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Arch Cardiol Mex. 2014;84(supl 2):30-36

www.elsevier.com.mx

Mecanismo de accin de antitrombnicos y anti-factor Xa

Ral Altman*

Centro de Trombosis de Buenos Aires, Argentina

PALABRAS CLAVE Resumen Los dicumarnicos fueron la nica opcin farmacolgica oral disponible para la
Anticoagulantes prevencin del accidente cerebrovascular isqumico en pacientes con ibrilacin auricular (FA)
orales; Antitrombina; y/o con prtesis valvular cardiaca, Por la necesidad de contar con anticoagulantes con menos
Anti-factor Xa; NACO; interacciones con otros frmacos y alimentos, han aparecido en el mercado farmacutico nue-
Argentina. vos anticoagulantes orales que actan a diferentes niveles dentro del mecanismo de la
coagulacin. Dabigatrn, rivaroxabn y apixabn han sido registradas para algunas indicaciones
en Europa y los Estados Unidos de Amrica (E.U.A) para la prevencin de la tromboembolia
luego de la ciruga de cadera, rodilla, y en pacientes con ibrilacin auricular (FA) no-valvular, El
etexilato de dabigatrn es la prodroga del dabigatrn que inhibe en forma reversible los sitios
activos de la trombina tanto libre como la unida a la ibrina. Alrededor del 80% es excretada sin
cambios por el rin por lo que su administracin est contraindicada en pacientes con falla
renal. El rivaroxabn es una molcula pequea con actividad inhibidora directa del factor X
activado (Xa). Se absorbe con rapidez y con una alta biodisponibilidad; se administra una vez al
da; tiene una vida media bastante corta, de 5- h en voluntarios sanos, pero signiicativamente
mayor en los ancianos (9-13 h), y la eliminacin se produce por va renal y heptica. Apixabn
es un inhibidor potente y selectivo del factor Xa con una vida media de 12 h, biodisponibilidad
del 60%, y la eliminacin se realiza por m ltiples vas incluida la heptica a travs de la
metabolizacin por el citocromo P4503A4.
Discutiremos en este artculo las interacciones medicamentosas, la necesidad de controles de
laboratorio, pros y contras de cada frmaco, entre otras cosas.

KEYWORDS Mechanism of action of antithrombin and anti-Factor Xa

Oral anticoagulants;
Antithrombin; Anti- Abstract Coumarins were the only available oral anticoagulant for the prevention of ischemic
factor Xa; NOAC; stro e in patients ith atrial ibrillation (AF) and / or cardiac valve prosthesis. ecause of the
Argentina. need for anticoagulants with fewer interactions with other drugs and food, new oral anticoagu-
lants that act at different levels within the clotting mechanism have emerged in the pharma-
ceutical market. Dabigatran, rivaroxaban and apixaban have been registered for some indi-
cations in the U.S. and Europe for the prevention of thromboembolism after surgery for hip,

*Autor de correspondencia: Viamonte 2008;1056 Buenos Aires, Argentina. Correo electrnico: draltman@arnet.com.ar (R. Altman)
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Mecanismo de accin de antitrombnicos y anti-factor Xa 31

nee, and in patients ith non-valvular atrial ibrillation (AF). Dabigatrn etexilate is the pro-
drug of dabigatran that reversibly inhibits the thrombin active sites of both free and bound to
the ibrin. About 80% is excreted unchanged by the idney its administration is contraindicated
in patients with renal failure. Rivaroxaban is a small molecule with direct inhibitory activity on
factor Xa. It absorbs quickly and have high bioavailability, is administered once daily, has a very
short half-life of 5- h in healthy volunteers, but signiicantly higher in the elderly ( -13 h), and
the elimination produced by the kidneys and liver. Apixaban is a potent and selective inhibitor
of factor Xa ith a half-life of 12 hours, 60% bioavailability and elimination is performed by
multiple routes including via the hepatic metabolism by cytochrome P4503A4. This article will
discuss drug interactions, the need for laboratory monitoring, pros and cons of each drug, etc.

1405-9940 2014 Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. Publicado por Masson Doyma Mxico S.A. Todos
los derechos reservados.

Introduccin especico (administracin de vitamina ) en caso de hemo-

Por espacio de ms de 60 aos, los dicumarnicos fueron la
nica opcin farmacolgica oral disponible y, sin duda algu-
na, la teraputica de oro para la prevencin del accidente
vascular isqumico, especialmente cerebrovasculares, en
pacientes con ibrilacin auricular (FA) y/o con prtesis val-
vular cardiaca, en la trombosis venosa profunda y en la
tromboembolia pulmonar (TEP). Pero a pesar de su compro-
bada eicacia contin an con efectos adversos importantes
que los ubica como frmacos imperfectos1,2.
Qu llamaramos entonces, un frmaco o grupo de fr-
macos perfectos (o casi perfectos)? Sin querer agotarlas es
posible que encuadremos en medicacin deseable aquellas
que cumpla con las siguiente premisas3:
ue tengan altos ndices de eicacia-seguridad.
Inhiba la trombosis sin afectar la capacidad hemos-
ttica.
Sin efectos orgnicos indeseables y ausencia de
efectos secundarios.
Con dosis-respuesta previsible.
Que no haya necesidad de controlar su efecto anti-
coagulante por el laboratorio.
Preferentemente de una dosis nica de administra-
cin oral con inicio de accin rpida.
Que no posea interacciones con alimentos o medi-
camentos.
Disponibilidad de un mecanismo de neutralizacin
inmediata de su efecto anticoagulante.
Con bajo ndice de unin a las protenas plasmti-
cas.
Escasa depuracin por va renal.
Preferentemente de accin directa; no pro-droga.
Con peril de seguridad comprobado por estudios
cientficos realizados en poblacin mexicana y
aprobados por instituciones como la C FEP IS (Co-
misin Federal para la Proteccin contra iesgos
Sanitarios) para su administracin durante el em-
barazo.
Costo accesible y/o estn incluidos en los cuadros
bsicos (CB) de las diversas instituciones de salud
pblica de nuestro pas.
Los dicumarnicos tienen el beneicio de ser frmacos que
se administran va oral, poseen una eicacia bien estableci-
da, se absorben adecuadamente, cuentan con un antdoto
rragias, tienen la posibilidad de interrumpir la medicacin
y administrar complejos protrombnicos en forma urgente y
no tener efectos secundarios; poseen adecuada relacin ei-
cacia/seguridad y un bajo costo.
En sentido inverso tienen varias desventajas, ya que re-
quieren frecuente monitoreo de laboratorio para mantener
el INR entre 2.0-3.5 lo cual, en las mejores manos no se lo-
gra ms all del 55-60% de los pacientes y para ello es nece-
sario contar con clnicas especializadas. Se une a la albumina
plasmtica, la ventana teraputica (RIN o INR) es re-
lativamente estrecha, posee innumerables interacciones
con alimentos y medicamentos, una vida media prolongada
y un lento comienzo de accin, por lo cual debe generalmen-
te emplearse heparina para una actividad anticoagulante
inmediata. Se han descrito polimorismos genticos que ha-
cen que haya pacientes que no respondan adecuadamente a
la medicacin o lo hagan excesivamente. Adems, aunque el
tiempo de protrombina es de fcil realizacin y constituye
la prueba de eleccin en el control de la accin teraputica
de los dicumarnicos, si bien es lo mejor que tenemos, no es
lo suicientemente buena. Por ello y en respuesta a una ne-
cesidad creciente de nuevas estrategias teraputicas para
el tratamiento de las trombosis, han aparecido en el merca-
do farmacutico nuevos anticoagulantes orales (NACO) que
actan a diferentes niveles dentro del mecanismo de la coa-
gulacin. Existe evidencia creciente sobre el valor de estos
NACO, que superan algunas de las clsicas limitaciones de
los antagonistas de la vitamina mencionadas anteriormen-
te, pero otros aspectos, a pesar de la presin de la industria
farmacutica, no han sido, creemos, superados4-6.
Si bien las drogas anticoagulantes orales en estudio son
numerosas, slo tendremos en cuenta en esta presentacin,
aquellas que ya estn aprobadas para al menos 1 indicacin
en la prevencin de la enfermedad tromboemblica (riva-
roxabn [Xarelto ], dabigatrn [Pradaxa ] y apixabn
[Eliquis ]) o estn en una fase de desarrollo avanzado
(edoxabn, Lixiana). Tampoco mencionaremos una pro-
droga con estructura parecida al dabigatrn, el ximelaga-
trn, que fuera el primer inhibidor directo de trombina
aprobado en la fase clnica, por haber sido retirada del mer-
cado farmacutico en febrero de 2006 debido a efectos t-
xicos hepticos y cierto aumento de la trombosis coronaria.
Todas estas molculas obtenidas por sntesis son pequeas y
su peso molecular esta alrededor de los 500 daltons7.
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Dabigatrn, rivaroxabn y apixabn han sido registradas
para algunas indicaciones en Europa y los E.U.A para la pre-
vencin de la tromboembolia luego de la ciruga de cadera,
rodilla, y en pacientes con FA no-valvular,
Dabigatrn (Pradaxar)
El etexilato de dabigatrn es la prodroga del dabigatrn que
inhibe en forma reversible los sitios activos de la trombina
tanto libre como la unida a la ibrina. Se absorbe en el trac-
to gastrointestinal y necesita un ambiente cido para su ab-
sorcin, ya que es pobremente soluble a un pH >4, por lo
cual la administracin conjunta con inhibidores de la bomba
de protones que disminuyen el pH cido del estmago
pueden interferir con la biodisponibilidad del dabigatrn7,8.
Luego de la administracin oral de la prodroga, el etexila-
to de dabigatrn se transforma por la accin de esterasas,
en su forma activa, el dabigatrn. Alrededor del 80% es ex-
cretada sin cambios por el rin, por lo que su administra-
cin est contraindicada en pacientes con falla renal
(aclaramiento de la creatinina 30 ml/minuto). El etexilato
de dabigatrn es un substrato para la glicoprotena P, por lo
que la administracin conjunta de activadores o inhibidores
de la glicoprotena P modiicarn la concentracin plasmti-
ca de dabigatrn.
Rivaroxabn (Xarelto)
El rivaroxabn es una molcula pequea con actividad inhi-
bidora directa del factor X activado (Factor-Xa). Se absorbe
con rapidez y con una alta biodisponibilidad; se administra
una vez al da; tiene una vida media bastante corta, de 5-9
h en voluntarios sanos, pero signiicativamente mayor en los
ancianos (9-13 h), y la eliminacin se produce por va renal
y heptica. La mitad de la droga que se excreta por va re-
nal no sufre cambios y la otra mitad son metabolitos inacti-
vos. Como la excrecin renal es menor que la del dabigatrn,
puede indicarse en pacientes con deterioro moderado de la
funcin renal.
Rivaroxabn es substrato para las glicoprotenas P, por lo
que la administracin concomitante con inhibidores de las
glicoprotenas P y del citocromo 4503A4 puede estar contra-
indicada o debera controlarse el efecto anticoagulante, ya
que puede aumentar la accin del rivaroxabn.
Apixabn (Eliquis)
Es un inhibidor potente y selectivo del Factor-Xa con una
vida media de 12 h, biodisponibilidad del 60%, y la elimina-
cin se realiza por mltiples vas, incluida la heptica a
travs de la metabolizacin por el citocromo P4503A4
(CYP3A4), 75% intestinal y 25% renal. La excrecin renal es
baja, por lo que su empleo no tiene una contraindicacin
absoluta en pacientes con insuiciencia renal.
Debido a la ausencia de datos clnicos en pacientes con
aclaramiento de creatinina <15 ml/min, o que reciban dili-
sis, no se recomienda apixabn. Datos clnicos limitados en
pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina de 15-29 ml/min) indican que las concentraciones
plasmticas de apixabn aumentan en esta poblacin de pa-
cientes, por lo que apixabn debe utilizarse con precaucin
R. Altman
en enfermos con compromiso renal grave. No se recomienda
su uso en pacientes con insuiciencia heptica avanzada. Se
administra dos veces al da. No se conocen interacciones
entre los alimentos y el frmaco, y es probable que haya
pocas interacciones con otros frmacos. Los tratamientos
concomitantes de apixabn con inhibidores potentes de
CYP3A4 estara contraindicado.
Edoxabn (Lixiana)
Es tambin un inhibidor del Factor-Xa que es absorbido rpi-
damente en el tracto digestivo y tiene una vida media de
9-11 horas. El efecto anticoagulante es rpido y alcanza el
pico de accin en el plasma entre 1 y 2 horas, mantenindo-
se hasta durante 24 horas. Tiene un doble mecanismo de
eliminacin; el 33% lo realiza a nivel renal y el resto por la
materia fecal. En la tabla 1 se presentan algunas caracters-
ticas farmacodinamicas de los nuevos anticoagulantes ora-
les comparadas con los dicumarnicos9,10.
Deben monitorearse los nuevos
anticoagulantes orales?
Los dicumarnicos son metabolizados casi exclusivamente en
el hgado y el citocromo p450 es la enzima responsable de
su eliminacin. Por ello tiene sinergismos y antagonismos
con numerosas drogas. Tambin los nuevos anticoagulantes
orales son metabolizados y depurados por el CYP450, por lo
cual no puede decirse que estn desprovistos de efectos
competitivos, tanto de inhibicin como de activacin, con
diferentes drogas que puede determinar alteraciones de su
metabolismo, con potenciales efectos txicos o disminucin
de la actividad anticoagulante. La glicoprotena P (Gp-P)
participa en el transporte de varios frmacos, incluyendo
los NACO, lo cual tiene importancia en la interaccin entre
diversos frmacos.
Por lo tanto, en la ruta metablica de los NACO, intervie-
ne tanto el sistema de la CYP450 como de la Gp-P. La Gp-P
participa en el transporte de los NACO y las activaciones o
inhibidores de este mecanismo pueden tener impacto en
la interaccin entre varios frmacos y los NACO.
Se ha encontrado altos niveles de expresin de Gp-P en
tejidos normales de hgado, pncreas, rin (tbulos rena-
les), colon, yeyuno y corteza adrenal. Esto sugiere que po-
dra tener un papel isiolgico en procesos de secrecin. En
tejidos tumorales se ha visto que la correlacin entre el in-
cremento de expresin de Gp-P y la resistencia a mltiples
frmacos. La Gp-P ha sido caracterizada bioqumicamente
como una glicoprotena de membrana plasmtica que se ex-
tiende en la bicapa lipdica, la cual acta como una bomba
de membrana que activamente exporta drogas al exterior
celular11.
En general, su funcin limita la exposicin del organismo
a un frmaco, excretndola hacia la bilis en el hgado, los
tbulos renales en rin o hacia la luz intestinal. El uso de
los NACO con inhibidores potentes de la Gp-P, aumentan
la concentracin plasmtica de los NACO y contrariamente, la
administracin concomitante con inductores de la Gp-P cau-
sa una disminucin de las concentraciones plasmticas, por
lo cual, en ambos casos, deben controlarse la actividad an-
ticoagulante plasmtica.
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Mecanismo de accin de antitrombnicos y anti-factor Xa 33

Tabla 1 Caractersticas farmacolgicas y farmacodinmicas de los dicumarnicos y los nuevos anticoagulantes orales (NACO)

Frmaco Warfarina/ Acenocumarol Dabigatrn Rivaroxabn Apixabn Edoxabn

Disminuye
Anti-Factor IIa
Accin Factores II- II-IX-X Anti Factor-Xa Anti Factor-Xa Anti Factor-Xa
(Antitrombina)
(Protena C, S, Z)
35-50
Vida media (horas) 12-17 6-10 10-15 9-11
9-12
Dependiente de la vida
Actividad pico media de los factores. 3-5 2 horas 3 horas 3 horas 1-2 horas
das
Depuracin renal No 80% 66% 25% 35%
Atraviesa la barrera
+ + + + +
placentaria
Dosis Variable 1 x da Fi a 2 x da Fi a 1 x da Fi a 2 x da Fi a 1 x da
Interaccin con alimentos Mltiple No No No No
Unido a protenas
0- 5% 35% 0% 87% ND
plasmticas
Inhibidores
Mltiples: Inhibidores Inhibidores Inhibidores
Interaccin con otros CYP3A4*
Se metaboliza a travs de CYP3A4* CYP3A4* CYP3A4*
frmacos Inhibidores de
la CYP450 Gp- P Gp- P Gp- P
la BP, Gp- P**
Biodisponibilidad 100% 6% 60-80% 60% 50%
Pro-Droga No SI No No No
Necesidad de monitoreo Si No? No? No? No?
Potenciales pruebas del
Tiempo de Protrombina APTT, TT, ECT aFXa, AP aFXa, AP aFXa, AP
efecto anticoagulante
Complejo
Neutralizacin itamina No No No
protrombnico?

CYP 3A4:Citocromo P 450 3A4; Gp-P Glicoprotena-P; BP Bomba de protones(omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, etc). APTT: Tiem-
po de tromboplastina parcial activado; aFXa anti Factor X-activado; EC iempo de coagulacin con ecarina
*ketoconazol, macrlidos: (claritromicina), inhibidores de proteasas (atazanavir).
**quinidina y rifampicina contraindicadas; amiodarona y verapamilo: reducir la dosis.

Por ejemplo, el naproxeno, un inhibidor de la Gp-P pero
no del CYP3A4, produjo un aumento de 1.5 veces y 1.6 ve-
ces en la media del rea bajo la curva y en la Cmax media
de apixabn, respectivamente. Existen contraindicaciones
especicas, como el uso de quinidina, con el dabigatrn. En
la tabla 2 se indican algunos frmacos inductores o inhibido-
res de la glicoprotena P que pueden modiicar los niveles
plasmticos de los NACO.
Muchas interacciones farmacolgicas han demostrado la
participacin de las Gp-P y el CYP3A4 debido a la superposi-
cin entre ellos de la especiicidad por el sustrato y las se-
mejanzas en sus inductores y los inhibidores. Por ello es
dable suponer que las posibilidades tericas no se cumplan
plenamente cuando se administran los NACO a los pacientes
y el control de su efecto anticoagulante sera deseable
(conveniente?, necesario?, imprescindible?) aceptndose
que existen circunstancias en que ello es mandatorio (tabla
3).
El tiempo de protrombina, descrito muchos aos antes por
Armand Quick, se emple desde cerca del ao 1950 como
mtodo de control de la warfarina durante la teraputica
anticoagulante. Desde entonces y hasta alrededor de 1980
en que se comienza a emplear el International Normalized
Ratio, (INR, RIN) para el control de los anticoagulantes dicu-
marnicos, es decir, durante 30 aos, fueron investigados y
propuestos diferentes mtodos de control12-16.
No debe alarmarnos entonces, que puedan necesitarse al-
gn tiempo ms o menos prolongado para concebir una
prueba adecuada para el control de los NACO.
Como era de esperar, varias pruebas globales de coagula-
cin son afectadas por los NACO, pero no hay una correlacin
estricta in vivo entre las pruebas de laboratorio y la concen-
tracin de los frmacos en plasma, aun cuando existan co-
rrelaciones en las pruebas realizadas in vitro17. Hillarp A et
al18 sostienen que si un paciente en tratamiento con dabiga-
trn presenta un APTT >de 90 segundos y un tiempo de
protrombina con INR > 2.0, debe considerarse la posibilidad
de una sobredosis o acumulacin del frmaco en plasma.
Aunque no haya un mtodo adecuado para el control de
los pacientes en tratamiento con dabigatrn, globalmente
el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) y el
tiempo de trombina (TT) son las pruebas cualitativas ms
accesibles para determinar la presencia de dabigatrn en el
plasma. En caso de cirugas de urgencia, hemorragias, etc.,
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34 R. Altman

Tabla 2 Frmacos que inciden en la actividad de la Tabla 3 Situaciones donde el control de los NACO resultara
Glicoprotena-P conveniente o imprescindible

Inductores de la Glicoprotena P Nios, an cuando no conocemos estudios realiza-

Bromocriptina dos en pediatra
Carbamazepina Embarazo, aunque no est aceptada su utilizacin
Colchicina Hemorragias agudas
Ciclosporina Previo a cirugas o a maniobras invasivas
Dexametasona Posibilidad de sobredosis o de niveles subteraputi-
Indavir cos
orina Insuiciencia renal moderada a grave, seg n el
Rifampicina NACO
Hierba de San Juan rave insuiciencia heptica, seg n la metaboliza-
Tacrolimus cin del NACO
Fenitona Interaccin con otros frmacos
Fenobarbital Cuando no haya seguridad de la adhesin al
tratamiento
Inhibidores de la Glicoprotena P Pacientes de edad avanzada
Amiodarona Pacientes muy obesos o muy delgados
Amitriptilina
Astemizol
Carvedilol
Claritromicina
Cortisol
Diltiazem Cul es la preferencia: un frmaco que inhiba la
Disuliram trombina o aquel que inhiba al Factor-Xa?6,23,24
Eritromicina
Fluoperazina El ltimo efecto de los anticoagulantes es la disminucin de
Jugo de arndanos la formacin de trombina o el bloqueo de su actividad. Ello
Haloperidol se puede conseguir ya sea actuando directamente sobre la
Nifedipina trombina o bloqueando la accin del Factor-Xa y con ello
Quinidina
la disminucin de la formacin de trombina. La trombina
Ritonavir
tiene diferentes acciones directas como la transformaciones
Simvastatina
del ibringeno en ibrina, del Factor XIII a Factor XIIIa, so-
Tetosterona
Tacrolimus bre factores V y VIII de la coagulacin a su forma activa o
Verapamilo acciones indirectas como inhibir los factores Va y VIIIa a tra-
vs de la activacin del sistema de la protena C-prote-
na S-trombomudulina, constituyendo entonces la protena C
una imprescindible accin reguladora como inhibidor natu-
ral de la coagulacin. Adems, la trombina es un potente
agonista plaquetario, inhibe la ibrinlisis a travs del AFI
para saber si an existe efecto teraputico, la normaliza- (thrombin activateable ibrinolysis inhibitor) y favorece la
cin del APTT y del TT, indicara falta de actividad anti- inlamacin. Por lo cual, surge la interrogante hasta dnde
coagulante de dicho frmaco19. debemos disminuir o bloquear la trombina para prevenir la
El tiempo de ecarina, el Hemoclot Thrombin Inhibitor y la trombosis o si la excesiva formacin/neutralizacin puede
generacin de trombina son pruebas sensible para el dabiga- determinar la falla de la activacin del sistema de la prote-
trn, pero no estn disponibles fcilmente20. na C y con ello cierta tendencia protrombtica. Si tomamos
El rivaroxabn y posiblemente los dems frmacos con ac- el ejemplo de los dicumarnicos, no es necesario sino un
cin sobre el Factor-Xa prolongan el tiempo de protrombi- bloqueo parcial de la formacin de trombina para mantener
na, el AP y la determinacin del anti-Factor-Xa, aunque los pacientes en proteccin antitrombtica25.
los resultados diieren entre los diferentes equipos de reac- En el estudio RE-LY26,27 y en el meta-anlisis de Uchino y
tivos. Apixabn ha demostrado la actividad anti-Factor-Xa Hernandez28 se ha mostrado riesgo de eventos coronarios
de forma evidente por la disminucin de la actividad enzi- agudos en los pacientes tratados con dabigatrn. Puede
mtica del Factor-Xa en m ltiples reactivos comerciales estar ello ligado a una excesiva, casi completa o completa
anti-Factor-Xa; sin embargo, los cambios observados en es- inhibicin de la trombina? Coincidentemente el uso de xi-
tas pruebas de coagulacin por el uso de dosis teraputicas melagatrn, tambin como se mencion anteriormente, un
de los NACO, son pequeos y estn sujetos a un alto gra- anticoagulante oral con accin antitrombnica que fuera re-
do de variabilidad. Samama et al.,21, 22 sostienen que sera tirada del mercado farmacutico por toxicidad heptica (el
preferible que la actividad fuera expresada en concentra- dabigatrn no muestra efectos adversos hepticos), mostr
cin plasmtica (ng/ml) derivada de una comparacin con cierto incremento de las complicaciones coronarias. Tal vez
una curva de calibracin que contenga concentraciones pre- la neutralizacin de la trombina libre y unida a la ibrina en
determinadas de la droga a emplear. el momento del cuadro agudo pudiera ser un beneficio
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Mecanismo de accin de antitrombnicos y anti-factor Xa
adicional del dabigatrn previniendo la extensin de la
trombosis. Favorecera a los inhibidores del Factor-Xa, que
la activacin de una molcula del Factor X resultar en la
generacin de 1000 molculas del Factor-IIa (trombina), por
lo que la inhibicin del Factor-Xa necesitara una menor do-
sis del frmaco y actuara en una fase ms temprana de la
coagulacin, ya que en comparacin molar el Factor-Xa es
ms trombognico que la trombina, por lo que la inhibicin
temprana en el mecanismo de coagulacin pudiera ser un
potencial antitrombtico mayor y ms favorable. No se han
descrito complicaciones coronarias por el uso del rivaroxa-
bn. El factor-Xa tiene limitadas funciones, por lo que la
inhibicin especica no altera otros elementos de la hemos-
tasia, salvo la cantidad generada24 y la prolongacin de la
fase de latencia en la formacin de trombina de una manera
dosis dependiente, de manera similar a los que ocurre con
los dicumarinicos25.
A pesar de las pros y contras de cada droga, creemos que
los NACO slo sern eficaces y seguros cuando haya una
prueba de laboratorio adecuada para controlar sus efectos
anticoagulantes.
Si basamos las conclusiones sobre eicacia-seguridad en la
observacin de estudios publicados, hay que tener presente
que son comparaciones indirectas con valor relativo y con
opiniones divididas segn los grupos que estuvieran a cargo
de los estudios con los diferentes frmacos4,29-31. No es posi-
ble deinir la superioridad de un frmaco sobre los dems sin
que haya estudios donde se determinen directamente los
niveles de prevencin y de complicaciones hemorrgicas en-
tre ellos, situacin difcil de realizar por las potenciales im-
plicancias econmicas que tendran para los laboratorios
que manufacturan cada producto.
Neutralizacin del efecto anticoagulante
Debemos considerar como una regla de oro que un frmaco
que me ora la eicacia antitrombtica ir acompa ado po-
tencialmente de un incremento en el riesgo de hemorragia.
Los estudios muestran globalmente que, efectivamente, el
aumento de la prevencin se acompaa de un incremento
de las complicaciones hemorrgicas mayores o menores y
que este punto seguramente ser clariicado en los estudios
de fase 4. Uno de los inconvenientes de los NACO es que no
tienen antdoto especfico para neutralizar su actividad
anticoagulante en caso de una situacin hemorrgica aguda
o frente a una ciruga de urgencia. La corta vida media de
estos compuestos (tabla 2) probablemente hagan innecesa-
ria en la mayora de los casos de ciruga programada, la
utilizacin de inhibidores especicos, pero ante las even-
tualidad de las urgencias indicadas, el uso de concentrados
de comple o protrombnico y el Factor II activado ( ovose-
ven) segn estudios en sujetos sanos, pueden neutralizar el
efecto del rivaroxabn (y tal vez los otros inhibidores
del Factor-Xa), y slo parcialmente el del dabigatrn32,33. El
uso de dilisis para la eliminacin del frmaco, slo sera
posible frente a frmacos con poca ainidad por las prote-
nas plasmticas (tabla 2)34.
Financiamiento
La International Society on Thrombosis and Haemostasis ha
inanciado la participacin del Dr. a l Altman en el Curso
Educacional ISTH-INC Ignacio Chvez.
35
Conlicto de intereses
El autor declara no tener conlicto de intereses.
Bibliografa
1. Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med. 1991;
324:1865-1875.
2. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G.
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American College of Chest Physicians evidence-based clinical
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