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Revista de la Facultad de Medicina

Volumen Nmero Enero-Febrero


Volume 48 Number 1 January-February 2004

Artculo:

Impacto de la genmica bacteriana en la


medicina humana

Derechos reservados, Copyright 2004:


Facultad de Medicina, UNAM

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Rev Fac Med UNAM Vol.48 No.1 Enero-Febrero, 2005

Monografa

Impacto de la genmica bacteriana en la medicina humana


Enrique Melndez Herrada,1 Estrella Cervantes Garca,1 Marcos Adrin Ramos Gonzlez,1 Alejandro Cravioto1
1
Departamento de Salud Pblica, Laboratorio de Genmica Bacteriana. Facultad de Medicina, UNAM.

Introduccin del material gentico, es visualizado por electroforesis en gel


de agarosa en el laboratorio. La aplicacin de esta tecnologa
Las enfermedades infecciosas han ocasionado serios pro- llev a la rpida deteccin de virus, bacterias, y otros micro-
blemas de salud a la humanidad a travs de su historia. Los organismos de cultivo difcil.
agentes infecciosos han desencadenado pandemias con gran- Con el desarrollo de un mtodo rpido de secuenciacin
des prdidas de vidas humanas, como fue la influenza en 1918. de ADN publicado a finales del siglo XX por Venter y su
Con la publicacin en el siglo XIX de los trabajos de Pas- grupo en los Estados Unidos,2 surge la genmica, o sea la
teur en Francia y de Koch en Alemania se establecieron los caracterizacin total de genes de un ser vivo. Un gran adelan-
fundamentos cientficos de la infectologa, as como la capa- to porque por primera vez se tiene la oportunidad de conocer
cidad de los microorganismos para producir enfermedad. Pa- la expresin de genes en los mecanismos de infeccin de los
ralelamente a esto, los avances en inmunologa en esas fe- agentes patgenos. Futuros descubrimientos que van a revo-
chas contribuyeron a reconocer la respuesta del husped y lucionar los conocimientos de la infectologa actual.
desarrollar mtodos de cura como la seroterapia de Von Be- En este sentido el primer reporte de genmica de inters
hring contra la difteria.1 en la bacteriologa mdica fue publicado por Fleishman y col.
Frecuentemente, el desarrollo de nuevas terapias van con en 1995, con la secuenciacin completa del genoma de Hae-
la ayuda de las tecnologas de la poca. Ese fue el caso del mophilus influenzae, un patgeno causante de infecciones
salvarsn, un producto qumico sinttico descubierto en 1900 respiratorias y meningitis. En la actualidad se han completa-
por Erlich para la cura de la sfilis, o las sulfas, descubiertas do 87 genomas de bacterias infecciosas y muchos otros estn
por Domagk en 1932 como producto del florecimiento de la en proceso de secuenciacin en diferentes laboratorios.
tecnologa qumica en Europa. El hallazgo ms importante La genmica tiene derivaciones como la protemica, la
en el campo fue probablemente, la penicilina descubierta por genmica estructural, la genmica funcional y otras, que con-
Fleming en 1940. Estos logros tuvieron un impacto impor- ducirn a desarrollos tecnolgicos de aplicacin rutinaria en
tante en el control de las enfermedades infecciosas en el mundo la infectologa, ello incluye mtodos diagnsticos como los
y una revolucin en la teraputica de la poca. Biochips o DNA chips basados en la tecnologa de mi-
Otros eventos histricos en la investigacin cientfica que croarreglos, vacunas como productos de la protemica, y
impulsaron avances en la infectologa se derivaron del trabajo nuevos medicamentos derivados de la farmacogenmica, ms
de Watson y Crick cuando en 1953 publicaron la composicin eficaces y con nula o escasa toxicidad al paciente; todo esto
del cido desoxirribonucleico. Este reporte estimula el desa- implica logros importantes en la calidad de la atencin mdi-
rrollo de nuevas disciplinas en la investigacin, como fue la ca. La medicina del siglo XXI estar sin duda basada en gran
biologa molecular y la gentica microbiana que llevaran a parte en la genmica.
grandes avances mdicos en los aos siguientes. Algunos de
stos han sido el encontrar la relacin de algunos genes bacte- Inicios de la genmica bacteriana
rianos con la capacidad de generar enfermedad en el humano o
de los eventos genticos que ocurren a nivel bacteriano para el A nueve aos de la publicacin del primer genoma bacteria-
desarrollo de resistencia a antimicrobianos. no secuenciado (Haemophilus influenzae) se dispone en la ac-
La biologa molecular de los aos ochenta fue el gran alia- tualidad de 87 genomas completamente secuenciados y otros

cos moleculares basados en sondas genticas han permitido


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do de la infectologa. La aplicacin de mtodos de diagnsti- 200 genomas microbianos se encuentran en proceso. Este avan-
ce en la genmica ha sido atribuido mayormente al mtodo de
un diagnstico ms rpido y un mejor tratamiento de algunos secuenciacin completa de ADN de Craig Venter y su grupo.2,3
de estos padecimientos. El mtodo ms importante para el El mtodo de secuenciacin completa shotgun consiste
diagnstico es, sin lugar a duda, la reaccin en cadena de la en fraccionar por mtodos fsicos el ADN en diferentes tama-
polimerasa, que se fundamenta en la amplificacin de copias os (2-20 kb) e introducirlo en vectores de clonacin univer-

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Monografa

sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
sales (csmidos) con el propsito de obtener grandes canti- 0.58 Megabases (MB) respectivamente o tan grandes como el
cihpargidemedodabor
dades de este material al reproducirlo en bacterias y obtener humano de 3.2 gigabases (GB) y 30,000 genes identificados.5
la librera que contiene a los fragmentos de ADN genmico. Hoy en da contamos con la informacin de la secuenciacin
Posteriormente el ADN es secuenciado y el genoma comple- del genoma de algunas decenas de microorganismos patge-
to es construido en un ensamblador. nos (cuadro 1) y estn depositadas en instituciones de investi-
Este mtodo est basado en algoritmos matemticos que gacin con bancos de datos de libre acceso.
permite ensamblar las secuencias de ADN por medio de un
software de computadora que Venter logr desarrollar llama- La investigacin genmica en bacterias patgenas
do ensamblador TIGR con capacidad para 24,000 fragmen-
tos de ADN, lo que facilit la tarea de reconocer a millones Con el reporte de secuencias completas de agentes patge-
de nucletidos que estn comprendidos en un genoma. nos, se presentan grandes oportunidades en investigacin. Por
Este mtodo ha permitido conocer la totalidad de los genes ejemplo, Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch que
de microorganismos como Haemophilus influenzae3 y Myco- ha provocado la muerte a millones de personas por tuberculo-
plasma genitalum4 que tienen genomas pequeos de 1.83 y sis pulmonar en el mundo. La informacin publicada en 1998

Cuadro 1. Genomas microbianos secuenciados hasta marzo del 2004.

Organismo Organismo Organismo

Cryptosporidium parvum C- o genotipo 2 Yersinia pestis CO-92 (Biovar Orientalis) Chlamydophila trachomatis MoPn/Nigg
Yersinia pestis Mediaevalis 91001 Listeria monocytogenes EGD-e Helicobacter pylori J99
Treponema denticola ATTC 35405 Streptococcus pneumoniae R6 Borrelia burgdorferi B31
Mycobacterium avium, subsp.: Mycobacterium tuberculosis CDC1551 Neisseria meningitidis MC58 (serogroup B)
paratuberculosis K-10
Corynebacterium diphtheriae gravis Chromobacterium violaceum Campylobacter jejuni subsp. jejuni
NCTC 13129 ATCC 12472 NCTC 11168
Bordetella bronchiseptica RB50 NCTC-13252 Trypanosoma brucei TREU92/4 Chlamydophila pneumoniae CWL029
GUTat10.1 Chromosome 1
Bordetella parapertussis 12822 NCTC-13253 Trypanosoma brucei Leishmania major Friedlin Chromosome 1
TREU92/4 GUTat10.1 Chromosome 2
Bordetella pertussis Tohama I NCTC-13251 Streptococcus pneumoniae Rickettsia prowazekii Madrid E
TIGR4 ATCC-BAA-334
Haemophilus ducreyi 35000HP Streptococcus mutans UA159 Mycoplasma penetrans HF-2
Encephalitozoon cuniculi Shigella flexneri, 2a 301 Mycoplasma genitalium G-37
Mycobacterium bovis AF2122/97 Staphylococcus aureus N315 (MRSA) Chlamydophila trachomatis
(spoligotype 9) D/UW-3/CX (serovar D)
Streptococcus pyogenes M3 (SSI-1) Porphyromonas gingivalis W83 Helicobacter pylori 26695
Bacillus anthracis Ames Pasteurella multocida Pm70 Brucella melitensis 16M
Enterococcus faecalis V583 Schizosaccharomyces pombe Clostridium perfringens 13
Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482 Leptospira interrogans serovar lai 56601 Treponema pallidum subsp. pallidum
Nichols
Salmonella enterica Typhi Ty2 Streptococcus agalactiae 2603V/R Vibrio vulnificus YJ016
Vibrio parahaemolyticus RIMD 2210633 Wigglesworthia glossinidia Mycobacterium tuberculosis
P-endosymbiont H37Rv (lab strain)
Lactobacillus plantarum WCFS1 Tropheryma whipplei Twist Mycobacterium leprae TN
Clostridium tetani Massachusetts E88 Escherichia coli O157:H7 Sakai Plasmodium falciparum 3D7
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Chlamydophila pneumoniae TW-183 Archaeoglobus fulgidus DSM4304
Chlamydophila pneumoniae AR39 Shigella flexneri serotype 2a 2457T Rickettsia sibirica 246
Escherichia coli UPEC-CFT073 Tropheryma whipplei TW08/27 Rickettsia conorii Malish 7
Brucella melitensis biovar suis 1330 Escherichia coli O157:H7 EDL933 Vibrio vulnificus CMCP6
Streptococcus agalactiae NEM316 Ureaplasma urealyticum serovar 3 Coxiella burnetii RSA 493
Yersinia pestis KM5 P12 (Biovar Mediaevalis) Leptospira interrogans serovar Escherichia coli K12-MG1655
Copenhageni Fiocruz L1-130
Streptococcus pyogenes M3 MGAS315
Staphylococcus aureus subsp. aureus MW2
Fusobacterium nucleatum ATCC 25586
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Salmonella enterica serovar Typhi CT18 Pseudomonas aeruginosa PAO1
Staphylococcus aureus Mu50 (SRSA) Mycoplasma pneumoniae M129
Streptococcus pyogenes M1 GAS SF370 Haemophilus influenzae Rd KW20
Streptococcus pyogenes M18 MGAS8232 Vibrio cholerae serotype O1, Biotype Salmonella typhimurium LT2 SGSC1412
EITor, strain N16961
Chlamydophila pneumoniae J138 Neisseria meningitidis Z2491 (serogroup A)

Fuente: http://wit.integratedgenomics.com/GOLD/

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Enrique Melndez Herrada y cols. MG

de la secuenciacin completa del genoma de este bacilo mues- En otra investigacin basada en microarreglos, se han rea-
tra un genoma circular de 4.4 MB la presencia de 3,924 genes, lizado importantes estudios de genmica comparativa en-
un tercio de ellos con funciones conocidas, un tercio con fun- tre Helicobacter pylori (H. pylori) un patgeno del est-
ciones putativas y el resto con funciones desconocidas.6 mago causante de lcera pptica y cncer gstrico con
La investigacin genmica aplicada a estudios de bacte- Helicobacter hepaticus (H. hepaticus) una bacteria cau-
rias infecciosas necesita de instrumentos que analicen la inte- sante de cncer heptico en ratones. Los estudios compa-
raccin total de los genes, como los de metabolismo que ex- rativos muestran la falta de genes de virulencia de H. pylori
pliquen la fisiologa bsica de la bacteria y los de virulencia en H. hepaticus incluyendo adhesinas, la citotoxina VacA,
que causan la infeccin al humano. La tecnologa de mi- y casi toda la isla de patogenicidad Cag.15,16
croarreglos surge como la herramienta ms importante de la Dobrindt y col.17 en Alemania han estudiado por mi-
genmica para este tipo de estudios.7-9 croarreglos la expresin de todos los genes de virulencia
El ensayo de microarreglos proporciona una superficie capaz conocidos de E. coli y sus islas de patogenicidad, como
de acomodar a un gran nmero de genes; es posible acomodar el es el caso de E. coli enteropatogenica y las diferencias
genoma completo de una bacteria. El microarreglo es realizado de expresin gentica con E. coli causante de infecciones
en un sistema robotizado que deposita pequeas cantidades de extraintestinales (E. coli uropatogenica) y cepas de E.
material gentico (20 picolitros) en una laminilla de vidrio que coli comensales. Estudios con microarreglos tienen im-
sirve de soporte slido para realizar la hibridacin de cidos nu- portantes contribuciones en el desarrollo de futuras vacu-
cleicos, la emisin de seales de fluorescencia producto de la nas, reactivos diagnsticos, y antimicrobianos (figura 1).
hibridacin permite reconocer a los genes en estudio e interpre-
tar los resultados en un analizador computarizado, con ello se Desarrollos de la genmica con aplicaciones en la infecto-
sabe la expresin de miles de genes en un mismo ensayo.10,11 loga
La aplicacin de los microarreglos en la investigacin de
agentes infecciosos est intencionada a dos aspectos. Es indudable la informacin experimental que puede pro-
I). Genmica funcional. El anlisis de perfiles de expresin porcionar la tecnologa de microarreglos. Sin embargo, sus
de genes mediante el RNAm de una bacteria bajo una aplicaciones en el diagnstico de enfermedades infecciosas
condicin experimental especfica (un modelo de infec- estn en proceso de desarrollo comercial y son conocidos como
cin) y es conocido como el transcriptoma. Otra de las el Biochip o DNAchip para identificar agentes patgenos
metas del estudio de la expresin de genes es tambin de muestras clnicas con alta sensibilidad y especificidad.
identificar los genes que estn diferencialmente regula- Sin embargo, el Biochip no es el nico desarrollo para el
dos en el husped y que ofrecen importante informacin diagnstico de enfermedades infecciosas apoyados en la gen-
acerca de los mecanismos de respuesta inmune. mica. La PCR en tiempo real representa una alternativa de diag-
II). Genmica comparativa. Es el estudio simultneo de la nstico muy importante. Con esta tcnica es posible detectar
expresin de genes por dos o ms microorganismos, por agentes patgenos mediante el uso de sondas especficas marca-
ejemplo, identificar en bacterias los genes que estn corre- das con un reactivo fluorescente (Rojo Texas) tal es el caso de
gulados, que desempean funciones metablicas comunes Molecular Beacons, o sondas ADN en forma de horquilla, en
como en la expresin gentica entre una bacteria patgena otro caso, las sondas Taqman emiten seales de fluorescencia
y una comensal. Tambin la genmica comparativa est en el momento de la amplificacin del gene en estudio; en am-
dedicada a investigar la variabilidad gentica de patgenos bos se amplifica el material gentico en tiempo real.18 Como
aislados en diferentes reas geogrficas, para hacer estu- indicativo del impacto de estas nuevas aplicaciones al diagnsti-
dios de epidemiologa con un mismo agente infeccioso.12,13 co de agentes infecciosos por la PCR en tiempo real basta con-
Ya se ha informado de avances importantes en el caso de sultar la publicacin Journal of Clinical Microbiology19 por ejem-
Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Schnap- plo, para el ao 2003 se publicaron 477 trabajos sobre el tema.
pinger y col.14 en la Universidad de Cornell en los Esta- Otro potencial desarrollo al diagnstico es el Proteochip
dos Unidos han analizado por microarreglos las diferen- derivado del conocimiento de la expresin total de protenas
cias en la expresin de genes con M. tuberculosis de un agente patgeno especfico, tiene como fundamento el
desarrollado extracelularmente y con el bacilo infectando uso de una membrana de nylon como soporte slido que con-
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a macrfagos activados y no activados, han encontrado
que 44 genes del bacilo son inducidos intensamente con
tiene decenas o centenas de protenas caractersticas de uno o
varios patgenos, el ensayo est basado en la reaccin ant-
macrfagos activados, es decir macrfagos que son capa- geno anticuerpo (como en los inmunoensayos tipo ELISA)
ces de ejercer toda su capacidad antimicrobiana en contra emite una seal fluorescente que es detectada y analizada en
de este bacilo. Lo que sugiere la presencia de algn me- un sistema computarizado, y se reconoce as la presencia del
canismo de defensa por parte de M. tuberculosis. agente infeccioso de un paciente.20

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Monografa

Patgeno Interaccin Husped


Husped-Patgeno
Diagnstico Inmunidad innata
Identificacin del Patognesis Clulas
patgeno Mecanismos de dendrticas
interaccin Macrfagos
Epidemiologa
Brotes Muerte celular Inmunidad
Evolucin adaptativa
Activacin de Clulas B
Patognesis rutas metablicas Clulas T
Invasin
Infeccin
Virulencia
Tumorignesis
Resistencia
Antimicrobiana Tratamiento
Figura 1. La investigacin gen-
Vacunas mica con microarreglos posibilita
el estudio del perfil de expresin
de genes entre el husped y el pa-
tgeno o analizar por separado
cada uno de ellos, de acuerdo a la
orientacin de la investigacin.

Otra derivacin de la protemica son nuevas vacunas con- tentes de esta bacteria, por lo cual se requieren nuevos frma-
tra agentes infecciosos. El conocimiento del proteoma bacte- cos o antibiticos para su control.27
riano permite evaluar protenas como potenciales antgenos Recientemente McKinney y col.28 han analizado una ruta
especficos en la respuesta inmune con capacidad protectora metablica muy importante para M. tuberculosis sobre todo
y fabricar vacunas. cuando infecta a macrfagos, la ruta del glioxalato, y propo-
Tal es el caso de una nueva vacuna contra la tuberculosis. nen inhibir con nuevos compuestos qumicos a enzimas de esta
En 1921 A. Calmette y C. Guerin desarrollaron la vacuna ruta como la isocitrato liasa y ocasionar la muerte del bacilo.29
BGC antituberculosa con el bacilo M. bovis vivo atenuado y El humano carece de esta ruta metablica y es posible que la
ha sido aplicada en todo el mundo. Estudios genmicos re- aplicacin de un nuevo frmaco no cause toxicidad.
cientes muestran que este bacilo ha perdido regiones en su Por otro lado est el empleo de azoles o compuestos qu-
genoma (regiones RD) durante los subcultivos o pases del micos que inhiben a los citocromos ya que el genoma de M.
microorganismo desde 1921, por lo tanto las protenas con tuberculosis muestra la presencia de 20 genes que codifican
capacidad de proteccin inmune se han perdido o las prote- a citocromos. Los azoles son compuestos qumicos emplea-
nas expresadas no son suficientes para proporcionar inmuni- dos en la medicina como antifngicos (fluconazol, ketocona-
dad al individuo;21,22 recientes estudios del proteoma de M. zol) pero tienen un efecto txico en el humano cuando se
tuberculosis y de inmunologa estn caracterizando prote- administran a largo plazo. Guardiola y col. proponen el desa-
nas candidatos a vacuna.23-25 rrollo de nuevos azoles que sean especficos para M. tuber-
Por otra parte la informacin derivada de la secuenciacin culosis.31 El desarrollo de nuevos agentes antituberculosos
de genomas puede ser aplicada al desarrollo de nuevos medi- basados en la genmica van a influir en el control de la tuber-
camentos para combatir enfermedades infecciosas que mani- culosis a nivel mundial y su impacto ser determinante. Estu-
fiestan drogo-resistencia a los frmacos o antibiticos de uso dios de este tipo se estn realizando para otros microorganis-
actual. As surge la farmacogenmica que busca las vas me- mos infecciosos que afectan a la salud.
tablicas que puedan ser inhibidas por nuevas estructuras
qumicas y destruir al agente patgeno.26 edigraphic.com
Existe una urgencia mundial para contener a la tuberculo-
La genmica y su integracin en la medicina

sis drogo-resistente pues M. tuberculosis ha desarrollado me- La investigacin genmica aplicable a la infectologa, va
canismos de resistencia a las drogas tradicionales como iso- a acelerar la aparicin de nuevos mtodos de diagnstico, va-
niazida, rifampicina, etambutol, etc. Se corre el riesgo un serio cunas, y medicamentos. Sin embargo, conforme avanza el
problema de salud mundial al aparecer las cepas multirresis- nuevo milenio las complejidades en los problemas de salud

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Enrique Melndez Herrada y cols. MG

existentes en los pases en subdesarrollo :rop odarobale


requieren FDP
de estrate- 7. Cole ST, Brosch R, Parkhill J, Garnier T, Churcher C, Harris D et al.
gias efectivas. Situaciones donde aproximadamente cuatro Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the
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millones de nios muerenVC ed AS,ao
cada cidemihparG
por enfermedades infec- 8. Rhodius V, Van Dyk KT, Gross C, La Rossa RA. Impact of genomic
ciosas, para las cuales vacunas u otras formas de prevencin technology on studies of bacterial gene expression. Annu Rev Micro-
arap
deberan estar disponibles. Esto presenta incongruencias en- biol 2002; 56: 599-624.
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acidmoiB
fisticacin arutaretiLen:cihpargideM
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