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Nmero 193
Mdica Peridica www.ampmd.com Junio 2017
L
as caractersticas anatmicas del hgado, que hacen que su mayor aporte sanguneo sea
a travs de la vena porta, y su funcin como principal rgano metabolizador de los
compuestos exgenos, se conjuntan para que en l se alcancen concentraciones
elevadas de la mayora de los frmacos y de sus metabolitos; una de las consecuencias de
esos factores es que el hgado sea el rgano con mayor posibilidad de sufrir efectos adversos a
los frmacos.
A pesar de ser infrecuentes, las lesiones hepticas tienen gran importancia prctica porque
pueden manifestarse de diferentes formas clnicas, desde las alteraciones asintomticas en los
exmenes de laboratorio hasta eventos tan serios como el fallo heptico agudo fulminante. La
dificultad para establecer el diagnstico y el curso subclnico pueden ocasionar que a veces el
dao se perpete por tiempo prolongado y no se detecta hasta estados crnicos avanzados de
la enfermedad.
Por todo eso, es importante revisar algunos conceptos generales que ayuden a detectar este
problema en la atencin mdica primaria.
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Definicin del problema
Por criterios de consenso establecidos hace muchos aos, la lesin heptica inducida por un
frmaco se ha definido como la presencia de una elevacin de 2 o ms veces sobre el lmite
superior normal de la alanino amino-transferasa (ALT) o de la bilirrubina conjugada, que ocurre
como consecuencia de la administracin de esa sustancia, habiendo descartado otras posibles
causas. Otro criterio puede ser tambin la combinacin del aumento en los niveles de
aspartato amino-transferasa (AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina total.
De acuerdo con el tipo de reaccin adversa a los frmacos, se pueden catalogar como
reacciones tipo I o tipo II; las caractersticas generales de ambos tipos se mencionan en el
cuadro 2. Las reacciones de tipo I son debidas a toxicidad directa, que ocurre en cualquier
individuo que reciba una cantidad suficiente de la droga para desencadenar la toxicidad. En
contraposicin, las reacciones de tipo II pueden ocurrir con las dosis teraputicas del
compuesto, pero slo en algunos sujetos, debido a la presencia de factores genticos o
adquiridos que los hacen especialmente susceptibles para tener ese tipo de lesin; las
reacciones de tipo II se subdividen dependiendo de si es una reaccin de hipersensibilidad o un
fenmeno de idiosincrasia.
Cuadro n 1
Mecanismos bioqumicos y fisiopatolgicos relacionados con las lesiones de
hepatotoxicidad inducida por los frmacos
Tipo Mecanismo
Toxicidad celular La droga o su metabolito se liga a las protenas
intracelulares o inhibe la funcin mitocondrial,
actuando como un agente oxidante o alquilante, lo
que disminuye la produccin de ATP y altera de
manera directa la estructura y la funcin de las clulas
hepticas. Todo lo anterior puede llevar hasta la
disrupcin de la membrana y la muerte celular
Colestasis La colestasis ocurre cuando hay lesin de las clulas
del epitelio de los conductos biliares, o la droga afecta
a las protenas de transporte en la membrana de los
canalculos biliares
Apoptosis Activacin de las vas de apoptosis a travs del
receptor del factor de necrosis tumoral alfa, que lleva
a la muerte celular programada
Respuesta inmunitaria La droga o su metabolito se liga a protenas hepticas
localizada y acta como un hapteno, estimulando una respuesta
inmunitaria mediada por linfocitos T activados y
citoquinas
Respuesta de La droga o su metabolito desencadena una respuesta
hipersensibilidad de hipersensibilidad generalizada que afecta tambin
generalizada al hgado
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Cuadro n 2
Caractersticas de la hepatotoxicidad segn el tipo de reaccin adversa a los frmacos
Implicaciones
Las presentaciones clnicas resultantes de lesin hepatocelular son las menos frecuentes, pero
se asocian con mayor riesgo de morbilidad y de mortalidad; las reacciones con predominio de
colestasis son ms frecuentes, pero usualmente de carcter benigno.
Se han identificado varios factores en los pacientes que aumentan el riesgo de sufrir
hepatotoxicidad por frmacos. Por razones no identificadas, las mujeres parecen ser ms
predispuestas. La frecuencia y la severidad aumenta en los pacientes mayores de 50 aos,
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posiblemente relacionado con una disminucin del aclaramiento y del flujo sanguneo heptico,
de la polifarmacia y de una mayor incidencia de interacciones medicamentosas. Otros factores
de riesgo son el pobre estado nutricional, el bajo ndice de masa corporal y la presencia de
otras enfermedades, como diabetes, fallo renal, infeccin con HIV o con virus de la hepatitis B o
C. El alcoholismo es otra condicin de riesgo quiz debido a la combinacin de factores tales
como la lesin heptica y la induccin de ciertas enzimas producida por el alcohol, la reduccin
de las reservas de glutatin que predispone a lesin por otras sustancias hepatotxicas y la
mala nutricin. Entre los factores genticos se han mencionado algunos antgenos de
histocompatibilidad y los polimorfismos genticos que alteran el metabolismo de las drogas;
por ese motivo, el riesgo tambin aumentan en quienes ya han tenido antes una reaccin
previa de toxicidad heptica con otro frmaco.
Tambin se han identificado varios factores de riesgo relacionados al frmaco. Entre ellos se
encuentran una dosis aguda elevada (como en el caso de la intoxicacin por acetaminofn), la
dosis total acumulada (como en el caso de metotrexate), las formulaciones de accin larga o de
liberacin prolongada y las interacciones medicamentosas que modifican el metabolismo de
alguno de los compuestos (por ejemplo la combinacin de isoniazida con rifampicina, de
fenobarbital con antidepresivos, y de estrgenos con macrlidos).
Los sntomas de las lesiones hepticas inducidas por los frmacos, tales como astenia,
nausea, fatiga, dolor en el hipocondrio, ictericia, etc., son poco especficos, o pueden incluso
estar ausentes. Como se mencion antes, el perodo de latencia puede variar mucho,
dependiendo del frmaco, la edad, el sexo, la condicin general de salud, entre otros factores;
a veces las manifestaciones clnicas pueden incluso iniciarse despus de que ha terminado de
administrarse el frmaco causante. Todo lo anterior implica que puede ser difcil de establecer
la relacin causal entre los hallazgos clnicos y el uso del frmaco.
Excepto en los casos en los que existe una asociacin temporal clara entre el insulto y la
aparicin de la toxicidad, como por ejemplo en los casos de intoxicacin aguda con
acetaminofn, la sospecha de que la lesin sea causada por un frmaco adquiere mayor peso
cuando se han descartado otras posibles causas.
La historia clnica debe incluir la lista de todos los frmacos, incluyendo los de auto-
prescripcin, recibidos durante los 3 meses previos, la dosis, la duracin, la va de
administracin y si ese mismo frmaco haba sido administrado en otras ocasiones anteriores.
Tambin deben incluirse en la lista los productos de hierbas y las drogas ilcitas.
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En los casos de lesin hepatocelular, el cuadro clnico simula una hepatitis viral; la historia
clnica y los marcadores virales negativos suelen ser las claves para sospechar una causa
txica producida por un medicamento. En los casos de colestasis las manifestaciones clsicas
son ictericia y prurito, que pueden acompaarse por otros sntomas tales como fatiga, malestar
general y anorexia, especialmente en los casos de colestasis crnica.
Otras manifestaciones extra-hepticas pueden ocurrir en asociacin con toxicidad por agentes
especficos; tal es el caso de la toxicidad en la mdula sea con los AINEs y valproato,
polineuropata con amiodarona e isoniazida, o fibrosis pulmonar con metotrexate o
nitrofurantona.
Por el contrario, en las lesiones con predominio de colestasis hay un mayor aumento en los
niveles de FA, por lo que la relacin ALT/FA es menor de 2. Se habla de una lesin de tipo
mixto cuando los valores de ambas pruebas estn elevados y la relacin est entre 2 y 5.
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Cuadro n 3
Principales sndromes clnicos que pueden ocurrir como manifestacin de lesin
heptica inducida por algunos frmacos
Abordaje y tratamiento
En algunos casos, como por ejemplo con metotrexate, propiltiouracilo y halotano, existen guas
para monitorizar la tolerabilidad del tratamiento. Sin embargo, para la mayora de las drogas
potencialmente hepatotxicas no es prctico estar realizando las pruebas de funcin heptica
de manera rutinaria como una estrategia de deteccin, debido a su baja incidencia y a que
pueden ocurrir en cualquier momento. Por lo tanto, el juicio clnico sigue siendo un elemento
vital para la deteccin.
Conclusin
Mientras tanto, el personal de salud debe estar atento para tratar de identificar temprano los
casos de lesiones hepticas inducidas por los frmacos, pues la suspensin de la droga puede
disminuir la severidad y las consecuencias de la lesin. Adems, la identificacin especfica del
agente causal es importante para evitar nuevos eventos en el futuro. Debe tambin recordarse
que aparte del frmaco en s, el problema puede ser causado por los distintos excipientes
usados en su fabricacin o por los productos naturales usados como suplementos o terapias
alternativas.
Dado que muchas de las lesiones hepticas se empiezan a detectar despus de que la droga
ha sido aprobada y est disponible para el uso en los seres humanos, adquiere gran
importancia el cumplimiento con los programas de farmacovigilancia.
En un intento por prevenir la aparicin de nuevos casos, se debe tratar de evitar el uso de
potenciales agentes hepatotxicos, a menos que sean estrictamente necesarios, en los sujetos
que se consideren muy susceptibles, como son los adultos mayores, los alcohlicos, los
portadores de hepatopatas o los que han tenido una reaccin previa similar en el pasado con
algn frmaco.
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Bibliografa complementaria
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Palabras claves
Autoevaluacin
3) El porcentaje de los casos de fallo heptico agudo atribuidos a toxicidad por un frmaco
se estima:
a) En menos de 1%
b) Entre 1 y 5 %
c) Entre 5 y 10%
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d) Entre 10 y 25%
e) Entre 25 y 50%
4) Un factor asociado con un riesgo aumentado de sufrir lesiones hepticas inducidas por
los frmacos es:
a) Toxicidad renal
b) Carcinogenesis
c) Toxicidad heptica
d) Teratogenicidad
e) Toxicidad sobre la mdula sea
Respuestas correctas
1) e
2) e
3) e
4) e
5) c
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