: su historia natural es el
(1) compresin del tejido normal; desarrrollo progresivo. El curetaje deja tejido re-
Clasificacin
Tipo Histolgico Benigno Maligno
Hematopoitico (41.4%) Mieloma (Plasmacitoma).
Linfoma seo.
Condrognico (20.9%) Osteocondroma Condrosarcoma primario.
Condroma Condrosarcoma secundario.
Condroblastoma Condrosarcoma desdiferenciado.
Fibroma condromixoide Condrosarcoma mesenquimal.
Osteognico (19.3%) Sarcoma Osteoide Sarcoma Osteognico.
Osteoblastoma benigno Sarcoma Osteognico Parosteal.
Origen desconocido (9.8%) Tumor de Clulas Gigantes Sarcoma de Ewing.
Histiocitoma fibroso Tumor Clulas Gigantes Maligno.
Adamantinoma
Fibrohistiocitoma
Fibrognico (3.8%) Fibroma Fibrosarcoma.
Fibroma desmoplstico
Notocordal (3.1%) Cordoma.
Vascular (1.6%) Hemangioma Hemangioendotelioma.
Hemangiopericitoma
Lipognico (<0.5%) Lipoma
Neurognico (<0.5%) Neurilemoma
532
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
533
Tumores de los Huesos
el promedio es 34 aos. Dolor y sensibilidad a los dedos con eventual braquidactilia. Se han
menudo desencadenados por trauma son descrito casos de condrosarcoma en
sntomas de presentacin. Pueden estar localizados encondromatosis mltiple, especialmente en
al centro del hueso (encondroma) o pueden huesos de la pelvis y el hombro. Sarcoma
estar debajo del periosteo (condroma periosteal o osteognico tambin se ha descrito complicando
yuxtacortical). El 35% de estas lesiones ocurren en la encondromatosis mltiple.
los pequeos huesos tubulares de las manos;
fmur, hmero y costillas albergan, cada uno de
ellos, 13% de encondromas. Las lesiones de Enfermedad de Maffucci
huesos largos tubulares tienen la mayor propensin
a transformarse en condrosarcomas en la edad Consiste en la asociacin de hemangiomas
adulta -ms frecuentemente en hombros y cintura de tejidos blandos y encondromatosis descrita
pelviana-. Se presentan como reas de rarefaccin por A. Maffucci en 1881. Es una rara
bien circunscritas que expanden y pueden condicin, ms rara que la encondromatosis. La
deformar el hueso. Pueden tener diferentes distribucin de las anormalidades seas y
grados de calcificacin: las lesiones se presentan hemagiomas no siempre comprometen la misma
como reas radiolucentes con mrgenes regin del cuerpo. La incidencia de transformacin
esclerticos que pueden parecer lesiones maligna ha sido estimada en 15-18% para el
qusticas (diagnstico diferencial con tumor de Maffucci.
clulas gigantes). Los encondromas calcificados
deben diferenciarse de los infartos seos.
El tratamiento quirrgico es claramente de Condroblastoma
eleccin.
Es un raro, usualmente benigno, tumor seo de
clulas cartilaginosas inmaduras que se
Condroma Yuxtacortical (periosteal) presenta con ms frecuencia en la segunda
dcada de la vida pero puede hacerlo en
Es un crecimiento cartilaginoso benigno que se cualquier edad. Su cuadro de presentacin es
forma por debajo del periostio y externo a la dolor y tumefaccin en el rea respectiva, que
corteza del hueso. Puede erosionar la corteza sin puede durar meses o aos. Localiza en la
penetrar la medular. Es muy raro y localiza con la regin epifisiaria de los huesos largos con
mayor frecuencia en los huesos de la mano y el ocasional extensin a la metfisis adyacente; los
pie. Afecta al adulto joven y mide 3 a 4 cm. Se sitios ms frecuentes son fmur, hmero, tibia, y
presentan como protrusiones seas duras y huesos del tarso. Las lesiones tiene aspecto
dolorosas; radiolgicamente la lesin radiolucente ltico, redondas y ovoideas de 1 a 6 cm,
yuxtacortical muestra erosin del hueso en su localizada en la epfisis o cerca de la metfisis
base y esclerosis secundaria de cortical adyacente. de un hueso largo. El diagnstico diferencial
Su localizacin perifrica permite la excisin incluye encondroma o condrosarcoma central;
quirrgica en block con un borde intacto de hueso tuberculosis puede simular condroblastoma
esclertico. radiolgicamente. El curetaje con injerto de
virutas de hueso tiene bajo porcentaje de
recurrencia.
Encondromatosis Mltiple (Enfermedad de
Ollier)
Osteoblastoma
Es ms bien una displasia cartilaginosa del hueso
que representa una anomala congnita del En forma similar al condroblastoma se
desarrollo del esqueleto. Los sitios ms caracteriza por la produccin de clulas
frecuentemente comprometidos son los huesos de inmaduras pero benignas de tejido osteoide.
las manos (falanges y metacarpo), fmur y tibia Es igualmente una lesin agresiva, benigna con
son los huesos largos de extremidades ms una elevada tasa de recurrencia despus de
comprometidos particularmente los huesos de la un curetaje simple. El curetaje combinado con
rodilla, la pelvis es el hueso plano ms la criociruga ha reducido la tasa de recurrencias
frecuentemente afectado. Puede afectar y ha obviado la reseccin primaria y la
severamente el desarrollo de un hueso, produciendo reconstruccin laboriosa que requieren algunos
por ejemplo alteracin de la forma y longitud de pacientes.
534
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
535
Tumores de los Huesos
536
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 276
537
Tumores de los Huesos
Rosen G., Caparros B., Huvos A. G. et al. Cancer Quimioterapia postoperatoria (2 semanas despus
1982;49:1221.1230 de ciruga).
538
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
539
Tumores de los Huesos
de un hueso y que hay que distinguir de un gran sin produccin de matriz sea, sus bordes son poco
osteocondroma benigno, sarcoma osteognico definidos y tienen una ancha rea de transicin.
parosteal o miositis osificante yuxtacortical. Su localizacin es yuxtaepifiseal con componente
metafiseal. La corteza es expandida y parece
destruda aunque generalmente se le encuentra
Pronstico atenuada pero intacta.
540
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
541
Tumores de los Huesos
Las caractersticas radiolgicas segn el tumor pri- Hace ms de 25 aos que se sabe que los
mario se presentan en el Cuadro N 91. bifosfonatos tienen accin en los trastornos con
incremento de la actividad osteoclstica. La FDA
Las metstasis desarrollan en las reas ms aprob su empleo en mieloma y en enfermedad
vascularizadas del esqueleto, particularmente en osteoltica por cncer mamario en 1996 y ahora
la mdula roja del esqueleto axial y epfisis son extensamente usados. Los bifosfonatos reducen
proximales de huesos largos y el crneo. Ocasio- hasta en 50% los eventos esquelticos de la
nalmente las lesiones ocurren en las zonas distales enfermedad metastsica porque no slo reducen
del esqueleto apendicular, ms frecuentemente en la actividad osteoltica de la enfermedad sino
pacientes con melanoma o cncer de rin. tambin la carga tumoral.
542
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Etiopatogenia
Queratosis Actnica
Carcinoma Basocelular de la Piel
Cncer de Clulas Escamosas
Tumor de Clulas de Merckel
Cncer Anexial Microqustico
Carcinoma Sebceo
Fibroxantoma Atpico
Dermatofibrosarcoma Protuberans
Sarcoma de Kaposi
543
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El cncer de la piel constituye ms de la tercera presenta con variantes nodular como ppula o
parte de todas las neoplasias. Un milln de casos ndulo translcido con telangiesctasia; superficial
nuevos se registra cada ao en EEUU. El carcino- que se presenta como una mcula eritematosa
ma basocelular y el escamoso tiene su origen en el erosiva del tronco. El tipo morfea es plano sin
keratinocito y ambos son causados por la exposi- bordes definidos que es agresivo y de tamao mayor
cin al sol. La regin ultravioleta B (UBV) penetra la que los otros. La pigmentada es una variante del
capa de ozono y la capa crnea de la piel y es nodular y es difcil de distinguir de melanoma.
absorbida por el ADN. El primer paso en la
carcinogenesis de piel es la induccin de Las lesiones circunscritas no infiltrantes se curan
fotoproductos de ADN por los fotones de UVB, lo con ciruga, la mayora son superficiales y
que lleva a una anormal estructura del ADN con circunscritos y biolgicamente benignos. Pero
mutaciones que son patognomnicas de la radia- algunos son agresivos y requieren un manejo ms
cin UV. Los sistemas de reparacin del ADN pre- radical. La ciruga microgrfica de Mohs permite la
vienen las mutaciones en la piel normal, los indivi- extirpacin de enfermedad residual por un mapeo
duos con Xeroderma Pigmentoso carecen de estos preciso de la lesin.
sistemas, tienen sensibilidad aguda y 2,000 veces
mayor riesgo de cncer de la piel. La radioterapia es una buena opcin cuando la
ciruga no est indicada. Tambin est indicada
Los genes que normalmente previenen cncer de postoperatoriamente si los mrgenes son
piel son el PTCH, que sufre mutacin en el 90% de ambguos. Criociruga tambin ha sido usada.
casos de carcinoma basocelular. El gen P53 que
codifica apoptosis tiene mutacin en la mitad de
casos de CBC y 90% de carcinomas de clulas Carcinoma de Clulas Escamosas
escamosas.
Carcinoma epidermoide de la piel es una neoplasia
de clulas queratinizantes con caractersticas
Queratosis Actnica malignas que incluyen anaplasia, rpido
crecimiento, invasin local y potencial metastsico.
La queratosis actnica es considerada por algunos El riesgo de recurrencia es paralelo a la
dermatopatlogos como un carcinoma escamoce- profundidad de la neoplasia, las lesiones de
lular in situ. Es producida por la exposicin a rayos mucosa (labio, genitales) y las que aparecen en
ultravioletas B (UVB) y puede progresar a carcino- sitios de injuria como cicatrices o lceras (Majorlin)
ma escamoso con un riesgo de 1 por 1,000 por tienen una incidencia superior (10-30%) de
ao. Se presentan como lesiones rosadas o ma- metstasis.
rrones escamosas en la calva, la frente, la cara y el
dorso de las manos. Tiene variedades hiperplsica, Clnicamente la lesin se presenta como una
atrfica, acantoltica y pigmentada. Es preferible mcula o ppula hiperqueratsica ligeramente
siempre tratarlas por su potencial maligno. elevada en la piel expuesta al sol. La enfermedad
Criociruga, Fluoruracilo tpico (Efudix), cauteriza- de Bowen es un carcinoma in situ de clulas
cin con cido tricloroactico o excisin quirrgica escamosas, la eritroplasia de Queyrat es un Bowen
pueden usarse. en la mucosa del pene. La papulosis bowenoide
se presenta como una ppula verrucosa marrn
rojiza que ha sido asociada a infeccin por el HPV-
Carcinoma Basocelular 16.
544
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
545
Tumores de los Huesos
de confundirse con granuloma pigeno, carcinoma una variante fibrosarcomatosa que es rara y
escamoso o CBC. Es localmente agresivo con po- francamente maligna. Clsicamente se presenta
tencial metastsico pero rara vez lo hace. Se han como una placa en el tronco y menos
reportado metstasis a ganglios, partida, pulmo- frecuentemente en extremidades. Puede ser difcil
nes. El tratamiento es quirrgico. de diferenciar de un dermatofibroma o un
queloide. El tratamiento es quirrgico.
Dermatofibrosarcoma Protuberans
Sarcoma de Kaposi
Es un sarcoma cutneo de bajo grado que se
presenta como placa en el tronco y menos Es un tumor vascular indolente en su variante cl-
frecuentemente en extremidades de adultos en sica. Su variante endmica africana y epidmica
edad media. Tiene tendencia a recurrir asociada a VIH han sido descritas como sarcoma
localmente pero las metstasis son raras. Hay de tejidos blandos (pgina 485).
546
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
13. Melanoma
547
Melanoma
548
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
o halo despigmentado. El nevus compuesto junctional con clulas gigantes con uno o
tiene melanocitos tanto en la interfase varios nucleolos. Los parmetros que sugieren
dermoepidrmica como en las capas ms malignidad son edad mayor a 10 aos,
profundas de la dermis. presencia de ulceracin, dimetro superior a 10
mm y compromiso de grasa subcutnea.
Nevus Intradrmico Toda lesin diagnosticada melanoma de Spitz
debe ser revisada por un patlogo experi-
Se origina en un nevus compuesto cuando las mentado.
clulas nvicas de la zona junctional
(dermoepidrmica) cesan de ser activas y Nevus Azul
eventualmente desaparecen, dejando clulas
nvicas solo en la capa dermal. El nevus Es una lesin solitaria negro-azulada en forma de
intradrmico tiene una ligera propensin a mcula, ppula o ndulo mayor de 10 mm del
convertirse en melanoma. El nevus intradrmico dorso de las manos o de los pies; hay una forma
es pequeo, usualmente menor de 1 cm, celular ms grande, de las nalgas o regin
con bordes regulares y superficie variable de sacrocccigea. Son lunares adquiridos que se
lisa a papilar. Pequeos mechones de pelo presentan ms comnmente en personas de
estn presentes a menudo, pero no siempre. piel oscura y ms frecuentemenre en mujeres
El color vara desde un tono igual a la piel que en hombre. Adquiere el color azul por la
normal hasta ligeramente marrn, pero refraccin de la luz de las fibras colgenas
ocasionalmente estos nevi adquieren pigmentacin superficial a la melanina en las clulas profundas
intensa. pigmentadas.
549
Lesiones Pigmentadas de la Piel
Lamentablemente hay que reconocer que la El trmino nevus displsico se refiere a lesiones
identificacin de un nevus atpico, an por los definidas histolgicamente, con arquitectura
ms calificados clnicos y patlogos, es especfica y caractersticas citolgicas.
problemtica (John Seykora and D. Elder, Histolgicamente el nevus de Clark es usualmente
Seminars in Oncology 1996:23:682-687). En el un nevus compuesto con nidos de melanocitos
Cuadro N 92 se resumen las caractersticas que de tamao, forma, orientacin variable y
diferencian los nevi melanocticos comunes de los pleomorfismo celular y actividad mittica
nevi displsicos. caractersticas.
Cuadro N 92
550
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El melanoma es una neoplasia maligna de las c- Poca capacidad para broncear la piel.
lulas productoras de melanina en la capa basal de Raza blanca.
la epidermis. Se ha descrito que su incidencia au- Cabello rojo.
Cabello rubio.
menta en forma exponencial (se ha triplicado en
Ojos azules.
los ltimos 50 aos) y que en 1999 hubo 44,000 Pecas.
casos nuevos registrados en EEUU. Debe anotarse Bronceado de saln.
que melanoma es la forma ms comn de cncer en Vivir en latitudes ecuatoriales.
la poblacin de los adultos jvenes en el quinque- Filtros solares con psoralen.
nio 25-29, y que est en segundo lugar, despus Xeroderma pigmentoso.
de cncer de mama en las mujeres de 30-34 aos.
Sin embargo, hay que dejar constancia de que a
pesar de estas cifras alarmantes su mortalidad ha Las caractersticas de una lesin sospechosa de
cado de 40% en los aos 50s a 20% en los 90s melanoma se tienen presentes en la memoria con
presumiblemente debido a la deteccin ms tem- ayuda de mnemnica ABCDE donde A=asimetra;
prana y a que ahora se tratan lesiones superficia- B=bordes irregulares o difusos ; C=color jaspeado;
les que no tienen o no han adquirido potencial D= dimetro >5 mm y E=evolutivo, progresivo. San-
metastsico. En el RCLM ocupa el lugar 23 con grado y ulceracin ocurre en 10% de melanomas
349 casos registrados entre 1990 y 1993. En localizados y es hallazgo de mal pronstico.
INEN, 1985-1997, se registraron 902 casos de
melanoma, lo que representa 1.1% del total y le Morfotipos
asigna el 20 lugar.
Se reconocen 4 subtipos clnico-patolgicos de
melanoma primario cutneo: Melanoma de Pro-
Factores de Riesgo, Prevencin y Despistaje pagacin Superficial, Melanoma Nodular,
Melanoma-Lentigo Maligno y Melanoma Lentigino-
La mayora de melanomas pasan por una etapa de so Acral.
crecimiento radial que puede persistir por meses o
aos, ofreciendo una amplia oportunidad para su
deteccin temprana e identificacin y extirpacin Melanoma de Propagacin Superficial
apropiada, antes de que inicie la invasin progresi-
va vertical del tumor. Los melanomas de menos de Es la forma ms comn (70% de casos). Ocurre
0.76 mm de profundidad tiene una tasa de sobrevida con ms frecuencia en el dorso y extremidades.
a 10 aos inferior a 95%. Por eso el objetivo de la Los pacientes tpicamente describen el cambio de
deteccin es identificar lesiones antes de la etapa un lunar preexistente incluyendo variacin en el ta-
de desarrollo vertical asociada a peor pronstico. mao, color, forma o textura, o el inicio de sangra-
do, o formacin de costra o prurito o dolor.
Clnicamente la lesin es plana o ligeramente ele-
Tabla N 279 vada, con bordes irregulares, asimtricos, pigmen-
tacin jaspeada con una caleidoscpica variacin
Factores Riesgo para Desarrollo de Melanoma de colores del negro-tostado, marrn, azul pizarra
Nevi congnitos en >5% de la superficie corporal. a rosa violceo y de un dimetro que va de 0.5 a
Melanoma previo. 3.0 cm. En el 25% de estas lesiones se observa
Historia familiar. regresin tumoral que se manifiesta como reas
Sndrome nevi displsico.
Nevi displsico. de hipopigmentacin o depigmentacin en la fase
5 nevi >5 mm de dimetro. de crecimiento radial. Queratosis seborreica y car-
50 nevi >2 mm de dimetro. cinoma basocelular pigmentado plantean diagns-
Quemaduras solares durante la infancia. tico diferencial.
551
Melanoma
552
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
NX Ganglios regionales no pueden ser evaluados. La Base de Datos para melanoma del AJCC con-
N0 No hay metstasis en ganglios regionales. sisti de un total de 30,450 pacientes de los cua-
N1 Metstasis en 1 ganglio linftico. les 17,600 tenan informacin y seguimiento com-
N1a Metstasis ganglionar (microscpica) pleto que permitieron hacer anlisis de sobrevida y
clnicamente oculta. categoras de estadiaje (Tabla N 281).
N1b Metstasis ganglionar (macroscpica)
clnicamente aparente. Los pacientes con melanoma de ms de 4 mm de
N2 Metstasis en 2 3 ganglios regionales o me- espesor tienen aproximadamente 50% de riesgo
tstasis intralinftica sin metstasis ganglionar. de recurrencia, mientras que aquellos con com-
N2a Metstasis (microscpica) clnicamente oculta. promiso ganglionar tienen un 50 a 85% de riesgo
N2b Metstasis (macroscpica) clnicamente apa- de metstasis dependiendo del nmero de ganglios
rente. comprometidos.
N2c Metstasis satlite o en trnsito sin metsta-
sis ganglionar. Melanoma Estado I
N3 Metstasis en 4 o ms ganglios, o conglome-
rado ganglionar, o metstasis en trnsito o Las variables ms importantes en este grupo de
satlites con metstasis ganglionar. pacientes sin metstasis ganglionar son el
microestadiaje o espesor Breslow y la presencia o
Metstasis a Distancia ausencia de ulceracin. Este grupo de melanomas
sin compromiso ganglionar es el ms grande, su
MX No se puede determinar metstasis a distancia. divisin en estados I y II es un tanto arbitraria y es
M0 No hay metstasis a distancia. ms bien un esfuerzo por establecer un grupo de
553
Melanoma Maligno
Tabla N 281
bajo riesgo y otro de riesgo intermedio. El mayor libre de eventos. Si bien la ulceracin es ms fre-
peso del pronstico reposa en el Breslow. El nivel cuente en los tumores profundos (el Breslow pro-
Clark es usado en el anlisis multivariado de las medio de los melanomas no ulcerados es 0.8 mm
lesiones que tienen un espesor Breslow menor de versus 2.6 mm de los melanomas ulcerados) cual-
1 mm. Los pacientes con lesiones T1 cuyo estado quier melanoma puede presentarse ulcerado. El
es Clark IV o ms, tienen 10% de probabilidades riesgo de compromiso de ganglios regionales se
de tener metstasis ganglionar contra un riesgo de incrementa en 10% por el factor ulceracin.
solo 2% en aquellos con lesiones T1 con un Clark
menor de IV (las lesiones T1 con nivel Clark IV o V Melanoma Estado II
son designadas como T1b).
Comprende a los melanomas IIA (T3) entre 1.5 y
El Breslow es el factor pronstico de la enferme- 4.0 mm de profundidad y los IIB (T4) melanomas
dad localizada estados I-II. El riesgo de recurrencia de ms de 4 mm de profundidad. Este grupo
y muerte por melanoma se incrementa con cada tiene un riesgo promedio de recurrencia entre 10 y
milmetro de Breslow y la relacin entre el espesor 40% directamente proporcional al espesor de
Breslow y la tasa de recurrencia es linear entre 1 y Breslow. El otro factor pronstico potente es la
6 mm. El espesor Breslow es una escala continua- presencia o ausencia de ulceracin: este factor
da, sin puntos de quiebre, por lo cual hay que ad- est significativamente asociado a un incremento del
mitir que la dicotoma de los estados I y II, y en riesgo de metstasis ganglionar, y reduce en 10%
subestados A y B es arbitraria. La experiencia ha la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad
demostrado que las antiguas divisiones que toma- de cualquiera de los Breslows.
ron como punto de referencia 0.76 mm y 1.50
mm no tienen sustento. La diseccin ganglionar electiva efectuada en gran-
des series, ha permitido demostrar la presencia de
La ulceracin est presente en 20-60% de compromiso ganglionar en 20% de pacientes con
melanomas localizados. La presencia de ulceracin lesiones de profundidad mayor de 1 mm. En pa-
reduce en un tercio la probabilidad de sobrevida cientes en los que no es posible hacer mapeo de
554
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
555
Melanoma Maligno
Caractersticas de una Poblacin de 5,838 Casos La longitud de los mrgenes quirrgicos ha sufrido
de Melanoma sustancial revisin conceptual hacindose cada vez
Total de Pcts. antes menores. En la Conferencia de Consenso sobre
pacientes de metstasis diagnstico y tratamiento de Melanoma Temprano
Nmero de pacientes 5,838 4,509 en 1992, ste fue redefinido como Melanoma in
Masculino/Femenino 54%/46% 53%/47% situ y lesiones invasivas superficiales de menos de
Edad promedio 48 48 1 mm de profundidad. El objetivo primario de la
Breslow <0.76 976 - 17% 807 - 18% ciruga es la excisin adecuada de tumor a nivel de
0.76-1.5 1940 - 33% 1607 - 36% fascia, y as conseguir mrgenes quirrgicos libres y
1.5-4.0 2206 - 38% 1614 - 36%
>4.0 716 - 12% 481 - 11%
poca probabilidad de recurrencia local o enfermedad
persistente. Esto puede lograrse con un margen
Lentigo maligna 242 - (4%) 199 - (4%)
de 0.5 cm alrededor de un melanoma in situ y
Diseminacin superficial 4045 - (69%) 3218 - (71%)
de 1 cm para un melanoma de hasta 1 mm de
Nodular 1017 - (17%) 714 - (16%)
profundidad. La excisin completa confiere ms
Lentiginoso acral 202 - (3%) 151 - (3%)
del 95% de sobrevida a 8 aos para melanoma
Sitio de primera metstasis
temprano invasivo y cura para melanoma in situ.
Piel local 372 - (15) 148 - (13%)
Ganglios 1592 - (65%) 619 - (55%)
Los tumores Breslow mayores de 4 mm tienen ma-
Pulmn 167 - (7%) 134 - (12%)
yor riesgo de recurrencia y metstasis (lo mismo
Hgado 32 - (1%) 22 - (2%)
los de localizacin en manos, pies, cabeza y cue-
Hueso 29 - (1%) 26 - (2%)
llo, y los ulcerados). El Melanoma Group de la OMS
SNC 73 - (3%) 64 - (6%)
recomienda mrgenes de 2.0 cm para los
TGI 18 - (1%) 9 - (1%)
melanomas de Breslow 1.0-4.0 mm, y mrgenes
Muertos por enfermedad 1441 - (25%) 818 - (18%)
de 3.0 cm para melanomas >4 mm Breslow.
En esta serie el riesgo de recurrencia a 5 aos fue Diseccin Ganglionar Electiva en Melanoma
de 44% en el momento del diagnstico y de 21% estados I y II ha sido controversial por dcadas.
despus de 6 aos. El riesgo de muerte fue de 26% La DGE para un melanoma primario de bajo riesgo
despus de un ao y de 26% despus de 9 aos. (<1 mm de profundidad) no se recomienda por
su bajo potencial metastsico. Del mismo modo,
la DGE no se recomienda para melanoma de alto
Tratamiento riesgo (>4 mm) por la elevada probabilidad de
enfermedad metastsica ganglionar y sistmica.
Antiguamente se pensaba que la extirpacin
Ciruga profilctica de ganglios no palpables reduca el
riesgo de melanoma metastsico en los casos de
La excisin quirrgica sigue siendo el principal grosor intermedio (1.0 a 4.0 mm); estudios
tratamiento del melanoma localizado (estados I y aleatorizados subsecuentes han probado que la
II). Las excisiones amplias con mrgenes superior DGE no beneficia a los casos de melanoma de
a 5 cm eran el estndar hasta los aos 60s. Pero extremidades. El mapeo linftico intraoperatorio y
en 1966 Olsen demostr que no haba relacin la identificacin del ganglio centinela permiten
entre el tamao del margen quirrgico y la sobrevida ubicar a aquellos pacientes de melanoma de riesgo
de 4,576 pacientes operados por melanoma (Olsen intermedio con mayores probabilidades de tener
G., Acta Chir. Scand.Suppl.1966;365:1), lo que fue micrometstasis y as evitar la morbilidad de una
confirmado por Breslow en 1977 (Surg. Gynecol. linfadenectoma innecesaria.
Obstet. 1977;145:691). Los mrgenes quirrgicos
estrechos (<1.5 cm) puedan dar una tasa ms Diseccin Ganglionar Teraputica
alta de recurrencia (enfermedad persistente) para
los melanomas con mayor Breslow, pero no afec- La presencia de ganglios clnicamente patolgicos
tan el potencial metastsico o la sobrevida. Cuan- requiere DGT. El beneficio paliativo es indiscutible;
556
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
los ganglios no tratados pueden ulcerarse o toxicidad. 50% de pacientes requirieron reduccin
infiltrar y causar dolor en pacientes cuya de dosis o postergacin del tratamiento.
expectativa de vida es mayor de 1 ao. La
sobrevida a 5 aos despus de DGT est en el Otros estudios evalan actualmente el rol de dosis
rango de 19 a 38%. bajas o intermedias de interfern y duracin inter-
media. El mismo ECOG estudia una fase de induc-
Radioterapia cin modificada con IFN 10 MU subcutneo 5 ve-
ces por semana seguido de 10 MU SC 3 veces por
Puede ser til en el manejo de ganglios regionales semana x 1 ao o 5 MU va SC 3 veces por sema-
metastsicos no resecables e incluso como trata- na por 2 aos.
miento adyuvante de una DGT. El ECOG estudia en
un protocolo todava activo, el rol de la radiotera- Tratamiento Adyuvante para Melanoma de Riesgo
pia adyuvante de los ganglios regionales. Intermedio
557
Melanoma Maligno
La positividad del ganglio centinela correlaciona con mos estados de la enfermedad. El manejo debe
el T (Breslow o espesor del melanoma). Son raros los ser igual.
casos con lesiones primarias no ulceradas <1 mm
(T1) y de niveles inferiores a Clark IV, que tengan Radioterapia de la Enfermedad Locoregional
ganglio centinela positivo. No se han reportado ca- puede ser til para enfermedad irresecable,
sos centinela positivos en lesiones <0.73 mm por y posiblemente como tratamiento adyuvante de
lo que obviamente la investigacin del centinela no la enfermedad recurrente reintervenida
juega ningn rol en este grupo de pacientes. Los dos quirrgicamente. El rol de radioterapia adyuvante
factores de riesgo de tener centinela + con estas est siendo investigado por un estudio del ECOG
lesiones primarias delgadas son la presencia de en el que se aplica 30 Gys en 5 fracciones de 6-
ulceracin un nivel de Clark igual o mayor de IV. Gy bisemanal, despus de la exxperiencia favorable
reportada por Ang K. K., Peters L.J., Weber R. S.
Las lesiones T1b tienen un riesgo de enfermedad y colaboradores (Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
ganglionar <10%; el riesgo es semejante para las 1994;30:795).
lesiones T2a. Interesantemente en una serie de
254 casos ningn paciente con lesiones T1 y cen-
tinela positivo present ganglios positivos en la MELANOMA ESTADO IV
linfadenectoma complementaria (Gershenwald J.
E., Thompson W., Mansfield P. E. et al. J. Clin. Oncol. El melanoma metastsico tiene una mediana de
1999;17:976). sobrevida de 6 a 9 meses y la terapia sistmica
disponible puede inducir respuestas durables en
solo una minora de pacientes. El 13.6% (442/3258)
MELANOMA ESTADO III de casos de melanoma de Teubingen, Alemania
vistos entre 1976-1996, desarrol metstasis a
El desarrollo de ganglios regionales clnicamente
distancia y tuvo una sobrevida media de 7 meses
palpables plantea la necesidad de Diseccin
(Cancer 1997;79:2345-2353). El melanoma pue-
Ganglionar Teraputica para tener control local de
de tener metstasis en la presentacin inicial. Los
la enfermedad. Una proporcin importante de
sitios ms comunes de presentacin con metsta-
estos pacientes, 19 a 38% en series retrospectivas
sis son piel, pulmones, hgado, cerebro y hueso.
(Cohen M. H., Ketcham A. S., Flix E. L. et al. Ann.
Agentes quimioterpicos y agentes biolgicos so-
Surg. 1977;186:635) tiene sobrevidas a 5 aos y
los y en combinaciones, y ciruga han sido emplea-
ms an el beneficio paliativo de la DGT es
dos en el tratamiento de estos pacientes.
considerable.
Quimioterapia Citotxica
El melanoma en trnsito es el melanoma drmico
o subcutneo del drenaje linftico del primario y
Los agentes quimioterpicos ms usados en mela-
encontrado a ms de 5 cm del tumor original. Ocu-
noma son la dacarbazina, los anlogos de platino,
rre en 2 a 10% de pacientes con melanoma espe-
nitrosoureas y toxinas microtubulares (Tabla N
cialmente de extremidades inferiores. Quimiotera-
284).
pia regional por perfusin de melphaln es el
estndar de manejo para estos pacientes.
Tabla N 284
El Melanoma de Sitio Primario Desconocido es el
melanoma que se presenta con metstasis regio- Agentes con Actividad para Melanoma
nal ganglionar o a distancia sin un sitio primario Tasa de
evidente y que puede deberse a un tumor primario Agente N Casos Respuesta (%)
que ha sufrido regresin espontnea completa; en Dacarbazina 1,868 20
una serie de 84,000 pacientes con melanoma Carmustine 122 13
2.2% se presentaron sin evidencia de primario Lomustine 270 16
(Chang A. E., Karnell L. H., Menck H. R., The Semustine 347 16
National Cancer Data Base Report. Cancer 1998; Fotemustine 226 25
83:1664); en 43% de casos la metstasis estaba Cisplatino/carboplatino 137 15
localizada a una regin y en 57% las metstasis Vinka-alcaloides 114 13
eran mltiples. El sitio ganglionar ms comn fue Paclitaxel 71 17
la axila. El curso clnico de estos pacientes es igual Interfern-(2 o 2b) 332 15.4
al de su contraparte cuando se comparan los mis- Interleukina-2 283 17
558
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
559
Melanoma
El melanoma es el ms frecuente tumor intraocular melanomas crecen de un tumor discoide hasta to-
de los adultos. Se origina en los melanocitos uveales mar forma hemiesfrica. En su progreso obliteran
(del estroma uveal). Un subset de estos melanomas los coriocapilares y desplazan la retina hacia aden-
es causado por predisposicin hereditaria. La tro; el tumor crece en el espacio subretinal toman-
melanocitosis ocular predispone al desarrollo de do una configuracin fungiforme. La retina es fre-
melanomas uveales. cuentemente desprendida y a veces infiltrada por
el tumor por clulas que terminan sembrando el
vitreo. Los tumores de localizacin anterior com-
Clasificacin Histolgica prometen los lentes y la cmara posterior. La ex-
pansin extraocular ocurre en grandes tumores, ha
De acuerdo a la caracterizacin citolgica, hay 3 sido observada en 13% de 1842 melanomas (Starr
clases de melanoma de coroides (Collaborative H. J., Zimmerman L. A., Int. Ophtalmol. Clin.
Ocular Melanoma Study Group (Am. J. Ophtalmol. 1962;2:369).
1998;125:745):
No se ha demostrado diseminacin linftica. Pero
Melanoma fusiforme tipo A. Compuesto por c- la diseminacin hermatgena al hgado es una for-
lulas fusiformes elongadas o pequeas y redon- ma frecuente de diseminacin hematgena, de all
das, dependiendo del plano de seccin. El 30% el antiguo aforismo hgado palpable, y ojo de vi-
de melanomas tiene tipo celular A o B o am- drio... melanoma maligno. Metstasis pulmonar,
bos. a tracto gastrointestinal, pncreas, SNC, huesos,
Melanoma fusiforme tipo B est compuesto bazo, adrenales, rin, ovario, tiroides -generalmen-
por clulas en huso pero rechonchas o redon- te se presentan en asociacin con metstasis he-
das segn el plano de seccin. ptica. En un survey de metstasis en melanoma
Melanoma de celularidad mixta, cuando me- tratado con haz de protones (Gragoudas E. S., Egan
nos de la mitad de las secciones examinadas K. M., Seddon J. M. et al. Ophtalmology
est compuesta por clulas epitelioides. 1991;98:383), el compromiso heptico fue docu-
Melanoma de Clulas Epitelioides son clulas mentado en casi todos los pacientes (136 de 145)
ms grandes, pleomrficas, a menudo y la sobrevida a 12 meses fue 13%.La mayora de
poligonales. las muertes por metstasis ocurren en los prime-
ros 5 aos despus de la enucleacin, con un pico
Los melanomas de clulas fusiformes tienen me- de mortalidad en el segundo y tercer ao (aproxi-
jor pronstico que los de clulas epitelioides; tam- madamente 8% por ao).
bin ha sido reportado que los tumores ms gran-
des tienen ms clulas epitelioides que los tumo-
res pequeos. En el mismo reporte del COMS se Manejo
menciona que la sobrevida a 15 aos post-enu-
cleacin fue 85% para los fusiformes A, 80% para El diagnstico del melanoma intraocular tiene un
los fusiformes B, 46% para los mixtos y 34% para alto grado de certeza. La piedra angular del diag-
los epitelioides. nstico sigue siendo el examen clnico por
oftalmoscopa indirecta va pupila midritica. La
angiografa con fluoresceina tiene valor para des-
Historia Natural cartar hemorragia y angioma, y finalmente el exa-
men ultrasonogrfico tiene enorme valor en la con-
Este tumor tiene una curva gompertziana firmacin del diagnstico del melanoma uveal.
(exponencial) de crecimiento, el tiempo de dupli-
cacin puede varias de 2 meses a varios aos. Se El tamao del tumor es el ms importante
ha descrito regresin espontnea. Los pequeos parmetro pronstico y til para la seleccin del
560
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
tratamiento. La mayora de expertos clasifica el ta- Numerosas figuras mitticas (promedio 40 por
mao del melanoma tomando en cuenta el espe- campo).
sor y el dimetro basal, como se ve en la Tabla N La edad del paciente es mayor de 56 aos.
285.
Presencia de infiltracin linfocitaria del tumor.
Sexo masculino.
Tabla N 285 El tumor est compuesto por clulas epitelioides.
El borde anterior del tumor es anterior a la lnea
Clasificacin del Melanoma Ocular por Tamao de ecuatorial.
Acuerdo su Delimitacin El tumor se extiende a la superficie de la
Tipo Altura apical Mayor dimetro basal esclera.
Pequeo 1.0-2.5 mm 5 mm
Mediano 2.5-10.0 mm 5-16 mm
Grande 10 mm 16 mm Tratamiento
Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Arch.
Los melanomas pequeos pueden ser manejados
Ophtalmol. 1997;115:886
por:
Patrn vascular con bucles, redes, o paralelo con Los melanomas de tamao grande son tributarios
enlaces cruzados. de enucleacin. Pero el manejo de los tumores de
El dimetro mayor supera los 10 mm. tamao mediano es controversial.
561
Melanoma Intraocular
562
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
14.3 Meduloblastoma
563
Tumores del Sistema Nervioso Central
Los tumores del SNC ocupan el segundo lugar en La clasificacin de los tumores del SNC se basa en
frecuencia entre las neoplasias en nios. De acuer- el tipo celular primario, y despus en el grado de
do al registro americano de cncer SEER, la inci- malignidad del tumor que es la que ha causado
dencia de tumores intracraneales y del eje espinal controversia. Las ms importantes clasificaciones
est entre 2 y 19:100,000 por ao dependiendo como la de Kernohan se basaban en la morfologa
de la edad. La curva de incidencia tiene un pico celular desde el grado I, el tumor de ms lento
temprano de 3.1:100,000 entre los 0-4 aos, un crecimiento hasta el grado IV, el glioblastoma mul-
nadir de 1.8:100,000 entre los 15 y 24 aos, y tiforme altamente maligno. La clasificacin de
luego un aumento sostenido que alcanza su Daumas-Duport (Cancer 1988;62:2152) correla-
plateau de 18.7:100,000 entre los 65 y 79 aos ciona bastante bien con el pronstico en base a la
de edad. En el Registro de Cncer de Lima 1990- presencia o ausencia de atipia nuclear, mitosis, pro-
1993 hubo 713 tumores de encfalo con una tasa liferacin endotelial y necrosis; en el grado 1, nin-
estandarizada por edad de 3.29:100,000; 112 de gn factor est presente, y en el grado 4, 3 4
310 casos de cncer en la niez fueron tumores factores estn presentes. El problema reside en la
del SNC y mdula espinal con una incidencia de heterogeneidad de los astrocitomas que requiere
14.4%. de un adecuado muestreo para que la patologa
sea representiva.
Los tumores del SNC son los tumores slidos ms
frecuentes y la segunda causa de muerte por cn- La Organizacin Mundial de la Salud clasifica a los
cer en menores de 15 aos, y la tercera causa de tumores del SNC en 9 diferentes categoras en base
muerte entre adolescentes y adultos entre los 15 y a la que se presume es la clula de origen (Tabla
34 aos de edad. Sin embargo, la mayora de tu- N 287).
mores intracraneanos ocurre en personas mayo-
res de 45. El glioblastoma es raro en menores de
15 aos, pero aumenta dramticamente despus Tabla N 287
de los 45. Los tumores de la mdula espinal cons-
tituyen el 15% de los tumores del SNC. Categoras de Tumores Primarios del SNC segn
la Organizacin Mundial de la Salud
Tipo de Tumor Frecuencia (%)
Clasificacin de los Tumores del SNC Astrocitoma Infiltrante 42.4
Glioblastoma Multiforme 40.6
Hay 15 tipos celulares que pueden dar lugar a es- Meduloblastoma 3.6
tos tumores (Tabla N 286) Oligodendroglioma 3.5
Ependimoma 3.0
Tabla N 286 Meningioma 2.0
Oligoastrocitoma Mixto 1.7
Tipos de Tumores Intracraneales Astrocitoma Piloctico 1.5
Tumores Neutoectodrmicos Otros 1.7
Astrocitoma Astrocitoma piloctico juvenil.
Polednack A. P., Flannery J. T. Cancer 1995;75:330-
Astrocitoma anaplsico.
337(suppl)
Glioblastoma multiforme.
Varios sistemas de grados de malig-
nidad derivados del Kernohan I a IV
se han propuesto. Tabla N 288
Tumor infiltrante de malignidad va-
riada. Tumores Intracraneales en el Instituto de
Oligodendroglioma. Enfermedes Neoplsicas
Glioblastoma multiforme.
(719 casos)
Meduloblastoma.
Ependimoma. Tipo Histolgico Nmero
Tumores Mesodermales Astrocitoma Anaplsico 70
Meningioma. Glioblastoma Multiforme 67
Linfoma primario del SNC. Astrocitomas de Bajo Grado 49
Tumores Pineales Meduloblastoma 41
Germinomas, tumores embrionarios.
Ependimoma 29
Pineocitoma (raro).
Tumores de las Vainas Nerviosas Meningioma 97
Neurilemoma del acstico. Oligodendroglioma 29
Neurilemoma del trigmino. Neurilemoma 29
Neurofibroma. Tumores metastsicos 46
Tumores Metastsicos. Linfoma 6
564
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
565
Tumores del Sistema Nervioso Central
Son frecuentes pero sutiles e inadvertidas por el La cefalea es el sntoma ms comn de la pobla-
paciente, el comportamiento desusado llama la cin general. Sin embargo, cefalea se presenta en
atencin de familiares y amigos. El ms comn es 50% de pacientes con tumor cerebral, por lo que
el retardo psicomotor. Son tpicos la prdida de la tarea del mdico es identificar a los pacientes
inters en las tareas de rutina, labilidad emocio- cuya cefalea tiene etiologa seria, dentro del uni-
nal, inercia, falta de perspicacia y retencin, indi- verso de personas que aquejan este sntoma. La
ferencia a las prcticas sociales, disminucin de la cefalea es prominente y de aparicin temprana
iniciativa y espontaneidad. Es obvio que ninguno cuando hay hipertensin endocraneana. As mis-
de estos sntomas es especfico para tumores ce- mo la cefalea es ms frecuente en tumores de
rebrales. El listado de estos sntomas (Cuadro N rpido crecimiento como metstasis o glioblastoma
93) puede servir de referente para el clnico acu- multiforme. La tpica cefalea por tumor cerebral es
cioso: muy severa, se acenta por las maanas y se acom-
paa de nusea y vmito. Pero lo ms frecuente
es que los pacientes con tumor cerebral tengan
Cuadro N 93 cefalea parecida a la cefalea tensional. El dolor
de cabeza por tumor cerebral es intermitente, pro-
Sntomas Mentales que pueden acompaar a fundo y de tipo presin que aumenta con los cam-
Tumor Cerebral bios de posicin.
Retardo Psicomotor
Desinters en las tareas de rutina.
Inercia.
Convulsiones
Reduccin del rango de actividad mental.
Disminucin de la iniciativa y espontaneidad. Aunque la epilepsia es ms frecuentemente
Prdida de aficiones. idioptica, las convulsiones que se presentan
Trastornos del Sueo sbitamente en un adulto se deben ms
Insomnio. probablemente a enfermedad focal cerebral,
Despertar temprano. especialmente neoplasias. Los tumores
Somnolencia en el da. intracraneanos pueden producir tanto convulsiones
Disturbios Cognocitivos generalizadas como convulsiones focales en varias
Olvidos. formas. Convulsiones ocurren en 35% de pacientes
Falta de concentracin. con tumores cerebrales. Acompaan ms
Trastornos del lenguaje. frecuentemente a tumores de lento crecimiento que
Prdida de la capacidad de sntesis. a los de rpido desarrollo(Hughes J. R., Zak S. M.,
Pobre perspicacia. Arch. Neurol. 1987;44:540). En un estudio de
Demencia franca. 236 pacientes con tumor intracraneal del
Disturbios Sociales Instituto de Enfermedades Neoplsicas de Lima
Apariencia desgreada. (Arbaiza D., Landa R., Heinicke H. y Orrego E., Acta
Comportamiento inadecuado. Cancerolgica 1994;XXIV: 27-31), 59 pacientes
Prdida de inhibiciones. (24%) presentaron epilepsia como sntoma
Indiferencia a las prcticas sociales. inicial. El 41% de los 130 tumores de localizacin
Sntomas de la esfera psicolgica.
Depresin.
en hemisferio cerebral tuvo el sndrome, 80% eran
Hipomana. oligodendrogliomas y el pronstico del grupo fue
Euforia. mejor que el del grupo que no present
Labilidad emocional. convulsiones.
566
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Convulsiones fueron la primera manifestacin de falia subsecuente. As los tumores del tlamo, quis-
la enfermedad en 50% de pacientes con tes del tercer ventrculo, tumores de la regin pineal
astrocitoma anaplsico y slo en 27% de pacien- y fosa posterior (meduloblastomas, astrocitomas
tes con glioblastoma multiforme. Astrocitomas de del cerebelo, hemangioblastomas y tumores del
bajo grado y oligodendrogliomas pueden debutar ngulo pontocerebeloso) son los que producen
con convulsiones ms frecuentemente que otros edema de papila con ms frecuencia que los tu-
tumores. Sin embargo, la localizacin del tumor y mores supratentoriales.
sus propiedades infiltrativas o expansivas son ms
importantes para producir epilepsia que su tipo Vmito
histolgico. Los tumores de la sustancia blanca pro-
funda y los infratentoriales producen menos con- Se presenta por estimulacin del centro
vulsiones que los tumores de las regiones cortical y emetognico de la mdula, acompaa a menudo
subcortical de los hemisferios cerebrales. Los tu- a hipertensin endocraneana y ocurre ms frecuen-
mores metastsicos producen convulsiones con temente con el desplazamiento del tronco cerebral
menos frecuencia que los primarios, la incidencia secundario a herniacin, hemorragia en LCR, o
de convulsiones en tumores metastsicos se esti- acompaando a tumores de fosa posterior. Los pa-
ma en 20%. cientes con gliomas del tronco cerebral,
meduloblastomas y metstasis cerebelosa experi-
Hipertensin endocraneana y edema de papila mentan frecuentemente nusea y vmito.
Tabla N 292
567
Tumores del Sistema Nervioso Central
568
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
den haber falseado los resultados (Macdonald D., 76:428-434) tiempos de sobrevida mediana de
Seminars in Oncology 1994;21:236-248). Los pa- de 12.6 aos, 74% a 5 aos y 59% a 10 aos
cientes con grandes tumores, progresivos, para pacientes que tuvieron reseccin completa del
sintomticos, irresecables o incompletamente re- tumor, comparada con una mediana de sobrevida
secados, especialmente aquellos con un alto po- de 4.9 aos, 46% a 5 aos y 23% a 10 aos para
tencial proliferativo, deben ser considerados can- los que tuvieron una reseccin incompleta.
didatos para radioterapia focal -despus de discu-
tir los riesgos y beneficios de la radioterapia precoz Las recomendaciones para el tratamiento del
versus radioterapia postergada. oligodendroglioma son, en trminos generales, si-
milares a las que se hicieron para los astrocitomas
El rol de la quimioterapia para los astrocitomas de de bajo grado.
bajo grado no ha sido an establecido. Algunos
gliomas de bajo grado en nios, particularmente
los astrocitomas pilocticos de la va ptica o del Glioma de Alto Grado
hipotlamo pueden responder a la quimioterapia.
Pero los astrocitomas de bajo grado comunes son Oligodendroglioma Anaplsico
algo menos sensibles. En un estudio controlado
(Eyre H. J., Crowley J. J., Townsend J. J. et al. A. Son tumores histolgicamente malignos y de com-
SWOGS. J. Neurosurg. 1993;78:909-914) no se portamiento clnico agresivo. Pueden evolucionar a
encontr beneficio con la adicin de CCNU a la partir de un oligodendroglioma de bajo grado o
radioterapia estndar en gliomas de bajo grado en aparecer de novo. Histolgicamente son oligoden-
adultos incompletamente resecados. La sobrevida drogliomas con caractersticas de anaplasia: alta
media para ambos grupos fue 4.45 aos. celularidad, pleomorfismo nuclear, proliferacin
endotelial, figuras mitticas y necrosis. Su com-
La respuesta debe ser evaluada as como los efec- portamiento es ms agresivo que el de los
tos colaterales tardos. Los pacientes deben ser
oligodendrogliomas de bajo grado.
monitoreados por posible recurrencia. La sobrevida
promedio a 5 aos es de 50 a 60% y de 30 a 40%
Los pacientes con oligodendrogliomas anaplsicos
a 10 aos. Los pacientes que presentan recurrencia
viven ms que los pacientes con glioblastoma,
deben ser considerados para reintervencin quirrgi-
astrocitoma anaplsico o gliomas mixtos
ca si son potencialmente resecables. Rara vez es re-
anaplsicos. En una serie reportada (Winger M. J.,
comendable repetir la radioterapia. Sin embargo,
Macdonald D. R., Cairncross J. G., J. Neurosurg.
braquiterapia o radiociruga pueden ser opciones para
1989;71:487-493) las sobrevidas medias fueron
algunos pacientes.
32 semanas para glioblastoma, astrocitoma
Oligodendroglioma y Oligoastrocitoma Mixto anaplsico 63 semanas, glioma mixto anaplsico
(oligoastrocitoma) 57 semanas; y oligodendroglio-
Constituyen slo 5% de los tumores primarios del ma anaplsico 278 semanas.
cerebro. El oligodendroglioma tpico es un tumor
de clulas pequeas, uniformes, de ncleo central Los oligodendrogliomas anaplsicos son tumores
y aspecto de huevo frito. No tiene marcadores quimiosensibles. La combinacin PCV desarrolla-
inmunohistoqumicos. La mayora son tumores de da por Levin ha sido particularmente efectiva:
lento crecimiento, hipodensos, a veces calcificados.
Son ms propensos a hacer hemorragia o a calci- PCV Standard
ficar que los otros gliomas de bajo grado. Ocasio- CCNU 110 mg/m2 PO da 1 (cada 8 sem)
nalmente se comportan agresivamente. La mayo- Procarbazina 60 mg/m2/d PO das 8-21
ra localiza en lbulo frontal o temporal y se pre- Vincristina 1.4 mg/m2 IV das 8 y 29
senta con convulsiones, cefalea, y dficits
neurolgicos focales. PCV Intensivo
CCNU 130 mg/m2 PO da 1 (cada 6 sem)
El rol de la ciruga y radioterapia es controversial Procarbazina 75 mg/m2/d PO das 8-21
como en el caso de los astrocitomas de bajo gra- Vincristina 1.4 mg/m2 IV das 8 y 29
do. Los factores de pronstico favorables son la
edad (menor), la reseccin quirrgica completa y Levin V. A., Edwards M. S., Wright D. C. et al.
la histologa de bajo grado. Se ha reportado (Shaw Cancer Treat. Rep. 1980;64:237-241
E. G., Scheithauer B. W., OFallon J. R. et al. The Cairncross J. G., Macdonald D. R., Ludwin S. et
Mayo Clinic Experience, J. Neurosurg. 1992; al. J. Clin. Oncol. 1994;12:2013-21
569
Tumores del Sistema Nervioso Central
570
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de dosis con braquiterapia intersticial, radiociruga semanas comparada con slo 82 semanas para
y radioterapia conformal tridimensional, y el uso los pacientes tratados con BCNU agente nico. La
de irradiacin con partculas pesadas. sobrevida del percentil 25% fue an mejor: ms
de 7.7 aos para los pacientes con PCV
La combinacin del misonidazol -como radiosensibi- comparada con 4.1 aos para los pacientes del
lizador por hipoxia- y radioterapia fue probada en brazo BCNU.
10 diferentes estudios, y no se observ mejora de
la sobrevida. Tampoco con las halopirimidinas BUdR
y IUdR. BCNU
Esta nitrosourea tiene indicacin en la terapia
Quimioterapia de los Astrocitomas de Alto adyuvante y tratamiento paliativo de los tumores
Grado cerebrales. Se recomienda iniciar la quimioterapia
7-14 das despus del inicio de la radioterapia.
El pronstico de AAG es pobre. La sobrevida media Rgimen: BCNU 80 mg/m2 disueltos en 500 cc de
despus de reseccin quirrgica y radioterapia D5AD en una infusin de 1 a 2 horas los das 1, 2
adyuvante es de 9 meses para estos pacientes. y 3.
Slo 10% de pacientes con Glioblastoma El ciclo se repite cada 6 a 8 semanas.
Multiforme y 44% de astrocitomas anaplsicos
sobrevivirn ms de 2 aos despus del Walker M. D., Green S. B., Byar D. P. et al. N.
diagnstico.La adicin de quimioterapia ha Engl. J. Med. 1980;03:1323-1329
mejorado modestamente estos resultados. Un
meta-anlisis (Fine H. A., Dear K. B. G., Loeffler J. Gliadel
F. et al. Cancer 1993;71:2585-97) de 16 ensayos El gliadel es un wafer impregnado con carmustine
aleatorios ha encontrado un modesto (10%) pero que se implanta como adyuvante de ciruga de
estadsticamente significativo incremento en la glioblastoma multiforme recurrente.
sobrevida de los pacientes que recibieron Rgimen: implantar 8 wafers de 7.7 mg en el tu-
quimioterapia. mor despus de la reseccin.
Los ensayos clnicos han demostrado la eficacia Brem H., Piantaddossi S., Burger P. C. et al.
de varias drogas combinadas con radioterapia Lancet 1995;345:1008-12
como tratamiento adyuvante tanto para pacientes
con glioblastoma multiforme como astrocitoma PCV
anaplsico. Los resultados son ms bien Ver PCV en la pgina 523
desalentadores para glioblastoma, ya que no
hay evidencia definida de mejora en la sobrevida. Temozolomida
La quimioterapia parece beneficiar modestamente 150 mg/m2/da PO das 1-5
a los pacientes que estn en el percentil 25% 200 mg/m2/da* PO das 1-5
de sobrevidas. Esto se explica porque los *Pacientes sin quimioterapia previa
ensayos de sensibilidad a drogas sugieren que Repetir cada 4 semanas.
aproximadamente 60% de pacientes con
glioblastoma exhibieron resistencia a las drogas Yung W. K. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:2762-71
antineoplsicas. Los esquemas de quimioterapia
combinada con nitrosoureas como droga base
parecen superiores con una sobrevida del 25% Meduloblastoma
casos de 91 a 120 semanas, mientras que la
sobrevida comparable con agente nico fue de 71 El meduloblastoma es para muchos autores un tipo
semanas. de tumor primitivo neuroectodermal (PNET) y dife-
rente de los gliomas. Es probable que su origen
Los resultados parecen ser mejores para sean las clulas neuroepiteliales germinales en el
astrocitoma anaplsico y otros gliomas anaplsicos. techo del cuarto ventrculo. Consistentemente con
El primer ensayo que demostr los beneficios de la su origen embrionario la mayor incidencia est en
quimioterapia (Jeremic D., Jovanovic D., Djuric L. la primera dcada de la vida (50-60% de
J. et al. J. Chemother. 1992;4:123) demostr meduloblastomas) con un pico entre los 5 y 9 aos;
adems que la sobrevida media de los pacientes un segundo pico, pero algo menor ocurre entre los
que recibieron la combinacin PCV fue 157 20 y 30 aos.
571
Tumores del Sistema Nervioso Central
Histolgicamente la WHO define a este tumor de 3 aos, sin enfermedad metstasica y que
clulas redondas, pequea, azules de ncleo han tenido una reseccin total o casi total del
hiercromtico como neoplasia grado 4 (Pathology tumor (<1.5 cm 2 en la imagen de la RMN
of Tumor of CNS, IARC, Lyon 2000). Sin embargo, postoperatoria).
la variante desmoplstica tiene un comportamiento
El Grupo de Alto Riesgo est formado por los pa-
menos agresivo (Chatty EM et al. Cancer
cientes que no llenan este criterio.
1971;28:977-983) y, en cambio, el
meduloblastoma anaplsico de clulas grandes
La sobrevida libre de enfermedad de los
tiene connotaciones de pobre pronstico
pacientes de alto riesgo tratados por
(Gianspero F. et al. Am. J. Surg. Pathol. 1992;687-
radioterapia crneo-axial es de aproximadamente
693) confirmado por un estudio retrospectivo en
20 a 30%; los pacientes con bajo riesgo por
330 casos del POG en que el 24% de pacientes
otro lado, tienen sobrevidas a 5 aos de 66 a 70%
con anaplasia moderada o severa tuvo menos
(Tait D. M., Thornto-Jones H., Bloom H. J. G. et al.
sobrevida (Eberhart C. G. et al. Cancer
(SIOP) Eur. J. Cancer 1990;26:464). El sitio de
2002;94:552-560).
primera recurrencia es la fosa posterior en
ms del 50% de pacientes, lbulo frontal en 20%,
Localiza tpicamente en el cerebelo especialmente
hueso en 10-15% y otros sitios supraselares en
en la lnea media y vermis posterior, muchos inva-
10 a 15%.
den la cisterna magna y el cuarto ventrculo. El
meduloblastoma en adolescentes y adultos tiene
tendencia a ubicarse lateralmente en los hemisfe-
Tratamiento
rios cerebelosos. Tiene elevada tendencia a
metastatizar dentro del eje cerebroespinal; 30%
Ciruga
de pacientes tienen citologa positiva en LCR o evi-
dencia de depsitos en la mdula espinal a la pre-
El meduloblastoma obstruye el IV ventrculo, y la
sentacin. Menos frecuentes (5%) son las mets-
hidrocefalia con aumento de la presin
tasis extra-SNC y la mayora de las metstasis se
intracraneana son frecuentes. Aunque la coloca-
presentan en huesos largos.
cin de shunt en LCR, es efectiva, la mayora pre-
fiere manejar la hipertensin intracraneana con
Pronstico
corticoesteroides y hacer la reseccin agresiva del
tumor ya que sto aliviar el hidrocfalo en la ma-
El promedio de la sobrevida a 5 aos para
yora de casos. La reseccin completa
meduloblastoma es de aproximadamente 50%.
macroscpica del tumor va asociada a un mejor
Pero los factores de riesgo, especialmente la ex-
pronstico. La prctica del shunt postperatorio para
tensin de la enfermedad, pueden alterar dram-
hidrocfalo es necesaria en 30 a 40% de pacien-
ticamente la expectativa de sobrevida. Estos facto-
tes.
res de riesgo ms frecuentemente considerados
son:
Radioterapia
Reseccin <75% (probablemente >1 cc de tu-
mor residual). Dirigida a todo el eje cerebroespinal por la elevada
Invasin del tronco cerebral. frecuencia de diseminacin va LCR. Se recomien-
da dosis de 54 a 55 Gys al sitio del tumor primario
Metstasis en mdula espinal, cerebro y y 35 a 36 Gys al resto del eje crneoespinal. Estas
leptomeninges o siembra en el cerebelo. dosis se reducen en 10 Gys para los nios meno-
Citologa de LCR positiva 2 semanas despus de res de 2 a 3 aos de edad.
ciruga.
Quimioterapia
Edad del paciente menor de 4 aos. Este factor
est ms bien asociado a la restriccin para la
La quimioterapia fue un avance en tratamiento de
irradiacin del SNC en desarrollo.
neuroblastoma. En la dcada del 80 la pobre
sobrevida de los pacientes incompletamente
Actualmente se consideran dos grupos de riesgo
resecados y las secuelas de la radioterapia
para los nios con meduloblastoma:
crneoaxial llevaron a la SIOP, el CCG y el POG a
El Grupo de Riesgo Promedio comprende a los iniciar una serie de estudios cooperativos
pacientes diagnosticados cuando son mayores de aleatorizados que buscaban introducir la
572
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
573
Tumores del Sistema Nervioso Central
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Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
575
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Pubertad precoz o virilizacin puede ser un snto- Mitotane (o,p-DDD) es el tratamiento usual de la
ma importante toda vez que los andrgenos son enfermedad metastsica, a la dosis de 2-6 gra-
los productos predominantes de la secresin del mos diarios en dosis divididas. Las reacciones ad-
cncer de la suprarenal. versas incluyen toxicidad gastrointestinal (anorexia,
nusea, vmito y diarrea), toxicidad neuromuscular
Hiperaldosteronismo (retencin de sodio y alcalosis (depresin, mareo, tremor, cefalea, confusin y de-
hipokalmica) es rara vez presentacin de cncer bilidad ) y rash cutneo. Se recomienda medir los
de suprarenales. La mayora de pacientes con este niveles sricos de o,p-DDD y alcanzar niveles su-
sndrome de Conn tienen Hiperaldosteronismo periores a 14(g/mL porque est demostrado que
idioptico o Adenoma productor de aldosterona. las respuestas y sobrevidas son mejores (Van
Son raros los carcinomas de suprarenal que segre- Slooten H., Moolenaar A. J., Van Seters A. P. et al.
gan aldosterona, aunque el exceso de deoxi- Eur. J. Clin. Oncol. 1984;20:47).
576
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
577
Tumores del Sistema Endocrino
toriamente sin evidencia de tumor residual, de 0.5 a 1.5%, siendo funcionales menos de 1 en
presumiblemente sobre la base de hipertensin 1000. Los insulinomas son generalmente benig-
esencial o dao renovascular. nos mientras que los gastrinomas son habitualmen-
te malignos (Cuadro N 94) (H.R. Alexander Y R.J.
Los tumores irresecables pueden ser tratados con Jensen, in Cancer. Principles y Practice, V.T. De Vita,
dosis teraputicas de MIBG-I131 o radioterapia ex- S. Hellman, S. Rosemberg-Lippinis H. Williams.
terna. Los sitios comunes de metstasis son hga- Philadelphia, 1993; pag. 1789).
do, ganglios linfticos, pulmones y huesos. Las
metstasis pueden ser quirrgicamente resecadas
o irradiadas. Gastrinoma
La quimioterapia se usa en los casos de enferme- Los tumores de clulas G del pncreas o de la pa-
dad ms bien diseminada, los agentes empleados red duodenal condicionan un desorden caracteri-
como agente nico o en combinacin son estrepto- zado por la hipersecrecin de gastrina. Zollinger R.
zotocina, ciclofosfamida, vincristina, BCNU, DTIC. M. y Ellison E. H. (Ann. Surg. 1955;142:709-728)
describieron los primeros casos de tumores de c-
CVD lulas non- de los islotes pancreticos que produ-
Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV bolus da 1 can un potente secretagogo gstrico. Los pacien-
Vincristina 1.4 mg/m2 IV bolus da 1 tes portadores de gastrinoma producan hasta 35
Dacarbazina 600 mg/m2 IV bolus das 1 + 2 veces ms gastrina que las personas normales, y
ahora se estima que 0.1% de pacientes con enfer-
Averbuch et al. Ann. Intern. Med. medad pptica tienen sndrome Zollinger-Ellison.
1988;109:267-273
El sndrome gastrinoma se caracteriza por lcera
MIBG-I131 + CVD pptica recurrente; diarrea intermitente a menudo
MIBG-I131 con esteatorrea puede estar presente. La edad pro-
Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV bolus da 1 medio es 50 aos y 20% de pacientes tienen MEN
Vincristina 1.4 mg/m2 IV bolus da 1 1. Dolor abdominal se presenta en 26% a 58%,
Dacarbazina 600 mg/m2 IV bolus da 1 diarrea es el sntoma inicial de 37% a 73% de ca-
sos y en 15-18% es el nico sntoma. Sntomas
Sisson J. C., Shapiro B., Shulkin B. V. et al. Am. esofgicos o anormalidades esofgicas estn pre-
J. Clin. Oncol. 1999;22:364 sentes en 61% de pacientes. Entre 38% y 68% de
pacientes tienen lcera pptica. Pero 14-28% no
se presentan con lcera (Robert M. Zollinger,
TUMORES ENDOCRINOS Seminars in Oncology 1987;14:247-252). Las lo-
ENTEROPANCRETICOS calizaciones extrapancreticas de gastrinoma inclu-
yen duodeno, estmago y ganglios retroperito-
Son raras neoplasias. Se considera que los tumo- neales. Ms de tercera parte de la serie de Ohio
res pancreticos endocrinos funcionantes tienen State University tuvo mltiples tumores, y 20% tuvo
una prevalencia de 1 en 10 millones. Los estudios enfermedad metastsica en hgado (Ellison E. C.,
de prevalencia en autopsia han dado un resultado Carey L. C.,Sparks J. et al. Am. J. Med. 1987;82:17).
Cuadro N 94
578
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
579
Cncer de la Orofaringe
Si la ciruga est contraindicada, la mayora de pa- Los glucagonomas suelen ser tumores grandes,
cientes puede ser manejados adecuadamente por solitarios (5 a 10 cm), localizados en la cola o cuerpo
aos con la administracin de diazoxide (Proglycem) de pncreas. El 60-80% son malignos. El diagns-
150-800 mg diarios. Diazoxide es una benzotiodiazida tico se confirma por la elevacin de glucagn en
que eleva la glucemia por inhibicin directa de la plasma. La mayora de laboratorios da un nivel de
liberacin de insulina va estimulacin - glucagn plasmtico en ayunas en un lmite supe-
adrenrgica y por acentuacin de la glucogenolisis rior normal de 150 a 200 pg/mL. En una casustica
va inhibicin de la adenosina monofosfato (AMP) importante de glucagonoma slo 2 pacientes tu-
diesterasa. El Octreotido controla los sntomas y la vieron un nivel de glucagn plasmtico de 200 a
hipoglucemia en 40-60% de pacientes, aunque por 500 pg/mL, 4 pacientes tuvieron 500-1000 y 52
disminuir los niveles de glucagn y la secresin de pacientes tuvieron un nivel en exceso de
hormona de crecimiento puede agravar la 1000pg/mL (Guillauseas P. J. in Mignon M., Jensen
hipoglucemia de algunos pacientes. R. T. eds. Endocrine tumors of the pncreas. Basel:
S. Karger 1995:183).
La quimioterapia ms usada de insulinoma es la
streptozotocina (500 mg/m2/da x 5 das) en com- VIPomas
binacin con 5-Fluoruracilo. El tratamiento de pri-
mera lnea es actualmente la combinacin de Fueron descritos por Verner y Morrison (Am. J. Med.
estreptozotocina y doxorubicina (Moertel C. G., 1958;29:529) y por su parecido a la diarrea del
Lefkopoulo M., Lipsitz S. et al. N. Engl. J. Med. clera se le ha llamado clera pancretico. La edad
1992;326:519). promedio es 50 aos con un rango que va de 32 a
81 aos. El 80% localiza en pncreas, otros casos
Glucagonoma corresponden al carcinoide intestinal. Usualmente
son grandes tumores solitarios, 50 a 75% han sido
El primer caso de tumor de los islotes del pncreas reportados con localizacin en la cola del pncreas.
secretor de glucagn fue descrito por McGavran y Uno o dos tercios de estos pacientes tienen ya me-
colaboradores en 1966 (N. Engl. J. Med. tstasis al diagnstico o a la ciruga.
1966;274:1408-1413) en un paciente que pre-
sentaba glucagn elevado en plasma y en el tumor Los niveles de Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)
pancretico, diabetes mellitus, rash cutneo y tu- estn consistentemente elevados en los pacientes
mor pancretico. con el sndrome cuya caracterstica principal es la
diarrea secretoria, copiosa (>3 L por da) con do-
Es una rara condicin de la que se han descrito un lor clico en 35-65% de pacientes. Un elevado por-
poco ms de 100 casos en el mundo, pero posi- centaje de pacientes presenta hipokalemia,
blemente hay subdiagnstico. Un rash cutneo es hipoclorhidria e hipercalcemia.
tpico y consiste en eritema necroltico migratorio,
ocurren en 64-90% de pacientes, y puede prece- El diagnstico de Vipoma requiere demostracin
der por aos al diagnstico. La diabetes o intole- de elevacin de niveles plasmticos de VIP
rancia a glucosa en 83% a 90%; prdidas de peso (0-170pg/mL) en la mayora de laboratorios; el
presentan 56 a 90% y diarrea 15%; el fenmeno valor promedio en una serie fue 965 pg/mL y el
tromboemblico se ve en 24% de casos. En el menor 225 pg/mL. Los efectos del VIP y los snto-
Cuadro N 96 se resumen los sntomas del sndro- mas de clera pancretico se confrontan en la Ta-
me glucagonoma: bla N 294 (Hagop S. Mekhjian y T. M. ODorisio,
Seminars in Oncology 1987;14:282-291).
Cuadro N 96
Tabla N 294
Sndrome Glucagonoma
Tumor pancretico que secreta cantidades exce- Efectos del VIP y Signos y Sntomas de Clera
sivas de glucagn. Pancretico
Dermatitis (eritema necroltico migratorio), es-
Signo/Sntoma Incidencia (%)
tomatitis.
Panhypoaminoacidemia. Diarrea secretoria 100
Intolerancias a glucosa o diabetes mellitus. Hipokalemia (K promedio= 2.2 mEq/L) 100
Fenmeno tromboemblico. Hipoclorhidria 70
Anemia. Hiperglucemia 20-50
Eritrosedimentacin elevada. Hipercalcemia 25-75
Desrdenes psiquitricos. Flushing (vasodilatacin) 20
580
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
581
Tumores en los Nios
El espectro de tumores de la infancia es muy dife- El Registro de Cncer de Lima colect 1,903 ca-
rente del que se observa en adultos. La distribu- sos de cncer en nios en el perodo 1990-1997
cin por frecuencia de los tumores infantiles en lo que representa una TEE por milln de 109.9. La
EEUU de Amrica se ve en la Tabla N 295. distribucin por variedad se consigna en la Tabla
N 296.
Tabla N 295
Tabla N 296
Neoplasias Malignas en Nios en EEUU
Tumor Porcentaje Neoplasias Malignas en Nios en Lima
Leucemia Aguda Linfoblstica 23.6 1990-1997
Astrocitoma 12.8 Tumor Nmero Porcentaje
Neuroblastoma 7.3 Leucemia 700 36.8
Linfoma non-Hodgkin 6.5 Tumores del SNC 301 15.8
Tumor de Wilms 5.9 Linfoma 288 15.1
Enfermedad de Hodgkin 7.3
Retinoblastoma 114 6.0
T. Neuroectodermal Primitivo 4.9
Leucemia Mieloide Aguda 4.2 Sarcoma de Tejidos Blandos 92 4.8
Rabdomiosarcoma 3.4 Tumores seos 90 4.7
Retinoblastoma 2.8 Tumor de Wilms 72 3.8
Sarcoma Osteognico 2.4 Tumores Germinales Gonadales 61 3.2
Sarcoma de Ewing 2.4 Hepatoblastoma 53 2.7
Total 100.0 Total 1,903 100.0
582
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Chang C. A., Heinicke H., Orrego E. y Snchez J. Gliomas del tronco enceflico son tumores de alto
(Acta Cancerolgica XXX;2000:29-37) han estudia- grado tpicamente infiltrantes. En la mayora de ca-
do una serie de 187 casos de tumores del SNC en sos slo es posible radioterapia.
nios atendidos en el Instituto de Enfermedades
Neoplsicas entre los aos 1987-1997 y que re- Meduloblastoma es un tumor de las clulas de la
presentan el 27.5% del total de tumores cerebra- capa granular externa del cerebelo. Representa 20%
les. En esa serie, 68 casos fueron astrocitomas, de los tumores peditricos del SNC. La radiotera-
56 meduloblastomas, 18 crneofaringiomas, 9 pia crneoaxial postoperatoria es curativa en la mi-
sarcomas, 3 oligodendrogliomas, 2 tumores tad de estos nios. Meduloblastoma es sensible a
neuroectodermales, 2 neuroblastomas 6 tumores agentes como vincristina, ciclofosfamida, platinos,
miscelneos. procrabazina.
583
Tumores en los Nios
16.2 Rabdomiosarcoma
En base a los resultados de un estudio colaborativo Las segundas localizaciones en frecuencia son ab-
internacional se ha propuesto una clasificacin domen y tracto genitourinario que representan 29%
histolgica de rabdomiosarcoma en 6 subtipos: de los sitios primarios. Estos sarcomas originan en
tejidos paratesticulares. Otros primarios incluyen ve-
Rabdomiosarcoma Botrioide. jiga, prstata, vagina, tero, cuello uterino y con-
RMS de clulas fusiformes. ductos biliares. Los RMS del tracto genitourinario,
RMS Embrionario. particularmente la variante botrioide vaginal se pre-
RMS Alvelolar. sentan comnmente en la infancia. Los tumores
RMS Indiferenciado. de la vejiga crecen intraluminalmente, usualmente
RMS con rasgos rabdoides. en el rea del trgono y pueden presentarse como
una masa polipoide al examen endoscpico.
(Newton W. A., Gehan E. A., Webber B. L. et al. Hematuria y/o retencin de orina pueden ser sig-
Cancer 1995;76:1073). nos de presentacin. Los tumores de la prstata
usualmente producen grandes masas pelvianas;
Este sistema tiene gran reproducibilidad y permite puede haber estreimiento; la diseminacin (a
separar grupos de pronstico de pacientes. pulmones) es frecuente y precoz.
584
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
ms agresiva. Se presentan con aumento de volu- Ms de 25% de casos diagnosticados de RMS son
men de la zona afectada. Puede haber dolor, erite- metastsicos a la presentacin inicial. Los sitios
ma e hipersensibilidad. Tienen propensin a dise- ms comunes de diseminacin son pulmn, m-
minacin ganglionar. dula sea, hueso y ganglios. La Tabla N 297
Tabla N 298
Estadiaje TNM para Rabdomiosarcoma
Estado Sitios T Tamao N M
1 rbita T1 o T2 aob N0, N1 o N2 M0
Cabeza y cuello (excl. paramening)
Genitourinario (no vejiga/prstata)
2 Vejiga/prstata T1 o T2 a N0 o Nx M0
Extremidades
Crneo parameningeo
3 Vejiga/prstata T1 o T2 a N1 M0
Extremidades b N0 , N1 o Nx M0
Crneo parameningeo
4 Todas T1 o T2 aob N0 o N1 M1
Las decisiones de opciones de tratamiento se basan en el estadiaje TNM y el grupo clnico del Sistema del
Intergroup Rabdomiosarcoma Study Group (Cuadro N 97).
Cuadro N 97
Clasificacin por Grupos de Rabdomiosarcoma del I.R.S.G.
Grupo Descripcin
Grupo I Enfermedad localizada, completamente resecada. Los ganglios regionales no estn comprometidos; se requie-
re biopsia o diseccin de ganglios linfticos excepto en lesiones de cabeza y cuello.
A Confinada al msculo u rgano de origen.
B Compromiso contguo; infiltracin por fuera del msculo u rgano de origen a travs de los planos de la fascia.
Esto incluye tanto la inspeccin macroscpica como la confirmacin microscpica de reseccin completa.
Cualquier ganglio linftico inadvertidamente resecado con el especimen debe ser negativo. Si los ganglios son
microscpicamente positivos,los pacientes son catalogados como IIb o IIc.
Grupo II Reseccin macroscpica completa con evidencia de diseminacin regional.
A Reseccin completa del tumor con enfermedad residual microscpica. El cirujano cree que todo el tumor ha
sido extirpado, pero el patlogo encuentra tumor en el margen de reseccin y no es posible ampliar la resec-
cin. No hay evidencia de compromiso ganglionar regional. Una vez que la radioterapia o quimioterapia ha sido
iniciada, la re-exploracin y reseccin del rea residual microscpica no cambia el grupo.
B
C Enfermedad regional con compromiso de ganglios linfticos completamente resecada sin enfermedad residual
microscpica.
Grupo III Enfermedad regional con compromiso de ganglios linfticos, groseramente resecados, pero con evidencia
histolgica de compromiso del ganglio linftico regional ms distal (del sitio primario) en la diseccin.
A
B
Grupo IV Reseccin incompleta con enfermedad residual grosera. Despus de slo biopsia. Despus de reseccin parcial
(menos de 50%) del tumor primario. Enfermedad metastsica presente desde el inicio (pulmones, hgado,
huesos, mdula sea, cerebro y ganglios).
585
Rabdiosarcoma
muestra la relacin clnicopatologica de los subtipos ptima est en los 4,000 a 5,000 cGy aplicados
de RMS. en un perodo de 4 a 6 semanas.
586
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
587
Tumores en los Nios
16.3 Retinoblastoma
588
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
589
Retinoblastoma
mida se han recomendado para el retinoblastoma Carboplatino 160 mg/m2 IV(infusin 60 min)
con compromiso orbitario. das 1-5
Repetir cada 3 o 4 semanas
590
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El tumor de Wilms es el ms frecuente tumor pri- verse en la Tabla N 300. Como tanto aniridia como
mario del rin de los nios, tambin es el ms hemihipertrofia son extremadamente raras en la
frecuente tumor retroperitoneal infantil. Muchos tr- poblacin general los nios que presentan estas
minos han sido usados para describirlo, hasta 85 condiciones deben ser cuidadosamente evaluados
sinnimos han parecido en la literatura. Pero para descartar Wilms.
nefroblastoma y tumor de Wilms son ahora de
uso universal. Aunque relativamente raro, su inci- Patologa
dencia es de 7.8 casos por milln de nios meno-
res de 15 aos o sea que uno de cada 10,000 Uno de los mayores avances en el tratamiento del
nios desarrollar tumor de Wilms. La edad pro- tumor de Wilms ha sido el reconocimiento de la
medio de 3,442 casos de nefroblastoma del importancia de la histopatologa para predecir su
NWTSG fue 36 meses para los nios y 43 meses comportamiento y biologa. La caracterstica ms
para las nias. Aproximadamente 5% de casos com- saltante de la histologa de este tumor es su diver-
promete ambos riones ya sea a la presentacin sidad estructural : el patrn clsico es trifsico por
inicial o subsecuente al diagnstico y 7% son tu- comprender clulas blastemales, epiteliales y
mores multicntricos unilaterales estromales, recapitulando los estados de la
embriogenesis renal normal. Sin embargo, no to-
El tumor de Wilms ocurre en forma espordica, pero dos los especmenes son trifsicos, pues algunos
hay reportes de enfermedad familiar, y en prome- tienen predominantemente o exclusivamente un
dio se piensa que 15% a 20% de casos de tumor tipo celular.
de Wilms son no-espordicos. Los casos familia-
res son heredados con un patrn autosmico do- Tumor de Wilms de Histologa Favorable
minante pero con variable penetranza, en aproxi-
madamente 1.5% de casos del NWTSG hubo uno El tumor de Wilms bien diferenciado es la forma
o ms familiares con la enfermedad. La tasa de histolgica ms frecuente y se asocia con el mejor
bilateralidad sincrnica y metacrnica es pronstico. Debe anotarse, sin embargo, que a me-
significativamente mayor en los casos de Wilms dida que las tasas de curacin han ido mejorando,
familiar. al patlogo le ha sido cada vez ms difcil discrimi-
nar las variantes ms favorables quedando como
un subgrupo distintivo el de las variantes desfavo-
Tabla N 300 rables.
591
Tumores en los Nios
592
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
593
Tumor de Wilms (Nefroblastoma)
594
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El sarcoma de Ewing es el segundo tumor seo est presente en 28% de casos y plantea la posi-
maligno en frecuencia de nios y adolescentes. La bilidad de osteomielitis. El 26% de casos presenta
mayora ocurre en la segunda dcada de la vida. El metstasis en el momento del diagnstico, espe-
PNET (tumor neuroectodermal primitivo perifri- cialmente en pulmones y otros huesos.
co) puede aparecer en huesos o tejidos blandos y
su diagnstico es ms frecuente con el constante El cuadro radiolgico tpico es el de una lesin mix-
refinamiento en el diagnstico de este grupo de ta ltica y blstica, con una reaccin periosteal
neoplasias. El PNET se presenta de preferencia en formadora de hueso en lminas como hojas de
la pared torcia, pelvis y extremidades y tpicamente cebolla, o en espculas radiadas, y una gran masa
ocurre en la segunda dcada de la vida, tambin de partes blandas. Estudios con TAC o RMN son
se le conoce como tumor de Askin o neuroblastoma muy contributorios para precisar la real extensin
perifrico o neuroblastoma del adulto. del tumor. El compromiso de mdula sea es tan
frecuente que amerita su estudio por biopsia.
La histogenesis del sarcoma de Ewing ha sido tema
de controversia desde su primera descripcin en PNET
1921. La mayora de expertos piensa que el sar-
coma de Ewing y el Tumor Neuroectodermal Primi- Las caractersticas clnicas de 139 pacientes con
tivo Perifrico constituyen un solo grupo de PNET se presentan en el Cuadro N 99.
neoplasias, en las cuales el sarcoma de Ewing es
la menos diferenciada y el PNET el ms diferencia-
do. Estas neoplasias tendran un origen comn en Cuadro N 99
las clulas germinales neuroepiteliales. Tambin es
tema de discusin si el PNET tiene peor pronstico Caractersticas Clnicas de 139 pacientes con
que el sarcoma de Ewing. PNET
Edad promedio 14-18 aos (1 mes a 81 aos)
El sarcoma de Ewing es uno de los tumores de Localizado 43; metastsico 11 (B. H. Kushner,
clulas pequeas azules de la infancia. Este grupo Cancer 1991;67:1825-1829)
incluye al neuroblastoma, rabdomiosarcoma y al- Sitio primario: Pared torcica 61
gunos linfomas. Abdomen/pelvis 39
Extremidades 20
Paraespinal 7
Retroperitoneo 6
Cuadro Clnico Cabeza y cuello 5
Otros 1
El sitio primario ms frecuente del Ewing es el f-
Jurgens H., Bier V., Harms D. et al.Cancer 61;1988:349-
mur con el 20-25% de los casos. Tambin puede 357
localizar en tibia, peron o huesos del pie. El se- Miser J. S., Kinsella T. J., Triche T. J. et al. J. Clin. Oncol.
gundo sitio primario en frecuencia es la pelvis que 1987;5:1752-1758
constituye un 20% adicional de casos, otro 12 a
16% de casos localiza en las extremidades supe-
riores (la mayora en el hmero). El resto de casos Tratamiento
se origina en vrtebras, costillas, clavcula, crneo.
El control local de la enfermedad correlaciona con
Dolor es la manifestacin ms conspcua del tu- el tamao del tumor. Las lesiones mayores a 8 cm
mor de Ewing, llega a ser tan intolerable e intenso o con un volumen superior a 100 cc se consideran
como para no dejar dormir al paciente. El paciente avanzadas. En el German Cooperative Ewing Study
advierte a menudo cierta hinchazn local especial- Group (J. Cancer Research Clin Oncol 1987;
mente en la localizacin en extremidades. Fiebre 113:187) la sobrevida libre de recurrencia para los
595
Sarcoma de Ewing
596
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
16.6 Neuroblastoma
Es el ms frecuente tumor slido extracraneal de hueso. Casi el 50% de casos presenta enfermedad
la infancia, representa 8-10% de los casos de sea poliosttica al diagnstico, siendo los huesos
cncer en nios. La edad media al diagnstico de crneo y rbita frecuentemente comprometidos
es 2 aos y el 85% de casos se presentan (proptosis, equmosis palpebral y tumores del cuero
antes de los 5, es muy raro por encima de los 10. cabelludo son hallazgos frecuentes).
Este tumor se origina en las clulas de la
cresta neural del sistema nervioso simptico,
y secretan una variedad de sustancias Estadiaje
neurognicamente derivadas como las
catecolaminas epinefrina y norepinefrina El estado de la enfermedad al diagnstico es el
producidas por el tejido nervioso simptico factor pronstico ms importante. En general la
normal. Entre 75 y 90% de pacientes con extensin de la enfermedad al diagnstico es
neuroblastoma tienen una excrecin urinaria inversamente proporcional a la curacin. En el
incrementada de los metabolitos cido Cuadro N 100 se presenta el sistema
vanilmandlico, cido homovanlico, internacional de estadiaje ms aceptado:
dihidrofenilalanina, dopamina y norepinefrina.
Cuadro N 100
Patologa
Sistema Internacional de Estadiaje para
El neuroblastoma es uno de los tumores de Neuroblastoma
clulas azules pequeas redondas de la infancia. Estado Descripcin
Se reconocen 3 subgrupos patolgicos: 1 Tumor localizado confinado al rea de origen;
neuroblastoma, ganglio-neuroblastoma y excisin grosera completa, con o sin enferme-
ganglioneuroma. Estos estados histolgicos
dad residual microscpica; ganglios linfticos
parecen recapitular la historia de la diferenciacin
microscpicamente negativos.
o maduracin normal de las clulas de la cresta
neural. El neuroblastoma se caracteriza por 2a Tumor unilateral con reseccin incompleta
el crecimiento difuso de nidos de clulas macroscpicamente; ganglios linfticos
neuroblsticas indiferenciadas, el ganglioneuroma microscpicamente negativos.
benigno est formado por clulas ganglionares 2b Tumor unilateral con reseccin completa o
maduras en un estroma de elementos perineurales incompleta; ganglios linfticos ipsolaterales
y endoneurales. positivos; ganglios contralaterales microsc-
picamente negativos.
3 Tumor unilateral irresecable, cruza la lnea me-
Cuadro Clnico dia con o sin compromiso de ganglios linfticos;
o tumor unilateral con compromiso de ganglio
Manifestaciones constitucionales no especficas linftico contralateral; o tumor de la lnea me-
como fiebre, malestar general y dolor no son dia con compromiso ganglionar linftico bilalteral.
infrecuentes. El tumor primario localiza ms
4 Tumor metastsico con compromiso de ganglios
frecuentemente en el abdomen (en la glndula
linfticos a distancia, hueso, mdula, hgado y/o
adrenal o en los ganglios paraespinales), o en el
otros rganos (excepto los del estado 4S).
trax, usualmente en el mediastino posterior. Tres
cuartas partes de los casos presentan enfermedad 4S Tumor primario localizado como en los estados
metastsica en el momento del diagnstico, 1 y 2, con diseminacin limitada al hgado, piel
siendo los sitios metastsicos ms frecuentes y/o mdula sea (pero no hueso); limitado a in-
ganglios, mdula sea, hgado, piel, rbita y fantes menores de 1 ao.
597
Neuroblastoma
Tratamiento CDEC
Cisplatino 60 mg/m2 infusin IV 6 hs da 0
Ciruga Doxorubicina 30 mg/m2 IV da 2
Etopsido 100 mg/m2 infusin IV 60 min das
Tiene rol importante en el tratamiento de los 2 + 5
estados tempranos de la enfermedad. La mayora Ciclofosfamida 900 mg/m2 IV das 3 + 4
de lesiones plvicas y abdominales que no cruzan
la lnea media son resecables, igualmente ,en las Matthay K. K. et al. J. Clin. Oncol.
lesiones cervicales y torcicas estados I-II, la ciru- 1998;16:1256-1264
ga es curativa. Incluso la reseccin subtotal de le-
siones de caractersticas biolgicas favorables tie- El estudio de la GPOH (German Society of Pediatric
ne resultados satisfactorios. Los pacientes con en- Oncology and Hematology) N 97 alterna 2 esque-
fermedad IVS aparentemente no se ven favoreci-
mas de 3 agentes cada uno:
dos por la reseccin del primario (Guglielmi M.,
DeBernardi B., Rizo A. et al. J. Clin. Oncol.
Block N 5
1996;14:1537).
Cisplatino 40 mg/m2 IV 60 das 1-4
Etopsido 100 mg/m2 IC IV de 96 hs das 1-
Radioterapia
4
La radioterapia beneficia a pacientes con enferme- Vindesina 3 mg/m2 IV 60 min da 1
dad residual postciruga o quimioterapia. Sin embar- Con soporte GCSF a partir del da 8
go, existe la impresin de que la indicacin de radio-
terapia en neuroblastoma requiere refinamiento. Block N 6
Vincristina 1.5 mg/m2 IV 60 min das 1 + 8
Quimioterapia Dacarbazina 200 mg/m2 IV 60 min das 1-5
Ifosfamida 1500 mg/m2 IC IV 120 hs das 1-5
La respuesta del neuroblastoma metastsico a (con uroproteccin)
esquemas muy agresivos de quimioterapia no ha Doxorubicina 30 mg/m2 IV en 4 hs das 6+7
sido alentadora. Esto ha estimulado el ensayo de Con soporte de GCSF a partir del da 9
programas agresivos con rescate con transplante
autlogo de stem cells. Uno de los esquemas Alternar 3 blocks de N5 con 3 blocks de N 6
ensayados por el Childrens Cancer Group Study (cada 3 semanas)
combina ciclofosfamida, doxorubicina, etopsido y
ciclofosfamida: Berthold y Hero, Drugs 2000;59:1261-1277
598
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Captulo IV
Captulo IV
Problemas Mdicos en Cncer
1. Dolor
2. Sndrome de Obstruccin de Vena Cava Superior
3. Hipercalcemia
4. Sndrome de Lisis Tumoral Aguda
5. Compresin Medular
6. Enfermedad Venosa Tromboemblica
7. Sndromes Paraneoplsicos
7.1 Sndromes endocrinometablicos
7.2 Hipercalcemia
7.3 Secrecin Inapropiada de Hormona Antidiurtica
7.4 Hipoglucemia
7.5 Sndromes Mucocutneos
7.6 Sndromes Hematolgicos
7.7 Sndromes Neurolgicos
7.8 Enfermedades Reumticas y del Tejido Conectivo
7.9 Fiebre
8. Problemas Psicolgicos
599
Problemas Mdicos en Cncer
600
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
1. Dolor
El 70-80% de los pacientes con cncer experimen- del cncer de mama, pulmones o linfoma. Cuando
tan dolor en algn momento en la evolucin de la las ramas superiores son comprometidas el dolor
enfermedad. Muchos de estos pacientes, la ma- comienza en el hombro y se asocia a una sensa-
yora tal vez, le temen ms al dolor severo e intra- cin punzante o elctrica en los dedos pulgar e
table, que a la propia muerte. Por eso resulta cier- ndice. Cuando son comprometidas las ramas in-
to que el mdico debiera ser capaz de curar algu- feriores el dolor se irradia a codo,brazo,regin me-
nas veces y prolongar la vida frecuentemente, pero dia del antebrazo y los dedos 4 y 5.
adems, aliviar el dolor y el sufrimiento siempre.
El 50% de los casos de tumor de Pancoast tienen
Sndromes Dolorosos Comunes en Cncer invasin epidural, lo mismo que cuando el plexo
est tomado en su totalidad. La aparicin del sn-
Los pacientes con cncer pueden experimentar dolor drome Horner indica prolongacin tumoral medial
agudo o crnico. El dolor agudo es breve y protectivo y espinal. El plexo lumbosacro puede ser invadido
como cuando se toca una plancha caliente. El do- por tumores abdominales y plvicos. El cncer
lor crnico es persistente y destructivo como cuan- colorectal,endometrial y renal, y sarcomas y
do un tumor crece en un espacio restringido como linfomas pueden invadir el plexo por extensin. Pero
la metstasis sea. el 25% de las plexopatas lumbosacras son
metastsicas. El dolor se presenta en abdomen
La Metstasis sea inferior, nalgas y piernas. La infiltracin del plexo
sacro puede producir dolor perineal y perirectal que
Localiza ms comnmente en vrtebras, pelvis, se exacerba al sentarse y acostarse boca abajo.
fmur y crneo y el sntoma ms frecuente es el
dolor. El dolor se debe al compromiso tumoral del Neuropatas Perifricas
hueso por activacin de nociceptores locales, o por
compresin de nervios o estructuras adyacentes. Los nervios perifricos pueden ser infiltrados o com-
Este dolor se describe como sordo y continuo, primidos por el tumor o por la fibrosis post-radio-
localiza en el rea de la metstasis y aumenta con terapia, tambin pueden ser afectados por quimio-
los movimientos. La metstasis en la columna terapia neurotxica. La neuropata sensomotora se
puede afectar races nerviosas y producir dolor caracteriza por parestesias distales, prdida de la
radicular. sensibilidad, debilidad y atrofia muscular y puede
ocasionalmente ascender de modo parecido al sn-
La Metstasis Epidural drome de Guillain-Barr.
601
Dolor
602
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
Tercer Escaln
Segundo Escaln Dolor de gran intensidad
Primer Escaln Dolor de intensidad moderada a severa
Dolor leve-moderado Estos medicamentos se pueden
Agonistas-antagonistas: administrar solos o en combinacin
Antinflamatorios no esteroideos: Buprenorfina con un analgsico del primer grupo
Naproxeno Nalbufina
Ibuprofeno Butorfanol Morfina
Diclofenaco Tramadol Fentanyl
Ketarolaco
Inhibidores de COX-2:
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib Coadyuvantes
Acetaminofn Anticonvulsivantes
Aspirina Antidepresivos trifc.
603
Dolor
quiera de los 3 escalones de la escalera de 12.- Los potenciales efectos colaterales deben ser
la OMS. Los nuevos inhibidores de la COX-2 monitorizados y si es posible prevenidos.
pueden sustituir a los AINES. 13.- Los placebos no deben usarse en el trata-
4.- Si el dolor persiste o se incrementa debe miento del dolor por cncer.
agregarse un opioide. 14.- Los pacientes deben recibir el plan de trata-
5.- Los opioides deben ser incrementados en po- miento por escrito.
tencia o dosis para un dolor moderado o se-
vero persistente.
6.- La medicacin para el dolor por cncer per- Manejo del Dolor Severo
sistente debe programarse al reloj con dosis
adicionales cuando sean necesarias para con- El tratamiento apropiado del dolor en cncer es
seguir un control permanente del dolor y pre- una tarea difcil. En principio los pacientes son to-
venir las recurrencias . dos casos complicados y difciles de manejar tra-
7.- Meperidina no debe ser usada en tratamien- tndose de una enfermedad crnica con una serie
tos prolongados. de connotaciones negativas. La disposicin del pro-
8.- Se espera que la terapia opiode prolongada fesional para escuchar y atender y creerle al pa-
produzca tolerancia y dependencia fsica que ciente son indispensables. El dolor ha sido esta-
no debe ser confundida con adiccin. blecido como el quinto signo vital despus de tem-
9.- La va oral debe ser usada siempre que sea peratura, pulso, respiracin y presin a fin de que
posible. La va transdrmica y rectal deben se logre un apropiado manejo del paciente con cn-
ser consideradas cuando el paciente no pre- cer.
fiere o no puede recibir medicacin oral.
10.- La va intramuscular debe ser evitada porque Probablemente la barrera ms frecuente es el te-
produce dolor y porque la absorcin puede mor a la adiccin, tanto de parte del paciente como
ser espordica. del mdico tratante. Sin embargo, un estudio mostr
11.- Los sistemas analgsicos epidurales slo de- que en una poblacin de 10,000 pacientes reci-
ben usarse cuando dosis mximas de opioides biendo opioides no se report ni un solo caso de
y coanalgsicos han fallado. adiccin.
Tabla N 303
Analgsicos no-opioides
AGENTE Dosis Inicial Dosis Mxima Da Vida Media Duracin
Aspirina 325-600 mg cada 4 hs 3900 mg 6-12 hs 2-4
Diflunisal 500 mg cada 12 hs 1500 mg 8-12 hs
Salsalate 1000 mg cada 12 hs 4000 mg 8-12 hs
Acetaminofn 325-650 mg cada 4 hs 4000 mg 1-3 hs
Ibuprofeno 300-800 mg tid 3200 mg 1.8-2.5 4-6
Ketoprofeno 75 mg tid 300 mg 2-4 hs
Flurbiprofeno 50-100 mg tid 300 mg 5.7 hs
Naproxeno 275-550 mg bid 1375 mg 12-13 Hasta 7
Diclofenaco 25-75mg bid, tid 200 mg 1-2 hs
Indometacina 25 mg bid, tid 200 mg 4.5 hs 4-6
Tolmentin 400 mg tid 1800 mg 1.0-1.5
Sulindac 150-200 mg bid 400 mg 16.4 hs
Ketorolaco 30-60 mg IM 120 mg 2.4-8.6 Hasta 6
Ketorolaco 10 mg PO quid 40 mg 2.0 hs
Diclofenac 25 mg cada 8 hs 200 mg
Piroxicam 20 mg x da 20 mg 30-86 48-72
Tenoxicam 20 mg x da 20 mg
Ac. Mefenmico 500 mg tid 1000 mg 2-4 hs
Fenilbutazona 100 mg cada 8 hs 400 mg 50-100 hs
Celecoxib 100-200 mg x da 400 mg
Valdecoxib 20-40 mg cada 12 hs 40 mg
Etoricoxib 60-120 mg x da 120 mg
Tramadol 50-100 mg tid 400 mg 6 hs
604
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
Un rgimen farmacolgico para el manejo del do- 9.- La comunicacin entre el mdico, farmacuti-
lor severo debe considerar por lo menos: co, enfermera, paciente y miembros estratgi-
cos de la familia es indispensable. El paciente
1.- Determinacin de localizacin y tipo (perifrico, debe ser informado del plan de tratamiento y
central, neuroptico) del dolor; uso de la Escala de las dosis condicionales.
Analgica Visual para registrar la intensidad
del dolor. El dolor debe ser re-evaluado Analgsicos Opioides
constantemente y ms con cada cambio de
terapia. Los analgsicos opioides son aquellos analgsicos
2.- El dolor perifrico debe ser tratado con que tienen efectos similares a la morfina. Ejercen
analgsicos no-opioides al mximo y programa- sus efectos y reacciones secundarias por interaccin
dos al reloj. El tramadol y los inhibidores de la con los receptores de opioides del cerebro y la m-
COX-2 pueden agregarse al acetaminofn a este dula espinal. Estos receptores normalmente
nivel. interactan con los opioides endgenos endorfinas
3.- Si hay dolor neuroptico debe programarse y encefalinas.
medicacin adyuvante (tricclicos o anticonvulsi-
vantes) tambin al reloj . Los opioides dbiles son opioides para dolores leve
4.- Morfina, oxidona (de liberacin prolongada si a moderado y correponden al nivel 2 de la Escalera
es posible), parches de fentanyl o equivalentes Analgsica de la OMS. La codena es el prototipo
deben ser programados tambin a horario, y a de opiode dbil, la oxicodona o el tramadol son
intervalos segn la duracin de la analgesia del alternativas. La morfina es el prototipo de opioide
opioide. potente, la metadona o la hidromorfona son alter-
5.- Morfina de accin rpida o el opioide equiva- nativas para pacientes que no toleran la morfina.
lente debe ser adems indicado en opcional en
caso necesario a dosis e intervalo apropiado El opioide agonista se une al receptor y produce el
para manejar el dolor intercurrente. efecto fisiolgico, el prototipo de agonista es la mor-
6.- Debe usarse la va oral dentro de lo posible. fina que se une al receptor mu y produce analge-
Slo en caso que esto no sea posible se consi- sia. Un medicamento antagonista se une a un re-
derar la va parenteral, transdermal, sublingual, ceptor sin producir efecto fisiolgico, incluso pue-
intranasal, rectal o epidural. de evitar la unin de un agonista a su receptor o
7.- La dosis debe ser titulada desde el inicio hasta puede desplazarlo. El prototipo del antagonista es
que el paciente se sienta confortable. la naloxona que previene o revierte el efecto de la
8.- Una escala visual analgica debe ser usada para morfina en el receptor mu. El agonista parcial tie-
la determinacin inicial de la intensidad del ne menor actividad intrnseca en el sitio del recep-
dolor y para monitorizar la mejora o falla del tor que el agonista completo, la buprenorfina es el
tratamiento. agonista parcial utilizado en la prctica clnica.
605
Dolor
606
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
Los mayores problemas con estas preparacio- comienda inciar la va subcutnea cada 4 ho-
nes son primero establecer la dosis inicial y luego ras y una vez establecido el control del dolor
hacer el ajuste dosis, y tratar el dolor pasar a la subcutnea contnua de 24 horas.
intercurrente. La dosis inicial de morfina de li-
beracin lenta se puede calcular a partir de la 4.- Morfina intravenosa es el mtodo ms eficien-
cantidad de opioides que el paciente toma en te para controlar el dolor intenso o agudo, la
24 horas. Para pacientes que no estn toman- dosis depende del contacto previo con opioides.
do opioides, el mejor mtodo es estabilizar al Si la inyeccin inicial no controla el dolor se
paciente con preparados de morfina oral de li- pueden agregar dosis en intervalos de 15-20
beracin rpida durante uno o ms das. minutos. Se pueden administrar infusiones
intravenosas contnuas si existe una va previa-
3.- La morfina subcutnea est indicada para pa- mente instalada.
cientes incapacitados para tomar o retener me-
dicamentos por va oral. Se puede administrar 5.- La va intramuscular o rectal por supositorios
por inyecciones cada 4 horas o por infusin son vas opcionales. La morfina raqudea pro-
contnua con aguja mariposa subcutnea (se porciona un mejor control del dolor en algunos
puede usar un impulsor de jeringa porttil o pacientes seleccionados, pero sus indicaciones
bomba a batera). La dosis se calcula sobre la y la manera correcta de administracin no es-
base de la equivalencia de la dosis oral, se re- tn definidas.
607
Problemas Mdicos en Cncer
608
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
Este cuadro se presenta cuando este vaso venoso de casos. En una serie de 915 casos de LNH trata-
de paredes delgadas es comprimido, invadido o dos en el MD Anderson Hospital (Perez-Soler R.,
trombosado por proceso del mediastino superior. McLaughlin P., Velsquez S. et al. J. Clin. Oncol.
Antiguamente los aneurismas sifilticos y la 1984;2:260) se identificaron 36 casos (4%) de
mediastinitis tuberculosa respondan por la mayo- SOVCS. Los otros tumores mediastinales causan-
ra de casos de SOVCS. Ahora cncer de pulmn tes de SOVCS son timoma y tumores germinales
es responsable de 70% de casos. extragonadales. Cncer de mama es el tumor
metasttico que con ms frecuencia produjo
El cuadro clnico es bastante sugestivo con signos y SOVCS.
sntomas tpicos (Tabla N 305).
Las causas no malignas no son infrecuentes si se
mira desde la ptica de los hospitales generales.
Tabla N 305 Un promedio de 22% es aceptado y los mecanis-
mos son fibrosis mediastinal, y trombosis compli-
Signos y Sntomas frecuentes del SOVCS cando los catteres de va venosa central, y
Sntomas % Pctes. Signos fsicos % marcapasos.
Disnea 63 Ingurgitacin yugular 66
Llenura de cabeza 50 Circulacin 50 La flebografa por tomografa computarizada pro-
y cara venosa torcica porcionada detallada informacin del SOVCS que
Tos 24 Edema facial 46 permite saber si la vena est obstruda o compri-
mida extrnsecamente. Un estudio por venografa
Hinchazn del brazo 18 Cianosis 20
contrastada revel que 41% de casos tena la vena
Dolor torcico 15 Congestin facial 19
cava patente y slo estaba extrnsecamente com-
Disfagia 9 Edema de 14 primida. Es importante tener presente que en un
miembros superiores porcentaje elevado de casos, el SOVCS se desa-
Armstrong B. A., Perez C. A., Simpson J. R. et al. Int. J. rrolla antes que el diagnstico del primario haya
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987;13:531 sido establecido.
609
Problemas Mdicos en Cncer
610
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
3. Hipercalcemia
611
Hipercalcemia
ducido por la hipercalcemia. La funcin renal me- Tratamiento de la Hipercalcemia por Cncer
jora despus de la replecin del volumen y correc-
cin de la hipercalcemia. El tratamiento de la hipercalcemia busca disminuir
el nivel de calcio srico incrementando la excre-
Patogenia cin urinaria de calcio, o disminuir la reabsorcin
sea inhibiendo la funcin del osteoclasto. Las me-
La hipercalcemia del cncer se debe al aumento didas generales incluyen evitar la inmovilizacin
en la movilizacin del calcio de los huesos, y en dentro de lo posible y evitar el uso de drogas que
menor grado a un incremento en la reabsorcin inhiben la reabsorcin urinaria de calcio como las
del calcio por el tbuli renal.Esto se produce por 3 tiazidas, y los agentes que pueden disminuir el flu-
mecanismos: jo renal sanguneo como los AINES y los antagonis-
tas de los receptores H2.
A.- La hipercalcemia en los tumores no-
metastsicos es mediada por una protena re- La hidratacin intravenosa vigorosa es la primera
lacionada a la Hormona Paratiroidea. Esta con- medida a tomar porque los pacientes
dicin es conocida como la hipercalcemia hu- hipercalcmicos presentan deshidratacin -por
moral de la malignidad (HHM). En estos pa- el vmito y la calciuresis, la repleccin hdrica
cientes los niveles plasmticos de hormona con soluciones salinas isotnicas producen
paratiroidea estn tpicamente disminudos. La expansin del volumen y natriuresis que pueden
PTHrP es homloga de la PTH-lo que explica la aumentar el flujo sanguneo renal y favorecer la
reabsorcin sea incrementada, la reabsorcin eliminacin de calcio por el rin. Los pacientes
renal de calcio, y la fosfaturia. Es debido a severamente deshidratados reciben 300-400 mL/
este efecto renal que puede persistir una leve hora por 3 a 4 horas, las intensivas super-
hipercalcemia aunque la reabsorcin sea est hidrataciones y diuresis forzada del pasado
completamente inhibida por bifosfonatos. Los causaban frecuentemente sobrehidratacin y
pacientes con cncer avanzado tienen niveles ocasionalmente edema pulmonar. La natriuresis
ms elevados de PTHrP y mala respuesta de la producidas por furosemida tericamente
hipercalcemia a los bifosfonatos. incrementa la excrecin urinaria de calcio, sin
embargo, la furosemida aumenta el riesgo de
B.- Otro mecanismo mayor de hipercalcemia en los hipovolemia y la disminucin de la filtracin
pacientes con cncer es la induccin de la glomerular resultante podra estimular la
osteolisis local por una variedad de mediado- reabsorcin de calcio por el rin.
res como la PTHrP (protena relacionada a la
hormona paratiroidea) liberados por las clulas Bifosfonatos
tumorales. Esta es la hipercalcemia de la en-
fermedad tarda y de la enfermedad osteoltica Son las drogas ms usadas para el tratamiento de
poliosttica. la hipercalcemia. Los bifosfonatos adsorben a la
superficie de los cristales de hidroxiapatita e inhiben
C.- La produccin de calcitriol, un derivado de la la liberacin del calcio del hueso interfiriendo con
vitamina D, parece ser el mecanismo respon- la actividad metablica de los osteoclastos. Hay
sable de la hipercalcemia de los linfomas y de numerosos bifosfonatos algunos ya disponibles y
las enfermedades granulomatosas. Esta otros en estudio incluyendo etidronato, clodronato,
hipercalcemia responde usualmente al trata- pamidronato, zoledronato, alendronato, tiludronato,
miento con corticoesteroides. ibandronato, y risedronato. Los bifosfonatos tienen
612
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
muy baja biodisponibilidad oral (<1%) y ninguno induce normocalcemia en 70-90% de pacientes.
es recomendado para terapia oral de hipercalcemia. El mximo efecto hipocalcmico ocurre varios das
despus de que la droga ha sido discontinuada,
Pamidronato intravenoso ha devenido en la ms por eso se recomienda que se interrumpa la droga
usada medicacin para hipercalcemia. Es bien to- una vez que se ha logrado la normocalcemia. La
lerada y sus efectos colaterales son irritacin local, droga se debe administrar despus que el pacien-
fiebre y sntomas tipo influenza que ocurren des- te ha sido hidratado y tiene un volumen urinario
pus de la primera infusin en 20% de pacientes. inferior a 2000 cc que debe ser mantenido duran-
La dosificacin ms difundida es de 60 a 90 mg te la administracin del gallium.
en infusin IV de 2 horas. Similar dosificacin ha
sido usada para reducir la morbilidad esqueltica Calcitonina
de las metstasis seas. Existe informacin que
indica que la respuesta a pamidronato es inferior Reduce el calcio srico incrementando la excre-
en pacientes cuya hipercalcemia es mediada por cin renal de calcio e inhibiendo la reabsorcin sea.
PTHrP-que es la causa ms comn de hipercalcemia La principal ventaja de la calcitonina es su rapidez
por cncer. de accin (2 a 4 horas) y la carencia de toxicidad
salvo las reacciones de hipersensibilidad. Pero el
Alendronato intravenoso 10 a 15 mg IV en 2 horas efecto hipocalcemiante de la calcitonina es relati-
tambin ha sido usado pero esta formulacin no vamente dbil, el pico de respuesta aguda se pre-
est disponible. El alendronato oral en cambio es senta las 48 horas y luego disminuye a pesar del
ampliamente usado en el tratamiento de la tratamiento mantenido. Menos de 30% de pacien-
osteoporosis postmenopusica. Etidronato y tes hipercalcmicos alcanzan niveles normales de
clodronato no parecen ser tan efectivos como calcio con calcitonina. Se recomiendan dosis altas
pamidronato en tratamiento de hipercalcemia (6-8 UI/kg cada 6 horas) preferentemente por va
(Gucalp R., J. Clin. Oncol. 1992;10:134). IM. La va nasal no parece ser aparente. La combi-
Zoledronato es ms potente miligramo a miligramo; nacin de calcitonina con drogas antireabsortivas
varios ensayos aleatorizados sugieren mayor potentes como el gallium y pamidronato junto con
actividad del zoledronato en el control de la hidratacin vigorosa es un excelente tratamiento
hipercalcemia maligna (P. Major, A. Lortholary, J. para los casos de severa hipercalcemia aguda.
Han et al. J Clin Oncol. 2001; 19:558-567).
Corticoesteroides
Galium nitrato
Tienen su mayor aplicacin en el manejo de la
Es un potente inhibidor de la reabsorcin sea. Se hipercalcemia producida por neoplasias que res-
le asigna una superior actividad a otros agentes ponden a su accin citosttica como mieloma,
hipocalcemiantes. La infusin intravenosa contnua linfoma, leucemia y ocasionalmente cncer de
de 200 mg/m2/d en 24 horas por hasta 5 das mama.
613
Problemas Mdicos en Cncer
614
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
El SLTA consiste en las complicaciones metablicas Los factores de riesgo predisponentes son la
que ocurren como consecuencia del efecto extensin de la enfermedad, la presencia de
citoltico del tratamiento de ciertas neoplasias grandes masas y los niveles elevados de
hematolgicas, aunque tambin ha sido deshidrogenada lctica. Tambin la preexis-
observado en el tratamiento de algunos tumores tencia de dficit en la funcin renal y la instalacin
slidos. El SLTA se caracteriza por la rpida de insuficiencia renal aguda despus del
presentacin de hiperuricemia, hiperkalemia, tratamiento.
hiperfosfatemia, hipocalcemia y uremia.
Ocasionalmente ocurre abrupta insuficiencia El aclaramiento renal es la va de excrecin de cido
renal aguda. Estas alteraciones pueden rico, potasio y fsforo por lo que las alteraciones
presentarse individual o colectivamente, siendo metablicas son ms probables en pacientes con
lo ms comn la brusca elevacin de la rea en depuracin deficiente. Tambin una pobre
sangre y de los niveles de fsforo srico, asociado respuesta a la hidratacin y oliguria resistente a
con hipocalcemia y aumento de deshidrogenasa diurticos es factor de riesgo para posterior
lctica. insuficiencia renal aguda.
615
Sndrome de Lisis Tumoral
Aguda
616
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
617
Problemas Mdicos en Cncer
618
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
Desde la descripcin de trombosis venosa profun- cncer de mama II que reciben quimioterapia. La
da migratoria y cncer de pncreas por Trousseau adicin de Tamoxifn a quimioterapia incrementa
en 1865, se ha seguido acumulando evidencia de el riesgo de trombosis en mujeres premenopusicas
la asociacin entre trombosis y cncer. Ahora el de 0.8 a 2.8% y en las postmenopusicas de 2.3%
tema es particularmente importante porque: a 8%. Las mujeres con cncer de ovario que reci-
ben quimioterapia tienen una tasa de trombosis
1.- Las neoplasias condicionan un estado de de 10.6%.
hipercoagulabilidad.
La quimioterapia tambin ha sido asociada con
2.- El tratamiento del cncer puede causar coagu- embolia pulmonar, trombosis venosa profunda,
lacin. trombosis de la vena heptica, prpura trombtica
trombocitopnica. Ciclofosfamida, cisplatino,
3.- La fisiologa del sistema de coagulacin puede methotrexate, 5-fluoruracilo y tamoxifn se aso-
relacionarse con la diseminacin de una neo- cian a una incidencia de 5-7% de trombosis venosa
plasia particular. profunda (Durica SS., Current Opinin Hematol
1997;4:306-311).
619
Problemas Mdicos en Cncer
620
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
7. Sndromes Paraneoplsicos
621
Problemas Mdicos en Cncer
Clnicamente el sndrome ACTH ectpico puede dis- 2.- Otro de los mecanismos de hipercalcemia es
tinguirse de la enfermedad de Cushing dependien- la induccin de osteolisis local por varios
te de pituitaria por los siguientes hechos: mediadores liberados por las clulas tumorales
y otras clulas presentes en el sitio de la
1.- Las concentraciones sricas y urinarias de metstasis. Varias citoquinas producidas por
cortisol estn marcadamente elevadas en el leucocitos estimulan la reabsorcin sea,
Cushing por cncer, mientras que en la enfer- incluyendo linfotoxina, y un factor de necrosis
medad de Cushing estn en el rango alto nor- tumoral. Las clulas de mieloma
mal o moderadamente elevadas. empaquetadas en la mdula del hueso pueden
producir hipercalcemia por liberacin de estas
2.- Los niveles de ACTH plasmticos por lo general citoquinas que actuaran localmente en los
estn muy aumentados en el Cushing por cn-
osteoclastos adyacentes incrementando la
cer y en lmite alto normal o ligeramente
reabsorcin sea.
incrementado en la enfermedad de Cushing.
622
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
623
Sndromes Paraneoplsicos
Tpicamente estos son grandes tumores Estas lesiones pueden preceder o presentarse
concurrentemente o despus de la deteccin de
retroperitoneales o del parnquima heptico de evo-
una neoplasia maligna. Estos cuadros pueden pues
lucin crnica que a veces hacen su debut con el
ser la presentacin inicial de una neoplasia previa-
cuadro metablico. Es posible que en los pases mente asintomtica o puede ser la primera mani-
en vas de desarrollo el hepatoma, por su marcada festacin de recurrencia en un paciente oncolgico.
prevalencia, sea una causa importante de La patognesis de la mayora de estas condiciones
hipoglicemia. permanece por establecerse, por lo que una clasi-
ficacin basada en la alteracin patolgica predo-
Estos tumores pueden causar hipoglicemia minante es vlida.
por varios mecanismos incluyendo la produccin
de IGF-1 y 2 (factores de crecimiento insulin- Lesiones Pigmentadas y Queratsicas
like), hipermetabolismo de glucosa, produccin
de sustancias estimulantes de la liberacin Acantosis nigricans
de insulina ectpica; infiltracin masiva del
hgado; produccin de inhibidores de la Es una lesin tipo placa hiperpigmentada, de color
glucosa heptica; proliferacin de receptores de marrn grisceo, aterciopelada, simtrica, que
insulina y ms raramente produccin de insulina afecta a menudo cuello, axila, reas de flexin y
ectpica. regin anogenital. Existen 4 variedades: maligna,
hereditaria, endocrina e idioptica. La forma ma-
ligna es parecida a la benigna pero progresa rpi-
damente y se acompaa de prurito, puede preceder,
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Sndromes Paraneoplsicos
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El mayor nmero de neoplasias malignas asocia- mariamente el pulmn. Sin embargo, 50% de pa-
das a vasculitis ha sido observado en Hairy Cell cientes tienen compromiso renal y cutneo. Trece
Leucemia. Hasler P., Kistler H., Gerber H. Semin. por ciento de pacientes con GL eventualmente evo-
Arthritis Rheum. 1995; 25:134-142) describen 42 luciona a linfoma maligno.
casos, 17 de los cuales tenan poliarteritis nodosa.
Es necesario anotar que mientras poliarteritis
nodosa generalmente ocurre despus del diagns- Dermatomiositis y polimiositis
tico de leucemia de clulas vellosas, vasculitis cu-
tnea por hipersensibilidad a menudo precede el Son miopatas inflamatorias que se caracterizan
diagnstico de HCL. por el inicio subagudo de un cuadro de debilidad
muscular proximal, con o sin dolor o sensibilidad
muscular. Ambas condiciones se asocian a cncer
Granulomatosis linfomatoide en 10% de casos. El cuadro muscular usualmente
precede al cuadro clnico del cncer subyacente.
Es un proceso caracterizado por infiltracin Cuando el cuadro se presenta en varones mayores
angiotrpica de tejidos y vasos sanguneos por c- de 40 aos, hay una probabilidad mucho mayor de
lulas linfocitoides atpicas. Este proceso afecta pri- cncer oculto especialmente pulmn y mama.
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Sndromes Paraneoplsicos
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8. Problemas Psicolgicos
El cncer tiene muchas caractersticas que hacen guracin, disrupcin de las relaciones ,dependen-
de sta una enfermedad nica. La principal es que cia... Las reacciones psicolgicas de un paciente
est ligada a una alta tasa de mortalidad. Los re- con cncer son mltiples y variadas. Muchas de
portes de frecuentes descubrimientos en biologa ellas se corresponden con el significado que tiene
molecular de cncer, y de novedosos tratamientos, el cncer para la sociedad: el cncer es una enfer-
no deben hacernos perder de vista el hecho de medad estigmatizada por un temor atvico en el
que ms del 50% de pacientes con cncer mueren que el mito reemplaza muchas veces a la realidad.
por la enfermedad. Por eso cncer es, en la mente En otras se refleja el recuerdo, la experiencia fami-
del pblico, sinnimo de muerte o algo estrecha- liar o personal con la enfermedad. Se trata en rea-
mente ligado al sentimiento de muerte inminente. lidad de una sucesin de reacciones que presenta
el paciente desde que sospecha el diagnstico
Pocas enfermedades afectan tantas partes del cuer- hasta que es informado de la realidad de su pro-
po, se presentan a cualquier edad y comprometen blema, y luego viene la puesta en funcin de los
todos los aspectos de la vida. Los pacientes con mecanismos de ajuste emocional a medida que
cncer tienen experiencias mdicas de tremenda se desarrolla la historia natural de su enfermedad.
novedad e intensidad. En su feroz y prolongada lu-
cha por sobrevivir, los pacientes se ven obligados a Reacciones ante el Diagnstico
aceptar secuelas jams imaginadas producidas por
los tratamientos. La prdida de un miembro, la am- Saber que uno tiene cncer o que un familiar cer-
putacin de un seno, el vaciamiento de un ojo, la cano tiene cncer, es un evento catastrfico. La
cada del cabello daan permanentemente la ima- mente procesa esta informacin como un desas-
gen de integridad corporal y producen discapacidad. tre personal, como si un ser querido hubiera muerto
sbitamente. Este es un perodo de crisis predecible
Discapacidad y Desfiguracin no son las nicas ma- y absolutamente normal, es una catstrofe emo-
nifestaciones de la morbilidad del cncer. Dolor, cional que el clnico est obligado a reconocer y
acaso el ms temible de los sntomas , es casi una comprender.
constante del cuadro clnico de esta enfermedad.
Por su importancia, y por la gravedad del proble- El temor es la reaccin inicial de una persona a la
ma, es preocupacin de la Organizacin Mundial que se le informa que tiene cncer; miedo a la
de la Salud, que distribuye el boletn Cancer Pain muerte, al futuro incierto, a las posibles alteracio-
desde hace varios aos .Tambin son importantes nes fsicas y al impacto en los otros. La mente del
los problemas que tienen que ver con de qu ma- paciente se encuentra afligida por temores en con-
nera sobrevive el paciente: la Disrupcin de las re- flicto: miedo a la enfermedad y la muerte por un
laciones humanas. Este es el punto de cmo el lado, y miedo a la mutilacin y desfiguracin por el
cncer sigue siendo el tema tab de las reuniones tratamiento por el otro. Y, ms frecuentemente de
sociales, de cmo el paciente no habla de su cn- lo que uno cree, un sentimiento de sospecha y
cer con la ligereza con que el cardipata habla de desconfianza puede estarse desarrollando en la
su infarto, y de cmo el haber padecido o pade- mente del enfermo. Es la duda de si el doctor o el
cer cncer afecta las relaciones laborales, para no familiar cercano pueden estar ocultando la verdad,
hablar de las relaciones de la pareja. Y una quinta de all la importancia para las relaciones futuras
D: Dependencia, tener que depender de la familia mdico-paciente de ser absoluta y transparente-
como acompaante, o como garante, o como so- mente honestos.
porte econmico para una enfermedad que ade-
ms es econmicamente devastadora. La mayor parte de pacientes reacciona con nega-
cin e incredulidad, a menudo tratan de demostrar
Pocas enfermedades, pues, tienen tantas y tan ne- que el diagnstico no es correcto. Es comn que la
gativas connotaciones: dolor, discapacidad, desfi- persona en este perodo se sienta ida, y que parez-
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Problemas Mdicos en Cncer
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Problemas Psicolgicos
de muerte inminente, mientras que 8% lo nega- requisito esencial (ASCO Cancer Care during the
ban abiertamente en cada una de las 8 ltimas Last Phase of Life,1998):
semanas de su vida. La gente no est ms prepa-
rada para morir por una enfermedad incurable per Deficiente comunicacin acerca del pronstico.
se, de lo que est a morir por vejez. Oferta de opciones teraputicas y expectativas
no realistas.
El mdico est entrenado para curar y siempre Desconocimiento del cuidado paliativo ptimo.
presuponiendo que podr salvar a sus pacientes,
enfrenta ahora un evento que no puede evitar ni La OMS (Donnelly S., Walsh T. D., J. Palliative Care
manipular. El paciente terminal representa un 1995;11:27-32) ha propuesto 7 puntos en el cui-
fracaso profesional para el mdico y un trabajo dado paliativo:
intil y deprimente para la enfemera y el resto del
personal. Cuando el mdico est mal equipado 1.- Cuidado activo y total.
para manejar un moribundo, cuando por un
2.- Manejo multidisciplinario de la calidad de vida.
momento se permite pensar como un semidios y
3.- Control de los sntomas.
establece una relacin de trato o dependencia con
4.- Mantenimiento de la funcin.
el paciente, corre el riesgo de enredarse en una
5.- Soporte psicosocial y espiritual.
maraa de represiones, ansiedades y desilusiones
6.- Soporte espiritual de la familia.
de invulnerabilidad. Mientras tanto el paciente
moribundo sufre el aislamiento. Residentes y 7.- Atencin integral del fin de la vida.
enfermeras los sacan de su rol mental de
preocupacin profesional y en secreto abrigan la Se ha propuesto que la actuacin del mdico fren-
esperanza de que el paciente muera te al paciente moribundo se enmarque en 5 pun-
tranquilamente, a una hora conveniente y sin que tos:
la familia haga una escena.
1.- Discontinuar la administracin de medicamen-
La actuacin del mdico, para que su paciente pue- tos intiles.
da morir con dignidad pasa por un proceso de 2.- No pedir exmenes o estudios innecesarios.
toma de decisiones que empieza por aceptar que 3.- Interrumpir toda medicacin que no est dirigi-
el paciente se est muriendo. Para evitar que la da al alivio de los sntomas.
natural ignominia de la muerte dae a su pacien- 4.- Instituir medidas paliativas para la disnea, do-
te, el mdico debe tomar las decisiones dirigidas a lor, agitacin y distress respiratorio.
evitar sufrimiento al enfermo e informarlo acerca 5.- Indicaciones especficas de que la medicacin
de las medidas que puedan afectar su bienestar y sintomtica no debe ser discontinuada aunque
solicitar su consentimiento antes de proceder. se observen cambios en la respiracin, seda-
cin o presin arterial (hipotensin).
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Apndice
Escala de Performance
ECOG KARNOFSKY
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Bibliografa
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- dicin e impresin
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