AVANCES EN TERAPUTICA ANTIRRETROVIRAL

La pandemia de VIH, con ms de 33 millones de personas infectadas en todo el mundo, sigue

siendo un reto fundamental para la salud pblica. En 2008 hubo 2,7 millones de nuevos casos de
infeccin por el VIH. Sin embargo, afortunadamente, ya a finales de 2009, haba 5,25 millones de
personas sometidas a tratamiento antiretroviral en los pases de ingresos bajos y medianos. Esto
representa un aumento de ms de 1,2 millones con respecto a diciembre de 2008 (un incremento
del 30%) y una multiplicacin por trece en 6 aos. El mayor aumento del nmero absoluto de
personas en tratamiento en 2009 correspondi al frica subsahariana, donde la cifra pas de 2,95
millones en diciembre de 2008 a 3,91 millones un ao despus1.
Por lo que respecta a Espaa y segn el ltimo informe publicado por el Registro Nacional de Sida2,
correspondiente a junio de 2009, en 2008 se diagnosticaron en Espaa 1.340 nuevos casos de
sida. Esta cifra ya queda muy lejana del triste record de 1994, por encima de los 7.500. Para alcan-
zar este relativo xito ha sido determinante la aparicin de los denominados Tratamientos AntiRe-
trovirales de Gran Actividad (denominados por su acrnimo, TARGA), que comenzaron a generali-
zarse en 1996, basados en la combinacin de varios agentes antirretrovirales (se han ensayado
combinaciones de hasta 7 frmacos antiretrovirales) con mecanismos farmacolgicos comple-
mentarios, que han producido una reduccin considerable de la carga viral y, muy especialmente,
de la emergencia de cepas retrovirales resistentes a los frmacos. Por supuestos, a ello ha colabo-
rado en gran manera la aparicin de nuevos agentes y, sobre todo, el desarrollo de vas farmaco-
lgicas diversas.

EL VIH
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) forma parte del gnero Lentivirus, de la fami-
lia Retroviridae. Se conoce dos tipos, el VIH-1 y el VIH-2, de los que el ms conocido y amplia-
mente distribuido a escala mundial es el VIH-1, mientras que el VIH-2 se encuentra restringido a
determinadas regiones de frica Central y Occidental. Una de las caractersticas de esta familia de
virus es que su material gentico est formado por dos copias idnticas de cadenas sencillas de
ARN. Tanto el VIH-1 como el VIH-2 son capaces de provocar el sndrome de la inmunodefi-
ciencia adquirida (SIDA), si bien el VIH-2 se asocia ms frecuentemente que el VIH-1 con el
desarrollo de las formas neurolgicas del sndrome.
En el genoma del VIH se incluyen genes gag que codifican protenas estructurales del ncleo p6,
p7, p24 y de la matriz p17 y genes env que codifican las glucoprotenas de la cubierta viral
gp41 y gp120 que intervienen en el reconocimiento de los receptores presentes en la superficie
de las clulas diana. Tambin contiene genes pol, que codifican enzimas esenciales para el pro-
ceso de replicacin viral y, entre ellas, la transcriptasa inversa retrotranscriptasa que permite la con-
versin del ARN viral en ADN, la integrasa que facilita la incorporacin del ADN viral formado
dentro del ADN de los cromosomas de las clulas husped (provirus) y la proteasa que facilita la
escisin de las grandes protenas precursoras inactivas gag y pol en sus formas activas.
Los VIH son virus de geometra esfrica, con un dimetro medio aproximado de 100 nm. La
capa ms externa est formada por una membrana lipdica, con un alto contenido en lipoprote-
nas. En dicha membrana estn encajados multitud de complejos heterodimricos de glucoprote-
nas, compuestos por trmeros de gp120 en la superficie externa y de pg41 que atraviesan la
membrana: dominio de transmembrana . Por debajo de la membrana lipdica se encuentra la
matriz proteica, formada por la protena p17, que recubre a la cpsula o cpside propiamente di-
cha, constituida por la protena p24. Dentro de esta ltima se encuentran dos copias idnticas de
ARN y otras tantas de transcriptasa inversa.

1
ONUSIDA. Hacia el acceso universal. Informe sobre los progresos realizados, 2010.
http://www.who.int/hiv/accessformedia/summary_es.pdf
2 http://www.isciii.es/htdocs/centros/epidemiologia/pdf/SPNS_Informe_semestral.pdf
Adems de los genes mencionados, el ARN del VIH contiene otros genes, como tat, rev, vif, vpu,
nef y vpx, que codifican protenas reguladoras. En concreto, el gen tat codifica una protena (Tat)
que es expresada de forma precoz tras la infeccin y regula la expresin de otros genes del VIH.
Por su parte, la protena Rev facilita el paso del ARN mensajero desde el ncleo al citoplasma; la
protena Vpr parece estar implicada en la detencin del ciclo celular y tambin capacita al ADN
transcrito a partir del ARN viral acceder al ncleo de clulas que no se encuentren en fase de
divisin. La protena Vpu es requerida para una liberacin correcta de las partculas virales, en
tanto que la Vif parece estar implicada en la infectividad del VIH. La protena Nef tiene, entre
otras, la misin de provocar una regulacin a la baja de la expresin de los receptores CD4 en la
superficie de las clulas husped, facilitando as la gemacin del virus en las fases finales del ciclo
replicador.
El ciclo de replicacin del VIH se divide en seis pasos, cada uno de las cuales, a su vez, puede ser
diferenciada en varias fases. Dichos pasos son:
- Unin y penetracin en la clula husped
- Eliminacin de la cubierta viral
- Transcripcin inversa (transformacin del ARN viral en ADN proviral)
- Integracin de los provirus
- Sntesis y ensamblado de las protenas virales
- Gemacin y difusin de los virus (provocando, en la mayora de los casos, la muerte por
lisis de la clula husped)
El ciclo de replicacin del VIH comienza con la unin del virus a la clula husped, sigue la acti-
vacin viral y, a continuacin, se lleva a cabo la fusin. Los complejos heterodimricos (pg120 y
gp41) presentes en la membrana viral son determinantes para el reconocimiento de las clulas
husped y la penetracin en su interior. En particular, la glucoprotena gp41 dispone de una re-
gin hidrofbica en su estructura proteica que facilita la fusin de las membranas viral y celular,
mientras que la gp120 se une especficamente a una glucoprotena presente en la membrana celu-
lar de las clulas husped, que es denominada CD4. Este receptor est presente en el 60% de los
linfocitos T circulantes en sangre, as como en los linfocitos T presentes en la mdula sea y el
timo, en los monocitos/macrfagos, eosinfilos, clulas dendrticas y clulas de la microgla del
sistema nervioso central. Esta molcula CD4 (las clulas que lo expresan en su superficie se de-
nominan CD4+) tiene como misin fisiolgica normal la de actuar como co-receptor del comple-
jo mayor de histocompatibilidad, durante el proceso de reconocimiento de antgenos extraos
por parte de los linfocitos T.
Adems de los receptores CD4 se han identificado otros 17 tipos diferentes de receptores de
quimiocinas fisiolgicas susceptibles de actuar como co-receptores del VIH. Los ms frecuente-
mente utilizados por el VIH son el CXCR4, cuyo ligando natural es el SDF-1 o Factor derivado de
clulas estromales 1, y el CCR5, al que se unen fisiolgicamente varios miembros de la familia de las
? -quimiocinas. El CXCR4 est presente en muchos tipos diferentes de clulas, incluyendo los lin-
focitos T, en tanto que el CCR5 tiene una localizacin ms selectiva, fundamentalmente en mo-
nocitos/macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos T activados.
Precisamente, en funcin de la presencia o no de estos co-receptores sobre la superficie de las
clulas husped del VIH, se define el tropismo de las cepas virales; de esta manera, se puede
hablar de virus R5, X4 o X4R5 (cuando ambos co-receptores estn presentes). Las cepas R5 son
ms comunes en macrfagos, de ah que las cepas de VIH infectantes de estas clulas se denomi-
nen M-trpicas; por su parte, las X4 son ms caractersticas de los linfocitos T, por lo que a di-
chas cepas se les suele identificar como T-trpicas. Adems, las cepas de tropismo dual C5 y X4
son susceptibles de unirse a cualquiera de los tipos celulares mencionados.
El doble acoplamiento (de ah el trmino de co-receptor) al CD4 y al CXCR4 o al CCR5 permite
una unin virus-clula mucho ms estable y prxima, facilitando que la regin hidrofbica de la
gp41 penetre en la membrana celular, facilitando con ello la fusin de las membranas celular y
viral, con la consecuente penetracin de la cpside viral en el citoplasma celular.
Una vez en el interior citoplasmtico, la cpside se rompe, liberando el contenido de ARN viral,
tras lo cual es convertido en ADN proviral gracias a la accin de la transcriptasa inversa y de la inte-
grasa. El proceso de integracin del ADN proviral y su expresin requiere que la clula husped
se encuentre en una fase activa; sin embargo, varios tipos celulares, como los macrfagos, las
clulas de la microgla y ciertas poblaciones de linfocitos T son capaces de mantenerse en un es-
tado de quiescencia o inactividad, pudiendo actuar como autnticos reservorios del VIH.
Una vez que se ha producido la activacin celular, el ADN proviral es transcrito mediante la ma-
quinaria gentica celular a una ARN mensajero, que migra hacia el citoplasma, donde se sintetizan
las protenas estructurales y reguladoras que formarn los nuevos viriones. Sin embargo, tales
protenas no son formadas directamente, sino a travs de precursores de alto peso molecular, que
requieren ser fragmentados para constituir las correspondientes formas funcionales. Por ejemplo,
la gp120 y la gp41 proceden de un precursor comn, el gp160; igualmente, las protenas gag y pol
proceden todas de un precursor cuya fragmentacin selectiva da lugar a las protenas p24, p17, p9,
p7, etc. El proceso de fragmentacin de los precursores proteicos se lleva a cabo por la proteasa
del VIH.
Una vez sintetizadas las protenas gracias a la produccin de ARN mensajero, y nuevas hebras de
ARN viral, todo ello a partir del ADN proviral, tiene lugar el proceso de formacin de nuevas
partculas virales. En primer lugar, se asocian dos hebras de ARN viral, junto con sendas molcu-
las de enzimas replicadoras (transcriptasa inversa), mientras las protenas del ncleo se ensamblan
para formar la cpside. Esta forma inmadura de VIH migra hacia la membrana celular, momento
en el cual las grandes protenas precursoras recubren definitivamente la cpside con la protenas
de la matriz proteica y se forman los complejos heterodimricos de gp120 y gp41. Estas partculas
virales desnudas, al emigrar hacia el exterior celular empujan a la membrana celular, arras-
trndola hacia el exterior en un proceso de gemacin, e incorporndola a la propia envuelta vi-
ral. Por ello, no es infrecuente encontrar en la membrana viral algunas protenas celulares del
husped. Esto conduce en la mayor parte de los casos a la destruccin por lisis de la clula hus-
ped. A diferencia de este ltimo proceso, caracterstico de los linfocitos T CD4+ activos, en los
monocitos y macrfagos la liberacin de las nuevas partculas virales implica un paso intermedio
que supone la formacin de una vacuola con dichas partculas en el interior del citoplasma, que
emigra y se funde con la membrana celular, liberando las partculas virales.
Uno de los recursos que tiene el VIH para sortear eficazmente al sistema inmunolgico humano
es su variabilidad gentica, que dificulta la capacidad de ste para identificar y actuar eficazmente
generando anticuerpos u otras formas de respuesta. A ello se aade la extraordinaria rapidez con
que es capaz de replicarse, lo que determina un nmero extremadamente elevado de viriones
producidos. Baste indicar, como ejemplo de lo anterior, que pueden producirse hasta diez mil
millones (10 10) de viriones de VIH al da. Por otro lado, adems de los dos tipos bsicos de VIH
(1 y 2), el tipo 1 se subdivide en tres grupos: M (Major), O (Outlier) y N (non-M/non-O), con dife-
rencias genticas significativas; a su vez, el grupo M, el ms ampliamente distribuido a nivel mun-
dial, se clasifica en 9 subtipos, denominados con las letras A hasta la K, y por si ello fuera poco
los grupos A y F se subdividen en seis sub-subtipos (A1, A2, A3, A4, F1 y F2). La distribucin de
los grupos O y N se circunscribe a frica Central y Occidental (Gabn, Camern, etc.).

CURSO NATURAL Y PATOGNESIS DEL SIDA

Las manifestaciones clnicas de la infeccin por VIH lo que habitualmente conocemos como
sndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA dependen bsicamente de la virulencia del
VIH y de la capacidad de respuesta inmunolgica del paciente. Habida cuenta esto, la evolucin
clnica est sujeta a numerosas variables.
Aunque pueda parecer paradjico a tenor de su elevada persistencia, el VIH es un microorganis-
mo extraordinariamente sensible al medio; de hecho, no puede sobrevivir fuera del torrente san-
guneo o del tejido linftico. Es ms, este virus puede ser muy fcilmente destruido por cualquier
detergente o desinfectante al uso.
Esta aparente debilidad del VIH tiene como principal implicacin que el proceso de transmisin
entre personas ha de ser a travs de algn fluido biolgico en el que puedan sobrevivir el VIH,
fundamentalmente sangre y algunas secreciones (vaginal, espermtica, etc.), ponindolo en ntimo
contacto con estructuras potencialmente receptoras, como los vasos sanguneos, pequeas ero-
siones en la piel o en las mucosas. Las vas son sobradamente conocidas: intravenosa (agujas o
sangre contaminada), por contacto con las mucosas (la va sexual vaginal o anal, son las ms co-
munes actualmente), o la congnita, durante el parto. Existen algunas otras formas, pero son ms
infrecuentes.
Actualmente, la forma ms comn de transmisin del VIH es a travs de relaciones sexuales. En
estos casos, las clulas infectados por VIH pueden transferir el virus a las clulas del sistema in-
mune local, presentes en el epitelio vaginal o en la mucosa ano-rectal. En el caso de las relaciones
heterosexuales actualmente la forma de transmisin ms comn el primer tejido es ser infec-
tado es la mucosa cervical, donde pueden infectarse clulas dendrticas y linfocitos T CD4+. A
partir de estos, la infeccin puede difundirse hacia los ndulos linfticos regionales y, posterior-
mente, se distribuida por todo el organismo a travs del torrente circulatorio.
Incluso antes de llegar a la sangre, en los ndulos linfticos se produce una intensa replicacin del
VIH que, en unos casos provoca la lisis de las clulas infectadas, pero en otros queda como una
infeccin latente en macrfagos y linfocitos T en reposo. Justamente, son estos ltimos los que
actan como reservorios naturales del VIH y dificultan notablemente la respuesta inmunolgi-
ca del organismo y, en la misma medida, la adopcin de medidas teraputicas eficaces desde el
mismo inicio de la infeccin.
Apenas 10-12 das despus del contagio ya se puede detectar el ARN viral en la sangre, lo que
implica que el paciente est en condiciones de contagiar a otra persona. La carga viral o concen-
tracin de partculas virales en sangre habitualmente expresada como el nmero de copias de
ARN por ml de sangre es el parmetro ms habitualmente utilizado para conocer la concentra-
cin de VIH presente en la sangre. Para ello, existen varias tcnicas analticas, entre las que la ms
utilizada es la basada en la denominada PCR (Polymerase Chain Reaction, reaccin en cadena catali-
zada por polimerasa), mediante la cual se multiplica de forma controlada el nmero de copias de
ARN detectadas en la sangre, permitiendo alcanzar un volumen suficiente para una posterior
determinacin cuantitativa, aunque de carcter indirecto. Otra forma de determinacin es la
bDNA (branched DNA, tramo de cadena de ADN), que genera una reaccin qumica con el ARN
del VIH hacindole bioluminiscente, procedindose a continuacin a medir la bioluminiscencia
total, lo que implica una determinacin directa del ARN. Por ltimo, la NASBA se fundamenta
en la amplificacin de la secuencia del cido nucleico, provocando la sntesis de protenas espec-
ficas de VIH, que pueden ser cuantificadas por diversos procedimientos.
Aunque todos estos mtodos son una gran ayuda para el diagnstico y seguimiento de los pacien-
tes, sus resultados no siempre resultan concluyentes ni representan una fotografa perfecta del
estado del paciente. Baste indicar que, en este sentido, apenas un 2% de la VIH presente en el
cuerpo de un paciente infectado se encuentra en la sangre, por lo que el anlisis de la carga viral
en sangre no permite determinar la cantidad de VIH existente en otros tejidos y estructuras del
organismo, como los ganglios linfticos, el bazo o el cerebro. Adems, cuando la carga viral vara
en la sangre, no lo hace a la misma velocidad ni en el mismo grado en el resto de estructuras or-
gnicas, incluso la determinacin analtica sangunea puede ser alterada fcilmente en pacientes
que padezcan algn otro tipo de infeccin aguda concomitante (gripe, etc.) o hayan recibido re-
cientemente alguna vacuna; por este motivo, es recomendable esperar un mes tras una infeccin
o una vacunacin para hacer una determinacin de la carga de VIH en sangre. Con todas las limi-
taciones, la carga viral, como se ha indicado, es un parmetro biolgico de gran trascendencia
para el cuidado y tratamiento del paciente.
Tras la primera replicacin viral tras la infeccin, la carga viral puede llegar a alcanzar valores de
hasta 100 millones de copias por ml de sangre. Esta elevada viremia provoca una rpida respuesta
del sistema inmunolgico, que comienza a sintetizar grandes cantidades de anticuerpos y conduce
a una cada importante de la viremia. Precisamente, la aparicin de anticuerpos anti-VIH es lo
que determina la seroconversin, ya que a partir de este momento el paciente se transforma en
seropositivo. Como consecuencia de ello, la viremia descienda rpida e intensamente en varios
rdenes de magnitud e incluso puede llegar a hacerse indetectable en sangre (generalmente,
menos de 50 copias de ARN por ml). La seroconversin suele ocurrir entre 3 y 5 semanas des-
pus de la infeccin; por ello, existe un periodo de dos a cuatro semanas durante el que la infec-
cin persiste y es susceptible de ser transmitida a otra persona sin que puedan detectarse anti-
cuerpos en el paciente: es el periodo ventana, especialmente peligroso por conferir una falsa
seguridad en el paciente infectado, dado que ste es seronegativo durante ese periodo.
Durante los primeros das tras la infeccin y coincidiendo con la replicacin masiva inicial del
VIH pueden aparecer sntomas de tipo gripal no necesariamente intensos (fiebre, artralgias, lce-
ras orales, mialgia, erupcin exantemtica, etc.), que raramente persisten durante ms de dos se-
manas. En cuanto a los niveles de linfocitos T CD4+, descienden drsticamente durante la fase
aguda inicial, recuperando posteriormente su recuento aunque sin llegar a los valores previos a la
infeccin, lo cual parece indicar un primer efecto patognico del VIH sobre este tipo celular.
A la fase aguda le sigue una fase asintomtica de duracin variable pero raramente inferior a 18
meses, durante la que el VIH contina replicndose en diferentes compartimentos orgnicos,
contrarrestando la respuesta inmunolgica natural del organismo y provocando un estado infla-
matorio de carcter crnico.
Una pequea proporcin de pacientes son capaces de mantener una viremia indetectable durante
aos, lo que parece indicar que en ellos funciona adecuadamente el sistema inmunolgico y son
capaces de enfrentarse eficazmente al VIH a travs de mecanismos estrictamente fisiolgicos
pero todava desconocidos. Sin embargo, en la gran mayora de los pacientes infectados por el
VIH, a lo largo del periodo asintomtico se va produciendo una progresiva reduccin de los re-
cuentos de linfocitos T CD4+ y de la eficacia del sistema inmunolgico. Cuando se ha alcanzado
un grado significativo de deterioro del tejido linfoide, fruto de la replicacin viral y del estado
inflamatorio crnico, la replicacin viral vuelve a crecer y la difusin del VIH se generaliza por
todo el organismo, dando lugar a recuentos de linfocitos T CD4+ por debajo de 200/? l, a partir
del cual se considera que el riesgo de infecciones por microorganismos oportunistas (otros virus,
bacterias, hongos, protozoos, etc.) o el desarrollo de ciertas formas tumorales es muy elevado y
que, en ltima instancia, acabarn provocando la muerte del paciente si no se adoptan las medidas
adecuadas.
Los microorganismos oportunistas causantes de infecciones ms frecuentemente asociados a la
inmunodeficiencia provocada por el VIH son Microcystis (Pneumocystis) carinii, Candida albicans, Cy-
tomegalovirus, Herpes simplex y zoster, Citomegalovirus, Criptosporidium, Giardia, Isospora, etc. En cuanto a
las neoplasias emergentes como consecuencia del fracaso inmunolgico, las ms comnmente
relacionadas con el VIH son el sarcoma de Kaposi y algunos linfomas. No es infrecuente el desa-
rrollo de una encefalopata progresiva, a veces inducida por el propio VIH (recurdese que es
capaz de infectar y replicarse en las clulas de la microgla, en el sistema nervioso central). En
definitiva, se estima que en ausencia de tratamiento el tiempo medio transcurrido entre la infec-
cin y la muerte del paciente es de 11 aos.

TERAPEUTICA ANTIRRETROVIRAL: REALIDADES Y TENDENCIAS

Como se ha indicado, entre los principales parmetros de evaluacin de la progresin de la en-
fermedad estn el recuento de linfocitos CD4+ y la determinacin de la carga viral. El primero mide
el estado de las defensas inmunolgicas, mientras que el segundo ilustra sobre la agresividad del
invasor; por ello, un recuento bajo de linfocitos CD4+ es propio de una fase avanzada de la en-
fermedad, en tanto que una carga viral alta es pronstico de evolucin rpida.
Las limitaciones principales para usar la fuerza teraputica mxima son de tipo econmico y la
aparicin de efectos secundarios. Esto obliga a individualizar la terapia en funcin de la evolucin
(carga viral, el recuento de CD4+) y los antecedentes de resistencias y de reacciones adversas al
tratamiento previo. Precisamente, la limitacin de recursos econmicos, especialmente en pases
en vas de desarrollo, impide optimizar los tratamientos. Pese a ello, se estn investigando vas
alternativas de optimizacin y un ejemplo de ello es la utilizacin de marcadores biolgicos ms
sencillos y asequibles. Como se indicaba anteriormente, el nivel de linfocitos CD4+ es uno de los
parmetros ms tiles como marcador de la evolucin de la respuesta antirretroviral, pero el coste
y la disponibilidad de su determinacin analtica impide en muchos casos realizar este seguimien-
to de forma generalizada. De ah la bsqueda de otros marcadores biolgicos ms fciles y eco-
nmicos de realizar; en este sentido, un estudio3 ha comprobado que la medicin del recuento
total de linfocitos y del nivel de hemoglobina podra sustituir a la determinacin especfica de
linfocitos CD4+ sin merma de su capacidad predictiva en el pronstico de los pacientes que em-
piezan una terapia antirretroviral, en especial a la hora de predecir el riesgo de mortalidad.
Parece que la medida del nivel de hemoglobina puede constituir una buena orientacin para de-
terminar el pronstico porque la anemia durante la infeccin por VIH podra ser una manifesta-
cin de la infeccin crnica, de la existencia de infecciones de la mdula sea o de la accin de
frmacos mielosupresores y, por otro lado, el nivel total de linfocitos tiene un buen valor prons-
tico debido a su correlacin con el recuento de CD4+.
El tratamiento de la infeccin primaria, es decir, la referida al perodo de 4 a 7 semanas de rpida
replicacin viral que se produce inmediatamente tras la exposicin al VIH-1, resulta esencial. En
este sentido, un ensayo clnico presentado durante el X Congreso Internacional sobre Terapia
Farmacolgica en la Infeccin por VIH 4, celebrado en 2010, ha puesto de manifiesto que los pa-
cientes que comienzan la terapia antirretroviral combinada en el primer ao posterior al diagns-
tico son un 36% menos propensos a experimentar un fracaso del tratamiento y presentaron una
probabilidad un 65% menor de que el VIH desarrollase resistencia a la terapia que los pacientes
en general. Paradjicamente, la mayor parte de los pacientes incluidos en el estudio no habran
empezado el tratamiento si los mdicos se hubieran atenido a las recomendaciones recogidas en
las actuales directrices de tratamiento de la Asociacin Britnica del VIH [BHIVA] y la Sociedad
Europea del Sida [EACS], no as en las de EE UU.
Ocho aos despus de haber comenzado la terapia, el 18% de los pacientes incluidos en el men-
cionado estudio padecieron un fracaso teraputico y el 6% haban confirmado que su VIH pre-
sentaba resistencia a los frmacos antiretrovirales. Estos porcentajes son sustancialmente meno-
res que los observados en otro reciente estudio sobre el tratamiento a largo plazo5, en el que en
ese mismo periodo de tiempo el 28% de los pacientes haban sufrido un fracaso del tratamiento y
el 17% haban confirmado que su virus era resistente a los antirretrovirales.
Es importante tener en cuenta que en el estudio mencionado, la mayora de los fracasos se produ-
jeron en los dos primeros aos de tratamiento y cuanto mayor era la edad de los pacientes en el
momento de ser diagnosticadas y comenzar la terapia, menor era la probabilidad de experimentar
un fracaso teraputico. Y, no menos importante, no parece que el inicio temprano de la toma de
antirretrovirales est relacionado con unos niveles elevados de resistencia a frmacos.
Por otro lado, aunque la mayor parte de los agentes antirretrovirales se administran por va oral,
muchos de ellos requieren varias administraciones diarias y la ingestin de un elevado nmero de
unidades (cpsulas, comprimidos, etc.), lo que dificulta el cumplimiento teraputico por los pa-
cientes. De ah, que tambin la mejora de las condiciones farmacocinticas sea un objetivo prefe-
rente en el desarrollo de nuevos frmacos antirretrovirales.
Puesto que la forma de atajar la elevada capacidad de mutacin del VIH para hacerse resistente a
los frmacos antiretrovirales6 es combinar varios frmacos con mecanismos complementarios, es

3 May M, et al. Prognosis of patients with HIV-1 infection starting antiretorviral therapy in sub-Saharan Africa: a collaborative
analysis of scale-up programmes. Lancet. 2010; 376(9739): 449-57.
4 Lodi S, et al . Long-term probability of detecting drug-resistant HIV in patients starting antiretroviral therapy within the first

year of HIV infection. Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection in Glasgow. Abstract O114. 2010.
5 Cozzi-Lepri A, et al. Long-term probability of detecting drug-resistant HIV in treatment -naive patients initiating combination

antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2010; 50(9): 1275-85.

6 Daar ES. Emerging resistance profiles of newly approved antiretroviral drugs. Top HIV Med. 2008; 16(4): 110-6.
obvia la trascendencia que tiene el cumplimiento estricto del tratamiento. A ello parece ayudar de
forma significativa la simplificacin de la administracin, combinando varios principios activos en
un nico comprimido que solo requiera una administracin diaria, que se traduce, adicionalmen-
te, en un mejor estado de salud y en un menor nmero de hospitalizaciones, tal como se ha com-
probado en un reciente estudio clnico7.
El porcentaje de pacientes que alcanzaron un nivel de adhesin superior al 95% fue superior en-
tre los que reciban un rgimen de una nica pastilla: 47% entre los que tomaban un comprimido,
41% de los que tomaban dos y el 34% de los que reciban tres o ms. Considerando los corres-
pondientes porcentajes de pacientes que alcanzaron una adhesin superior al 90% fueron del
72%, 68% y 62%. Asimismo, los pacientes que consiguieron un nivel de adhesin superior al
95% tuvieron un 40% menos de probabilidades de ser ingresados en el hospital durante el pero-
do de estudio y, concretamente, tomar un rgimen de una sola pastilla se relacion con una tasa
de hospitalizaciones un 24% menor.
Con todo, la cuestin de si puede abortarse la evolucin posterior del proceso mediante un tra-
tamiento antirretroviral enrgico en este perodo se sigue cuestionando, aunque parece existir un
cierto consenso8 para iniciar el tratamiento antirretroviral cuando el recuento de linfocitos T
CD4+ disminuya por debajo de 350 clulas/microL. En aquellos pacientes con cifras mayores, la
decisin de comenzar el tratamiento antirretroviral debe individualizarse en funcin de la presen-
cia de patologas concomitantes, factores de riesgo de progresin del SIDA y otras patologas, y
disponibilidad del tratamiento. Adicionalmente, se debe considerar como indicativos de la necesi-
dad de un tratamiento inmediato la existencia de elevadas cargas virales plasmticas (>100.000
copias/ml) y un descenso rpido del recuento de clulas CD4 (>100 clulas/microL, por ao), as
como la coinfeccin con virus de las hepatitis B y C, riesgo de enfermedad cardiovascular y ne-
fropata asociada al SIDA.
El rgimen inicial debe ser individualizado, especialmente en presencia de condiciones comrbi-
das, siendo especialmente importante identificar lo antes posible la prdida de eficacia del trata-
miento, a fin de incorporar otros frmacos hasta conseguir reducir la carga viral por debajo de los
niveles plasmticos detectables (<50 copias/microL). En cualquier caso, el objetivo esencial de
la terapia antirretroviral es maximizar la supresin de la replicacin del VIH, con el fin de
limitar el desarrollo de resistencia viral y de restaurar la funcin inmunolgica. En este sentido, y
teniendo en cuenta que la evolucin del VIH hacia la resistencia puede ocurrir con niveles plas-
mticos de 50 a 500 copias/ml de ARN del VIH, el estndar teraputico para una mejor supre-
sin de la replicacin viral ha evolucionado hacia un nivel que asegure unos niveles plasmticos
inferiores a 50 copias/ml.
Sin embargo, no siempre la terapia ms intensiva es la ms racional. Una adicin de numerosos
frmacos no siempre garantiza la mxima eficacia en relacin a combinaciones ms sencillas. Por
ejemplo, hay datos9 que permiten afirmar que la intensificacin de una terapia antirretroviral efi-
caz mediante la adicin de un frmaco suplementario capaz de atravesar la barrera hematoencef-
lica no sirve para reducir los niveles residuales de replicacin viral en el lquido cefalorraqudeo o
en la sangre.
Por otro lado, los agentes antiretrovirales presentan un importante perfil de interacciones farma-
cocinticas y farmacodinmicas, susceptible incluso de provocar interacciones entre los propios
frmacos antiretrovirales. Un estudio10 realizado por el Hospital Universitario de Liverpool anali-

7 Meyers J, et al. Adherence to antiretroviral treatment regimens and correlation with risk of hospitalization among commercially
insured patients in the US. Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow. Abstract O113. 2010.
8 Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P, Schooley RT, Thompson MA, Walmsley S, Cahn P, Fischl MA, Gatell JM, Hirsch

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9 Yilmaz AY, et al . Treatment intensification has no effect on the HIV-1 central nervous system infection in patients on suppres-

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10 Evans-Jones JG, et al. Recognition of risk of clinically significant drug interactions among HIV-infected patients receiving

antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2010; 50: 1.419-21.

z esta cuestin, registraron unas interacciones clnicamente relevantes en el 27% de los pacientes
estudiados. Algo ms de un tercio de las mismas pasaron inadvertidas a los mdicos que haban
prescrito los tratamientos y solo el 36% de las interacciones fueron identificadas de forma correc-
ta por los mdicos encargados; en concreto, las interacciones farmacolgicas registradas podran
haber ocasionado una reduccin de los niveles de frmacos antirretrovirales en el 15% de los
pacientes. Se observ un amplio abanico de interacciones: con otros frmacos antirretrovirales,
con antidepresivos, con antibiticos, con estatinas e incluso con drogas de abuso.

Frmacos antiretrovirales

Inhibidores de la transcriptasa inversa

Fue el primer grupo disponible de frmacos activos contra VIH. Inicialmente se trataba de anlo-
gos de los nucletidos naturales (INTI, inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa inversa), con capaci-
dad de impedir la sntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actan como
finalizadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de ADN
en formacin, pero es incapaz de unir a ellos el eslabn siguiente. Obstaculizan as la incorpora-
cin del ADN viral a la dotacin gentica de la clula infectada. La zidovudina fue el primer
medicamento antirretroviral, es el ms experimentado y se considera todava la base del trata-
miento.
Como consideracin muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: la
zidovudina y (con menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad hematolgica (anemia y neutro-
penia) y gastrointestinal (nuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina presentan, en grados diferen-
tes, riesgo de neuropata perifrica y pancreatitis. Por su parte, abacavir produce reacciones hipersensi-
bilidad en un 3% de los pacientes.
El tenofovir fue el primero de una subclase de los INTI, los derivados nucleotdicos (a dife-
rencia de los nucleosdicos), que presenta la peculiaridad de acortar el proceso bioqumico intra-
celular de fosforilacin (un paso imprescindible para la activacin farmacolgica de estos medi-
camentos), adems de facilitar su paso a travs de las membranas celulares.
La emtricitabina presenta un marcado parecido con la lamivudina, estructural, farmacolgico y
clnico, aunque solo requiere una nica administracin diaria, frente a las dos de la lamivudina
Al margen de los efectos adversos citados, los INTI han venido mostrando algunos otros pro-
blemas toxicolgicos importantes, que han limitado notablemente su utilidad, tanto por la dosis o
el tiempo durante el cual pueden ser utilizados. Problemas tales como lipodistrofia, acidosis lcti-
ca, esteatosis heptica o neuropata perifrica, parecen estar relacionados con la propiedad de este
tipo de frmacos para provocar una progresiva destruccin mitocondrial, como consecuencia de
su afinidad hacia el ADN de las mitocondrias. Afortunadamente, los INTI ms modernos, como
el tenofovir, carecen prcticamente de afinidad hacia el ADN mitocondrial.
El criterio de tratar de evitar la asociacin de frmacos del mismo perfil txico no rige para la lamivudi-
na, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral,
pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociacin zidovudina/lamivudina es ms po-
tente que la zidovudina sola sin la indicencia de efectos indeseables empeore demasiado.
Los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa (INNTI) tienen la peculiaridad de su estructura
qumica, muy alejada de los nuclesidos antirretrovirales, unindose al enzima en una zona rela-
cionada pero diferente de la utilizada por los derivados nucleosdicos. Este es el motivo por el
que los derivados no nucleosdicos son capaces de evitar la aparicin de resistencia asociada a la
mutacin de la zona de fijacin de los inhibidores nucleosdicos. Los dos primeros frmacos dis-
ponibles de este grupo particular fueron la nevirapina y el efavirenz, que no parecen presentar
resistencia cruzada con los derivados nucleosdicos (zidovudina, especialmente), aunque la resis-
tencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente rpida, salvo que se utilice
asociado con otros antirretrovirales (dos es el nmero mnimo recomendado). A diferencia de los
dos anteriores, la etravirina presenta una estructura muy flexible que favorece las interacciones
frente a cepas mutantes y naturales (wild, salvajes) del VIH. Esta conformacin parece dificultar la
aparicin de resistencias, al menos en relacin con los agentes anteriores, hasta el punto de que se
requieren mltiples mutaciones antes de que se alcance un nivel elevado de resistencia del VIH
frente a etravirina, mientras que solo una mutacin (K103N) es suficiente para conferir un alto
nivel de resistencia a nevirapina y efavirenz.

Inhibidores de la proteasa
Los inhibidores de la proteasa (IP) interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viri ones y la
diseminacin del virus. Una particularidad de la dotacin gentica del VIH es codificar muchas de
sus protenas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la sntesis para obtener
las cadenas proteicas tiles. El corte de las cadenas precursoras est catalizado por una proteasa
especfica. Entre los componentes virales que no se forman sin la proteasa estn la propia proteasa,
la transcriptasa inversa y varias protenas estructurales.
Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura qumica de los puntos de la cadena peptdica
donde el enzima produce los cortes, bloqueando as la accin. La potencia antiviral es superior a
la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son tambin muy susceptibles a las resisten-
cias.
De los comercializados en Espaa, el indinavir sigue siendo la referencia trminos de relacin
eficacia/riesgo. El ritonavir es igual de potente pero tiene una incidencia superior de efectos ad-
versos y el saquinavir (que fue el primer frmaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la
baja biodisponibilidad. La eficacia clnica de nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a
saquinavir, en tanto que es mejor tolerado que ritonavir. Tambin la incidencia de interacciones
es menor que con ritonavir y saquinavir. Una de sus aparentes ventajas es que no parece existir
resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, en el caso de haberla, no parece que
sea completa.
El amprenavir parece ser menos eficaz que el indinavir en pacientes tratados anteriormente con
antirretrovirales (pero no con inhibidores de la proteasa). No obstante, las cepas virales resistentes
a amprenavir aisladas en clnica no parecen mostrar en general por el momento resistencia cruza-
da con otros inhibidores de la proteasa, aunque se aprecia una cierta tendencia en el caso del rito-
navir. Fosamprenavir es un profrmaco del amprenavir, que tras su administracin oral es
hidrolizado rpida y prcticamente por completo mediante una fosfatasa alcalina, antes de alcan-
zar la circulacin sangunea sistmica.
El lopinavir presenta la pecualiridad de haber sido formulado conjuntamente con otro medica-
mento del mismo grupo, el ritonavir11. Esta asociacin no responde a un planteamiento de tipo
farmacodinmico sino farmacocintico. Es decir, no se ha buscado una combinacin de diferen-
tes mecanismos de accin o de perfiles de resistencia viral, sino algo mucho ms simple aunque
no por ello menos eficaz: la obtencin de niveles sricos de lopinavir muy superiores a los que se
obtendran si este frmaco fuese administrado en solitario.
El tipranavir ha demostrado actividad frente a diversas cepas de VIH-1 resistentes a otros in-
hibidores de la proteasa. En este sentido, mantiene una actividad antiviral significativa frente a la
mayora (80-90%) de las cepas clnicas que despus del tratamiento muestran una disminucin de
la susceptibilidad a amprenavir, atazanavir, indinavir, nevirapina, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y
saquinavir. Es considerado como una opcin teraputica como tratamiento de rescate para aque-
llos pacientes que hayan manifestado un fracaso teraputico con otros inhibidores de la proteasa,
debido a la existencia o desarrollo de resistencia por parte del VIH-1. No obstante, dado su perfil
de toxicidad y el potencial de interacciones que presenta, se recomienda que sea considerado co-
mo ltima opcin, cuando la resistencia del VIH-1 no aconseje el uso de otros inhibidores de la
proteasa.

11Otros antirretrovirales se utilizan conjuntamente con ritonavir, aunque en formulaciones separadas, para aprovechar las conse-
cuencias cinticas de la interaccin (amprenavir, tipranavir, etc).
Asociado a otro antirretrovirales, tambin el darunavir ha demostrado un efecto sinrgico in vitro
con ritonavir, nelfinavir o amprenavir, adems de efectos aditivos con indinavir, saquinavir, lopi-
navir, atazanavir o tipranavir, as como con diversos INTI zidovudina, lamivudina, zalcitabina,
didanosina, estavudina, abacavir, emctricitabina o tenofovir e INNTI nevirapina, devavirdina
o efavirenz y con el inhibidor de la fusin enfuvirtida. No se ha observado antagonismo entre
darunavir y otros antirretrovirales.

Inhibidores de la integrasa
Raltegravir inhibe la integrasa del VIH, un enzima codificado por el virus que facilita la integra-
cin (insercin) del genoma del VIH en el genoma de la clula husped (linfocitos T). Este pro-
ceso de integracin genmica es indispensable para la replicacin viral, dado que sta depende de
la maquinaria celular de duplicacin del ADN, y se produce en cuatro pasos consecutivos: en-
samblaje, procesamiento en 3, transferencia de hebras y reparacin. De estos cuatros pasos, los
tres primeros son catalizados por la integrasa. Raltegravir acta especficamente inhibiendo el
tercer paso, la transferencia de hebras de la integrasa.
Los mecanismos principales de resistencia frente a raltegravir consisten en mutaciones que con-
ducen a cambios en la integrasa, principalmente por sustitucin de un aminocido por otro en las
posiciones 148, 155 y 143 de la secuencia peptdica. Generalmente, las formas resistentes se aso-
cian a la confluencia de dos o ms mutaciones en la integrasa, aunque la administracin conjunta
de raltegravir con otros antirretrovirales reduce la aparicin de cepas de VIH resistentes al frma-
co. Elvitegravir est en fase avanzada de investigacin clnica12.

Inhibidores de la penetracin del VIH

Como se indic anteriormente, el ciclo de replicacin del VIH comienza con la unin del virus a
la clula husped, sigue la activacin viral y, a continuacin, se lleva a cabo la fusin. La protena
Env est formada por un complejo formado por tres subunidades de protena pg120, cada una de
las cuales se encuentra ligada a una unidad de protena gp41; este complejo heterodimrico es
determinante para el reconocimiento de las clulas husped y la penetracin del VIH en su inter-
ior. Cada unidad de gp120 contiene cinco regiones variables (V1 a V5), entre las que resulta espe-
cialmente determinante la subunidad V3, como veremos a continuacin.
La protena gp120 se une especficamente al receptor CD4, una glucoprotena presente en la
membrana celular del 60% de los linfocitos T circulantes en sangre, as como en los linfocitos T
presentes en la mdula sea y el timo, en los monocitos/macrfagos, eosinfilos, clulas dendrti-
cas y clulas de la microgla del sistema nervioso central.
Adems de los receptores CD4 otros receptores de quimiomicinas fisiolgicas susceptibles de
actuar como co-receptores del VIH. Los ms frecuentemente utilizados por el VIH son el
CXCR4, cuyo ligando natural es el SDF-1 o Factor derivado de clulas estromales 1, y el CCR5, al que
se unen fisiolgicamente varios miembros de la familia de las ? -quimiocinas. El CXCR4 est pre-
sente en muchos tipos diferentes de clulas, incluyendo los linfocitos T, en tanto que el CCR5
tiene una localizacin ms selectiva, fundamentalmente en monocitos/macrfagos, clulas den-
drticas y linfocitos T activados. En funcin de la presencia o no de estos co-receptores sobre la
superficie de las clulas husped del VIH, se define el tropismo de las cepas virales; de esta mane-
ra, se puede hablar de virus R5, X4 o X4R5 (cuando ambos co-receptores estn presentes).
Estos co-receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4 pertenecen a la familia de receptores aco-
plados a protenas G y estn formados por un dominio N-terminal extracelular, otro C-terminal
intracelular y tres asas transmembranales.
En definitiva, la expresin conjunta de receptores CD4 y de CCR5 o CXCR4 (o el dual R5X4) en
la membrana de una clula la hace especialmente susceptible a la invasin por el VIH. El proceso
implica un primer anclaje al CD4 por parte de la gp120, tal como se indic anteriormente, tras el

12 Rathbun RC, Stephens JR, Stroup J. New advances in antiretroviral therapy. Infect Med. 2009; 26: 113-20.
cual la gp120 experimenta una serie de cambios en su conformacin espacial que conducen a una
exposicin y posterior unin de su subunidad V3 a los co-receptores CCR5 o CXCR4. Esta
unin provoca un cambio conformacional en la gp41, que facilita la fusin de las membranas viral
y celular, con la consecuente penetracin de la cpside viral en el citoplasma celular: la invasin
celular se ha completado.
De acuerdo con el proceso descrito, hasta el momento se han estudiado tres posibles puntos de
ataques farmacolgicos para interferir con la penetracin del VIH en las clulas husped huma-
nas: impedir la unin entre la gp120 y el CD4, bloquear los co-receptores de quimiocinas CCR5 o
CXCR4 e impedir el proceso de fusin entre las membranas viral y celular.

Inhibidores de la unin gp120-CD4

Aunque es la primera opcin en orden al ciclo biolgico del VIH, es el menos desarrollado en el
plano farmacolgico y los productos investigados para interferir entre la gp120 y el CD4 estn an
en fase de desarrollo clnico. No obstante, sealaremos los ms citados en la bibliografa13.
El PRO-542 es una protena de fusin de CD4, similar a un anticuerpo monoclonal humano, que
es capaz de unirse a la gp120, impidiendo que sta lo haga con el CD4 y, en definitiva que el VIH
se fije sobre las clulas husped CD4+. Por su parte, el ibalizumab (TNX-355) es un anticuerpo
monoclonal humanizado que se fija sobre el dominio 2 del receptor CD4, actuando tanto sobre
clulas husped con tropismo R5, X4 y duales. Parece ejercer su efecto impidiendo el cambio
conformacional en la gp120 necesario para que sta se ligue a los co-receptores.
Tambin se estn estudiando molculas no proteicas, mucho ms pequeas y fciles de manejar
en clnica. En este sentido, el cosalano presenta una estructura polianinica formada por un n-
cleo esterodico (similar al cido clico) ligado a varios restos de cido benzoico hidroxilado y
halogenado; inhibe la interaccin entre la gp120 y el CD4, acta de forma sinrgica con la zidovu-
dina y ha mostrado un amplio espectro antiretroviral, con actividad frente a VIH-1 y VIH-2, in-
cluyendo cepas resistentes a otros antiretrovirales. Otro agente en investigacin con un similar
mecanismo de accin es el derivado piperaznico BMS-806, activo sobre VIH-1 pero no sobre
VIH-2. Por ltimo, la cianovirina, una protena de origen natural presente en bacterias del gne-
ro Nostocellisporum, tambin se une con alta afinidad a la gp120 del VIH-1 y del VIH-2.

Inhibidores de receptores de quimiocinas

Maraviroc acta inhibiendo el co-receptor humano de quimiocinas CCR5, impidiendo con ello la pene-
tracin del VIH con tropismo CCR5 (virus R5). Maraviroc carece de actividad frente a VIH con
tropismo CXCR4 (virus X4) o con tropismo dual CCR5/CXCR4. Estos co-receptores son reque-
ridos, junto con el CD4, para facilitar la unin de la membrana celular con la cpside del VIH y,
en consecuencia, la penetracin del contenido del virus en el citoplasma de la clula infectada. Las
cepas que infectan a monocitos y macrfagos, que son las primeras seleccionadas por el VIH, son
R5 o monocitotropas. Maraviroc se une a la regin proteica del co-receptor CCR5 exterior a la
membrana, provocando un cambio estable de su conformacin y hacindola inasequible para las
quimiocinas del VIH. Por tanto, se trata de una forma de inhibicin alostrica no competitiva. De
esta manera, el VIH con tropismo CCR5 no es capaz de actuar sobre tal co-receptor, impidiendo
la unin del VIH a la clula y, consecuentemente, la infeccin por el VIH.
El vicriviroc es un anlogo del miraviroc que ha mostrado una potente actividad in Vitro frente a
numerosas cepas e VIH-1, incluyendo algunas multi-resistentes a otros antiretrovirales. Tambin
puede citarse a dos anticuerpos monoclonales anti-CCR5 que estn en fase de desarrollo:
CCR5mAb004 y PRO-140.
Las cepas que utilizan las lneas de monocitos y macrfagos, que son las primeras seleccionadas
para infectar, son R5 o monocitotropas, por lo que en los estadios ms tempranos de la infeccin
por VIH predominan los virus con tropismo CCR5; sin embargo, en las etapas tardas el virus
evoluciona cambiando su tropismo hacia CXC4 (X4), suponiendo un 20-50% de los VIH encon-
13
Leonard JL, Roy K. The HIV entry inhibitors revisited. Curr Med Chem. 2006; 13: 911-34.
trados, que son las que utilizan la lnea de linfocitos T. Normalmente, cuando el VIH tiene tro-
pismo CCR5, inicialmente infecta a monocitos y macrfagos, pero sin llegar a destruirlos, adqui-
riendo la condicin de reservorio celular de VIH. En cambio, las cepas que ingresan a la lnea de
linfocitos T utilizando el co-receptor CXCR4, son mucho ms agresivas y destruyen a los linfoci-
tos, causa ltima del desarrollo clnico del SIDA.
La evolucin clnica de la infeccin por el VIH depende en buena manera del tropismo hacia uno
u otro tipo de co-receptores celulares. Como se indic anteriormente, en su etapa inicial se carac-
teriza por una seleccin natural de las cepas monocitotropas o R5, que ingresan a los monocitos y
macrfagos, lo cual se asocia con un escaso efecto citoptico y, por consiguiente, sin excesivos
efectos destructivos sobre el sistema inmune. De ah el inters del maraviroc por su actividad
frente al co-receptor CCR5, impidiendo con ello la penetracin del VIH con tropismo CCR5
(virus R5). Sin embargo, maraviroc carece de actividad frente a VIH con tropismo CXCR4 (virus
X4) o con tropismo dual CCR5/CXCR4. El problema es que, a medida que progresa la enferme-
dad, el tropismo del VIH va adoptando una forma dual, de tal modo que el virus es capaz de in-
vadir tanto a monocitos y macrfagos, como a linfocitos. En las fases ms avanzadas de la infec-
cin, el tropismo predominante es el CXC4 y, por tanto, el VIH acta preferentemente sobre las
poblaciones de linfocitos CD4+, con un efecto citoptico importante, lo que se asocia a una des-
truccin acelerada del sistema inmune.
Es obvio, por consiguiente, el inters en el desarrollo de inhibidores selectivos del CXCR4 o dua-
les (R5/X4), aunque por el momento no hay ninguno que haya sido registrado como agente anti-
rretroviral. Una relativa excepcin es el plerixafor, un agente con actividad frente al VIH ligada a
su capacidad antagonista de los receptores CXCR4. Lamentablemente, la aparicin de alteracio-
nes cardiacas desaconsej su uso clnico como agente anti-VIH. Por otro lado, el frmaco ha
mostrado propiedades antiproliferativas sobre diversas lneas celulares tumorales, as como en
modelos animales de linfomas, glioblastoma y meduloblastoma; asimismo, potencia el efecto anti-
tumoral de la citarabina en modelos murinos de leucemia promieloctica. Actualmente, est auto-
rizado como agente movilizador de clulas hematopoyticas precursoras para trasplante autlogo
en pacientes con linfomas no-Hodgkin y mieloma mltiple.
Plerixafor es derivado biciclamo, un tipo de estructuras formadas por dos anillos macrocclicos
(1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano) conectados por un fragmento aliftico o aromtico (como es el
caso del plerixafor). Los inhibidores de estructura biciclamo son potentes antagonistas del
CXCR4; sin embargo, su estructura qumica condiciona una escasa biodisponibilidad oral, debido
a que tienen una marcada carga electropositiva, gracias a los cuatro tomos de nitrgeno amnico
existentes en cada uno de los dos ciclos. No obstante, actualmente se estn desarrollando nuevas
generaciones de biciclamos con mayor biodisponibilidad oral, as como derivados monociclazos u
otras estructuras ms o menos emparentadas, alguno incluso ms potente que el plerixafor como
antagonista del CXCR4, como es el caso del AMD-11070, un derivado benzoimidazlico.

Inhibidores de la fusin
Los inhibidores de la fusin, de los que la enfuvirtida fue el primer agente en recibir la autoriza-
cin de comercializacin, actan bloqueando la penetracin del VIH-1 en los linfocitos T CD4+,
al inhibir el proceso por el que la cubierta viral se funde con la membrana de los linfocitos, impi-
diendo la penetracin viral en las clulas diana para el VIH en el sistema inmunolgico humano.
Como se ha indicado anteriormente, la gp41 forma parte de la protena Env. Estructuralmente,
presenta tres dominios, uno intracelular (endodominio), otro de transmembrana y otro extracelu-
lar (ectodominio). Este ltimo tiene tres unidades funcionales, formados por dos heptmeros de
repeticin (HR1 y HR2, HR: heptad repeats) y un pptido de fusin. Durante el proceso de fusin
del VIH con la membrana de la clula husped, el ectodominio de la gp41 cambia de conforma-
cin, para facilitar la actividad del pptido de penetracin que es el que ejecuta el proceso de de-
finitivo de fusin.
La enfuvirtida es un pptido que emula estructuralmente al HR2 de la gp41, unindose con alta
afinidad al HR1, impidiendo el acoplamiento entre ste y el autntico HR2, con lo que el proceso
de fusin VIH-clula husped queda bloqueado. Es un frmaco que ha demostrado actividad
tanto sobre VIH con tropismo CCR5 como CXCR4 o dual, incluyendo cepas resistentes a otros
antiretrovirales. A destacar su potente sinergia con los antagonistas de co-receptores, como el
miraviroc.

Las vacunas frente al VIH

Desde la deteccin del agente causal del SIDA a principios de los aos 80 del pasado siglo, el
desarrollo de una vacuna capaz de prevenir o limitar la infeccin por VIH ha sido un objetivo
permanente de la investigacin cientfica. Desgraciadamente, los resultados disponibles estn
lejos de ser satisfactorios.
Uno de los motivos de esta limitacin es la disgregacin en el esfuerzo investigador. Por ello, se
han desarrollado iniciativas para coordinar este esfuerzo. Una de las ms conocidas es la denomi-
nada Coalicin Mundial para las Vacunas contra el VIH, que ha publicado un nuevo plan cientfico14,
en el que se hace un llamamiento para acelerar los esfuerzos a fin de probar nuevos candidatos a
vacunas en ensayos de gran tamao. Este plan apunta como prioridades mximas conseguir una
mejor integracin dentro de los estudios de nuevas vacunas de la ltima informacin proveniente
de la ciencia bsica y los ensayos en curso, y un mejor uso de la informacin procedente de los
estudios preclnicos y de otras reas de la investigacin cientfica.
El fracaso en 2007 de la vacuna contra el VIH basada en un vector adenovirus supuso un duro
golpe para este proceso, provocando el cuestionamiento de los principios bsicos de la investiga-
cin. Quedan por responder importantes cuestiones como Qu cambios en el sistema inmunita-
rio producidos tras la vacunacin se correlacionan con la proteccin frente al VIH? o tales cam-
bios indican la existencia de un mecanismo a travs del cual el sistema inmunitario protege frente
a la infeccin por VIH, de tal manera que pueda aprovecharse para el posterior desarrollo de va-
cunas?
Hacer un ensayo clnico de confirmacin de eficacia y seguridad (fase 3) fcilmente supera los
cien millones de dlares de coste, con lo que es difcil plantear nuevos ensayos si no se terminan
de aclarar los conceptos fundamentales a nivel molecular. El desarrollo de una vacuna frente al
VIH tiene una complicacin adicional frente a cualquier vacuna para otros virus o bacterias: el
VIH acta selectivamente sobre muchas de las clulas del sistema inmunolgico implicadas en la
produccin de la respuesta inmune. Por ello, es necesario determinar con gran precisin cul es
complejo mecanismo por el que VIH escapa al control inmunolgico natural.
Bsicamente, se consideran dos tipos de vacunas frente al VIH, las preventivas y las teraputicas.
Las primeras se encuadran en el concepto tradicional de vacuna, en el sentido de proteger el con-
tagio en personas sanas (VIH-negativos) y evitar as la propagacin de la pandemia, pero no per-
miten curar o amortiguar la sintomatologa de la enfermedad. Por otro lado, y dada la compleji-
dad observada hasta el momento, no se descarta que pudieran ser necesarias varias vacunas con
accin complementaria para alcanzar un resultado aceptable. Por su parte, las vacunas teraputi-
cas buscan tratar a los pacientes ya infectados.
La produccin fisiolgica de anticuerpos neutralizantes por el propio sistema inmune de los pa-
cientes infectados se considera como el mejor mtodo de proteccin frente a la infeccin por
VIH. Sin embargo, adems de que los virus actan selectivamente sobre clulas implicadas en la
defensa inmunolgica, el VIH presenta una extraordinaria variabilidad gentica y una elevada
tolerancia a las mutaciones, todo lo cual le confiere una gran capacidad para evadir la respuesta
inmune, facilitando la persistencia viral15. Por si todo esto fuera poco, las dos glucoprotenas de la
cubierta viral, la gp120 y la gp41, que constituyen las nicas dianas posibles para los anticuerpos

14HIV Vaccine Enterprise. http://www.hivvaccineenterprise.org/scientific-strategic-plan

15Montefiori DC, Mascola JR. Neutralizing antibodies against HIV-1: can we elicit them with vaccines and how much do we
need? Curr Opin HIV AIDS. 2009; 4(5): 347-51.
neutralizantes, estn protegidas parcialmente por un escudo de N-glucanos entrelazados y otras
estructuras que dificulta el acceso de los anticuerpos a las zonas de unin neutralizante (epitopos)
de dichas glucoprotenas.
Afortunadamente, no todo es negativo en este aspecto, ya que comienzan a vislumbrarse ciertas
debilidades en este escudo protector de la cubierta del VIH, susceptibles de ser utilizadas en el
diseo de vacunas especficas. Por otro lado, el suero procedente de algunos pacientes seropositi-
vos muestra una potente capacidad neutralizante del VIH, lo que parece indicar la existencia al-
gn mecanismo inmunolgico especfico an no conocido capaz de enfrentarse eficazmente a la
invasin viral. Concretamente, los linfocitos B que no son objetivo preferente del VIH podr-
an ser estimulados para provocar la respuesta frente al VIH.

Otras lneas de investigacin

Resultara excesivamente prolijo detallar las numerosas y diversas iniciativas de investigacin y
desarrollo en curso en torno al VIH/SIDA. Basten algunos ejemplos a ttulo meramente ilustrati-
vo, de lneas que estn aun en una fase incipiente de desarrollo.
Las terapias avanzadas (terapia gnica, terapia celular somtica, ingeniera tisular) no son ajenas a
la investigacin en esta rea. En este sentido, se estn desarrollando linfocitos T CD4+ modifica-
dos genticamente, con el fin de eliminar alguno de los co-receptores del VIH, como el CCR5,
para posterior trasplante autlogo y dificultar as la invasin viral16. Tambin se estn estudiando
linfocitos T CD4+ modificados genticamente para expresar protenas Env del VIH inadecuadas
para ste; concretamente, se pretende inducir la produccin de protenas anti-sentido, bloquean-
do de esta manera la infectividad del VIH.
Otra lnea que est despertando un cierto grado de inters es la de los inhibidores del proceso de
dimerizacin de la transcriptasa inversa. Conviene recordar que en el interior del VIH, acompaan-
do a las dos copias de ARN va la propia transcriptasa inversa, formando un heterodmero cuya fun-
cionalidad es determinante para el proceso de replicacin viral. Pues bien, se estn ensayando
algunos pptidos con capacidad para inhibir la dimerizacin de la transcriptasa inversa en el proceso
de ensamblado de los viriones. Aunque los datos son muy preliminares, parecen interesantes,
dado que los pptidos estudiados pueden ser activos frente a un amplio espectro de cepas de
VIH, incluyendo algunas multiresistentes a frmacos antiretrovirales en uso.
Por ltimo, merece la pena mencionar el estudio al que se est sometiendo a un viejo y conocido
frmaco antiepilptico, el cido valproico. Atendiendo a la capacidad para inhibir, entre otros
enzimas, a la histona desacetilasa, se ha sugerido que esta propiedad podra resultar teraputicamente
til para ayuda a eliminar los reservorios de VIH en diversos tipos celulares, considerando que
este enzima parece ser determinante para mantener a las clulas en una fase no proliferativa. El
bloqueo de la histona desacetilasa facilitara la activacin de las clulas que actan como reservo-
rios naturales (macrfagos, etc.) en fase pasiva, mediante la induccin de la transcripcin del ge-
noma del VIH integrado en su ADN, haciendo a estas clulas susceptibles al ataque por los agen-
tes antiretrovirales convencionales. Lamentablemente, no parece que los primeros estudios clni-
cos realizados arrojen resultados favorables, pero al menos permiten vislumbrar lneas de poten-
cial desarrollo teraputico en el tratamiento de la infeccin por el VIH.

16
Wilkin TJ, Shalev N, Tieu HV, Hammer SM . Advances in antiretroviral Therapy. Topics HIV Med. 2010; 18(2): 66-92.