MICROBIOTA INTESTINAL

Y OBESIDAD

Dra. Ana Isabel Burguete Unidad de Epidemiologa

Garca Gentica
 Obesidad

La obesidad es una enfermedad crnica, que provoca efectos

negativos en la salud.

Se define como el exceso de grasa corporal, visible y

cuantificable, producido como consecuencia de un incremento
de la ingesta energtica y un gasto energtico disminuido.

Se caracteriza por un grupo de desordenes metablicos e

inflamacin de bajo grado. Sanz Y, et al. 2009
Valores Limites del IMC (Kg/m2 ) ADULTOS
Clasificacin IMC Peso insuficiente < 18,5
(Infantil) Normopeso 18,5 24,9
Clasificacin Percentil
Normal 15 al 85 Sobrepeso grado I 25 26,9

Sobrepeso >85 Sobrepeso grado II 27 29,9

(preobesidad)
Obesidad >95
OMS/CDC Obesidad tipo I 30 34,9
Obesidad tipo II 35 39,9

OMS. http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/es/
Obesidad tipo III (mrbida) 40 49,9
IOTF http://www.iaso.org/resources/world-map-obesity/?map=children
Epidemiologa nacional

Prevalencia
11,990,001

12 a 19 aos: uno
5 a 11 aos: de cada 5
Mas de 5 sobrepeso , 1 de
millones de cada 10 obesidad
obesidad y
sobrepeso

18.4% en 1999
33.2% en 2006,
35% en 2012

World Health Organization. Nota descriptiva N 311. Obesidad y Sobrepeso. Mayo 2012.
Encuesta Nacional de Salud y Nutricin 2012.
 En la obesidad participan dos grandes factores:

1.- El gentico 1.- Regulacin del apetito:

Tres grandes genomas: NPY, LEP, POMC
a.- Cromosmico 2.- Termognesis: ADRB3,
ADRB2, UCPs,
b.- Mitocondrial 3.- Metabolismo de lpidos:
PPARg, ADIPO, ADIPOR
4.- Inflamacin (lipotoxicidad):
IL-6, TNF, IL-10)

c.- Microbioma Microbiota intestinal

2.- Ambiental:
Ingesta de alimentos con alta densidad energtica Consumo de
bebidas con alto aporte calrico Bajo consumo de frutas,
verduras, granos enteros, leguminosas y agua Baja actividad
fsica
 MICROBIOTA INTESTINAL

La microbiota humana consiste en al redor

de 10 a 100 billones de microorganismos,
representando al menos 10 veces ms el
nmero de clulas humanas.

Su microbioma codifica a un conjunto de

genes que representan en promedio 100
veces ms el genoma humano. 99%
bacteriano, 1% humano

La microbiota y su microbioma nos proveen

de importantes funciones biolgicas y
metablicas que no pueden ser realizadas
por el metabolismo humano.

Se considera a la microbiota como un rgano mas perfectamente

integrado a la fisiologa del cuerpo
Turnbaugh P, et al. 2007.
Sanz Y, et al. 2007.
Chagoysan T, Maldonado J, Hernndez A, 2004.
 MICROBIOTA INTESTINAL

Las principales bacterias corresponden a tres grandes familias:

Firmicutes (gram-positivos), Bacteroidetes (gram-negativos) y
Actinobacterias (gram-positivos).

Las Firmicutes son la familia que se encuentra en mayor proporcin,

incluye ms de 200 gneros y los ms importantes son los
Micoplasma, Bacillus y Clostridium .

Firmicutes Gram
positivos

Dos clases Ruminocossus Asociadas con

taxnomicas: Clostridium fibras insolubles en
Bacilli y clostridia Lactobacillus el colon
Eubacterium Mayor capacidad
Faecalibacterium para obtencin de
energa de la dieta
Harry et al 2011 DiBaise JK, Mayo clinics proceeding 2009
 Bacteroidetes
Gram negativos

3 clases:
20 gneros bacterianos Bacteroidia, Flavobacteria
y Sphingobacteria

Bacteroides
Prevotella Utiliza carbohidratos
Xylanibacter

Harry et al 2011
MICROBIOTA Y DESORDENES METABLICOS

La microbiota intestinal est

implicada en la programacin y el
control de muchas funciones
fisiolgicas, incluyendo el desarrollo
del epitelio intestinal, mecanismos
innatos y adaptativos (Mackie et al,
1999;.. Dethlefsen et al, 2006) .
 La microbiota contribuye a la
regulacin de la homeostasis
energtica.

Por lo tanto, la interaccin entre

microbiota intestinal y otros factores
ambientales como la dieta condicionan
la alteracin en la homeostasis
energtica, causando enfermedades
metablicas: Obesidad

Una composicin alterada y la diversidad de la microbiota

intestinal desempea un papel importante en el desarrollo de
trastornos metablicos.
 Ratones alimentados libres de grmenes vs Ratones alimentados
convencionalmente

Libres de grmenes: Mas delgados

(elevadas concentraciones
de AMPKP=Regulacin metab. Lipdico) Convencional
Obesos
Transferencia de
Microbiota

Libres de grmenes Convencional

Ganancia de peso Obesos
(Misma ingesta
calrica)

La Microbiota indujo una mayor extraccin de caloras a partir de alimentos

Backhed, Nature 2006; 444: 1027
 Ley RE Turnbaugh PJ Klein S Gordon JI. Microbial ecology: human gut
microbes associated with obesity. Nature. 2006;444(7122):1022-1023

INVESTIGAR LA RELACIN ENTRE LA MICROBIOTA Y LA GRASA CORPORAL

EN HUMANOS (PRIMER REPORTE)
Seguimiento de 12 pacientes obesos durante
Medicin inicial: Personas obesas
un ao. tuvieron menos Bacteroidetes
1.-Dieta restringida en grasa (Bacteroides/Prevotella) (p<0.001) y
2-Dieta restringida en carbohidratos ms Firmicutes (p=0.002) que los
3.-Monitoreo de la microbiota en un ao controles delgados.

RESULTADOS:

A travs del tiempo la abundancia El aumento en abundancia de

relativa de Bacteroidetes aumento Bacteroidetes tuvo correlacin
(p<0.001) y la abundancia de con el porcentaje de perdida de
Firmicutes disminuyo (p=0.002), peso
independientemente del tipo de
(R2 0.8 CARB-R, 0.5 FAT-R).
dieta.

Bypass gstrico**

Armougom et al. (2009), Furet et al. (2010)**

 ALTERACIONES METABLICAS Y MICROBIOTA
Presencia de genes que
codifican enzimas que
descomponen los
polisacridos que no
pueden ser digeridos por
el hospedador
Mayor absorcin de nutrientes y su
deposicin, lo que contribuye al
desarrollo de trastornos
metablicos.
Conversin de estos
AGCC en
triglicridos en el
hgado
Erejuwa et al., 2014
Por otra parte, la microbiota intestinal tambin se ha demostrado
condiciona a una disminucin del FIAF; aumentando el
almacenamiento de triglicridos derivados de lipognesis heptica.

Microbiota CH complejos y grasa

FIAF

Prdida del efecto

inhibidor de LPL Monosacaridos
y AGCC
Triglicridos
Almacn de Lipognesis
grasa

(Backhed et al., 2007).

 Lipidos LPS
Reduccin TLR4, Son trasportados
de ZO-1 y Adipocit TLR2 junto a los lpidos
Ocludina Adipocito
o
NF-kB
Permeabilidad de
epitelio intestinal
IL-6

TNF
TNF
Grado de
inflamacin
Secreta
LPS Inflamacin
Crnica de bajo
grado=Obesidad

Macrofago
 CUANTIFICACIN DE BACTERIAS EN MUESTRAS DE HECES
ANALIZADAS POR qPCR EN LA INFANCIA, Kalliomaky., etal, 2008
N:49 1.- alteracin en
Bifidobacterium genus Normal Sb/Ob P value la microbiota
6m 10.50 (4.7-17.7) 1.58 (0.9-7.6) precede a la
12m 5.79 (1.8-14.8) 1.52 (0.16-8.1) 0.2 alteracin en
Infancia 7a 8.23 (2.6-11.6) 4.9 (1.5-9.6) peso
Bifidobacterium longum Normal Sb/Ob P value
2.-
6m 56.2 (0.6-102) 4.8(0.01-32)
12m 2.27 (0.15-6.8) 1.08 (0.02-2.6) 0.4 Staphylococcus
Infancia 4.05 (0.2-7.2) 1.57 (0.2-5.6) aureus puede
actuar como
Bacteroides Fragilis Normal Sb/Ob P value desencadenant
6m 2.6 (0.1-74) 14.3(3.01-95) e de la
12m 12.5 (0.16-64) 9.3 (2.4-53) 0.8 inflamacin de
Infancia 33.3 (2.5-191) 22.9(7.4-78) bajo grado, lo
que contribuye
Staphylococus aureus Normal Sb/Ob P value al desarrollo de
6m 0.28 (0.09-0.58) 1(0.4-1.14)
la obesidad
12m 0.13 (0.08-0.26) 0.27 (0.15-1) 0.01
Infancia 0.27 (0.17-0.50) 0.64(0.33-1)
 M. MILLION; etal., 2012.: Heces de 68 obesos y 47 controles

Firmicutes, Bacteroidetes, M. smithii and Lactobacillus qPCR especie-especifica:

Absorcin lpidos y carbohidratos Lactobacillos spp y Bifidobacterias:

1.- Lactobacillus, L. plantarum, y L. paracasei, B. animalis: Peso

Normal(aumenta gluclisis, protege del stres oxidativo)
2.- L. reuteri: Obesidad (Carece de enzimas del catabolismo de
fructuosa)

Drissi et al. (2014)

 ADAPTACIN METABLICA A UNA DIETA ALTA EN GRASA SE ASOCIA
CON UN CAMBIO EN LA MICROBIOTA INTESTINAL:

Via JNK: Inhibe fosfortilacin en tirosina de IRS-1

p38 y ERK: Reducen o suprimen la expression de IRS.

Serino M., etal, 2011 Burguete-Garca AI, 2010 Fujishiro et al.2003

 100 ratones machos C57BL / 6

Alimentados con una dieta libre

de carbohidratos y alta en grasas
(HFD): 3 meses

HFD-D: Diabetes
HFD-DR: Diabetes resistente
HFD + GOS: diabticos que
recibieron suplementacin con
oligosacridos

Determinacin dek perfil de la microbiota mediante

pirosecuenciacin
Prueba de tolerancia a la glucosa
Perfil inflamatorio por ELISA
Pruebas de permeabilidad Intestinal
Determinacin de protenas de unin del epitelio intestinal
Serino M., etal, 2011
RESULTADOS

Aumento de la relacin
Relacin inversa
bacterodetes/firmicutes en HFD + GO
bacteroidetes/firmicutes
Phylum Actinobacteria casi totalmente
entre HFD-D y HFD-DR
desapareci (0,1%)
 INFLAMACIN Y PERMEABILIDAD INTESTINAL ASOCIADO A
FENOTIPO METABLICO

Concentracin plasmtica de LPS

ENDOTOXEMIA METABLICA
 PERMEABILIDAD INTESTINAL
ASOCIADA A FENOTIPO METABLICO

Dieta alta en grasas aumenta

permeabilidad
intestinal=endotoxemia=Alt
Metablicas
ESTUDIOS DE MICROBIOTA INTESTINAL:

Obesity 2009; 17:1906-15, Br Jnutr 2009:1-4, Am J Clin Nutr 2008; 88:894-9; Gastroenterology 2009; 137:1716-24
EVIDENCIA EN MXICO
 Diseo de estudio Fenotipos (evento):
N=1750 Antropometra: IMC
6 a 14 aos Circunferencia
No relacionados cintura
Muestreo por conveniencia Resistencia insulina
Perfil Metablico,
Factores Genticos:
MICROBIOTA DT2
1.- Metabolismo
Composicin Perfil lipdico
lpidos
Firmicutes/bacteroidetes
2.- Resistencia a la
insulina
Inflamacin:
3.- Inflamacin
Adiponectina, TNFa,
128 SNPs
MODIFICADORES IL-6, IL-10,

Infancia: Va de nacimiento, Nutricin y salud

peso al nacimiento, practicas 1.- Evaluacin dieta (CFC)
de alimentacin, Dieta, macronutrimentos

Uso de antibiticos durante dos meses previos al

Criterios de estudio
exclusin
Presencia de desrdenes gastrointestinales
DISTRIBUCIN DEL IMC PARA LA EDAD
52.61

47.31
N: 1750

NORMAL OBESO
 CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA POBLACIN DE ESTUDIO POR
PERCENTIL DE IMC PARA LA EDAD

Normal Obesidad p
Parmetros
(N:684) (N=548)
Edad 9.18 0 .18 9.400.20 0.0016
Circunferencia 80.2510 0.0001
58.406.80
cintura
Peso al nacimiento 3051488.5 3215528.1 0.0001
ENERGA TOTAL 3458.27 1030.44 3410.3831092.90 0.39
 CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA POBLACIN DE ESTUDIO POR
PERCENTIL DE IMC PARA LA EDAD

TAS (mmHg) 95.95 10.28 104.6511.49 0.0001

TAD (mmHg) 64.678.56 69.588.80 0.0001
Glucosa (mg/dL) 81.099.50 83.9781.84 0.003
Insulina (mUI/ml) 2.702.31 7.285.53 0.0001
Colesterol Total (mg/dL) 152.7734.41 166.9416.36 0.0001
Triglicridos (mg/dL) 76.0532.29 122.2660.89 <0.0001
HDL (mg/dL) 53.5912.07 45.9312.22 0.001
LDL (mg/dL) 96.8225.17 106.5728.57 0.001
HOMA 0.910.98 1.972.31 0.0001
 CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA POBLACIN DE ESTUDIO POR
PERCENTIL DE IMC PARA LA EDAD N:1750

Normal Obesidad
Parmetros p
(N:828) (N=922)
ACANTSIS
No 54.75 42.25 <0.0001
Si 23.66 76.34
GNERO
Masculino 44.88 55.12 0.032
femenino 50 50
AHF OBESIDAD
No 57.58 42.42 <0.0001
Si 37.30 62.70
NIVEL
SOCIOECONMICO
42.79 57.21 0.19
Bajo
35.78 64.22
Medio/ Alto
 ABUNDANCIA RELATIVA FIRMICUTES/BACTEROIDETES POR
PERCENTIL DE IMC PARA LA EDAD

Normal Sp/ob p.value

Bacteroidetes 0.91 (2.05) 0.73 (0.49) 0.28
Firmicutes 0.76 (1.05) 1.65(2.84) 0.0001
2-CT [2- (CT del gen de inters- CT del gen de referencia)]

y = 0.89x - 0.13
R = 1
1.65

0.91
0.73
0.76
Normal Sp/ob
Bacteroidetes 0.91 0.73
Firmicutes 0.76 1.65
RELACIN FIRMICUTES/BACTEROIDETES POR GRADO
DE ADIPOSIDAD

FIRMICUTES/BACTEROIDETES

Normal Sb/Ob
 Asociacin de Firmicutes, Bacteroidetes con obesidad
MICROBIOTA Sobrepeso/Obeso
OR IC95% P
Firmicutes
MEDIO 2.72 2.12-3.50 <0.0001
ALTO 6.46 4.95 8.40 <0.0001
Bacteroidetes
MEDIO 1.30 0.88 1.43 0.32
ALTO 0.79 0.62 - 1.01 0.06
Los nios con IMC normal se consideraron como grupo control, ajustado por edad, antecedente heredofamiliar de obesidad y energa
total. Las variables fueron categorizadas en terciles considerando el tercil de baja concentracin como categora referencia.

Estos resultados son de gran relevancia ya que los Firmicutes tienen

una cantidad mayor de genes que codifican hidrolasas y una mayor
capacidad para la obtencin de energa proveniente de la dieta
del hospedero (Dibaise et al 2008), adems que la disbiosis a favor
de los Firmicutes, se asocia a una respuesta inmune pro-inflamatoria,
disminucin de abundancia relativa de Bacteroidetes e inhibicin de
de citocinas anti-inflamatorias (Recasens et al 2004).
 Distribucin de los niveles sricos de citocinas por grado de
adiposidad, (N: 1750)

Adipocitocinas
Normal(43%) Sp/ob(57%) P value
TNF- (g/mL) 1.16(0.50) 1.16(0.52) 0.89
IL-6(g/mL) 1.11(0.662) 1.13(0.817) 0.65
IL-10(g/mL) 1.12(0.771) 1.17(0.783) 0.06
Adiponectina (g/mL) 5.75 (0.839) 4.53 (1.311) 0.0001 a

Las concentraciones de adiponectina son de gran importancia ya

que una baja concentracin de adiponectina est relacionada a
anormalidades metablicas incluyendo, regulacin del peso
corporal, funcin anti-aterognico riesgo de desarrollar diabetes
tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, este ultimo se debe a
que la adiponectina reduce los valores plasmticos de
triglicridos (Ouchi es at 1999., Medina-Bravo et al 2011).
 Correlacin de entre la concentracin srica de citocinas e IMC
dependientes a la abundancia relativa de microbiota

IMC PARA LA Firmicutes Bacteroidetes

EDAD alto bajo
TNF 0.20 (0.0001) 0.18 (0.0001)

Inflamacin

Citocinas anti-inflamatorias Citocinas pro-inflamatorias

IL-10, IL-6 y Adiponectina no

Fueron significativas
TNF-
 Las concentraciones sricas de TNF- se correlacionan
positivamente con el IMC para la edad dependiente del perfil
de la microbiota, se observ una correlacin del 20% en
aquellos con tercil alto de abundancia relativa de firmicutes y
18% tercil bajo de bacteroidetes, este perfil es caracterstico de
la poblacin con sobrepeso y obesidad.

Lo que estara respaldando la hiptesis de la participacin de

la microbiota en la inflamacin crnica de bajo grado
caracterstico de la obesidad.
Ante una elevada concentracin de AGCC (provenientes de
la hidrolisis de Ac grasos saturados, hidrlisis favorecida por las
enzimas de los Firmicutes), se condiciona a una inhibicin de
las uniones estrechas del epitelio intestinal (Osborn 2012) por
lo que ocurre una translocacin de bacteroidetes a la
circulacin, los cuales son reconocidos por TLR4, activando la
va NF-kB resultando en una sobreexpresin de TNF-
promoviendo la inflamacin (Cani et al 2008).
la microbiota intestinal contribuye a la patogenia de la obesidad,
o la microbiota intestinal alterada es una mera consecuencia de la
obesidad?

1.- Los ratones libres de grmenes tienen menor adiposidad y no

desarrollan obesidad inducida por la dieta.

2.- Se tiene evidencia directa de que la microbiota intestinal de

individuos obesos contribuye con la patogenia de la obesidad a
partir del trasplante de microbiota intestinal de ratones obesos y
controles delgados a receptores libres de grmenes.

3.- Los ratones que recibieron la microbiota intestinal de donadores

obesos ganaron de manera significativa mayor grasa corporal en
comparacin con los ratones que recibieron la microbiota de
ratones delgados.

4.- En consecuencia, el fenotipo obeso puede trasplantarse entre

organismos a travs de la microbiota.
 Para la elaboracin de constancias,
favor de enviar lista de
participantes presenciales con:

Profra. Berta Luz Tllez

btellez@insp.mx
Videos y presentaciones anteriores en:
http://www.espm.mx
-Videoconferencias

https://www.facebook.com/espm.insp