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ANE ORIGINAL BREVE 4/10/07 19:11 Pgina 484

(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2007; 54: 484-498) FORMACIN CONTINUADA

Formacin
acreditada
Sepsis grave y shock sptico
M. P. Rodrigo Casanova1, J. M. Garca Pea1, V. Rodrguez1, M. Ortega1, L. Aguilera Celorrio2
Servicio de Anestesiologa y Reanimacin. Hospital de Basurto. Vizcaya.

Resumen Severe sepsis and septic shock

La sepsis y el sndrome de disfuncin multiorgnica
debido a esta entidad producen ms del 60% de las
muertes en los pacientes crticos, a pesar de las mejoras
introducidas en la asistencia a estos pacientes. A conti-
nuacin describimos la fisiopatologa, epidemiologa,
definicin clnica y marcadores bioqumicos que ayuden
en el diagnstico, graduacin de la severidad y progre-
sin de la infeccin a sepsis y de sepsis severa a shock
sptico. Nos centramos en las guas de tratamiento de la
Campaa Sobrevivir a la Sepsis, aadiendo informa-
cin sobre artculos de relevancia publicados posterior-
mente. Se ha utilizado como base de datos Ovid Medline
desde 1997 hasta finales del 2006.
Palabras clave:
Sepsis, shock sptico. Sndrome de disfuncin multiorgnica.
Polimorfismo gentico. Tratamiento. Mortalidad.
Summary
Sepsis and consequent multiorgan dysfunction syn-
drome are responsible for over 60% of deaths in patients
receiving critical care in spite of improvements in
patient management. We describe the pathophysiology,
epidemiology, clinical picture, and biochemical markers
that contribute to the diagnosis and assessment of infec-
tion severity and progression of infection to sepsis and
from severe sepsis to septic shock.
Our focus is on the guidelines of the Surviving Sepsis
Campaign, complemented with additional information
published since those guidelines appeared. The Ovid
MEDLINE database was used for a search from 1997
through 2006.
Key words:
Sepsis. Septic shock. Multiorgan dysfunction syndrome. Genetic
polymorphism. Therapeutics. Mortality.

ndice 1. Introduccin
1. Introduccin La sepsis es la primera causa de ingreso y la enfer-
2. Fisiopatologa medad con mayor prevalencia en las Unidades de Cui-
3. Definicin dados Intensivos (UCI)1, siendo responsable de ms
4. Marcadores bioqumicos fallecimientos que el cncer de mama, prstata o el
5. Epidemiologa infarto agudo de miocardio. Gracias al consenso halla-
6. Tratamiento: do en las definiciones y los estadios de la sepsis, en los
Resucitacin inicial ltimos aos hemos conocido datos ms precisos acer-
Infeccin ca de su epidemiologa, elevada incidencia y mortali-
Tratamiento de soporte: Ventilacin, infusin, dad.
presores. Si bien hasta hace unos aos la piedra angular en el
Otros tratamientos: Esteroides, PCA, control tratamiento del shock sptico eran los antibiticos2, y
glucemias, hemodinamia y reemplazamiento renal sin olvidar su gran importancia, se ha visto que utili-
zando medidas como la resucitacin agresiva precoz
guiada por objetivos, se reduce la mortalidad un 16%3.
1
Mdico Adjunto. 2Jefe de Servicio y Profesor Titular.
Por otra parte el tratamiento con Protena C Activa-
Correspondencia: da, en un determinado grupo de pacientes, disminuye
M. P. Rodrigo Casanova la mortalidad en un 6,1%, segn el estudio PRO-
Servicio de Anestesiologa y Reanimacin
Hospital de Basurto WESS4.
Avda. Montevideo, 18 Con el objetivo de reducir la mortalidad de la sepsis
48013 Bilbao grave en un 25% y con fecha para evaluar la consecu-
E-mail: casanova18@telefonica.net
cin de este objetivo para el 2009, se desarroll la
Aceptado para su publicacin en julio de 2007. Campaa Sobrevivir a la Sepsis (CSS) como un
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esfuerzo conjunto en el que han participado tres socie-
dades cientficas, la European Society of Intensive
Care Medicine, el Internacional Sepsis Forum, y la
Society of Critical Care Medicine.
La CSS se ha desarrollado en tres fases:
1. Declaracin de Barcelona
2. Creacin de las pautas de actuacin clnica sobre
sepsis grave y shock sptico
3. Implantacin de las medidas teraputicas efecti-
vas en la prctica clnica
En este momento nos encontramos en la tercera fase
de la campaa de la implantacin de las medidas a
nivel local. Para ello se han diseado las sepsis bund-
les, grupos de medidas basadas en la evidencia que,
aplicadas de manera conjunta, pueden mejorar el pro-
nstico en mayor medida que si se aplican de manera
individual. Su cumplimiento es susceptible de ser
medido de manera precisa y su impacto resulta fcil de
evaluar; la definicin de indicadores de calidad en el
tratamiento de la sepsis constituye otra herramienta
destinada a favorecer la implantacin de medidas tera-
puticas y evaluar la calidad asistencial en distintas
unidades5.
Su cumplimiento se divide en dos fases:
A) Primeras 6 horas, dirigido a la resucitacin de la
sepsis. Son 5 medidas:
1- Medicin de niveles cido lctico en plasma.
2- Hemocultivos antes de la antibioterapia.
3- Administracin de los antibiticos un mximo de
3 horas tras el ingreso hospitalario, reduciendo el
intervalo a una hora en caso de estar ingresado en
UCI.
4- Ante hipotensin o aumento del cido lctico,
20 ml/kg de cristaloides (o su equivalente en coloides)
y si es necesario vasopresores.
5- Inicialmente el aporte extra de fluidoterapia, no
precisa de la medicin de la PVC, si persiste, bolos de
fluidos para PVC 8 mmHg.
Alcanzar SvcO2 70%.
B) Primeras 24 horas
1- Bajas dosis de esteroides.
2- Drotrecogina activada.
3- Adecuado y estricto control de la glucemia.
4- Limitar las Presiones plateau del respirador
a 30 cmH2O.
2. Fisiopatologa
La sepsis es consecuencia de una respuesta inmuno-
lgica patolgica a la infeccin. En ella estn incluidos
patgenos, clulas inmunolgicas, epitelio, endotelio y
sistema neuroendocrino. Se producen mediadores
proinflamatorios que contribuyen a la erradicacin de
37
M. P. RODRIGO CASANOVA ET AL Sepsis grave y shock sptico
los microorganismos invasores y antiinflamatorios que
modulan esta respuesta6.
El sistema inmunolgico es el encargado de recono-
cer y reaccionar ante seales internas peligrosas. Entre
estas se incluyen molculas exgenas, molculas aso-
ciadas a patgenos como la endotoxina (lipopolisac-
rido), lipoprotenas, otras protenas de membrana, fla-
gelina, fimbriae, peptidoglucano, peptidoglucano
asociado a lipoprotena y cido lipoteicoico. Estas
seales son reconocidas por un patrn especfico de
receptores celulares que inducen la liberacin de cito-
cinas.
La induccin de la sepsis se origina por la libera-
cin de la endotoxina o lipopolisacrido (LPS) de las
bacterias gramnegativas (G-), del cido lipoteicoico y
peptidoglucanos de las grampositivas (G+), y tambin
de los antgenos vricos o fngicos7.
Es un mecanismo complejo que se inicia con la acti-
vacin de la cadena inflamatoria a travs de receptores
celulares. En el caso del LPS, es necesaria su unin al
LPB (LPS binding protein), glucoprotena de fase
aguda sintetizada en el hgado8.
El receptor ms caracterstico, del complejo LPS
LPB es el CD14 que se encuentra en la superficie
celular de monocitos y neutrfilos. Otros receptores
situados en la membrana de los macrfagos son los
llamados toll like (TLR), de los que existen diez
tipos3,4. El TLR-4 reconoce la unin LPS-LPB con el
CD-14 y mediante las protenas adaptadoras MyD88 y
TIRAP se une al receptor de la interleukina 1 asocia-
do a cinasa (IRAK) (Figura 1). El TLR-29 reconoce
estructuras de G(+), micobacterias y hongos. El pepti-
doglicano se une al receptor CD14 y a los receptores
Fig. 1. Cadena de sealizacin celular activada en respuesta al reconoci-
miento de endotoxina bacteriana. LPS: lipopolisacrido. LPB: binding
protein. TLR: toll like receptor. IRAK: interleukina asociada a cinasa.
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TLR-2 y tras esta unin se desencadena la fosforiliza-
cin de varias protenas celulares incluyendo el
MAPK y la transcripcin del factor NF-kappa beta
(Figura 2).
Los mecanismos fisiopatolgicos de la sepsis por
microorganismos G (+) son menos conocidos; pueden
actuar como inductores de la respuesta inflamatoria
componentes de su pared celular (peptidoglicanos y
cido lipoteicoico), cpsulas de polisacridos, cido
hialurnico y factores liposolubles como los superan-
tgenos (TTS-1 del sndrome de shock txico estafilo-
ccico y toxina eritrognica del estreptococo grupo A)
que seran capaces de desencadenar la respuesta infla-
matoria5.
Una de las familias de mediadores de la respuesta
inflamatoria mejor conocida son las citocinas, que son
glucoprotenas de bajo peso molecular que actan
como seales de interaccin celular10. La aparicin de
citocinas funciona como un mecanismo en cadena en
el que la estimulacin de la lnea celular monocito/
macrfago induce la secrecin de una citocina (TNF-
) proinflamatoria, (responsable del inicio de la casca-
da de citocinas)6, esta secrecin inicial se sigue de
ondas de secrecin de citocinas con predominio
proinflamatorio y otras de efecto contrario (Tabla 1).
La clula endotelial es una de las principales clulas
diana de los mediadores inflamatorios7. La disfuncin
orgnica inducida por la sepsis grave es consecuencia
de la alteracin del endotelio8 por:
1. Incremento de permeabilidad capilar.
2. Alteracin de la adhesin leucocitaria al influir
sobre: a) Selectinas o molculas de adhesin leucoci-
taria endotelial (ELAM) responsables de la adherencia
Fig. 2. Cadena de sealizacin celular activada en respuesta al peptido-
glicano.
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TABLA 1
Citocinas
Proinflamatorias Antiinflamatorias
TNF- (factor de necrosis IL-1ra (Antagonista del receptor
tumoral ) de la IL-1)
IL-1 (Interleukina 1) IL-4 (Interleukina 4)
IL-2 (Interleukina 2) IL-6 (Interleukina 6)
IL-8 (Interleukina 8) IL-10 (Interleukina 10)
IL-12 (Interleukina 12) IL-11 (Interleukina 11)
IL-18 (Interleukina 18) IL-13 (Interleukina 13)
TGF- (Factor de crecimiento tumoral )
inicial y diapedesis intravascular de leucocitos; b)
Integrinas CD11a/CD18 y CD11b/CD18 responsables
de la migracin transendotelial de los polimorfonu-
cleares; c) Molculas de adhesin intercelular (ICAM)
y de adhesin de la clula vascular (VCAM).
3. Alteracin del tono vascular (vasodilatacin
perifrica), como consecuencia de la liberacin por las
clulas endoteliales de xido ntrico, potente vasodila-
tador que acta como mediador del shock sptico.
4. Modificacin de la coagulacin, favoreciendo el
predominio procoagulante y antifibrinoltico (coagula-
cin intravascular diseminada)9.
Adems de la activacin celular y secrecin de cito-
cinas, la respuesta inflamatoria a la sepsis incluye12:
1. Activacin de la cadena de protenas plasmticas
2. Sistema del complemento: su activacin estimula
la adhesin y degranulacin de los polimorfonucleares
con produccin de radicales libres.
3. Coagulacin:
a. Aumento de la expresin del factor tisular (FT) e
inicio de la va extrnseca de la coagulacin generan-
do trombina.
b. Disminucin de sustancias anticoagulantes: como
la antitrombina III y protena C activada. Disminucin
de la capacidad fibrinoltica por accin directa del
TNF e IL-1 al reducir ambos la actividad del activador
tisular del plasmingeno (TPA), y estimulando la
expresin endotelial del inhibidor 1 del plasmingeno
activado (PAI-1) y del inhibidor de la fibrinolisis acti-
vado por la trombina (TAFI).
4. Activacin de mediadores lipdicos:
a. Factor activador de las plaquetas (PAF), potente
vasodilatador aunque en el lecho vascular pulmonar,
renal y coronario provoca vasoconstriccin. Incremen-
ta la permeabilidad vascular, estimula la adhesividad y
la activacin plaquetaria, de los neutrfilos y su degra-
nulacin con la liberacin consiguiente de leucotrienos
y produccin de superxido.
b. Eicosanoides: prostaglandinas (PGE), tromboxa-
nos (TXA) y leucotrienos. Actan localmente en dife-
rentes rganos. La PGE2 es un potente vasodilatador
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que contribuye a los fenmenos hipotensivos de la
sepsis. El TXA2 es un potente vasoconstrictor que
acta a nivel pulmonar al mismo tiempo que potencia
la agregacin plaquetaria y la formacin de micro-
trombos13.
5. Activacin de la va del xido ntrico (NO)10. El
NO est implicado en la hipotensin y en la depresin
miocrdica propia de la sepsis.
6. Produccin de radicales libres (RLO). Se produ-
cen por la degranulacin de los PMN y por metabolis-
mo de los eicosanoides. Los RLO actan:
a. Causando lesin en la membrana celular por
degradacin de los lpidos y protenas (incluyendo el
ADN).
b. Produciendo alteraciones en la deformabilidad
eritrocitaria perjudicando a la circulacin y aumentan-
do los dficit titulares de perfusin.
c. Induciendo un aumento de la permeabilidad del
endotelio que contribuye al edema.
En definitiva, las principales modificaciones fisio-
patolgicas que se producen en la sepsis son: 1 Un
estado de vasodilatacin persistente; 2 Incremento en
la permeabilidad de los capilares sistmicos; 3 Desa-
rrollo progresivo de disfuncin miocrdica; 4 Cambio
en el transporte, extraccin y utilizacin del oxgeno a
nivel tisular y 5 Alteracin de la coagulacin en un
sentido marcadamente procoagulante.
La respuesta frente a una infeccin grave es varia-
ble dependiendo de diferentes factores. Se han identi-
ficado polimorfismos genticos, variantes allicas, que
pueden explicar la susceptibilidad a las infecciones y
la importante variabilidad interpersonal en la respues-
ta ante infecciones similares.
Entre los polimorfismos genticos de molculas y
receptores encargados de reconocer la endotoxina se
describen:
1- Los polimorfismos de la protena ligadora del
polisacrido, que incrementan el riesgo de sepsis, sin
afectar a la mortalidad11.
2- Los polimorfismos del receptor CD14, concreta-
mente los portadores del genotipo TT de este polimor-
fismo, presentan una mortalidad significativamente
superior.
3- Entre los polimorfismos genticos de citocinas
proinflamatorias destacan:
1. Polimorfismos del factor de necrosis tumoral,
con resultados contradictorios en cuanto a la repercu-
sin sobre el pronstico de los pacientes con sepsis.
2. Polimorfismos de la familia de la interleucina 1,
con riesgo de fallecer significativamente superior para
pacientes homocigticos para el alelo RN2.
3. Polimorfismos de la interleucina 6, con mortali-
dad significativamente inferior en pacientes quirrgi-
cos, en sujetos homocigotos GG12.
39
M. P. RODRIGO CASANOVA ET AL Sepsis grave y shock sptico
3. Definicin de sepsis
La definicin y las manifestaciones clnicas de la
sepsis han supuesto un motivo de controversia, tanto
por la importancia de la enfermedad en cuanto a inci-
dencia y altas tasas de mortalidad, como por la difi-
cultad en la determinacin de manera consensuada de
una definicin que permita realizar un diagnstico
certero a la cabecera del paciente y establecer un tra-
tamiento adecuado lo ms precoz posible, impidien-
do la evolucin a fallo multiorgnico, de pronstico
peor.
En 1992 el American College of Chest Physicians
(ACCP) y la Society of Critical Care Medicine
(SCCM) celebraron una Conferencia de Consenso13 en
la que se establecieron las definiciones en un intento
de acabar con la terminologa confusa que exista en el
contexto de los pacientes spticos. Se introdujo el tr-
mino Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica
(SRIS) definido como la respuesta generalizada del
organismo ante determinados estmulos, cuya presen-
cia puede deberse etiologa infecciosa o no infecciosa,
en la que aparecen dos o ms de los siguientes hallaz-
gos clnicos:
Temperatura mayor de 38C o menor de 36C
Frecuencia cardiaca mayor de 90 latidos por
minuto.
Hiperventilacin con frecuencia respiratoria > 20
respiraciones por minuto o PaCO2 < 32 mmHg.
Alteracin del recuento de leucocitos con ms de
12.000 o menos de 4.000/mm 3, o ms del 10% de
cayados.
Sin embargo, estos criterios son poco especficos
para diagnosticar la causa del sndrome o para identi-
ficar distintos patrones de respuesta del husped. As,
en una nueva Conferencia de Consenso de los mismos
organismos celebrada en 200118 se propuso un listado
ms amplio de criterios diagnsticos de inflamacin
sistmica en respuesta a la infeccin. La identifica-
cin de algunos de estos criterios llevara de una
manera rpida a concluir que un paciente parece sp-
tico. Es importante enfatizar que ninguno de estos
criterios (detallados en la Tabla 2) es especfico para
la sepsis14.
Basndose en los sntomas y signos anteriormente
expuestos se han propuesto los siguientes sndromes
spticos o estadios de la sepsis,segn la conferencia de
consenso SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (Levi et al,
2003)18.
Sepsis: SRIS debido a infeccin documentada, cl-
nica y/o microbiolgicamente.
Sepsis grave: sepsis asociada a disfuncin org-
nica, hipotensin [presin arterial sistlica (PAS)
< 90 mmHg o disminucin de la PAS en 40 mmHg o
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TABLA 2 4. Marcadores bioqumicos

Criterios diagnsticos de inflamacin sistmica
en respuesta a la infeccin
Variables Temperatura >38C o <36C
generales Frecuencia cardiaca > 90 lpm
Frecuencia respiratoria > 20 rpm o PaCO2 <32
mmHg
Alteracin del estado mental
Edema significativo o un balance hdrico positivo
(>20 ml/Kg en 24 h)
Hiperglucemia (>120 mg/dl en ausencia de diabetes)
Variables Leucocitos> 12000 o <4000 /mm3 o >10% de cayados
inflamatorias PCR > 2 desviaciones estndar sobre niveles nor-
males
Procalcitonina >2 desviaciones estndar sobre
niveles normales
Variables Hipotensin arterial (PAS <90 mmHg, PAM <70
hemodinmicas mmHg o descenso de la PAS >40 mmHg sobre los
valores basales)
SvO2< 70%
ndice cardiaco > 3,5 L /min /m2
Variables de Hipoxemia (PaO2/FiO2 < 300)
disfuncin Oliguria aguda (< 0,5 ml/Kg/h)
orgnica Aumento de creatinina > 0,5 mg/dl
Anomalas de la coagulacin (INR > 1,5 o APTT >
60 s)
Ileo (ausencia de ruidos intestinales)
Trombocitopenia < 100000 /l
Hiperbilirrubinemia > 4 mg/dl
Variables Hiperlactacidemia > 1 mmol/L
indicativas de Disminucin del relleno capilar o livideces
hipoperfusin
tisular
ms con respecto a valores basales, en ausencia de
otras causas de hipotensin] o hipoperfusin (acido-
sis lctica, oliguria, alteracin aguda del estado men-
tal...).
La disfuncin orgnica puede definirse utilizando la
escala SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assess-
ment)15 descrita en la Tabla 3.
Shock sptico: Hipotensin debida a la sepsis,
que persiste a pesar de la administracin de lquidos,
acompaada de alteraciones de la perfusin o disfun-
cin de rganos. O necesidad de frmacos vasoactivos
para mantener la presin arterial.
La Conferencia de Consenso del 200118 sobre defi-
niciones de la sepsis confirm la alta sensibilidad de
los criterios clnicos que definen el SRIS y la muy baja
especificidad, limitando la utilidad diagnstica de
estos criterios y poniendo de manifiesto la necesidad
de buscar marcadores biolgicos para su mejor defini-
cin y un rpido diagnstico.
Se han estudiado diversas molculas como posibles mar-
cadores de infeccin. Por su relevancia clnica destacan:
Procalcitonina.
Protena C reactiva.
Elastasa de los neutrfilos.
Interleuquina 6.
Procalcitonina
En condiciones habituales, la calcitonina se produce
en las clulas C de la glndula tiroidea, despus de un
proceso de proteolisis en su hormona que es la Procal-
citonina (PCT).
En situaciones de infeccin bacteriana con repercu-
sin sistmica y shock sptico se puede encontrar la
PCT ntegra en plasma. Aunque el lugar exacto de pro-
duccin de PCT en la sepsis no es conocido, se espe-
cula que macrfagos y monocitos de hgado y otros
rganos son los principales orgenes20.
Los niveles de PCT inferiores a 0,5 ng mL-1 indican
infecciones virales o procesos inflamatorios crnicos
no infecciosos. Niveles entre 0,5-2 ng mL-1 se obtienen
en pacientes politraumatizados, quemados o postqui-
rrgicos16. Concentraciones superiores a 2 ng mL-1 se
observan en pacientes con sepsis, siendo los niveles
superiores a 10 ng mL-1 en los casos de sepsis grave o
shock sptico. La produccin de PCT es inducida por
endotoxinas y exotocinas bacterianas y diversas citoci-
nas17. Aparece en plasma a las 3 h del inicio de la sep-
sis, con un pico srico a las 6 horas mantenindose
hasta 24 horas. La especificidad y sensibilidad de la
PCT como marcador de la sepsis es claramente supe-
rior a la de otros marcadores biolgicos18.

TABLA 3
Escala SOFA19
0 1 2 3 4

Respiratorio PO2/FiO2 > 400 400 300 200 100

Renal Creatinina/diuresis < 1,2 1,2-1,9 2,0-3,4 3,5-4,9 o <500 mLd-1 5 o <200 mLd-1
Heptico bilirrubina <1,2 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 12
Cardiovascular No hipotensin PAM < 70 DA o DBT 5 DA > 5 o N/A 0,1 DA > 15 o N/A > 0,1
Hematolgico plaquetas >150 150 100 50 20
Neurolgico Glasgow 15 13-14 10-12 6-9 <6
PAM= presin arterial media; DA= dopamina; SBT= dobutamina; N/A=noradrenalina/Adrenalina.

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Protena C reactiva
La protena C reactiva (PCR), protena de sntesis
heptica, es un marcador inespecfico de inflamacin.
Los valores normales son menores a 10 mg L-1. Povoa,
en un estudio realizado en pacientes crticos23, encon-
traron que un punto de corte de la PCR igual o supe-
rior a 50 mg L-1, discrimina el origen infeccioso de la
respuesta inflamatoria de otras causas, con una sensi-
bilidad y especificidad del 98% y del 75% respectiva-
mente. Sin embargo, no se han encontrado diferencias
en los niveles de PCR en pacientes con sepsis, sepsis
grave o shock sptico.
Elastasa de los neutrfilos
Esta protena es liberada al plasma en situaciones de
SRIS, pero no es un buen marcador para diferenciar
SRIS de sepsis. Se puede detectar elastasa en el bron-
coaspirado de pacientes con SDRA, e incrementos
importantes de elastasa en sangre se correlacionan con
elevada mortalidad en pacientes spticos24.
Interleuquina 6
La interleuquina 6 es un biomarcador que indica la
severidad de la respuesta inflamatoria, este marcador
no es epecfico para la infeccin bacteriana. La inter-
leuquina 6 es inducida despus de ciruga, con enfer-
medades autoinmunes, trasplantes e infecciones vira-
les. Aunque los niveles altos de interleuquina 6 se ven
en pacientes con sepsis severa y shock sptico, un
estudio reciente ha demostrado que no es el marcador
ideal para el diagnstico de la progresin de sepsis a
sepsis severa o shock septico.
Los marcadores bioqumicos en la sepsis slo deben
usarse en la prctica clnica si cumplen ciertos requisi-
tos que se relacionen directamente con cambios tera-
puticos. En la actualidad slo la procalcitonina cumple
dichos requisitos: diagnstico de infeccin bacteriana,
diagnstico de la severidad de la respuesta inflamatoria
sistmica y progresin de la infeccin a sepsis y de la
sepsis severa a shock sptico, as como respuesta a la
terapia y estimacin del pronstico. Se recomienda la
utilizacin de la PCT en el diagnstico de shock spti-
co, ya que hay estudios y datos clnicos que demuestran
su gran ayuda en el diagnstico y pronstico25.
5. Epidemiologa
La sepsis y el sndrome de disfuncin multiorgnico
debido a la sepsis producen ms del 60% de las muer-
tes en las Unidades de Cuidados Crticos (UCC)26.
41
M. P. RODRIGO CASANOVA ET AL Sepsis grave y shock sptico
En el metaanlisis de Friedman27 se determin que
la mortalidad atribuible a la sepsis era del 49,7% de
los casos, con una amplia variabilidad segn los estu-
dios analizados, entre el 40 y el 80%.
Clsicamente la etiologa ms frecuente de la sepsis
haban sido las bacterias G(-), aunque en los ltimos
aos ha aumentado la incidencia por G(+), que han lle-
gado a alcanzar el 52,1% de los casos en algunas
series. Actualmente las G(-) suman un 37% de los
casos, las infecciones polimicrobianas el 4,7% y las
fngicas el 4,6%28. Un 9% de los pacientes con sepsis
progresan a sepsis severa y 3% de las sepsis severa
evolucionan a shock sptico. En un estudio espaol la
bacteriemia nosocomial aparece en un 3,6% de los
ingresos en UCI, presentando sepsis un 62,8% de
ellas, sepsis grave un 18,5% con una mortalidad glo-
bal del 41,6%29. Hay que diferenciar entre la inciden-
cia de sepsis en unidades de crticos mdicos que es de
alrededor del 47% y la de las unidades postquirrgicas
que slo alcanza el 18,2%27.
La etiologa de la infeccin condiciona la mortali-
dad: las infecciones causadas por Candida y/o Entero-
coco son las que presentan mayores tasas de mortali-
dad (30-40%), mientras que las causadas por
Estafilococos coagulasa negativos son las ms benig-
nas (15-20%). La mortalidad por G(+) no se ha modi-
ficado, en cambio la debida a G(-) est disminuyendo
progresivamente. El pronstico empeora si la causa de
la sepsis es una infeccin nosocomial27.
El foco de infeccin tambin es un factor determi-
nante de la mortalidad; as, las infecciones intraabdo-
minales, de vas areas inferiores y aquellas en las que
no se identifica el foco casual se asocian a pronstico
peor.
El fallo multiorgnico es un factor de riesgo de
incremento de la mortalidad, aumentando del 15% en
pacientes sin fallos orgnicos hasta el 70% en pacien-
tes con fallo de tres o ms rganos27.
El recientemente publicado estudio SOAP30 (Sepsis
Ocurrence in Acutelly ill Patients) confirma en una
muestra amplia y heterognea de hospitales europeos
que la sepsis es quiz la enfermedad ms frecuente que
se atiende en la UCI en la actualidad, y que se distin-
gue de otras enfermedades atendidas en UCI por su
mayor gravedad, disfuncin de rganos, necesidad de
medidas diagnsticas y teraputicas invasivas y morta-
lidad.
En el 2007, ha sido publicado un artculo en Crit
Care Med sobre la incidencia y mortalidad de la sep-
sis en Espaa. Se trata de un estudio de cohortes pros-
pectivo, realizado durante 4 meses consecutivos del
ao 2003 en tres hospitales de Madrid. La mortalidad
de los pacientes con sepsis grave sin shock es del
20,7%, con shock sptico es del 45,8%31.
489
484-498C07-12347.ANE ORIGINAL BREVE 4/10/07 19:11 Pgina 490
Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 54, Nm. 8, 2007
6. Tratamiento
El reconocimiento de la sepsis grave motiv el
desarrollo de la campaa Sobrevivir a la sepsis; la
campaa arranc el ao 2002 con la Declaracin de
Barcelona, en que se hizo una declaracin de inten-
ciones y una llamada a la accin: existen medidas tera-
puticas eficaces que, puestas en prctica de manera
racional, pueden reducir la mortalidad de la sepsis; con
una estrategia dirigida a la concienciacin de profesio-
nales y el desarrollo de guas de prctica clnica basa-
das en la evidencia, se puede conseguir un objetivo
ambicioso: reducir la mortalidad de la sepsis grave en
un 25%, para el 2009.
En el ao 2004 se publicaron en las revistas Inten-
sive Care Medicine y Critical Care Medicine las pri-
meras pautas de actuacin clnica sobre la sepsis gra-
ve y el shock sptico, que se estn revisando
peridicamente con el fin de mantenerlas actualizadas
basndose en nuevos conocimientos32.
Basndose en la citada campaa describimos a con-
tinuacin el tratamiento, al que hemos aadido todos
los artculos de relevancia clnica publicados poste-
riormente.
Todas las medidas teraputicas van acompaadas
del grado de recomendacin y de evidencia33 (Tabla 4).
1. Tratamiento en la resucitacin inicial
La terapia precoz3 (dentro de las primeras 6 horas de
ingreso) intenta ajustar o adaptar la funcin cardiaca al
nuevo estado de agresin (sepsis). Esta modalidad de
tratamiento pretende mejorar la precarga, la postcarga
y la contractilidad cardiaca para obtener un equilibrio
adecuado entre la oferta y la demanda de oxgeno34.
La resucitacin inicial de un paciente con sepsis
grave o sepsis que induce hipoperfusin tisular (hipo-
perfusin o acidosis lctica) debera comenzar tan
pronto como el sndrome es reconocido en quirfano,
urgencias, planta de hospitalizacin y no debera retra-
sarse pendiente del ingreso en la unidad de cuidados
crticos. La hiperlactacidemia en ausencia de hipoten-
sin es frecuente y se asocia a una elevada mortalidad
(56%), y el aclaramiento de lactato en las 6 primeras
horas en respuesta a la resucitacin inicial es un buen
indicador de pronstico35.
Los objetivos en la sepsis que induce hipoperfusin,
incluyen todos los siguientes:
1. Presin venosa central (PVC): 8-12 mmHg
(1215 en ventilacin mecnica).
2. Presin arterial media 65 mmHg.
3. Diuresis 0,5 mL Kg-1 h-1.
4. Saturacin venosa mixta de oxgeno (SvcO2)
70%.
490
TABLA 4
Grados de evidencia y de recomendacin
de las medidas teraputicas
Grados de evidencia
I- Ensayos aleatorizados con resultados concluyentes
II- Pequeos ensayos aleatorizados con resultados inciertos
III- Grandes controles no aleatorizados, actuales
IV- Controles no aleatorizados, histricos y opiniones de expertos
V- Series de casos, estudios no controlados y opiniones de expertos
Grados de recomendacin
A- Basado en al menos dos estudios con nivel de evidencia I
B- Basado en un estudio de nivel de evidencia I
C- Basado slo en estudios de nivel de evidencia II
D- Basado en al menos un estudio de nivel de evidencia III
E- Basado en evidencia de niveles IV o V
La optimizacin hemodinmica precoz tiene como
objetivo restaurar el balance entre el aporte y deman-
da de oxgeno en casos de sepsis grave y shock spti-
co en las primeras 6 horas de tratamiento. Se debe
alcanzar un adecuado aporte de oxgeno mediante la
normalizacin de volumen intravascular (precarga)
con monitorizacin de la PVC; de la presin sangunea
(postcarga) con monitorizacin de la presin arterial
media; de la contractilidad cardiaca con monitoriza-
cin de su frecuencia y ritmo para evitar la taquicar-
dia. La monitorizacin de la saturacin venosa central
(SvcO2) guiar a la consecucin del adecuado balance
entre el aporte y demanda de oxgeno sistmico, y la
resolucin de la hipoxia tisular global36.
Si la SvO2 de 70% no se alcanza con la resucitacin
de fluidos, y la PVC es de 8-12 mmHg, la transfusin
de concentrado de hemates para alcanzar un hemato-
crito 30% y/o la administracin de dobutamina son
necesarios para alcanzar los objetivos citados.
Con estas medidas se observ una reduccin del
16% en la mortalidad a los 28 das en el grupo de resu-
citacin inicial.
2. Tratamiento de la infeccin
El manejo de los pacientes con sepsis requiere un
adecuado tratamiento antibitico, el cual incluye dosis
necesaria, correcto tiempo de perfusin y buena pene-
tracin en el rgano blanco. El manejo antibitico es
uno de los determinantes ms importantes en la evolu-
cin de los pacientes; hay que considerar que la admi-
nistracin de un tratamiento antibitico inicial inade-
cuado, la pobre penetracin en el foco, o el retraso en su
administracin se ha visto asociado a progresin de la
sepsis a shock sptico y a una mortalidad ms elevada37.
La localizacin del origen de la sepsis debera ser el pri-
mer escaln en la evaluacin clnica, para ello adems
de cultivos en diferentes localizaciones, recurriremos a
tcnicas de radiodiagnstico como radiografas de trax,
ecografas, tomografa axial computarizada.
42
484-498C07-12347.ANE ORIGINAL BREVE 4/10/07 19:11 Pgina 491
Control de la infeccin es el trmino que describe la
intervencin usada para controlar el foco de infeccin.
La intervencin puede ser un procedimiento quirrgi-
co (desbridamiento de un tejido necrtico-infectado),
la retirada de un catter infectado, colocar un tubo de
toracostoma para evacuacin de un empiema, drenaje
percutneo de colecciones intraabdominales guiado
por ecografa, etc. El control de la infeccin es una
importante medida en el manejo del paciente sptico,
ya que la presencia de un nido infeccioso persistente
garantiza la progresin del SRIS a shock sptico y de
ste a disfuncin multiorgnica. El inadecuado control
de la infeccin se asocia a un mal pronstico. Muchos
de estos pacientes son de alto riesgo quirrgico, por su
estado general, sin embargo si el proceso sptico es la
causa de su inestabilidad, el retraso de la ciruga en
espera de un tratamiento mdico para su realizacin en
mejores condiciones es un error y resulta en un em-
peoramiento del pronstico del paciente38.
2.1. Diagnstico
Se deberan extraer muestras para cultivar siempre
antes del comienzo de la terapia antimicrobiana39. Para
optimizar la identificacin del organismo causante, se
deberan obtener por lo menos dos muestras, una per-
cutnea y otra a travs de cada catter vascular,
(excepto los que lleven colocados menos de 48 horas).
Los cultivos de otras muestras como orina, lquido
cefalorraqudeo, heridas, secreciones respiratorias u
otros fluidos tambin deberan ser obtenidos antes de
iniciar la terapia antimicrobiana.
La obtencin de cultivos perifricos y a travs de
catteres vasculares es importante. Si el mismo ger-
men se aisla de ambos, la probabilidad de que sea el
causante de la sepsis aumenta. Adems si el cultivo a
travs del catter vascular es positivo mucho antes que
el cultivo perifrico (por ejemplo, > 2 horas antes),
aumenta la probabilidad de que el catter vascular sea
la fuente de infeccin40.
Tambin se deberan realizar estudios de imagen
que pueden identificar la fuente de infeccin y ayudar
a su drenaje, sin embargo, puede que algunos pacien-
tes estn inestables y no puedan ser trasladados fuera
de las UCC. En estas circunstancias se puede recurrir
a ultrasonidos.
2.2. Tratamiento antibitico
La terapia antibitica intravenosa debera ser
comenzada dentro de la primera hora de diagnstico de
la sepsis, una vez obtenidos las muestras para cultivos.
La precoz y correcta resucitacin hemodinmica junto
con la adecuada prescripcin antibitica, son dos de las
43
M. P. RODRIGO CASANOVA ET AL Sepsis grave y shock sptico
piedras angulares para mejorar el pronstico de la sep-
sis.Un reciente artculo, concluye que la administracin
eficaz del antimicrobiano dentro de la primera hora de
la hipotensin documentada se asocia con un incre-
mento de la supervivencia al alta del hospital41.
La terapia emprica debera incluir uno o ms fr-
macos con actividad contra organismos patgenos
(bacterias u hongos). La eleccin del frmaco debera
ser guiada por los patrones de susceptibilidad de micro-
organismos en la comunidad y en el hospital. Aunque
la restriccin del uso de antibiticos es importante para
limitar la sobreinfeccin y para disminuir el desarrollo
de resistencias, los pacientes con sepsis severa o shock
sptico, requieren antibiticos de amplio espectro has-
ta que el organismo causante y la susceptibilidad anti-
bitica hayan sido definidos. Es entonces cuando la
restriccin del nmero de antibiticos y el estrecha-
miento del espectro de la terapia antimicrobiana es una
importante y responsable estrategia para minimizar el
desarrollo de resistencias y abaratar costes.
Los regmenes antimicrobianos deberan ser siem-
pre reevaluados cada 48-72 horas basndose en la res-
puesta clnica y microbiolgica, con el propsito de
disminuir el espectro antibitico para prevenir el desa-
rrollo de resistencias, reducir toxicidad y costes42. Una
vez que el patgeno es identificado no hay evidencia
de que la terapia combinada sea ms efectiva que la
monoterapia. Algunos expertos prefieren la terapia
combinada en el caso de las Pseudomonas. La dura-
cin del tratamiento debera ser entre 7-10 das y ser
guiada por la respuesta clnica.
La neumona asociada a ventilacin mecnica cau-
sada por Pseudomonas aeruginosa se asocia con
aumento en la mortalidad y prolongacin de la estan-
cia en UCC, por lo que el tratamiento emprico de los
pacientes con factores de riesgo para desarrollar esta
neumona (EPOC, ventilacin mecnica superior a 8
das y exposicin previa a antibiticos) debe incluir la
administracin de una terapia antibitica combinada,
con agentes con actividad antiseudomnica, hasta que
el diagnstico microbiolgico se haya establecido43.
La mayora de expertos recomiendan una terapia
combinada en aquellos pacientes neutropnicos con
sepsis severa o shock sptico. La duracin del trata-
miento depender de la duracin de la neutropenia.
3. Tratamiento de soporte: Ventilacin, infusin,
presores44
3.1. Ventilacin mecnica en la sepsis y shock sptico
En la sepsis y shock sptico se producen, como ya
ha sido descrito, una liberacin de mediadores infla-
491
484-498C07-12347.ANE ORIGINAL BREVE 4/10/07 19:11
Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 54, Nm. 8, 2007
matorios y procoagulantes que pueden conducir al
desarrollo de lesin pulmonar aguda (LPA) y sndrome
de distrs respiratorio agudo (SDRA). La ventilacin
mecnica que en muchas ocasiones es necesaria apli-
car a estos pacientes debe reunir una serie de condi-
ciones:
a) Evitar altos volmenes corriente que produzcan
elevadas presiones meseta. Se debe comenzar con
volmenes corriente de 6 mL Kg-1 de peso corporal
calculado (Apndice 1) con el objetivo de mantener
unas presiones meseta < 30 cm H2O.
Un amplio ensayo45 con estrategia de limitacin de
presin y volumen disminuy la mortalidad en un 9%
en los pacientes ventilados con volmenes corrientes
de 6 mL Kg-1 de peso corporal calculado mientras se
mantuvo una presin meseta < 30 cm H2O.
b) La hipercapnia puede ser tolerada en pacientes
con LPA/SDRA si es necesaria para mantener los
volmenes corriente y presin meseta objetivo (hiper-
capnia permisiva).
Permitir una modesta hipercapnia por utilizar vol-
menes corriente o minuto limitados ha demostrado ser
seguro en pequeas series de pacientes en estudios no
aleatorizados46. Debe limitarse en pacientes con acido-
sis metablica y est contraindicada en pacientes con
hipertensin intracraneal. La perfusin de bicarbonato
sdico puede considerarse en pacientes seleccionados
para facilitar el empleo de hipercapnia permisiva.
c) Se debe utilizar una mnima presin espiratoria al
final de la espiracin (PEEP) para evitar colapso pul-
monar al final de la espiracin. El nivel de PEEP se
relaciona con los requerimientos de FiO2 que manten-
gan una adecuada oxigenacin (Tabla 5). Algunos
autores utilizan el nivel de PEEP que consiga la com-
pliancia toracopulmonar ms favorable, reflejo de un
adecuado reclutamiento pulmonar.
d) Se debe considerar la posicin prona en pacien-
tes que requieren niveles de FiO2 o presiones meseta
potencialmente nocivos, siempre que no suponga alto
riesgo de efectos adversos el cambio de posicin.
Varios estudios han demostrado que la mayora de los
pacientes con LPA/SDRA responden con una mejora
en la oxigenacin cuando se les cambia a posicin pro-
na. Un amplio estudio multicntrico de pacientes en
posicin prona durante 7 horas/da no demostr dismi-
nucin de la mortalidad en pacientes con LPA/SDRA;
sin embargo, un anlisis post hoc mostr resultados
Nivel de PEEP en relacin a los requerimientos de FiO245
FiO2 0,3 0,4 0,4 0,5 0,5
PEEP 5 5 8 8 10
492
Pgina 492
ms favorables en el subgrupo de pacientes con menor
PaO2/FiO247.
e) A menos que est contraindicado, los pacientes
en ventilacin mecnica deben tener la cabecera incor-
porada 45 sobre el plano horizontal para prevenir la
aparicin de neumona asociada al ventilador48. Se ha
demostrado que esta posicin desciende la incidencia
de este tipo de neumona y est considerada como
indicador de calidad en los pacientes con ventilacin
mecnica.
f) La pauta de desconexin de la ventilacin mec-
nica debe ajustarse al modelo habitual (Figura 3). No
hay ninguna razn para que los pacientes con
LPA/SDRA tengan diferentes protocolos de weaning
que los pacientes con insuficiencia respiratoria de
otras etiologas.
3.2. Reposicin con fluidos
La reposicin de fluidos se puede realizar con coloi-
des o cristaloides, no hay evidencia de la superioridad
de ninguno de ellos49.
La reposicin de fluidos se puede realizar a una
velocidad de 500-1000 mL de cristaloides o 300-500
mL de coloides en 30 minutos y repetir en base a la
respuesta (incremento en presin arterial y gasto uri-
nario) y la tolerancia (evidencia de sobrecarga de volu-
men intravascular).
3.3. Vasopresores
Cuando con una reposicin apropiada de fluidos, no
se consigue restaurar una adecuada presin arterial y
perfusin orgnica, se debera comenzar la terapia con
vasopresores50, la cual tambin puede ser requerida
cuando estamos realizando la reposicin de fluidos,
hasta que se corrija la hipovolemia.
La noradrenalina o la dopamina pueden utilizarse
como frmacos de primera eleccin en la hipotensin
del shock sptico.
Bajas dosis de dopamina no deberan ser utilizadas
para proteccin renal como parte del tratamiento de la
sepsis. Un metaanlisis comparando bajas dosis de
dopamina y placebo en pacientes crticos, no demostr
mejora de los parmetros (niveles de creatinina, nece-
sidad de terapias de reemplazamiento, gasto urinario y
tiempo para la recuperacin de la funcin renal) o
TABLA 5
0,6 0,7 0,7 0,7 0,8 0,9 0,9 0,9 1,0
10 10 12 14 14 14 16 18 20-24
44
484-498C07-12347.ANE ORIGINAL BREVE 4/10/07 19:11 Pgina 493
Fig. 3. Protocolo de weaning. PEEP: Presin positiva al final de la espi-
racin; FR/Vc: Frecuencia respiratoria/Volumen corriente; TA: Tensin
arterial; VM: Ventilacin mecnica; SaO2: Saturacin arterial de oxge-
no. 1Opciones: Tubo en T; Presin continua en la va area de 5 cm H2O;
Bajo nivel de presin soporte (5-10 cm H2O, segn el tamao del tubo
endotraqueal).
resultados (supervivencia en la unidad de cuidados cr-
ticos o al alta del hospital, estancia en el hospital, arrit-
mias). Por los datos disponibles, no se sostiene la
administracin de bajas dosis de dopamina para man-
tener la funcin renal51.
Todos los pacientes que requieren vasopresores
deberan de tener canalizada una arteria para control
de la presin arterial.
La vasopresina es una hormona de estrs liberada
endgenamente con importancia en el shock, restaura
el tono vascular en el shock vasopljico (resistente a
catecolaminas), al menos por 4 mecanismos: a travs
de la activacin de los receptores vasculares V1, por
modulacin de los canales de Katp (canales de pota-
sio ATP dependientes), y del xido ntrico y potencia-
cin de agentes vasoconstrictores52. Segn la campaa
Sobrevivir a la sepsis, el uso de la vasopresina pue-
de ser considerado en pacientes con shock refractario,
tras una adecuada reposicin de fluidos y dosis mxi-
45
M. P. RODRIGO CASANOVA ET AL Sepsis grave y shock sptico
mas de vasopresores convencionales. En adultos se
debe de administrar en perfusin entre 0,01-0,04 uni-
dades min-1; dosis mayores presentan riesgo de isque-
mia coronaria.
Sin embargo, mltiples estudios cuestionan el uso
de la vasopresina en el shock distributivo53. El Vaso-
pressin and Septic Shock Trial (VASST)52, es un ensa-
yo aleatorizado que compara terapia vasopresora con-
vencional versus vasopresina en shock sptico, con la
mortalidad a los 28 das como primer objetivo del
estudio. El estudio se ha presentado en 19 Congreso
de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva,
ESICM, celebrado en Barcelona, en septiembre del
2006 y muestra en el anlisis de subgrupos que la aso-
ciacin de vasopresina puede reducir la mortalidad con
respecto a la noradrenalina sola en los pacientes con
shock sptico menos grave.
3.4. Terapia inotrpica
En pacientes con bajo gasto, tras una adecuada resu-
citacin con fluidos, la dobutamina puede ser usada
para incrementar el gasto cardaco. Si se usa en pre-
sencia de baja presin arterial, debe asociarse a terapia
vasopresora.
No se recomienda una estrategia para aumentar el
ndice cardaco hasta niveles supranormales. Dos estu-
dios clnicos prospectivos54, incluyendo pacientes crti-
cos, no consiguieron demostrar beneficio del aumento
del transporte de oxgeno a niveles supranormales por
el uso de dobutamina.
4. Otros tratamientos y medidas en la sepsis
4.1. Esteroides
Se recomienda hidrocortisona durante 7 das a dosis
de 200-300 mg d-1 en bolos o perfusin en 24 horas, en
pacientes en shock sptico, en los cuales, a pesar del
aporte adecuado de lquidos, se requiere terapia vaso-
presora para mantener una adecuada presin sangu-
nea. Dosis mayores de 300 mg d-1 no deberan ser usa-
dos en el tratamiento del shock sptico. El dficit de
cortisol, el mayor glucocorticoide producido por la
corteza adrenal, se asocia con incremento de la morbi-
mortalidad del paciente sptico. Un estudio randomi-
zado multicntrico con pacientes en shock sptico
severo, demostr una significante reversin del shock
y reduccin de la mortalidad, en pacientes con insufi-
ciencia adrenal relativa (definida como incremento de
cortisolemia 9 g dL-1 tras administracin de ACTH
a altas dosis, 250 g)55. Posteriormente Siraux et al56
493
484-498C07-12347.ANE ORIGINAL BREVE 4/10/07 19:11 Pgina 494
Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 54, Nm. 8, 2007
han demostrado que los valores de cortisol srico
medidos a los 30 y 60 minutos tras dosis ms bajas de
ACTH (1 g) pueden identificar pacientes con insufi-
ciencia suprarrenal funcional que pasaban desapercibi-
dos con las dosis de 250 g. Los pacientes con impo-
sibilidad de aumentar la cortisolemia tras la
administracin de ACTH (9 g dL-1 o ms) se les con-
sidera no respondedores o sin reserva funcional
suprarrenal. Los clnicos no deberan esperar a los
resultados de estimulacin de la ACTH para la admi-
nistracin de glucocorticoides.
Por ltimo, es importante recordar que no deben ser
administrados corticoides en el tratamiento de la sep-
sis en ausencia de shock. Sin embargo, es necesario
comentar que existen discrepancias; como acabamos
de citar la campaa sobrevivir a la sepsis recomien-
da su utilizacin independientemente de la funcin
suprarrenal, por el contrario, el American College of
Critical Care Medicine Task Force indica su uso ni-
camente en shock sptico refractario o en pacientes
con insuficiencia adrenal.
En el estudio Corticus presentado por Sprung en el
ESICM 2006, en Barcelona no se han encontrado dife-
rencias en la mortalidad a los 28 das ni en el conjun-
to de todos los pacientes, ni entre los que respondieron
a la prueba de ACTH, ni entre los que no respondie-
ron. Los pacientes tratados con hidrocortisona tuvieron
una mejor respuesta hemodinmica (reversin ms
rpida del shock). No se encontraron diferencias en los
efectos adversos (infecciones, polineuropata).
4.2. Protena C activada
La protena C es una molcula de elevado peso
molecular, vitamina K dependiente, sintetizada en el
hgado como zimgeno (forma inactiva) Se convierte
en protena C activada (PCA) por el complejo trombi-
na-trombomodulina. La PCA es un potente inhibidor
de la generacin de trombina al inactivar de forma
irreversible los factores Va y VIIa en el endotelio vas-
cular; esta inactivacin provoca una prolongacin en
el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT)
La PCA tiene tambin efecto profibrinoltico al inhibir
el inhibidor de la fibrinolisis PAI-157 Tambin la PCA
posee efectos antiinflamatorios, reduciendo la produc-
cin de citocinas y la apoptosis celular58.
Los niveles de PCA se encuentran disminuidos en
dficit de vitamina k, insuficiencia heptica, coagula-
cin intravascular diseminada (CID) y sepsis grave.
En la sepsis grave la reduccin de los niveles de PCA
es casi constante. El descenso es precoz en la sepsis,
es un marcador de gravedad y tiene valor pronstico.
La PCA humana recombinante (PCAhr) (drotreco-
gina-alfa activada) acta de manera anloga a la PCA
494
nativa: inhibe la coagulacin, reduce la inflamacin y
aumenta la fibrinolisis. La protena C activada es el
primer tratamiento de eficacia probada en la sepsis59.
El estudio PROWESS4, fue el primero en demostrar
la utilidad de la PCA en la spsis grave, se trata de un
ensayo clnico fase III, aleatorizado, multicntrico
(164 hospitales en 11 pases), doble ciego, en el que se
administr a los pacientes (1.690) placebo o bien dro-
tecogina alfa activada (protena C activada humana
recombinante Xigris) a dosis de 24 g Kg-1 h-1, duran-
te 96 horas. La infusin de PCAhr produce un descen-
so dosis dependiente de los niveles de dmeros D,
como consecuencia del efecto anticoagulante del fr-
maco. Sin embargo, finalizado el periodo de infusin
de 96 horas se observa una elevacin de rebote en los
niveles de dmeros D, lo que indica que ese periodo de
tratamiento puede suponer en algunos casos una reso-
lucin incompleta y abogara por la prolongacin del
tratamiento. El tratamiento con PCA se asoci a una
reduccin estadsticamente significativa de la mortali-
dad por cualquier causa a los 28 das. La mortalidad de
los pacientes tratados con PCA fue del 24,7%, frente
al 30,8% del grupo placebo, lo que supone una reduc-
cin del riesgo absoluto del 6,1% y un nmero nece-
sario de tratamientos para salvar una vida de (NNT) de
16.
Un anlisis detallado de subgrupos puso de mani-
fiesto que el beneficio sobre la mortalidad se concen-
traba en los subgrupos de mayor riesgo de muerte
(puntuacin Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation (APACHE-II) por encima del percentil 50,
con puntuaciones superiores a 24 puntos o disfuncin
de dos o ms rganos, o mortalidad esperada superior
al 30%). En los pacientes con disfuncin de dos o ms
rganos, que constituyeron el 75,2% de los pacientes
reclutados en el estudio PROWESS, y que correspon-
de a la indicacin de PCA aprobada en Europa, el tra-
tamiento redujo la mortalidad a los 28 das comparado
con placebo (26,5% frente a 33%) lo que supone una
reduccin del riesgo absoluto del 7,4%. La reduccin
de riesgo de muerte aument con el nmero de rga-
nos disfuncionantes, siendo del 1,7% con disfuncin
de un rgano, 5,3% con dos, 8,2% con tres y 10,6%
con cuatro o ms rganos. No se observaron diferen-
cias en la eficacia del tratamiento en los distintos sub-
grupos analizados (foco de infeccin, tipo de microor-
ganismo, rganos disfuncionantes, edad sexo, etc.).
La PCA se recomienda en pacientes de alto riesgo
de muerte (APACHE) II 25, sepsis que induce fallo
multiorgnico, shock sptico o sepsis que induce
(SDRA) y sin contraindicaciones absolutas relaciona-
das al aumento de riesgo de sangrado.
Los resultados del estudio Enhance60, publicado en
2005, son similares al estudio Prowess, aunque es
46
484-498C07-12347.ANE ORIGINAL BREVE 4/10/07 19:11 Pgina 495
necesario resear que se trata de un estudio abierto, no
randomizado61. Por otra parte, un metanalisis recien-
temente publicado, el estudio Adress62, requerido por
la FDA (Food and Drug Administration) para evaluar
la eficacia de la PCA en adultos con sepsis severa y
bajo riesgo de muerte, ha confirmado los estudios de
subgrupos del estudio Prowess: en los pacientes de
menos riesgo, con disfuncin de un nico rgano, la
PCA no ha conseguido disminuir la mortalidad. Todos
los estudios publicados hasta el 2005, confirmaban las
indicaciones de la PCA citadas en la campaa sobrevi-
vir a la sepsis63.
Actualmente la utilizacin de la PCA est siendo
sometida a una amplia polmica destacando artculos
como el de Gardlund64 que concluye que si bien los
efectos secundarios y el coste de la PCA estn bien
documentado, su eficacia no, por lo que se requiere la
realizacin de nuevos estudios.
A destacar la editorial publicada en New England
que polemiza sobre el papel de la industria farmacu-
tica en la implantacin de las guas de prctica clnica
de la CSS, ms concretamente en la utilizacin de la
PCA65.
4.3. Administracin de productos sanguneos
Una vez que la hipoperfusin se ha resuelto y en
ausencia de circunstancias extremas, como una arte-
riopata coronaria severa, hemorragia aguda o acidosis
lctica, la transfusin de hemates debera indicarse
solamente cuando los niveles de hemoglobina descien-
den <7 g dL-1, para alcanzar cifras entre 7-9 g dL-1.
Hay que considerar que las transfusiones de hema-
tes aumentan el transporte de oxgeno, pero pueden
no modificar el consumo66. La eritropoyetina no se
recomienda como tratamiento especfico de la anemia
asociada con sepsis severa, pero puede ser usada en
pacientes spticos cuando haya otras razones acepta-
das para la administracin de eritropoyetina, como el
fallo renal que induce compromiso en la produccin
de clulas rojas.
El uso rutinario de plasma fresco congelado para
corregir las alteraciones de laboratorio del estudio de
coagulacin, no se recomienda en ausencia de sangra-
do o planes de procedimientos invasivos.
La administracin de antitrombina no se recomien-
da para el tratamiento de la sepsis grave y el shock
sptico.
Un estudio clnico en fase III utilizando altas dosis
de antitrombina no demostr ningn efecto beneficio-
so en la mortalidad total a los 28 das, en enfermos con
sepsis grave o shock sptico. Altas dosis de antitrom-
bina se asociaban con aumento del riesgo de sangrado
cuando se administra con heparina67.
47
M. P. RODRIGO CASANOVA ET AL Sepsis grave y shock sptico
En pacientes con sepsis grave, las plaquetas deberan
ser administradas cuando el recuento sea <5.000/mm3, a
menos que haya riesgo de sangrado, en cuyo caso situa-
remos el umbral entre 5.000-30.000/mm3. Niveles supe-
riores a 50.000/mm3 se requieren para procedimientos
quirrgicos invasivos.
4.4. Sedacin, analgesia y bloqueo neuromuscular en
la sepsis
Se deben usar protocolos cuando se requiere seda-
cin en los pacientes crticos que precisan ventilacin
mecnica, estos protocolos deberan incluir un objeti-
vo de sedacin medido por escalas estndar32.
Se recomienda la interrupcin diaria de la sedacin,
para la valoracin del enfermo segn la escala elegida
y la reconsideracin de la dosis utilizada32.
El uso de protocolos de sedacin (con la interrup-
cin diaria y la disminucin de la dosis, si es necesa-
rio) ha demostrado reduccin en la duracin de la ven-
tilacin mecnica, tiempo de estancia y frecuencia de
traqueotomas68.
Los bloqueantes neuromusculares (BNM) deberan
ser evitados en todo lo posible en los pacientes spti-
cos, basndose en el riesgo de prolongado bloqueo
neuromuscular al suspender la medicacin. Si el blo-
queo neuromuscular es necesario para la ventilacin
mecnica, se debera monitorizar la profundidad de la
relajacin muscular mediante el tren de cuatro32. Se ha
descrito debilidad musculoesqueltica prolongada en
pacientes crticos tras el uso de relajantes neuromus-
culares de accin intermedia o larga, este riesgo se
puede reducir monitorizando el bloqueo69.
4.5. Control de la glucemia
La hiperglucemia es de frecuente aparicin en los
pacientes crticos y su incremento est determinado
por varios factores, el aumento de las hormonas con-
trarreguladoras es un importante estmulo para ello y
desde hace aos se considera que en los pacientes sp-
ticos se desarrolla una relativa resistencia perifrica
a la insulina. El estudio de Van den Berghe70 demostr
una reduccin de la mortalidad de un 3,4% en el gru-
po de pacientes en que se trataba la hiperglucemia si el
valor inicial era superior a 110 mg/dL-1. El riesgo de
hipoglucemia es elevado con este punto de corte.
La campaa sobrevivir a la sepsis recomienda que
tras la estabilizacin inicial de los pacientes con sepsis
severa, el objetivo es mantener la glucemia por debajo
de 150 mg dL-1. Estudios que abogan por el control
estricto de la glucemia, utilizan infusiones continuas
de insulina y glucosa, siendo con estos protocolos
necesario la monitorizacin frecuente, al inicio del
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protocolo (cada 30-60 min) y posteriormente una vez
estabilizados los niveles, cada 4 horas.
En pacientes con sepsis severa, una estrategia de
control de la glucemia debe incluir un protocolo de
nutricin, con el uso preferencial de la ruta enteral.
4.6. Reemplazamiento renal
En fallo renal y en ausencia de inestabilidad hemo-
dinmica, la hemofiltracin venovenosa continua y la
hemodilisis intermitente son consideradas equivalen-
tes. La hemofiltracin continua ofrece un manejo ms
fcil del balance de fluidos en pacientes spticos ines-
tables hemodinmicamente.
Desde hace varios aos se est evaluando la efi-
ciencia y eficacia de las tcnicas de depuracin extra-
rrenal (TDER) en la sepsis grave, tanto si existe insu-
ficiencia renal como en aquellos casos en los que el
rin todava est preservado. Hasta la actualidad lo
que est consensuado y publicado es que el uso de las
TDER en la sepsis en ausencia de insuficiencia renal
aguda (IRA) se debe restringir a estudios controlados
y aleatorizados71.
4.7. Terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato se utiliza con idea de
mejorar la hemodinmica o reducir los requerimientos
de vasopresores, no se recomienda para el tratamiento
de la acidosis lctica con pH7,1532.
4.8. Profilaxis de la trombosis venosa profunda
Los pacientes con sepsis severa deberan recibir pro-
filaxis para la trombosis venosa profunda con heparinas
de bajo peso molecular o heparinas no fraccionadas.
Para los pacientes spticos que tengan contraindicado
el uso de heparina (trombocitopenia, severa coagulopa-
ta, sangrado reciente, sangrado activo o hemorragia
intracerebral reciente), se recomienda el uso de dispo-
sitivos profilcticos mecnicos, como las medias de
compresin intermitente. En pacientes de muy alto
riesgo, como aquellos con sepsis grave e historia de
trombosis venosa profunda se recomienda la combina-
cin de medidas farmacolgicas y mecnicas32.
Aunque no se ha realizado ningn estudio especfi-
camente en pacientes con sepsis grave, los estudios
realizados en pacientes crticos incluyen un nmero
significativo de pacientes spticos.
4.9. Profilaxis de la lcera de estrs
La profilaxis de la lcera de estrs debera ser dada
a todos los pacientes con sepsis severa. Los inhibido-
496
res de los receptores H2 son ms eficaces que el sucral-
fato y son los frmacos de eleccin. Los inhibidores de
la bomba de protones no han sido estudiados compa-
rndolos directamente con los antagonistas H2, por lo
que su eficacia relativa es desconocida.
Aunque no se han realizado estudios especficos en
pacientes con sepsis grave los estudios con pacientes
crticos, incluyen un gran nmero de pacientes spti-
cos. Adems, las condiciones que muestran beneficio
para la profilaxis de la lcera de estrs (coagulopata,
ventilacin mecnica, hipotensin) estn frecuente-
mente presentes en los pacientes con sepsis severa o
shock sptico.
4.9. Consideraciones para la limitacin del soporte
La planificacin de los cuidados avanzados, inclu-
yendo la comunicacin del pronstico y los fines rea-
les del tratamiento, deberan ser discutidos con los
familiares. La decisin de soporte menos agresivo o
retirada del soporte puede ser lo ms beneficioso para
el paciente.
En octubre del 2006, se ha publicado en N Engl J
Med72, un artculo de revisin sobre el tratamiento de
la sepsis. Repasa los diferentes tratamientos descritos
en profundidad anteriormente (y basados en la CSS).
Como conclusin determina que el manejo de la sep-
sis requiere del tratamiento precoz guiado por objeti-
vos durante las primeras 6 horas; ventilacin pulmonar
protectora; antibiticos y posiblemente PCA .
En otro sentido, respecto al uso de corticoides,
vasopresina y terapia con insulina debido a la existen-
cia de controversia concluye la necesidad de realiza-
cin de ms estudios.
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