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Química - Seminario 7
Química - Seminario 7
LECTURA RECOMENDADA
Metabolismo y eliminacin de frmacos.
Metabolismo de los frmacos
TRABAJO EN EQUIPO
Investigue y responda las siguientes preguntas:
1. Los frmacos al metabolizarse pueden activarse, volverse inactivos, producir
metabolitos txicos o eliminarse sin sufrir variacin alguna. D ejemplos de
frmacos que se activan, que producen metabolitos txicos y de frmacos que
se eliminan sin metabolizar.
alprenolol,
hidralazina,
isoproterenol,
lidocana,
meperidina,
morfina,
nifedipina,
nitroglicerina,
propranolol,
REACCIONES DE FASE 1
Suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones.)
reducciones o hidrlisis. Estas reacciones suelen introducir en la estructura del
frmaco un grupo reactivo que lo convierte en ms activo quimicamente.
Las reacciones de fase 1 ms frecuentes son las oxidaciones, que son
catalizadas por un sistema enzimtico complejo conocido como sistema de
oxigenasas de funcin mixta, cuyo sistema enzimtico ms importante es el
sistema del citocromo P- 450(CYP), del que existen quizs unas 100
isoenzimas. Las isoenzimas mas importantes para el metabolismo de frmacos
en humanos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19.
Tambin son reacciones de fase 1 alguna reducciones y reacciones hidrolticas.
REACCIONES DE FASE 2
Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general, inactivan el
frmaco. En trminos tambin generales estas reacciones actan sobre el
grupo reactivo introducido en las reacciones de fase 1, aadiendo un
sustituyente ms grande, como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo que
disminuye la liposolublidad y favorece por tanto la eliminacin renal o biliar.
La mayora, aunque no todas, de las reacciones de conjugacin del organismo
tienen lugar en el hgado.
ELIMINACIN DE FRMACOS
Consiste en la expulsin del frmaco o sus metabolitos desde el organismo al
exterior. En general los frmacos muy polares se eliminan en gran parte sin
metabolizar y los muy liposolubles metabolizados.
VAS DE ELIMINACIN:
1.- Va renal (la ms importante)
2.- Va biliar (con recirculacin enteroheptica)
3.- Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido)
4.- Saliva, sudor, piel, pulmones, etc.
Metabolizacin: cambios bioqumicos verificados en el organismo por los cuales los frmacos se convierten en formas
ms fcilmente eliminables. La metabolizacin junto con la excrecin constituyen los procesos de eliminacin.
Factores qumicos:
La posicin de determinado grupo funcional influye sobre la biotransformacin, as como la diferencia en la distribucin
de cargas en las molculas desempea un importante papel. Por ejemplo, los D-esteroismeros de algunos
aminocidos pueden inhibir el metabolismo del L-estereoismero (como en el caso de la histidina). El grado de
oxidacin es tambin importante: la clorotiazida se excreta por orina inmodificada. mientras que la hidroclorotiazida se
elimina parcialmente biotransformada.
Factores genticos:
Para evaluar los factores genticos se debe consideran dos casos: 1. Diferencias entre especies que son cuantitativas
y cualitativas. 2. Diferencias dentro de una misma especie.
1) Diferencias entre especies. Las vas metablicas difieren segn la especie: como por ejemplo. la anfetamina sufre
parahidroxilacin en la rata y desaminacin oxidativa en el hombre y conejo. El gato carece de glucuroniltransferasa, en
tanto que el cobayo es incapaz de formar cido mercaptrico y el perro de acetilar las sulfonamidas en posicin N 4.
2) Diferencias genticas dentro de una misma especie. Si tenemos en cuenta, la raza, por ejemplo, se ha observado
que ciertas razas de conejos estn provistos de una esterasa capaz de hidrolizar la atropina, que la vida media de la
antipirina en la raza de ratas M-50 es de 144 minutos, mientras que en la raza bfalo es de 282 minutos. A su vez,
dentro de una misma raza hay variaciones considerables en la acetilacin de determinadas aminas e hidrazidas.
hidrlisis de esteres, etc.
La hidrazida del cido isonicotnico se puede inactivar por: acetilacin. hidrlisis y formacin de hidrazonas. Los
individuos, segn su capacidad de acetilacin de la hidracida, se pueden clasificar en inactivadores lentos y rpidos.
Este carcter lento o rpido est controlado genticamente y definido por un par de alelos.
Los inactivadores lentos son homocigticos recesivos, que excretan el frmaco en forma libre (15 %) hidrolizada (40 %)
en forma de hidrazona (20%). En estos individuos, la isoniazida es ms eficaz, pero la presentacin de polineuritis es
tambin ms frecuente (esta polineuritis se atribuye a la formacin de hidrazonas).
Los individuos inactivadores rpidos son homocigticos dominantes o heterocigticos, excretan el medicamento en
forma libre (5 %), acetilado (40 %), hidrolizado (50 %) y en forma de hidrazona (5 %).
La hidroxilacin est controlada genticamente. Hace ya algunos aos que se descubrieron alteraciones de carcter
autosmico-dominante en la hidroxilacin de algunos frmacos como los antidepresivos tricclicos. fenitona. fenformina
y de-brisosquina. emplendose esta ltima sustancia para detectarlas.
En el plasma existe un fermento denominado pseudocolinesterasa, que inactiva ciertos esteres:
procana, acetilcolina. succinilcolina, etc.; pues bien. se han encontrado individuos en los que la succinilcolina tiene un
efecto muy prolongado, debido a un dficit de este enzima, cuya formacin est controlada genticamente: parecen
existir 10 fenotipos diferentes.
Ciertos individuos presentan anemia hemoltica tras la administracin de ciertos frmacos (sulfonamidas. antipaldicos
de sntesis, etc.). debido a un dficit del fermento glucosa-6-fosfato dehidrogenasa. Se altera el ciclo de las pentosas,
fuente importante de NADPH,. necesario para la formacin de glutatin reducido, imprescindible para la integridad
estructural del hemate: Parece ser que el gen responsable de este defecto enzimtico tiene caractersticas recesivas y
va ligado al cromosoma X.
Otra anomala gentica interesante es la acatalasia, falta de catalasa es sangre y tejidos: cuando el agua oxigenada
entra en contacto con los tejidos, no aparecen burbujas debidas a desprendimiento de oxgeno.
Factores fisiolgico:
a) Edad. Desempea un papel importante dado que el sistema enzimtico metabolizador de frmacos est disminuido
en el feto y se incrementa en el recin nacido, alcanzando los niveles del adulto al cabo de ocho semanas. Por este
motivo est rigurosamente contraindicada la administracin de cloranfenicol a recin nacidos y prematuros, porque
debido al dficit de glucuronil-transferasa (enzima microsomal) no pueden conjugarlo, teniendo lugar la presentacin de
un cuadro clnico de evolucin fatal, denominado sndrome gris del recin nacido, y caracterizado por distensin
abdominal, disnea, colapso vasomotor y cianosis.
La especial susceptibilidad de los ancianos a ciertos frmacos no est tan investigado todava; sin embargo, el sistema
microsomal sufre un evidente desgaste con la edad.
b) Nutricin. La actividad de muchas enzimas depende del estado nutricional del animal. Las dietas carentes del calcio,
potasio, cido ascrbico y protenas, incrementan la sensibilidad a los frmacos, debido a una inhibicin del sistema
microsomal.
c) Sexo. En general, las mujeres son mucho ms sensibles a la accin de los frmacos que los hombres. La morfina
manifiesta en la mujer efectos excitantes, que no se presentan en el varn adulto, que podra deberse a su diferente
dotacin hormonal, ya que la castracin de los animales machos incrementa la sensibilidad a los frmacos.
La influencia de las hormonas sexuales masculinas sobre la biosntesis proteica es bien conocida. Estas hormonas se
comportan como inductores, por ejemplo, actan despus de un perodo de latencia; la actinomicina, puromicina.
cicloheximida y etionina (inhibidores de la biosntesis proteica) antagonizan su accin; las hormonas incrementan la
incorporacin de aminocidos marcados en las protenas y de P 32 en la ARN de animales castrados y, adems, por
medio de autoradiografas se ha comprobado su localizacin en la zona nuclear. Las hormonas estrognicas tambin
se comportan como inductores de la sntesis de protenas, pero slo a nivel del aparato genital femenino. El efecto
estimulante mximo del metabolismo de frmacos lo presentan los esferoides anabolizantes.
d) Gestacin. La vulnerabilidad a los frmacos aumenta durante la gestacin. Este fenmeno se ha relacionado con la
elevacin de las cifras de progesterona que, in vitro, inhibe los enzimas glucuroniltransferasa y sulfocinasa, y los
procesos de hidroxilacin aromtica y N-dealquilacin. Por este mecanismo los anticonceptivos orales aumentan la
sensibilidad de los frmacos.
e) Hormonas. Las hormonas tiroideas en tratamiento prolongado aceleran el metabolismo de los frmacos. En la
diabetes aloxnica est disminuido el metabolismo del hexobarbital y el piramidn. De ah que este efecto es anulado
por la administracin de insulina. La adrenalectoma inhibe el metabolismo de los frmacos, que se restaura por la
administracin de corticoides.