El Receptor Nicotnico de Acetilcolina
Manuel Criado. Universidad Miguel Hernndez-CSIC
Primeros estudios sobre la transmisin colinrgica
En 1921 Otto Loewi observ que el nervio
vago liberaba una sustancia que disminua la velo-
cidad de los latidos de un corazn de rana. Adems,
si el lquido de este corazn se transfera a otro, se
reproduca el mismo efecto inhibitorio. Loewi des-
cribi esta actividad como transmisin humoral.
a c
b d
Figura 1: Transmisin sinptica en la placa motora.
a) En condiciones de reposo apenas se libera acetilcolina (ACh) con lo que
solo se abren muy pocos canales dando lugar a potenciales de placa miniatura
(ppm), lo que crea un cierto ruido.
b) La llegada de un potencial de accin (p.a.) provoca la entrada de iones
Ca y la liberacin de acetilcolina de las vesculas sinpticas, con lo que su
concentracin en el espacio intersinptico aumenta de 10-8 a 10-4 M.
c) La unin de acetilcolina al receptor provoca la apertura del canal
inico, pasando iones Na y K a su travs, merced al gradiente de potencial
electroqumico y producindose la consiguiente despolarizacin de la
membrana
d) El canal no conduce iones al pasar a su estado desensibilizado, pero la
despolarizacin mencionada anteriormente es suficiente para activar canales
dependientes de voltaje que dejarn entrar iones sodio, comenzando la fase
inicial de un potencial de accin.
Dr Manuel Criado Herrero. Grupo de Neurobiologa Molecular de Receptores Nicotnicos Neuronales.
Instituto de Neurociencias, Sant Joan dAlacant, Alicante,Espaa. Tel. 965 91 94 79, E mail manuel.criado@umh.es
1 Abril 2011
Posteriores experimentos demostraron que la sus-
tancia liberada era la acetilcolina y que sus efectos
podan observarse en otros tejidos. En 1934 Sir Hen-
ry Dale clasific estos efectos farmacolgicos como
muscarnicos o nicotnicos segn fueran repro-
ducidos por los alcaloides muscarina o nicotina, res-
pectivamente. Estas sustancias actan unindose a
molculas receptoras e induciendo la consiguiente
respuesta. Los receptores muscarnicos se caracteri-
zan por respuestas prolongadas que son el resultado
de interacciones con sistemas de segundos mensa-
jeros a travs de las denominadas protenas G. Por
el contrario, las respuestas nicotnicas son rpidas y
breves, ya que el neurotransmisor se une al receptor
y provoca rpidos cambios en su estructura que con-
ducen a la apertura de un poro inico, selectivo para
cationes. Es llamativo que esta dualidad de respues-
tas tambin ocurre con otros neurotransmisores tales
como glutamato, serotonina, gamma-aminobutirato
(GABA) y adenosin trifosfato (ATP).
El papel de la acetilcolina en la transmisin
neuromuscular fue estudiado entre otros, por Bern-
hard Katz, John Eccles y Stephen Kuffler. Estos pio-
neros demostraron con mtodos electrofisilogicos
que la interaccin de acetilcolina con un receptor de
la membrana postsinptica provocaba un incremen-
to en la conductancia de la membrana a cationes,
producindose una despolarizacin de la membrana
de la clula muscular, lo que constitua, en suma, la
seal inicial para la contraccin muscular (Figura 1,
a-d). En 1953 David Nachmansohn sugiri que el
receptor postsinptico de la acetilcolina podra ser
una protena que al unir el neurotransmisor sufrira
un cambio conformacional que provocara la for-
macin de un tnel o canal para el paso de iones a
travs de la membrana. Resultados posteriores han
confirmado esta hiptesis.
Bioqumica del receptor nicotnico
del rgano elctrico del Torpedo
A pesar de los avances obtenidos en la des-
cripcin electrofisiolgica y farmacolgica de la
respuesta colinrgica, no fue hasta mediados de
los aos 70 cuando se pudo abordar el estudio bio-
qumico y estructural del receptor nicotnico. Dos
regalos de la naturaleza facilitaron esta tarea. Por
un lado la identificacin de ciertas neurotoxinas
presentes en el veneno de serpientes tales como la
cobratoxina (procedente de la cobra Naja naja sia-
mensis) y la a-bungarotoxina (de Bungarus mul-

Figura 2: El rgano elctrico derecho del Torpedo se presenta libre
de la piel que lo cubre. Este rgano est formado por clulas denominadas
electrocitos que se encuentran apiladas. La peculiar inervacin sita al receptor
nicotnico en la membrana postsinptica en concentraciones muy altas.
La purificacin y solubilizacin de estas membranas rinde una fraccin muy
rica en receptor que puede purificarse an mas por medio de la cromatografa de
afinidad con a-bungarotoxina inmovilizada. Si se lleva a cabo una electroforesis
del receptor purificado se comprueba que est compuesto por cuatro cadenas
polipeptdicas diferentes, habiendo dos copias de la denominada subunidad a.
La microscopa electrnica de una preparacin hecha por el autor revela varias
molculas de receptor con estructura pentamrica y con una zona densa a los
electrones situada en el centro. Posteriormente se ha comprobado que esta zona
es la entrada del canal inico, a cuya formacin contribuyen las cinco subunidades
del receptor.
La revolucin de las tcnicas del ADN recombinante
En 1982 el grupo de Numa public la se-
cuencia de aminocidos completa de la subunidad
a del receptor nicotnico de acetilcolina, obtenida
a partir de la secuencia nucleotdica del correspon-
diente ADN recombinante. A esta siguieron las de
las dems subunidades, tanto del rgano elctrico
del Torpedo como de la placa motora de varios
mamferos, comprobndose que todas ellas eran
homlogas y posean una organizacin estructural
similar (Figura 3a) compuesta por : a) un dominio
N-terminal hidroflico orientado hacia el exterior
celular, constitudo por unos 200 aminocidos y
que contiene los elementos mas importantes del
sitio de unin de agonistas, b) cuatro segmentos
hidrofbicos (denominados M1 a M4) que atravie-
san la membrana como estructuras a-helicoidales,
2 Abril 2011
ticinctus). Estas pequeas protenas compuestas
de aproximadamente 70 aminocidos se unan al
receptor y lo bloqueaban de forma prcticamente
irreversible. Toxinas conteniendo tomos radiacti-
vos en su estructura se usaron a continuacin para
el estudio de la localizacin, purificacin y cuanti-
ficacin del receptor nicotnico. El segundo regalo
fue la existencia de determinados peces elctricos
de la familia de los Torpedinidae (Torpedo califor-
nica, marmorata y nobiliana entre otros), cerca-
nos a las rayas. El rgano elctrico de estos peces
(Figura 2) puede generar potenciales de 50 V con
una intensidad de corriente de 50 A, gracias a su
peculiar arquitectura de pilas de clulas llamadas
electrocitos, clulas musculares que perdieron su
capacidad de producir contracciones pero no su
excitabilidad. El receptor es muy abundante en es-
tas clulas, aproximadamente 1000 veces mas que
en msculo estriado, lo que facilit su aislamiento
y purificacin mucho antes del desarrollo de las
modernas tcnicas de Biologa Molecular aplica-
das posteriormente al estudios de otros receptores
similares. La cromatografa de afinidad usando a-
bungarotoxina inmovilizada permiti la purifica-
cin del receptor nicotnico del rgano elctrico de
Torpedo, resultando estar compuesto por cinco ca-
denas polipeptdicas denominadas a, b, g y d, con
dos copias de a por molcula de receptor (Figura
2). Los estudios bioqumicos demostraron, entre
otras cosas que: a) el receptor es un pentmero que
atraviesa la membrana con todas sus subunidades,
b) el sitio de unin de acetilcolina y de otros ago-
nistas y antagonistas reside principalmente en las
subunidades a, c) una vez purificado, el receptor
es capaz de ensamblarse en membranas lipdicas
artificiales y reconstituir su funcin translocadora
de iones al ser activado con agonistas, y d) el poro
inico parece estar localizado en el centro de la
molcula de receptor y a su formacin contribuyen
todas las subunidades.
c) dominios hidroflicos uniendo los anteriores
que son poco extensos a excepcin del que une los
fragmentos M3 y M4, que puede tener entre 50 y
250 aminocidos, est orientado intracelularmente
y es la nica zona de las subunidades que no tie-
ne homologa, y d) un corto segmento C-terminal
extracelular. La estructura cuaternaria de una mo-
lcula de receptor (Figura 3b) viene dictada por el
ensamblaje de cinco subunidades que pueden ser
iguales o distintas, pero que mantienen en todos
los casos la misma organizacin estructural. Resul-
ta asi una molcula quasi-simtrica de forma pen-
tamrica y con el eje de simetra perpendicular al
plano de la membrana.
La combinacin de las tcnicas bioqumicas
y farmacolgicas clsicas con las de biologa mole-
cular permiti la diseccin de las zonas del receptor
implicadas en el reconocimiento de agonistas y an- a b

tagonistas. El receptor nicotnico posee dos sitios

de unin de acetilcolina en cada oligmero a2bgd.
Experimentos de marcaje con ligandos que se
unan covalentemente indicaron inicialmente que
era la subunidad a la que contena el sitio de unin
de agonistas. Posteriormente se localizaron, dentro
del dominio amino terminal de la misma, tres re-
giones (A, B y C) accesibles al marcaje con ligan-
dos fotoactivables. La mutacin de determinados c

aminocidos en estas zonas (Tyr93 en la regin A,

Trp149 en la regin B y Tyr190, Cys192, Cys193
y Tyr198 en la regin C) produca desplazamientos
en las curvas dosis-respuesta hacia concentracio-
nes de acetilcolina mas altas, de lo que se dedujo la
importancia funcional de estos residuos en la unin
del neurotransmisor (Figura 3c). Los dos sitios de
unin de acetilcolina parecen ser ligeramente dis- Figura 3: Estructura del receptor.
tintos en su comportamiento farmacolgico, lo que a) Todas las subunidades del receptor nicotnico tienen la misma topologa
parece lgico si se asume que, aunque ambos resi- respecto a la membrana: un segmento N-terminal extracelular (N), cuatro
den, al menos parcialmente, en las dos subunida- dominios transmembranales (M1-M4) y los correspondientes segmentos que
des a, estas contactan con subunidades diferentes. los conectan. El segmento que une los dominios M3 y M4 es el mas grande.
De hecho los experimentos de fotomarcaje han Se localiza intracelularmente y es la nica zona de la molcula que es distinta
indicado que junto a cada subunidad a, tambin para cada subunidad.
las subunidades g y d contribuyen por separado a b) Un esquema de la estructura cuaternaria del receptor. El ensamblaje de
la formacin de cada uno de los sitios de unin de cinco subunidades iguales o distintas pero con parecida organizacin, da
acetilcolina. El antagonista d-tubocurarina marca lugar a un oligmero quasi-simtrico con un eje de simetra perpendicular al
Trp55 en la subunidad g y Trp57 en la subunidad plano de la membrana. Las cinco subunidades contribuyen con el dominio
d. Esta regin, denominada D, contribuira junto a M2 a la formacin del poro inico mientras que los otros tres segmentos
las tres anteriores, A, B y C, a la formacin del sitio transmembranales forman un anillo exterior en contacto con los lpidos de la
de unin del neurotransmisor. En resumen, varias membrana (cilindros de color rojo). c) El sitio de unin de acetilcolina se ha
zonas de la molcula oligomrica, probablemente localizado mayoritariamente en las subunidades a, aunque otras subunidades
cercanas en el espacio, pero lejanas en la estructura en contacto con aquellas tambin participaran en su formacin (g/d). Se ha
primaria contribuyen a la unin de ligandos. Es- propuesto la existencia de tres dominios (A, B y C) en las subunidades a y
tas reas pueden estar formadas por distintas sub- un cuarto en las g y d (D) que contribuiran a la formacin del sitio de unin.
unidades, de forma que se postula que la unin de La modificacin de ciertos aminocidos (sealados con crculos negros en la
agonistas puede inducir cambios estructurales que figura) en estas regiones provoca variaciones drsticas en la afinidad de los
pueden transmitirse de forma cooperativa, como agonistas.
ocurre en tpicas enzimas alostricas.
En 2001 el grupo de Sixma y Smit di un
paso muy importante en el conocimiento de la es-
tructura de la regin extracelular del receptor ni-
cotnico y, por tanto, del sitio de unin de ligandos
colinrgicos, al descubrir y cristalizar una protena
homopentamrica soluble que es secretada por c-
lulas gliales de un caracol (Lymnaea stagnalis) en
las sinapsis colinrgicas, donde modula la transmi-
sin sinptica al unirse a acetilcolina. La estructura
de esta protena, que tiene entre un 15 y un 25% de
homologa con las subunidades de los receptores,
sera equivalente a todo el dominio extracelular de
estos, y est siendo muy til para aclarar y sobre
todo confirmar los resultados que se haban obteni- Figura 4: Estructura de la protena que une acetilcolina de
do anteriormente (Figura 4). Los datos cristalogr- Lymnaea stagnalis.
ficos indican que la protena tiene forma de cilindro a) Vista lateral donde la regin que en los receptores completos contactara con
con 80 de dimetro y 62 de altura. Cada una la membrana se sita en la parte inferior. La nica a-hlice, localizada justo
de las cinco subunidades idnticas ocupa un sector en el extremo N-terminal de la protena, se representa como un cilindro verde.
del cilindro, rodeando un canal de 18 y dando lu- Las 10 hojas de estructura b se representan como flechas de color amarillo y
gar, mirado desde la parte superior, a algo parecido constituyen el ncleo principal de la protena.
a una hlice con cinco aspas. La zona N-terminal b) La vista desde arriba pone en evidencia la estructura en forma de hlice
estara situada en la parte superior, formando una de cinco aspas, quedando un canal en el centro, formado por las cinco
a-hlice con tres giros seguida por la estructura subunidades.
principal con 10 hojas de estructura b que recuer-

El Receptor Nicotnico de Acetilcolina 3


a parece ser la principal estructura involucrada en su
b Dada la distancia entre el sitio de unin de
Figura 5: Estructura del receptor nicotnico del rgano elctrico
de Torpedo.
a) Vista lateral. En este caso, adems de la regin extracelular similar a la de
la protena que une acetilcolina de la figura anterior (indicada en amarillo),
puede observarse la regin en contacto con la membrana formada por un total
de 20 a-hlices, cuatro por subunidad (indicadas en verde). Tambin puede
observarse en la parte inferior de la figura una a-hlice de naturaleza anfiptica,
localizada intracelularmente.
b) Vista transversal desde abajo, para mostrar la entrada intracelular del canal
en el centro de la estructura formada por las cinco subunidades.
da en su disposicin la de las inmunoglobulinas. Un
puente disulfuro tpico de estos receptores estara en
la parte inferior, en lo que en los receptores sera la
zona prxima a la membrana. Todos los aminoci-
dos que se han identificado en las subunidades a, g y
d del receptor como componentes del sitio de unin
de ligandos se conservan en esta protena. Este sitio
est localizado aproximadamente en una cavidad en
la mitad del cilindro, entre dos subunidades y orien-
tado hacia el exterior.
En lo que respecta a la otra zona del recep-
tor con gran importancia funcional, la determinada
Receptores nicotnicos en neuronas
Casi el 20% de todas las muertes en los
paises desarrollados se deben al uso del tabaco.
Muchos fumadores tratan repetidamente de
dejarlo pero vuelven a caer, el 80% de ellos
en menos de dos aos. Aunque queda todava
mucho que aclarar sobre el mecanismo de
adiccin al tabaco, una cosa parece clara:
un componente del tabaco, la nicotina, es el
4 Abril 2011
por el poro inico, diversos experimentos de fo-
tomarcaje por afinidad y mutagnesis dirigida han
demostrado que el segmento transmembrana M2
formacin. Sustancias fotomarcadoras reacciona-
ban con residuos del fragmento M2 de todas las
subunidades, con un patrn de marcaje que indica-
ra la presencia de anillos de aminocidos qumi-
camente homlogos, probablemente expuestos a la
luz del canal. La mutagnesis de estos aminocidos
alteraba diversas propiedades electrofisiolgicas
del canal, tales como la conductancia, selectividad
entre cationes divalentes y monovalentes, o entre
cationes y aniones. Todos estos datos sugieren que
el segmento M2 es el principal componente de la
estructura molecular del canal.
ligandos donde se inicia la activacin del receptor
y el segmento M2 que constituye el poro inico
(estimada en 20-40 ), es claro que debe existir un
mecanismo de transduccin de la seal de apertura
del canal que, por el momento, est an por definir,
pero sobre el que el grupo de Unwin ha avanzado
usando microscopa electrnica de alta resolucin.
Para esto es necesario obtener una ordenacin qua-
si-cristalina de las molculas de receptor, lo que
se consigue con determinados tratamientos de las
membranas postsinpticas del rgano elctrico del
Torpedo. Como ya se ha indicado, el receptor es
muy abundante en este rgano, lo que hace posi-
ble la obtencin de esas estructuras con las que se
generarn mapas de densidad tridimensionales a
una resolucin de ~4 , inferior a la obtenida en
estudios cristalogrficos, pero suficiente para asig-
nar cadenas polipeptdicas a dichos mapas (Figura
5). De esta forma se ha comprobado que el canal
inico est formado por un anillo interior de cinco
a-hlices (M2), una por cada subunidad, que van
curvndose radialmente hacia el interior para crear
un paso estrecho para los iones. Este filtro, situado
hacia la mitad de las hlices, est formado por ami-
nocidos hidrofbicos que al interaccionar entre
ellos mantienen cerrado el canal. Quince a-hlices,
tres por subunidad (M1, M3 y M4), interaccionan
unas con otras rodeando el anillo interior. Cuando
la acetilcolina interacciona con el receptor provo-
ca cambios conformacionales que se transmiten al
filtro a travs de las hlices M2, y el poro queda
abierto. En estos movimientos se ha demostrado
que la zona extracelular que une los segmentos M2
y M3 y varios lazos cercanos a ella jugaran un pa-
pel importante.
principal culpable. Una vez inhalado el humo
del cigarrillo, la nicotina entra en la circulacin
arterial y se distribuye rpidamente a todos
los tejidos, tardando entre 10-20 segundos en
llegar al cerebro. All encontrar su blanco:
los receptores nicotnicos de acetilcolina de
tipo neuronal. Estos receptores son abundantes
en la corteza cerebral, el tlamo y el ncleo
interpeduncular y en menor medida en la
amgdala, el septum, nucleos motores del
tronco del encfalo y locus ceruleus. Durante
los ltimos 15 aos las tcnicas de ADN
recombinante han facilitado la identificacin
de diversas subunidades de los receptores
nicotnicos neuronales. Estas subunidades
tienen una secuencia de aminocidos parecida a
las subunidades del receptor de tipo muscular y
fueron denominndose a2, a3... si se parecan a
la subunidad a, es decir, la que preferentemente
une agonistas, y b2, b3... si eran mas distantes.
Hasta el momento se han encontrado nueve
subunidades a (a2-a10) y tres subunidades
b (b2-b4). No todas ellas pueden combinarse
entre si, pero an as es posible una gran
diversidad de receptores. El receptor neuronal
predominante en el cerebro y principal
responsable de los sitios de alta afinidad para
nicotina es el formado por subunidades a4
y b2. En el sistema nervioso perifrico son
las subunidades a3 y b4 las mayoritarias,
a veces acompaadas de la subunidad a5.
Estos receptores no se bloquean con la
a-bungarotoxina, ya mencionada anteriormente
por su accin sobre el receptor muscular. Sin
embargo, existe un receptor homomrico muy
abundante en el sistema nervioso, formado por
cinco subunidades a7, que es el responsable
de los sitios de fijacin de a-bungarotoxina y
posee una gran permeabilidad a iones calcio.
Por ltimo est la combinacin a9-a10 de
localizacin muy restringida en algunos
tejidos sensoriales. En resumen, puede
decirse que en diferentes reas del cerebro se
encuentran diferentes receptores nicotnicos
con variadas propiedades electrofisiolgicas y
farmacolgicas. Esta diversidad explicara los
mltiples efectos de la nicotina en humanos.
En el sistema nervioso la activacin de
receptores nicotnicos provoca principalmente
la liberacin de neurotransmisores tales
como acetilcolina, serotonina, noradrenalina,
dopamina y otros, siendo los ncleos lmbicos
del mesencfalo los implicados en la adiccin a
nicotina y a otras drogas (Figura 6). Neuronas
dopaminrgicas del rea ventral tegmental
proyectan hacia el ncleo accumbens y otras
estructuras lmbicas, incluyendo la amgdala,
el hipocampo, la corteza prefrontal y el ncleo
plido ventral. La nicotina incrementa la
frecuencia de disparo de neuronas en el rea
ventral tegmental y facilita la liberacin de
neurotransmisores en el ncleo accumbens.
Las neuronas dopaminrgicas expresan al
menos tres subtipos de receptores nicotnicos.
Dos de ellos tienen en comn la presencia
de subunidades b2 y una composicin mas
heterognea de subunidades a, mientras que
el tercero est compuesto de slo subunidades
a7. Este ltimo subtipo estara mas relacionado
con los sntomas de abstinencia producidos al
prescindir de la nicotina (irritabilidad, ansiedad,
malestar, incremento del apetito, etc.)
Dopamina
Figura 6: Diagrama de los circuitos cerebrales involucrados en la
adiccin a nicotina.
Se representa un corte sagital del cerebro de rata con los ncleos que representan
estructuras lmbicas: amgdala, hipocampo, corteza prefrontal (CPF), ncleo
accumbens (N. Acc.), ncleo plido ventral (NPV) y el rea ventral tegmental
(AVT). Neuronas dopaminrgicas en el AVT modulan el flujo de informacin a
travs del circuito lmbico, proyectando a N. Acc., amgdala, hipocampo, CPF y
NVP. La nicotina activa receptores nicotnicos situados en clulas dopamingicas
del AVT que a su vez estimulan la liberacin de dopamina en los ncleos lmbicos.
Patologas neurales y receptores
nicotnicos
Dado el control que los receptores nicotni-
cos neuronales pueden ejercer sobre la liberacin
de neurotransmisores, no es de extraar que se los
encuentre involucrados en la patognesis de sn-
dromes y enfermedades causados por la alteracin
de determinados sistemas de neurotransmisores.
En ciertos casos, tales como la depresin y la es-
quizofrenia, la relacin parece ser indirecta, y se ha
deducido principalmente de los efectos benficos
del tratamiento con nicotina, ya sea a travs de au-
tomedicacin en forma de tabaco o al tratamiento
con parches. En otros casos, que se mencionan a
continuacin, la relacin es mas clara.
Epilepsia
La llamada epilepsia autosomal nocturma
dominante del lbulo frontal est causada por
mutaciones en la subunidad a4 de los receptores
nicotnicos neuronales. En esta forma de epilepsia
ocurren ataques breves durante el sueo ligero que
a veces se diagnostican equivocadamente como
pesadillas. Relacionadas con este tipo de epilepsia
se han identificado varias mutaciones en el seg-
mento M2 de la subunidad a4 que tienen como
consecuencia la prdida de la funcin del receptor.
Se cree que esta prdida funcional provoca una re-
duccin en la liberacin del neurotransmisor inhi-
bitorio GABA de interneuronas, lo que conducira
a una mayor excitabilidad cortical en los perodos
de transicin entre sueo y vigilia.
Enfermedad de Alzheimer
La intensa degeneracin de neuronas que
inervan la corteza cerebral, la amgdala y el hi-
pocampo provoca los tpicos sntomas de esta
enfermedad, tales como dificultad para aprender,
El Receptor Nicotnico de Acetilcolina 5
 pronunciada disminucin de memoria y del man-
tenimiento de la atencin, ansiedad, depresin, etc.
Aunque se ha observado que hay una gran prdida
de sitios de alta afinidad para nicotina en el cere-
bro de enfermos de Alzheimer, parece que esto sea
mas bien una consecuencia que no una causa de
la enfermedad. Sin embargo, hay efectos positi-
vos en el tratamiento nicotnico de los enfermos
de Alzheimer. Por ejemplo, se ha comprobado que
la nicotina y otros ligandos colinrgicos aumentan
la atencin visual sostenida, el tiempo de reaccin,
la percepcin y la memoria a largo plazo. Los me-
canismos responsables de estas mejoras no se han
determinado, pero podran estar relacionados con
la activacin de los receptores nicotnicos que que-
dan y que modularan los sistemas dopaminrgico
y glutaminrgico. Existe tambin una hiptesis so-
bre la neuroproteccin que podra ejercer la nico-
tina y sus derivados a travs de su interaccin con
los receptores de tipo a7. De hecho, se ha compro-
bado que la a-bungarotoxina bloquea estos efec-
tos neuroprotectores y que el pptido b-amiloide,
caracterstico de la enfermedad de Alzheimer, in-
teracciona con los receptores tipo a7 de forma se-
lectiva y los activa.
Enfermedad de Parkinson
Esta enfermedad, caracterizada por tem-
blores, rigidez muscular y extremada lentitud de
movimientos, est asociada a la prdida de neuro-
nas de dopamina de la substancia negra. Recien-
temente se ha observado una reduccin del 70%
de receptores nicotnicos en la zona pars compacta
de la substancia negra y del 40-50 % en el ncleo
tegmental laterodorsal. De hecho est comproba-
do que la administracin de nicotina en parches y
chicles a pacientes no fumadores reduce rigidez,
temblores, confusin y depresin. Parece ser que
estos efectos benficos proceden de una mayor li-
beracin de dopamina en la sustancia negra, de la
inhibicin de monoamino oxidasa B, la enzima que
degrada la dopamina y de la potenciacin de la se-
crecin mesolmbica de la dopamina. La nicotina
tambin protege de la enfermedad, ya que se ha
comprobado que los fumadores tienen la mitad de
probabilidades de contraerla que los no fumadores.
En la actualidad se est trabajando para encontrar
anlogos de la nicotina sin los efectos cardiovascu-
lares no deseados que sta produce.
Sndrome de Tourette
Los pacientes con este sndrome sufren tics
motores y vocales de carcter breve, rpido y re-
pentino diaria o intermitentemente, asociados a un
comportamiento obsesivo-compulsivo con hipe-
ractividad, ansiedad, fobias, dificultad para apren-
der, etc. Se observa con mas frecuencia en jvenes
menores de 18 aos y tiene un fuerte componente
familiar, con transmisin a travs de un gen do-
minante autosmico de penetracin variable. Se
ha propuesto que la causa de la enfermedad es un
exceso de sensibilidad al sistema dopaminrgico,
basndose en una cierta efectividad teraputica
del haloperidol, un antagonista del receptor dopa-
minrgico. Recientemente se han usado parches
de nicotina como tratamiento adicional, compro-
bndose una reduccin en la severidad de los tics,
efecto que persisti durante bastante tiempo des-
pus del tratamiento. Se cree que la nicotina en do-
sis moderadamente bajas provoca la desensibiliza-
cin de receptores nicotnicos presinpticos en el
estriado que controlan la liberacin de dopamina,
con lo que esta disminuira.

Bibliografa complementaria

Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4 resolution. N. Unwin en Journal of

Molecular Biology, vol. 346, pgs 468-489, 2005.

Mammalian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function. E.X. Albuquerque, E.F.R.
Pereira, M. Alkondon y S.W. Rogers en Physiological Reviews, vol. 89, pgs 73-120, 2009.

Insight in nAChR subtype selectivity from AchBP crystal structures. P. Rucktooa, A.B. Smit y T.
K. Sixma en Biochemical Pharmacology, vol. 78, pgs 777-787, 2009.

Binding, activation and modulation of Cys-loop receptors. P.S. Miller y T.G. Smart en Trends in
Pharmacological Sciences, vol. 31, pgs 161-174, 2010.

Agradecimiento:
Quiero agradecer la labor de Stuart Ingham en la elaboracin de las figuras de este artculo.

6 Abril 2011