E 36-020-A-10

Enciclopedia Mdico-Quirrgica E 36-020-A-10 (2005)

Fisiologa del dolor

D. Le Bars
J.-C. Willer
Resumen. Desde 1993, fecha en que los autores hicieron la ltima revisin de la fisiologa
del dolor, los conocimientos han experimentado una notable evolucin, sobre todo en lo
relativo a los mecanismos perifricos elementales, como los nuevos pptidos, los receptores o
los factores neurotrficos que intervienen en los fenmenos inflamatorios. Por tanto, esta
actualizacin de la fisiologa del dolor no es una simple reescritura de la versin antigua,
sino un intento de sntesis organizada de los nuevos conocimientos. La primera y ms
significativa parte de esta exposicin est dedicada al cuadro puramente fisiolgico del
dolor agudo (dolor-nocicepcin), es decir, el que es til para la proteccin del organismo. En
la segunda parte se considerarn, desde el punto de vista de los mecanismos
fisiopatolgicos, algunos trastornos de estos sistemas, tanto en lo que se refiere a los
sndromes dolorosos crnicos como a los sndromes de analgesia.
2005 Elsevier SAS, Pars. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Fisiologa del dolor; Mecanismos perifricos; Mecanismos centrales;

Sistemas intrnsecos de control del dolor; Fisiopatologa de los sndromes
dolorosos crnicos; Sndromes de analgesia congnita

Introduccin embargo, pueden estar relacionados con el dolor). De hecho,

Los fundamentos de la medicina son comprender, prevenir
y curar la enfermedad y tambin comprender, prevenir y
aliviar el dolor. En efecto, el dolor representa ms del 90%
de las causas de consulta. Este sntoma subjetivo, complejo
y multidimensional resulta, sin embargo, difcil de definir.
El vocabulario mdico dispone de muchas locuciones o
calificativos que permiten diferenciar los dolores (de
pualada, lancinante, fulgurante, etc.) que,
ciertamente, reflejan la variedad de sensaciones percibidas
pero que, al mismo tiempo, ilustran la dificultad de
describirlo de una manera precisa. La Asociacin
Internacional para el estudio del dolor (International
Association for the Study of Pain, IASP) lo define como
una sensacin desagradable y una experiencia emocional
en respuesta a una alteracin de los tejidos real o potencial,
o descrita en estos trminos. Desde el punto de vista
fisiolgico, hay que evitar la confusin con otros trminos
mal definidos, como el sufrimiento o el estrs (que, sin
D. Le Bars : EMI-Inserm 0331, Facult de mdecine Piti-Salptrire, 91, boulevard de lHpital,
75013 Paris, France.
J.-C. Willer
Adresse e-mail: willer@ccr.jussieu.fr
EMI-Inserm 0349 et laboratoire de neurophysiologie, Facult de mdecine Piti-Salptrire,
91, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France.
existen diversos factores cuya complejidad supera la de los
fenmenos puramente biolgicos, ya que dependen del
estado afectivo o emocional y de la motivacin del enfermo,
que perturban el estudio del dolor. Por ejemplo, se sabe que
una herida grave produce menos dolor en un herido en el
campo de batalla que recibe tratamiento en un hospital de
campaa que en el contexto de angustia y desesperacin
desencadenado por un accidente civil [6]. Estos factores, que
pertenecen a la esfera psicolgica y a las funciones
cognitivas, contribuyen en gran medida a la dificultad para
cuantificar el dolor. Desde el punto de vista mdico, la
influencia de la psicologa del observador resulta esencial;
en los estudios con doble anonimato, el poder de sugestin
del mdico y de los actos mdicos es de tal magnitud que,
en una poblacin determinada, el efecto placebo no es nunca
inferior al 30-35% [13]. Se sabe, adems, que los analgsicos
mayores no son siempre eficaces en todos los pacientes, lo
que supone una medida del margen de iniciativa que se deja
al mdico. Por tanto, hay que tener cuidado antes de atribuir
xito teraputico a una medicacin supuestamente
analgsica.
En cuanto a los sistemas sensoriales, el dolor constituye una
seal de alarma que protege al organismo, pues
desencadena reacciones cuya finalidad radica en reducir la
causa y, por tanto, limitar las consecuencias; en este caso se
habla de nocicepcin. Al contrario de lo que podra
pensarse, su desaparicin o abolicin no tiene ventajas, de
manera que los casos patolgicos de insensibilidad
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
congnita al dolor, verdaderos experimentos de la
naturaleza, son dramticos y obligan a establecer un
entorno protegido para evitar que estos pacientes sufran
continuas heridas, quemaduras o fracturas (cf infra). Slo
desde una perspectiva finalista puede concebirse el hecho
de que un sistema tan complejo como el que genera el dolor
no haya podido evolucionar a travs de las trampas de la
seleccin sin que las especies animales hayan obtenido
beneficios. Sin embargo, al igual que otras funciones del
organismo, el sistema que genera el dolor tambin puede
enfermar. Cuando se considera el dolor crnico, que en el
ser humano puede durar meses o aos, el efecto fisiolgico
protector cede su lugar a un estado patolgico que no slo
es intil, sino que se convierte en nocivo para el enfermo,
en familia y su entorno socioprofesional. Sin duda, el caso
ms comn es la lumbalgia, pero el ms trgico sigue siendo
el del cncer terminal. Por ltimo, como demuestran los
dolores neuropticos, no existe una relacin estricta entre el
estmulo causal y la sensacin resultante. El dolor puede
existir incluso sin un estmulo corporal aparente o real (p.
ej., el amputado al que le duele el miembro que ya no tiene
-algohalucinosis-, dolores neurolgicos de origen central,
etc.)
En la primera parte se tratar el cuadro fisiolgico del dolor
agudo, es decir, el producido por estmulos nociceptivos que
suscita reacciones de proteccin del organismo. En una segunda
parte se considerarn los trastornos de este sistema a travs de
sus mecanismos fisiopatognicos.
Aspectos psicofisiolgicos
En el ser humano se describen cinco sentidos (vista, odo,
tacto, gusto y olfato), pero tambin pueden definirse otras
modalidades sensoriales. As, la sensibilidad corporal o
somatostesia se descompone en grandes funciones, cada una
de ellas constituida, a su vez, por varias sensibilidades
elementales:
la funcin exteroceptiva (cutnea, musculoesqueltica,
visceral), que comprende las sensibilidades al tacto, la
presin y las vibraciones (mecanocepcin), la sensibilidad
trmica (termorrecepcin) y la sensibilidad a los estmulos
nocivos (nocicepcin);
la funcin propioceptiva, que informa al sistema nervioso
central acerca de la posicin y el movimiento de los
segmentos corporales y del cuerpo en el espacio;
la funcin interoceptiva, que informa al sistema nervioso
central del estado del medio interno, por ejemplo de la
presin arterial o de la concentracin de CO2 en la sangre.
La interfase entre la energa fsica del estmulo y el sistema
sensorial est formada por estructuras celulares
especializadas llamadas receptores sensoriales.
En este punto, hay que aclarar un problema semntico. En
el presente captulo, el trmino receptores se utilizar en
dos sentidos distintos, aunque ntimamente relacionados. El
primero se refiere a los receptores sensoriales. Un receptor
sensorial es una estructura celular especializada que acta
como interfase entre la energa fsica del estmulo y el
sistema sensorial y que depende de la primera neurona de
la organizacin jerrquica del sistema. A veces, a esta
primera neurona se la llama receptor. Por tanto, existen
receptores nociceptivos o nociceptores. El proceso de
conversin (la transduccin sensorial) se efecta en el lugar
de transduccin del receptor y produce un potencial
generador, el potencial del receptor. Este ltimo, si es
2
Anestesia
suficiente, ser convertido en una serie de potenciales de
accin en el lugar generador del receptor, que transformarn
el mensaje sensorial en una modulacin de frecuencia. Los
nociceptores plantean un problema especial, pues al estar
formados por terminaciones libres amielnicas de fibras
perifricas A y C de tamao muy pequeo no pueden
registrarse. Por el contrario, s es posible registrar la
actividad de una fibra en el seno de un nervio o de su
cuerpo celular en el ganglio raqudeo. Esta fibra, abusando
en cierto modo del lenguaje, se ha llamado receptor
nociceptivo o nociceptor. Se trata de una fibra
arborescente conectada a mltiples terminaciones libres que
constituyen los verdaderos lugares de transduccin. El
segundo sentido del trmino receptor es el ms habitual
de receptor bioqumico. No merece la pena comentar que
un receptor sensorial contiene numerosos receptores
bioqumicos.
Estos receptores se asocian a la primera neurona en el orden
jerrquico de un sistema sensorial. Normalmente, cada
receptor slo puede conducir una forma de energa
(mecnica, calrica, qumica, electromagntica, etc.) y en una
amplitud limitada de la misma (p. ej., los receptores visuales
slo son sensibles a las longitudes de onda comprendidas
entre 375-750 nm del espectro electromagntico, de tal forma
que no pueden percibirse con los ojos los rayos ultravioleta
ni los infrarrojos). Este proceso de conversin recibe el
nombre de transduccin sensorial y se efecta en el lugar
de transduccin del receptor, mediante la produccin de un
potencial generador llamado potencial de receptor, que,
si es suficiente, se convertir en una serie de impulsos
elctricos (potenciales de accin) gracias a un proceso
denominado codificacin neuronal, situado en el lugar
generador del receptor. De esta forma, el mensaje sensorial
se codifica en una modulacin de frecuencia de los
potenciales de accin. La naturaleza de los potenciales de
accin es idntica en todo el sistema nervioso y para todas
las modalidades sensoriales. Por tanto, el tipo de
informacin sensorial que codifican depende del tipo de
receptor y de las vas nerviosas y los lugares de proyeccin
a los que se asocian. El cdigo neuronal puede considerarse
desde el punto de vista de la actividad de una sola neurona,
expresndolo como la frecuencia de los impulsos
engendrados por el receptor. La codificacin suele depender
de la intensidad del estmulo especfico. Asimismo, debe
considerarse, no obstante, con la perspectiva de un conjunto
de neuronas, dado que un estmulo activa inevitablemente
a muchos receptores. La distribucin espacial y temporal de
los receptores activados en la poblacin total de receptores
constituye, por s misma, una informacin que el sistema
sensorial puede utilizar. De esta forma, un estmulo ms
intenso incrementa la frecuencia de descargas de los
receptores y el nmero de receptores activados
(reclutamiento espacial). Por tanto, la intensidad del
estmulo no depende slo de la actividad neuronal
elemental, sino tambin del tamao de la poblacin de
receptores estimulados. El mensaje que elaboran los
receptores sensoriales viaja hacia el sistema nervioso central,
donde sufre, gracias a su paso por una serie de neuronas
interconectadas de forma jerarquizada y a menudo
recurrente, grandes transformaciones antes de convertirse en
una respuesta del tipo, por ejemplo, de una percepcin
sensorial. El concepto de integracin define este doble proceso
de transmisin y modulacim de los mensajes. Es una forma
biolgica de tratar la informacin.
Anestesia Fisiologa del dolor
ESTMULO NOCICEPTIVO
Una gran variedad de tipos de energa (mecnica,
electromagntica, elctrica, calrica, qumica, etc.) puede
activar el sistema nociceptivo, cuya caracterstica comn
parece ser, a priori, la gran intensidad que constituye una
amenaza para la integridad del cuerpo, capaz de provocar
una lesin de los tejidos. Si estos estmulos nociceptivos
desencadenan adems una percepcin dolorosa, se
denominarn alggenos. Si son nocivos, causarn una lesin
que ir acompaada de una reaccin inflamatoria
caracterizada por los signos cardinales clsicos de dolor,
rubor, calor y tumefaccin (edema). Por tanto, el dolor
puede aparecer en ausencia de un estmulo fsico (dolores
espontneos), y un estmulo habitualmente indoloro puede
provocar sensaciones dolorosas (alodinia) o magnificar el
dolor provocado (hiperalgesia). Desde un punto de vista
semntico, pueden discutirse algunos trminos relativos al
dolor. Lo mismo que la aplicacin de mentol excita a los
receptores del fro sin ser, por lo dems, un estmulo
trmico, la capsaicina despierta una sensacin de
quemadura sin causar una lesin hstica. Se trata de un
estmulo nociceptivo en sentido estricto (activa a los
nociceptores) y alggeno (produce dolor), pero no resulta
nocivo. El debate no es slo semntico, ya que una
estimulacin trmica o mecnica ser o no nociva segn la
duracin de su aplicacin. Por tanto, conviene utilizar los
trminos nociceptivo, alggeno y nocivo en el en reacciones neurovegetativas. Adems, y con una relevancia fundamental
momento oportuno, sin embargo, el enfoque reduccionista
no permite hacerlo siempre con discernimiento.
De igual manera, hay que recordar aqu dos fenmenos que
aumentan la complejidad sintomatolgica y semiolgica del
dolor.
Los dolores referidos no se sienten en la regin corporal
estimulada, sino en otra ms o menos alejada. Adems,
pueden ir acompaados de hipersensibilidad (p. ej., dolor
en la regin precordial, la mandbula, el brazo izquierdo o
ambos, en una isquemia del miocardio).
Algunas afecciones neurolgicas se caracterizan por dolores
espontneos peculiares (sensacin permanente de
quemadura o sensacin paroxstica de torsin o de
dislaceracin). Todava ms paradjico puede parecer lo que
se ha convenido en llamar dolor del miembro fantasma,
que se manifiesta tras una desaferentacin (p. ej.,
arrancamiento del plexo braquial o amputacin de un
miembro) y, por tanto, en ausencia de estmulos
nociceptivos y de nociceptores. Incluso es posible provocar
una ilusin de dolor en personas sanas, yuxtaponiendo
sobre la piel placas calientes y fras dispuestas de forma
alternativa, aunque ninguna de ellas sera dolorosa por s
sola en ausencia del resto.
Por otra parte, resulta complicado trasladar el concepto de
estmulo nociceptivo al dominio visceral. En efecto, una
lesin del tejido, incluso amplia, puede ser totalmente
indolora (infarto de miocardio silente, perforacin de
vsceras huecas, procesos neoplsicos, etc.), mientras que la
simple distensin de una vscera hueca desencadena un
dolor atroz (clico nefrtico por litiasis ureteral). Los
cirujanos que operan la pared abdominal con anestesia local
saben, desde hace mucho tiempo, que una lesin visceral
(quemadura o incisin) es indolora cuando sucede en
rganos sanos, pero si existe inflamacin previa
desencadenar un dolor tpico.
En definitiva, es imposible definir un estmulo nociceptivo slo
sobre la base de una forma de energa especfica, ni siquiera por
una caracterstica comn de las distintas formas de energa, por
ejemplo, la intensidad. Por definicin, el carcter nociceptivo de
un estmulo slo se determina por sus consecuencias (lesin
E 36-020-A-10
Factor
cognitivo
Entorno
sociocultural
Percepcin
del
Psicologa dolor
Factor Factor
emocional-
sensorial
motivacional
Psicofisiologa Despertar
Reacciones
somatomotrices
Reacciones
vegetativas
Neurofisiologa
Sistema nociceptivo
Entorno
Estmulo nociceptivo
fsico
Figura 1 En la percepcin dolorosa concurren tres factores. El sistema
sensorial nociceptivo informa de la intensidad, la amplitud, la localizacin,
la duracin y la calidad (presin, calor, fro) del estmulo. Estos datos cons-
tituyen el factor discriminativo sensorial. Por otra parte, el estmulo nocivo
alerta a la persona y dirige su atencin hacia el dolor, dndole prioridad sobre
cualquier actividad que se est desarrollando. El dolor motiva reacciones de
defensa o de huida inmediatas, que se traducen en reflejos somatomotores y
para la supervivencia del individuo, se acompaa de una emocin desagra-
dable que refuerza la motivacin a la accin. Este componente, indisociable e
interdependiente de la experiencia subjetiva, constituye el factor afectivo-
motivacional. Los factores sensoriales y afectivos se interpretan dentro del
contexto presente, de la experiencia previa y de las proyecciones futuras (de-
seo, espera, etc.) a travs de los cdigos y significados que impregnan el me-
dio sociocultural. El conjunto de estos tratamientos centrales de la infor-
macin sensorial y afectiva constituye lo que habitualmente se conoce como
el factor cognitivo de la percepcin del dolor. Estos tres factores discrimina-
tivo sensorial, afectivo-motivacional y cognitivo no slo se influyen mutua-
mente, sino que elaboran una caracterstica propia del sistema nervioso cen-
tral: la experiencia subjetiva de una percepcin dolorosa. Segn [69].
hstica, real o potencial), mientras que su carcter alggeno
(doloroso) slo lo hace por la percepcin que provoca. Estas
peculiaridades sitan al observador en una situacin difcil.
SENSACIONES NOCICEPTIVAS
Y PERCEPCIN DEL DOLOR
El dolor es algo ms que una experiencia sensorial
discriminativa que permite conocer, entre otras cosas, la
intensidad, la localizacin y la duracin de un estmulo
nociceptivo. Adems, se caracteriza por un estado emocional
adverso (afecto de valencia negativa) que da lugar a una
accin (motivacin). Esta emocin es una parte fundamental
e indisociable de la experiencia del dolor, y no una reaccin
a su componente sensorial (Fig. 1) [ 6 9 ] . El dolor es
intrnsecamente desagradable y posee una enorme
capacidad para captar la atencin, interferir en cualquier
actividad que se est realizando y movilizar los recursos y
las estrategias de defensa de quien lo sufre. Algunos autores
lo consideran un signo de la existencia de un estado de
necesidad corporal (como la sed o el hambre), que prepara
para una accin destinada a eliminar la causa y organizar la
reparacin y la recuperacin de la posible lesin. De esta
forma, el dolor se distingue netamente de otros sistemas
sensoriales porque en la elaboracin de una percepcin que se
identifica como un dolor estn ntimamente relacionadas la
sensacin, la emocin y la cognicin.
3
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
SENSACIONES Y REACCIONES
La ausencia de comunicacin verbal representa un obstculo
inevitable a la hora de valorar el dolor en los animales; al
contrario que el polimorfismo del dolor descrito en el ser
humano en tanto que sensacin, el del animal slo puede
valorarse examinando sus reacciones [65, 68]. Es la misma
dificultad a la que se enfrenta el clnico (pediatra, neurlogo,
psiquiatra, etc.) ante un paciente que no puede comunicarse
verbalmente. Slo es posible observar sus reacciones y
suponer que stas expresan la percepcin de las sensaciones
desagradables como respuesta a un estmulo que los
enfermos capaces de comunicarse describiran como
dolorosas. Sin embargo, la existencia de una reaccin no
significa necesariamente la existencia de una percepcin
concomitante [47] , situacin que observan a diario los
anestesistas.
En sentido estricto, slo existe dolor cuando una
informacin determinada (exgena, endgena o de ambos
tipos) que llega al cerebro se hace consciente, es decir,
cuando alcanza la corteza. Se puede plantear entonces la
pertinencia de considerar si un paciente que haya sido
sometido a una lobotoma frontal siente el dolor de la forma
en que a menudo se entiende. En efecto, su percepcin
sensorial del dolor se conserva, pero no va acompaada de
sus dimensiones afectivas y de motivacin. Lo mismo ocurre
con el dolor de los animales, ya que ste, en realidad, no
slo puede ser valorado a partir de referencias
antropomrficas. Por tanto, es imposible negar las
diferencias entre el ser humano y los animales, diferencias
relacionadas con las peculiaridades de las estructuras
cerebrales, en especial con el grado de desarrollo cortical.
En efecto, aunque los sistemas nociceptivos sean muy
antiguos en la escala evolutiva de las especies animales (un
simple paramecio reacciona al pH del medio), han
progresado a travs de las dificultades de la seleccin
natural de forma paralela a la evolucin del sistema
nervioso, para prolongarse con el desarrollo cerebral en los
vertebrados y hacerse ms cortical en los mamferos [56].
Estos ltimos tienen un sistema nociceptivo complejo, pero
es difcil afirmar que sienten todos los dolores del mismo
modo que los seres humanos. Al engendrar la nocicepcin,
o su forma ms elaborada, el dolor, estos sistemas no son
distintos de los dems sistemas sensoriales, en la medida en
que descansan en los mismos principios y estn formados
por las mismas piezas elementales. Los sistemas nociceptivos
son la consecuencia del funcionamiento de una red de neuronas
regidas por fenmenos de excitacin e inhibicin concomitantes.
Sera muy perjudicial para la compresin de los mecanismos
subyacentes pensar de manera sistemtica en dolor cuando se
observa una excitacin neuronal y en analgesia cuando lo que
se observa es una inhibicin.
Mecanismos perifricos
que intervienen en la nocicepcin
Los nervios perifricos garantizan la transmisin centrpeta
y centrfuga de tres tipos de informacin, referidos a la
somatostesia, la motricidad somtica y el sistema vegetativo.
Al contrario de lo que se observa en el resto de funciones
somestsicas y, de forma ms general, en todos los dems
sistemas sensoriales, desde el punto de vista estructural no
pueden definirse unos receptores especializados en la
deteccin de los estmulos nociceptivos como, por ejemplo,
los corpsculos de Pacini, que captan y codifican las
variaciones de presin a la que son sometidos (Fig. 2) [69].
Los mensajes nociceptivos se generan en las terminaciones
4
Anestesia
Figura 2 Principales receptores cutneos. Las fibras C (amielnicas) y
Ad (poco mielinizadas), responsables de las sensaciones termoalgsicas, es-
tn conectadas a terminaciones libres. Las fibras Ab (muy mielinizadas) se
hallan conectadas a receptores bien diferenciados desde el punto de vista his-
tolgico, tales como los corpsculos de Meissner que responden a presiones
dbiles aplicadas sobre la piel, los corpsculos de Ruffini que responden a
las vibraciones de baja frecuencia (50 Hz), los discos de Merkel que respon-
den a las indentaciones de la piel, los receptores de los folculos pilosos que
son de varios tipos, pero que todos responden a los movimientos de los fol-
culos y los corpsculos de Paccini que responden a las vibraciones de alta
frecuencia (300 Hz). Estas fibras se agrupan para formar los nervios, cuyos
cuerpos celulares se encuentran en los ganglios raqudeos. Segn [69].
libres amielnicas, que forman arborizaciones plexiformes en
los tejidos cutneos, musculares y articulares. A
continuacin, estos mensajes son transmitidos por las fibras
nerviosas perifricas que, reunidas en nervios, llevan los
mensajes hacia la mdula espinal, donde se efecta la
primera parada. Estas protoneuronas de terminaciones libres,
cuyas fibras estn muy poco mielinizadas (fibras Ad) o son
amielnicas (fibras C), reciben el nombre de nociceptores porque
codifican preferentemente los estmulos nocivos.
NOCICEPTORES
La ausencia de especificidad del estmulo nociceptivo no
debe inducir a rechazar en bloque el concepto de nociceptor.
Existe un conjunto de receptores asociados a fibras de
calibre fino que se activan de manera exclusiva o preferente
por estmulos naturales de gran intensidad. La estimulacin
selectiva de las fibras finas por microestimulacin elctrica
intraneural desencadena una percepcin de dolor en el ser
humano. Por el contrario, la estimulacin de las fibras
mielnicas de gran calibre (fibras Ab) slo despierta una
reaccin tctil. La latencia de la sensacin de picadura breve
y bien localizada asociada a una rfaga aferente en las fibras
Ad es corta (200-300 milisegundos). Sin embargo, el dolor
que despierta una rfaga aferente en las fibras no
mielinizadas de tipo C es ms tardo (del orden de 2-3
segundos) y se manifiesta en forma de sensacin de
quemadura ms prolongada y difusa. El bloqueo de la
transmisin nerviosa obtenido mediante la aplicacin de un
anestsico local en el nervio anula todas estas sensaciones.
Entre las fibras C, que constituyen el 60-90% del conjunto
de fibras aferentes viscerales, el grupo ms relevante es, sin
duda, el de nociceptores polimodales [45, 58, 60, 78] , que
responden a los estmulos nociceptivos de distinta
naturaleza (trmica, mecnica y qumica). Sin embargo,
algunos de ellos, tanto somticos como viscerales, tambin
se activan por la intensidad de una estimulacin no
dolorosa, tanto ante un estmulo trmico como, sobre todo,
Anestesia Fisiologa del dolor
ante un estmulo mecnico, como, por ejemplo el paso del
dedo sobre la cuerda de una guitarra. La especificidad de
estos nociceptores es muy relativa. Adems, hay que
sealar que los campos perifricos de estas unidades (con
una superficie de 0,01-1 cm2) se superponen en gran medida
unos a otros y recubren igualmente los campos perifricos
de otros tipos de fibras, de modo que la aplicacin de un
estmulo nociceptivo mecnico, incluso poco extenso,
activar al mismo tiempo numerosas fibras Ab, Ad y C.
Se ha subrayado el carcter primitivo de los nociceptores
polimodales, poco especficos y totipotenciales, ya que existen en
los invertebrados como la sanguijuela [60, 105]. El hecho de que
hayan seguido la evolucin de las especies sin perder sus
principales caractersticas indica que su presencia es esencial
para la supervivencia de los individuos. Sin duda, debe
considerrseles en conjunto como un rgano sensorial que
ausculta sin descanso el conjunto del organismo (con la
significativa excepcin de la mdula espinal y del cerebro,
que son insensibles al dolor. Las jaquecas no se deben al
tejido nervioso propiamente dicho, sino a su vascularizacin
y a las meninges). Adems, la densidad media de las
terminaciones libres en la piel nunca es inferior a 600/cm2.
No son una poblacin homognea con caractersticas
funcionales invariables, por ejemplo un umbral elevado. Por
el contrario, son muy diversas y sus propiedades
bioqumicas y biofsicas son dinmicas y se modifican bajo
la influencia de su entorno y de las necesidades del
organismo. Los nociceptores polimodales son muy sensibles
al fenmeno de la sensibilizacin. Cuando un estmulo
nociceptivo se repite, el umbral de activacin disminuye y,
para un estmulo de una determinada intensidad, su
frecuencia de descarga aumenta. Las modalidades de su
activacin tambin pueden evolucionar, de forma que un
mecanorreceptor podr hacerse sensible a los estmulos
trmicos si estos se repiten. Dichos procesos se exageran en
caso de inflamacin (cf infra).
En efecto, adems de su capacidad de reaccin ante
determinadas variaciones mecnicas y trmicas, una
caracterstica comn a la mayora de los nociceptores es la
de ser tambin quimiorreceptores. En realidad, si un
estmulo nociceptivo puede provocar una sensacin
dolorosa, la lesin hstica que provoca ser la responsable
de una serie de acontecimientos estrechamente relacionados
con los procesos inflamatorios generados por la lesin, que
prolongan la activacin de los nociceptores y, sobre todo,
inducen una sensibilizacin. A este respecto, puede pensarse
en la existencia de un sistema de alarma secundario
responsable, en cierta medida, de informar a los centros
superiores del estado de deterioro de un territorio corporal.
Su constante de tiempo es superior a la del sistema de
alarma primario activado por la agresin inicial. Los
comportamientos que desencadena contribuyen a facilitar
las dems funciones biolgicas fundamentales, como el
trofismo y la regeneracin hsticos.
Por tanto, la inflamacin convierte en hipersensibles a los
nociceptores, hasta el punto de que se activan ante estmulos de
intensidad dbil que habitualmente no son dolorosos, como el
roce de las sbanas en un miembro afectado por una
osteomielitis. Algunos nociceptores slo se activan cuando el
tejido est inflamado (nociceptores silentes). Por ltimo, en
ciertas neuropatas perifricas, las fibras aferentes dedicadas a
las sensaciones tctiles en condiciones normales, se modifican y
adquieren determinadas propiedades de las fibras nociceptivas de
calibre fino, siendo capaces de despertar sensaciones dolorosas.
E 36-020-A-10
[59]
ESFERA CUTNEA
Los nervios cutneos estn constituidos por tres grandes
grupos de fibras cuyo cuerpo celular se encuentra en los
ganglios raqudeos, donde conforman las neuronas
primarias (o aferentes primarias). El primer grupo se
compone de las fibras Ab, que poseen una gran vaina de
mielina (6-10 m de dimetro) y que conducen el impulso
nervioso con rapidez (30-65 m/segundo en el ser humano);
estas fibras codifican y transmiten las informaciones tctiles
y propioceptivas. Los otros dos grupos de fibras codifican y
transmiten las informaciones nociceptivas y trmicas. Se
trata de las fibras Ad, poco mielinizadas (1-5 m de
dimetro) y con una velocidad de conduccin del impulso
nervioso media (4-30 m/seg), y las fibras C, amielnicas
(0,3-1,5 m de dimetro) y de conduccin lenta
(0,4-2 m/seg). Las fibras C son muy numerosas, pues
constituyen el 60-90% del conjunto de las fibras cutneas
aferentes. Entre los distintos tipos de fibras aferentes
descritas, las ms importantes son, sin duda, los
nociceptores polimodales C, que, por definicin, responden
a los estmulos nociceptivos de distintos tipos (trmicos,
mecnicos y qumicos) y que son, con mucho, los ms
numerosos. Son susceptibles de ser sensibilizados, de forma
que la repeticin de un estmulo nociceptivo reduce el
umbral y amplifica su respuesta; as pues, sus modalidades
de activacin pueden evolucionar y, por ejemplo un
mecanorreceptor podr hacerse sensible a los estmulos
trmicos si stos se repiten. Como se ver ms adelante, la
inflamacin exacerba estos procesos.
Aunque variable de unos territorios a otros, la distribucin
de los nociceptores es relativamente homognea en la piel,
lo que permite localizar sin dificultad tanto el dolor como
las dems sensaciones somestsicas.
La existencia de estas dos categoras de fibras, Ad y C, permite
explicar el fenmeno del dolor doble que desencadena en el ser
humano la aplicacin de un estmulo nociceptivo breve pero
intenso. El primer dolor, una especie de pinchazo, est muy bien
localizado. Aparece con gran rapidez tras la aplicacin del
estmulo (alrededor de 300 milisegundos cuando se estimula el
dorso de la mano) y corresponde a la activacin de los
nociceptores Ad. El segundo, que suele ser de tipo quemadura,
aparece ms tarde, de 0,7-1,2 segundos despus del estmulo, es
difuso y se halla mal localizado y corresponde a la activacin de
los nociceptores C.
ESFERAS MUSCULAR, ARTICULAR
Y VISCERAL [14, 21, 42, 54, 88]
Los msculos y las articulaciones poseen receptores
polimodales Ad y C que responden a los estmulos
mecnicos, trmicos y qumicos, si bien no se ha demostrado
su carcter especficamente nociceptivo. En el msculo
existen fibras finas que se activan durante la contraccin
muscular; si se dan las condiciones fisiolgicas, puede que
estas fibras no intervengan en la nocicepcin, sino ms bien
en los reajustes cardiovasculares y respiratorios necesarios
para el ejercicio muscular. El dolor provocado por los
calambres musculares se debe probablemente a la isquemia,
que activa las fibras de pequeo calibre tras la liberacin de
sustancias alggenas.
A su vez, las fibras aferentes viscerales estn formadas casi
en su totalidad por fibras C. En ausencia de fenmenos
inflamatorios que modifiquen la sensibilidad de los
receptores, parece que las vsceras son insensibles a los
estmulos mecnicos o trmicos, pero el dolor puede
desencadenarse por traccin o distensin (clicos hepticos
o nefrticos, etc.). El dolor es, por tanto, difuso, irradiado o,
5
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
Figura 3 Nociceptores peptidrgicos y no peptidrgicos. Las fibras calcitonin gene-related peptide), es sensible a uno de los cuatro factores
C activadas por la capsaicina pueden dividirse en dos grupos. Las del primero
expresan pptidos, sobre todo sustancia P (sP), y no responden al factor de
crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor). Son las responsables de
la inflamacin neurgena provocada por los pptidos vasoactivos, de forma
tanto directa como indirecta, tras la desgranulacin de los mastocitos que li-
beran histamina (parte izquierda de la figura). Estas fibras se proyectan en las
capas ms superficiales I y IIo (outer) del asta posterior de la mdula (parte
derecha de la figura). El segundo grupo, llamado no peptidrgico porque no
expresa ni sP ni el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP,
a menudo, referido a estructuras somticas. La frecuencia
de descarga de la mayor parte de las fibras finas del corazn
es proporcional a la frecuencia cardaca; estas fibras podran
hallarse conectadas a mecanorreceptores poco especficos.
Del mismo modo que los calambres musculares, puede que
la isquemia desencadene el dolor de la angina de pecho. En
el pulmn, en la superficie del rbol traqueobronquial y en
los espacios interalveolares, existen receptores de
caractersticas parecidas a las de los nociceptores. Las
sustancias irritantes pueden activar a estos receptores, que
podran participar en el desarrollo de la disnea.
ESFERA TRIGEMINAL [16]
En la prctica totalidad de los territorios orofaciales existen
terminaciones libres que son especialmente numerosas en
algunas zonas como la pulpa dental, donde se agrupan para
formar las ramificaciones perifricas de las fibras amielnicas
(50-75%) y mielinizadas, estas ltimas tanto de tipo Ad,
como Ab. Una parte de las fibras amielnicas son de origen
simptico y eferente y participan en las regulaciones
neurovegetativas y trficas de la pulpa. Como en los dems
territorios del trigmino, las fibras aferentes Ad y C de la
pulpa dental se encuentran conectadas, en gran parte, a
nociceptores polimodales.
Al contrario de lo que se pensaba, la estimulacin de la
pulpa dental slo provoca dolor, y lo mismo ocurre con la
crnea, que no contiene terminaciones nerviosas. Como ya
se ha dicho de otros territorios corporales, esta observacin
ilustra la capacidad de los receptores polimodales para
activarse ante estmulos no dolorosos.
Desde un punto de vista clnico, el dolor de la pulpa se
parece al dolor visceral, debido a su carcter sordo y difcil
6
Anestesia
neurotrficos derivados de la glia (GDNF, glial derived neurotrophic fac-
tors) a travs de su receptor especfico comn, la tirosincinasa (TRK) reorde-
nada en transfeccin (RET, rearranged in transfection). Estas fibras expre-
san, adems, una subclase de receptores purininrgicos (P2X3) cuyo ligando
natural es el trifosfato de adenosina (ATP). Se proyectan de forma exclusiva
en la capa IIi (inner) del asta posterior de la mdula (parte derecha de la fi-
gura). IB-4: isolectina B-4; FRAP: fluorid resistant acid phosphatase (fos-
fatasa cida resistente al fluoruro). Segn [66].
de localizar. El paciente no suele ser capaz de distinguir
entre varios dientes el que origina el dolor, y tampoco es
raro que no pueda decidir si se trata de un diente superior
o inferior. Adems, entre los dolores orofaciales sin origen
perifrico aparente, los proyectados desde territorios lejanos
suponen un nmero no despreciable. El dolor dental suele
irradiarse hacia el cuello o la cara. De la misma forma, los
dolores cervicales, auriculares e incluso cardacos, pueden
proyectarse en localizaciones orofaciales.
NOCICEPTORES PEPTIDRGICOS
Y NO PEPTIDRGICOS (Fig. 3) [1]
Las fibras sensoriales amielnicas pueden clasificarse en
funcin de su perfil neuroqumico. De esa forma, se
distinguen dos subpoblaciones de fibras C nociceptivas
sensibles a la capsaicina. Las primeras, llamadas
peptidrgicas, sintetizan sobre todo sustancia P (sP) y el
pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP,
calcitonin gene-related peptide), y son sensibles al factor de
crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor), expresando
receptores especficos para l. Estas fibras son las que dan
lugar a la inflamacin neurgena. Las segundas, llamadas
no peptidrgicas porque no expresan ni la sustancia P ni
el CGPR, se caracterizan por la presencia del protooncogn
tirosincinasa (TRK) RET, un receptor de otra familia de
factores de crecimiento, la del factor neurotrfico derivado
de la glia (GDNF, glial derived neurothophic factor), y de una
subclase de receptores purinrgicos (P2X3).
Estas dos subpoblaciones de fibras nociceptivas cutneas se
proyectan de manera distinta en el asta posterior de la
mdula espinal: las peptidrgicas lo hacen en las capas I y
IIo ms superficiales, mientras que las no peptidrgicas se
proyectan de manera exclusiva en la capa IIi. En las capas I
Anestesia Fisiologa del dolor
Figura 4 Receptor de capsaicina (VR-1). Es un canal proteico que se
abre por accin del calor. El umbral para esta abertura depende de su entorno
bioqumico. El pH extracelular y los vanilloides lo sensibilizan de modo di-
recto, mientras que diversas sustancias inflamatorias lo hacen de forma indi-
recta. Una vez sensibilizado, el receptor puede responder al calor ambien-
tal. Esta caracterstica propia explica los efectos beneficiosos del fro para
aliviar determinados dolores. La entrada del calcio provoca una cadena de re-
acciones que no son especficas de los nociceptores: 1) amplificacin del fen-
meno por fosforilacin del receptor a travs de las proteincinasas, 2) exocito-
sis, sobre todo de pptidos, y 3) inactivacin por su desfosforilacin, causada
por la calcineurina, a su vez dependiente del complejo Ca++-calmodulina. Los
nociceptores tienen una propiedad adicional ms caracterstica: el calcio cito-
y IIo se encuentran las neuronas que expresan el receptor
de la sustancia P, llamado NK1. La capa IIi slo contiene
interneuronas, que se caracterizan sobre todo por responder
slo a los estmulos mecnicos no nociceptivos y expresar la
proteincinasa Cc (PKCc), cuya sntesis aumenta cuando se
inyecta un agente inflamatorio por va subcutnea.
RECEPTORES ELEMENTALES
Los recientes avances de la biologa molecular permitieron
identificar, clonar y estudiar cierto nmero de receptores
bioqumicos que tapizan la membrana de las fibras aferentes
primarias. Algunos de ellos son transductores, es decir,
capaces de transformar un estmulo fsico en una corriente
que despolariza la membrana. A menudo, estos
transductores elementales son especficos. Este mosaico de
receptores bioqumicos especializados que tapizan la
membrana confiere el carcter polimodal y su plasticidad
a la mayora de los nociceptores.
Receptores vanilloides (a la guindilla) (Fig. 4) [20,
44, 82, 98]
Los vanilloides son una familia de irritantes naturales
responsables del sabor picante de las especias. El ms conocido
es la capsaicina, extrada de la guindilla, que activa sobre todo
las fibras C polimodales, tanto subcutneas como musculares,
E 36-020-A-10
slico es sobre todo de origen extracelular, ya que las terminaciones libres ca-
recen de retculo endoplsmico. Las proteincinasas C (PKC) se activan por ac-
cin de una fosfolipasa C (FLC [4]), dependiente a su vez de un receptor me-
tabtropo (parte superior derecha de la figura) y de tirosincinasas del tipo
TRKA, un receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento nervioso
(NGF [parte derecha de la figura]). Al mismo tiempo, las proteincinasas A
(PKA) se unen a receptores metabtropos relacionados con protenas G esti-
muladoras Gs (5) o inhibidoras Gi (6) por mediacin del monofosfato de
adenosina cclico (AMPc [parte izquierda de la figura]). PG: prostaglandina;
5-HY: 5-hidroxitriptamina; GDP: difosfato de guanosina; GTP: trifosfato de
guanosina; ATP: trifosfato de adenosina; DAG: diacilglicerina; PIP2: bifos-
fato de fosfatidilinositol; IP3: trifosfato de inositol. Segn [66].
articulares y viscerales. La aplicacin de capsaicina a la piel
disminuye el umbral de activacin de su receptor, el
receptor iontropo vanilloide VR-1 (el receptor VR-1,
perteneciente a la familia de los temperature-activated
transient receptor potential ion channels, se denomina ahora
Trpv 1): la simple aplicacin de calor basta para activarlo
y provocar sensacin de quemadura. El VR-1 es un canal no
selectivo que deja pasar a todos los cationes, aunque con
preferencia por el calcio, y responde cuando la temperatura
alcanza o supera los 48 C.
El umbral baja asimismo cuando el receptor se fosforila,
fosforilacin provocada por la intervencin de una
proteincinasa A, activada, a su vez, por las prostaglandinas
y la serotonina o a travs de una proteincinasa C, activada a
su vez por la bradicinina y la histamina. Por tanto, la
actividad del receptor VR-1 se halla regulada con gran
precisin por su entorno bioqumico, y esta modulacin se
traduce, por ejemplo, en la reduccin del umbral de
activacin de la seal de alarma en caso de inflamacin.
Receptor de acidez [9, 87, 104]
La superfamilia de los canales del sodio bloqueados por
amilorida se denomina canal inico sensible al cido (ASIC,
acid-sensing ionic channel). Se conocen seis tipos de
receptores ASIC, de los cuales, cinco se expresan en las
fibras aferentes primarias de pequeo calibre [107]. Se activan
7
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
cuando el pH disminuye a 6,9, un valor no muy alejado del
pH fisiolgico. El pH de los tejidos inflamados puede
disminuir hasta 5,5, lo que significa que el menor fenmeno
inflamatorio o lesional ir acompaado de la activacin de
estos receptores. Es probable que el dolor provocado por un
ejercicio muscular violento y prolongado se deba a los efectos de
los cidos carbnico y lctico sobre los receptores ASIC.
Receptores purinrgicos [15, 22]
El trifosfato de adenosina (ATP) se une a los receptores P2
(receptor purinrgico 2), iontropos (P2X) o metabtropos
(P2Y). Entre los siete receptores iontropos de ATP clonados,
al menos seis se expresan en las neuronas sensoriales
aferentes. El ms interesante es, sin duda, el receptor P2X3,
que slo se expresa en las neuronas no peptidrgicas, a
las que activa como ya se ha visto (Fig. 3). El ATP se
hidroliza rpidamente y da lugar a adenosina, que puede
actuar de forma sinrgica fijndose en el receptor P1 y
activando los nociceptores.
CANALES DE SODIO DEPENDIENTES
DEL VOLTAJE
En todos los tipos de neuronas, la abertura de los canales de
sodio dependientes de voltaje desencadena potenciales de
accin cuando la membrana se despolariza lo suficiente. En
general, son canales de umbral bajo, con una cintica de
activacin rpida, que pueden bloquearse con tetrodotoxina
(sensibles a la tetrodotoxina, TTXs) [109]. Se encuentran en la
membrana de las terminaciones de las fibras aferentes
primarias, tanto mielinizadas como amielnicas. Los
antiarrtmicos, los anticonvulsivos y los anestsicos locales
bloquean sobre todo los canales del sodio TTXs,
responsables de la activacin del potencial de accin. Los
anestsicos locales se utilizan hoy en da en anestesia para
inhibir la transmisin de los impulsos nociceptivos durante
las intervenciones quirrgicas y para reducir el dolor
postoperatorio (bloqueo nervioso).
Las fibras nociceptivas amielnicas poseen, adems, la
singularidad de contener en sus membranas canales de sodio
insensibles a la tetrodotoxina (resistentes a la tetrodotoxina,
TTXr) [4, 41, 108]. A diferencia de los canales TTXs, su umbral
es alto y su cintica de inactivacin lenta. Numerosos
mediadores hiperalgsicos potencian las corrientes TTXs
mediante la accin de las proteincinasas A (prostaglandina,
serotonina) o de proteincinasas C (bradicinina, histamina).
La sntesis de los canales TTXr aumenta durante la
inflamacin. El desarrollo de antagonistas especficos de
estos canales representa una pista a seguir para mejorar el
tratamiento del dolor.
Funcin de la inflamacin [55, 57, 66, 88, 111, 115]
La funcin quimiorreceptora de los nociceptores es esencial
para la generacin del dolor inflamatorio y de reposo, y
adems, desde hace mucho tiempo, se sabe que los extractos
de tejidos traumatizados son alggenos. Por otra parte, las
terminaciones nerviosas de las fibras sensoriales estn
protegidas por una barrera, el perineuro, que asla el tejido
endoneural y dificulta el paso de las molculas de gran
tamao y de hidrfilas como los pptidos. Cuando existe
una inflamacin, la rotura de esta barrera facilita la difusin
de estas molculas y, por tanto, de su efecto sobre sus dianas
potenciales. Las sustancias alggenas pueden producirse
localmente o estar en circulacin, y su accin se ve facilitada
por la frecuente contigidad de las terminaciones libres de
las fibras Ad y C con las arteriolas y las vnulas.
8
Anestesia
La inflamacin es el resultado de la liberacin de diversas
sustancias de las que un nmero considerable son
neuroactivos (Fig. 5). Dichas sustancias pueden dividirse en
tres grupos, segn su origen principal: las clulas lisadas,
las clulas inflamatorias y los nociceptores propiamente
dichos. La lesin del tejido determina la liberacin de ATP y
de iones de H+, nicas sustancias excitadoras en sentido
estricto, ya que las dems son, sobre todo,
sensibilizadoras. Los iones de hidrgeno activan el
receptor ASIC-1 y sensibilizan el receptor VR-1. La unin de
ambos receptores as como la del ATP (P2X3), con sus
respectivos ligandos, se traduce en la abertura de los canales
catinicos, que despolarizan las terminaciones libres de la
fibra.
La bradicinina es un pptido formado por la accin
enzimtica de las kalicrenas plasmtica o hstica a partir de
dos a2-globulinas, sintetizadas, a su vez, en el hgado y
llamadas ciningenos. Los mastocitos liberan histamina
(pruriginosa y despus dolorosa, si la concentracin se
eleva) y serotonina, procedente tambin de los agregados
plaquetarios. Las clulas expuestas a agentes
proinflamatorios como citocinas, mitgenos o endotoxinas
sintetizan prostaglandinas a partir del cido araquidnico,
gracias a la accin inductora de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).
Dichas sustancias se unen a receptores especficos para
fosforilar las proteincinasas (PKA, PKC), las cuales, a
continuacin:
aumentan la eficacia de los canales del sodio resistentes a
la tetrodotoxina (TTXr);
disminuyen el umbral de los receptores-transductores
como el VR-1.
Los macrfagos liberan citocinas (factor de necrosis tumoral,
[TNF, tumor necrosis factor], interleucina [IL]1, IL6, IL8) y
neurotrofinas (NGF). Algunas de estas sustancias se unen a
sus receptores con objeto de constituir complejos que
penetran en la clula y son transportados hacia el cuerpo de
la neurona ganglionar raqudea. De esta forma, el NGF se
une al receptor de gran afinidad TrkA para formar el
complejo NGF/TrkA, que es transportado hacia la clula
ganglionar, donde modifica la sntesis de protenas,
incrementando, sobre todo, la de los canales del sodio
resistentes a la tetrodotoxina. A continuacin, estos ltimos
recurren al flujo axonal retrgrado para enriquecer las
terminaciones libres.
El tercer grupo de sustancias neuroactivas son pptidos del
tipo de la sustancia P, el CGRP y la neurocinina A, liberados
por los nociceptores y capaces de sensibilizarlos de forma
directa o indirecta. La amplificacin del mensaje se asegura
no slo por su liberacin en el seno del foco inflamatorio
sino tambin a travs de un reclutamiento suplementario de
fibras adyacentes activadas o sensibilizadas, en especial
gracias al fenmeno del reflejo axonal. Se trata de la llamada
inflamacin neurgena (Fig. 6) [69]. Por tanto, las fibras
aferentes primarias contribuyen tambin a esta sopa
inflamatoria, liberando neuropptidos que participan en
una sensibilizacin en mancha de aceite de los
nociceptores. Este conjunto de interacciones neuroqumicas
sutiles constituyen el sustrato del fenmeno de la hiperalgesia,
al que contribuyen tanto el tejido lesionado (hiperalgesia
primaria) como los tejidos sanos adyacentes (hiperalgesia
secundaria). Estos datos permiten entrever, adems, el crculo
vicioso a que puede dar lugar la sopa inflamatoria en
determinados estados de algesia.
Anestesia Fisiologa del dolor
Figura 5 Receptores, nocicepcin e inflamacin. Esta figura muestra los
factores que pueden activar (____>), sensibilizar (--- >), o ambas cosas, a los
nociceptores tras una lesin del tejido. En el proceso intervienen tres grupos
de factores. Los primeros (H+ y trifosfato de adenosina, ATP) muestran una
relacin directa con la lesin del tejido y activan a los nociceptores ya excita-
dos de forma directa por el propio estmulo causal. Los segundos (bradicinina,
histamina, serotonina [5-HT], prostaglandinas [PG], leucotrienos, citocinas
proinflamatorias, factor de crecimiento nervioso [NGF]) se asocian a los pro-
cesos inflamatorios y sensibilizan a los nociceptores para que respondan a los
estmulos fsicos y a la accin de otras sustancias. Los ltimos son pptidos fico de las neuronas sensitivas. Segn [66].
[90, 91]
NOCICEPTORES SILENTES
Los nociceptores silentes representan el 10-20% de las
fibras C de la piel, las vsceras y las articulaciones. En
condiciones normales no responden a ningn estmulo, pero
despiertan en los procesos inflamatorios o cuando se
estimulan artificialmente con capsaicina. Participan de modo
muy significativo en los fenmenos de hiperalgesia y
alodinia.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIN (Figs. 5, 7)
Cininas [25]
La bradicinina y la kalidina tienen una gran afinidad por el
receptor B2, mientras que la activacin del receptor B1 se
debe, sobre todo, a sus metabolitos. El receptor constitutivo
B2 es el responsable de los efectos a corto plazo de la
bradicinina (Fig. 7), como son:
la estimulacin de la produccin de citocinas
proinflamatorias (TNFa, IL6, IL1b, IL8);
la estimulacin de la liberacin de cido araquidnico,
con el consiguiente aumento de produccin de
prostaglandinas;
la liberacin de pptidos (sustancia P, neurocinina A,
CGRP) en las terminaciones libres de las fibras aferentes
primarias;
E 36-020-A-10
(sustancia P [sP], neurocinina A, pptido asociado al gen de la calcitonina
[CGRP]) liberados por los propios nociceptores. Los glucocorticoides blo-
quean a la fosfolipasa A y, por tanto, al metabolismo de los leucotrienos y de
las prostaglandinas, mientras que los antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) slo bloquean a la ciclooxigenasa 2 (COX-2). TNF, factor de necrosis
tumoral; IL: interleucina; PAF: factor activador de las plaquetas; VRL: recep-
tor de tipo vanilloide; ASIC: canal inico sensible al cido; EP: receptor de la
prostaglandina E; IP: receptor de la prostaglandina I; TTXr: resistente a la te-
trodotoxina; TTXs: sensible a la tetrodotoxina; SNS: canal del sodio espec-
la liberacin de monxido de nitrgeno (NO);
la desgranulacin de los mastocitos con la consiguiente
liberacin de histamina y serotonina;
la fosforilacin del receptor VR-1 por medio de una
isoforma de la PKC que, como consecuencia, se hace
sensible a la temperatura ambiente.
En cuanto al receptor B1, casi no existe en los tejidos
normales, pero las sustancias inflamatorias como los
lipopolisacridos, las citocinas, el NGF y la propia
bradicinina desencadenan su expresin. Este receptor,
inducible y poco sujeto al fenmeno de sensibilizacin, es el
responsable de los efectos a largo plazo de la bradicinina y
podra tomar el relevo del receptor B2 desensibilizado. Debe
subrayarse la trampa que representa el hecho de que sea
a travs de su propio receptor como se estimula la sntesis
del receptor B 1 ,mediante un autntico proceso de
retroalimentacin positiva.
Citocinas [28, 84]
Las citocinas son pequeas protenas producidas por los
linfocitos, los monocitos y los macrfagos. Algunas de ellas
son proinflamatorias (TNFa, IL1b, IL8) y otras son
antiinflamatorias (IL1ra. IL4, IL10, IL13). Las ltimas poseen
ambas propiedades. La IL6 circulante puede generar una
respuesta febril, provocada, a veces, por una inflamacin
local. Las citocinas proinflamatorias favorecen la liberacin
de prostaglandinas y de aminas simpaticomimticas, y son,
9
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
Figura 6 Inflamacin neurgena. A. Inflamacin neurgena artifi-
cial. La estimulacin del extremo distal de una raz posterior o de un nervio
perifrico provoca una activacin antidrmica de las fibras, una de cuyas con-
secuencias es la liberacin de sustancia P (SP) por las terminaciones libres
amielnicas. La SP es la responsable directa de la vasodilatacin, del aumento
de la permeabilidad vascular y de la desgranulacin de los mastocitos. Esta
ltima es la causa de la liberacin de histamina, que amplifica los procesos
vasculares y sensibiliza los nociceptores. B. Inflamacin neurgena relacio-
nada con una lesin del tejido. En la parte izquierda de la figura se resumen
los procesos desarrollados en el seno del tejido alterado, que originan la hipe-
junto con las cininas, el vnculo entre la lesin del tejido y la
respuesta inflamatoria. La potencia de sus efectos
hiperalgsicos puede clasificarse de la siguiente manera:
IL1b > TNFa, >> IL8 >> IL6. Conviene aadir, en ciertos
casos, la participacin del sistema nervioso simptico,
debida a la contribucin de IL8.
Prostanoides
Los prostanoides se sintetizan a partir del cido
araquidnico por efecto de la COX, de la que existen dos
isoformas, COX-1 y COX-2, con una afinidad por los
sustratos y una actividad inflamatoria similares, pero con
una localizacin y una actividad reguladora de la sntesis
distintas [ 5 1 , 6 1 ] . La mayor parte de los agentes
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) clsicos inhiben
con ms potencia a la COX-1 que a la COX-2.
Recientemente, se han comercializado inhibidores selectivos
de la COX-2, que en las dosis recomendadas y en las
indicaciones reumatolgicas pertinentes son tan eficaces
como los AINE, pero con menor incidencia de
10
Anestesia
ralgesia primaria (vase A). Estos procesos son la causa de la activacin di-
recta o indirecta de los nociceptores, que envan sus mensajes nociceptivos no
slo hacia el sistema nervioso central (SNC), sino tambin hacia la periferia,
a travs de los reflejos axonales. Esta activacin antidrmica produce una li-
beracin de SP en las terminaciones libres amielnicas. Dichos mecanismos
no slo operan en los territorios vecinos alterados, lo que provoca un verda-
dero crculo vicioso, al que ya se aludi en la figura anterior, sino tambin en
territorios no alterados, originando una hiperalgesia denominada por algu-
nos autores secundaria o en mancha de aceite (parte derecha de la figura).
CGRP: pptido relacionado con el gen de la calcitonina. Segn [69].
complicaciones gastrointestinales. Sin embargo, aunque la
mayor tolerancia digestiva supone un gran avance
teraputico, han de realizarse estudios complementarios
para valorar sus efectos inhibidores de la sntesis fisiolgica
de COX-2 a largo plazo [27, 97].
Los prostanoides interactan con las protenas G a travs de
ocho receptores especficos. Tres de ellos tienen un inters
especial, pues sensibilizan a las fibras aferentes primarias:
los receptores de la prostaglandina E2 (PGE2) EP1 y EP2 y
el receptor de la prostaglandina I2 (PGI2), tambin llamada
prostaciclina [10, 33]. Estos fenmenos de sensibilizacin tienen
lugar mediante la intervencin de las proteincinasas PKA,
unida a los receptores EP2 e IP, y PKC, unida a los receptores
EP1 e IP. La cadena bioqumica se traduce finalmente por la
fosforilacin de determinadas protenas de la membrana, es
decir, por la abertura (receptores VR-1, canales del sodio
TTX-r, canales del calcio) o el cierre (canales del potasio) de
canales. Adems el xido ntrico podra favorecer dichos
mecanismos.
Anestesia Fisiologa del dolor
Figura 7 Cininas y cadena de citocinas. Las citocinas son, ante todo,
proinflamatorias e hiperalgsicas, en especial la cadena factor de necrosis tu-
moral (TNF) > interleucina (IL) 6 > IL1b, pues inducen la sntesis de ci-
clooxigenasa (COX-2) y, por tanto, la liberacin de prostaglandinas (PG).
Por intermedio de IL8, el TNF tambin estimula la liberacin de aminas sim-
paticomimticas. Las citocinas antiinflamatorias, sobre todo IL1ra, IL4, IL10
e IL13, frenan estos mecanismos. La bradicinina (o la calidina en el ser hu-
mano) activa la cascada de citocinas proinflamatorias. De esa manera, esti-
mula la liberacin de cido araquidnico y, por tanto, la formacin de PG.
Asimismo, provoca la liberacin de pptidos (sustancia P, [sP], neurocinina
A, pptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP]) en las termina-
Alcanzado este punto, debe mencionarse una propiedad de
la COX-2 que no ha recibido la atencin merecida, quiz
debido a su carcter en apariencia paradjico: sus
propiedades antiinflamatorias [10, 112, 113], que se manifiestan
en la fase de reabsorcin espontnea que sigue,
invariablemente, a toda reaccin inflamatoria aguda. Estos
mecanismos explican determinados efectos proinflamatorios
de los inhibidores de la COX-2 y, quiz, el efecto techo
caracterstico de los AINE.
Neurotrofinas [11, 52, 94]
La funcin de las neurotrofinas perdura mucho tiempo
despus del perodo de desarrollo, aunque sus efectos
sufren modificaciones radicales. El NGF, el factor
neurotrfico derivado del encfalo (BDNF, brain-derived
neurotrophic factor) y la neurotrofina 4/5 provocan
fenmenos de hiperalgesia cuando se unen a sus receptores
especficos, los Trk (TrkA, TrkB y neurotrofina-4/5). Durante
la inflamacin, se observa un aumento de la sntesis de NGF,
secundario a la liberacin de citocinas e interleucinas a
partir de las clulas inflamatorias.
Producto de la unin del NGF a su receptor de alta afinidad
TrkA (vase la parte inferior derecha de la , Fig. 5) el
completo NGF/TrkA pasa al interior de la clula, viajando
hasta el cuerpo celular de la neurona situada en el ganglio
raqudeo, donde modifica la trascripcin de los precursores
de distintos pptidos (aumento de la sustancia P y del CGRP
y disminucin del pptido intestinal vasoactivo [VIP,
vasoactive intestinal peptide], colecistocinina, neuropptido Y
y galanina), de factores trficos (GDNF, BDNF) y de los
E 36-020-A-10
ciones libres de las fibras aferentes primarias y estimula la sntesis de mo-
nxido de nitrgeno (NO). Adems, favorece la desgranulacin de los mas-
tocitos, con la consiguiente liberacin de histamina y serotonina. Por ltimo,
la bradicinina interviene en la fosforilacin del receptor VR-1, sensibilizn-
dolo a la temperatura ambiente. La bradicinina y la calicina tienen una gran
afinidad por el receptor constitutivo B2, mientras que sus metabolitos activan
sobre todo al receptor B1. El factor nuclear NF-jB estimula la sntesis del re-
ceptor B1, casi inexistente en los tejidos normales, mientras que la activacin
de este factor nuclear depende de numerosos factores endgenos, en especial
la bradicinina TNF y el factor de crecimiento nervioso (NGF). PK: protein-
cinasa; EP: receptor de la PGE. Segn [66].
canales del sodio resistentes a la tetrodotoxina. Es muy
probable que este mecanismo contribuya a la produccin de
determinados efectos hiperalgsicos a largo plazo.
El NGF favorece la sobreexpresin de BDNF en las fibras C
peptidrgicas. Esta sustancia, liberada en el asta posterior
de la mdula espinal, se une al receptor de gran afinidad
TrkB para fosforilar el receptor N-metilo-D-aspartato
(NMDA) a travs de una proteincinasa C. Por tanto, puede
considerarse sin duda que el BDNF es un elemento clave en la
produccin de los fenmenos de sensibilizacin central por los
fenmenos inflamatorios.
Pptidos [95, 99]
Tras una estimulacin nociceptiva, el impulso nervioso se
propaga no slo hacia la mdula, sino tambin hacia las
dems terminaciones libres de la misma fibra (reflejo
axonal), que a su vez liberan pptidos (sustancia P, CGRP,
neurocinina A), los cuales producen vasodilatacin y
desgranulacin de los mastocitos, origen, a su vez, de una
liberacin localizada de histamina (Fig. 6). Esta cadena de
acontecimientos, llamada inflamacin neurgena, es la
causa de la hiperalgesia en mancha de aceite o
secundaria.
Proteasas [23, 101]
Las proteasas ejercen sus efectos unindose a receptores
especficos de la superficie celular acoplados a protenas G,
los receptores activados por proteasas (protease-activated
receptors o PAR), de los que se conocen cuatro componentes
(PAR 1 - 4 ), cuya activacin se inicia por la actividad
11
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
proteoltica de enzimas tales como la trombina y la tripsina.
Se encuentran en el endotelio vascular, las clulas
inflamatorias, las plaquetas y las terminaciones de las fibras
aferentes primarias. Su activacin desencadena el conjunto
de los signos clsicos de la inflamacin. Por otra parte, PAR1
y PAR2, coexpresados en las neuronas aferentes primarias
junto a CGRP y a la sustancia P, originan la liberacin de
stas ltimas por un mecanismo dependiente del calcio. Por
tanto, pueden considerarse mediadores de la inflamacin
neurgena. En conjunto, todas ellas participan en los
mecanismos responsables de la hiperalgesia de origen
inflamatorio y su administracin local produce una
hiperalgesia de larga duracin.
Receptores NMDA y AMPA/cainato [17]
Hoy en da, se sabe que la membrana de las fibras aferentes
primarias y de las terminaciones simpticas expresa
receptores glutamargicos, en particular iontropos cido-2-
amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazol-propinico
(AMPA)/cainato y NMDA. La densidad de estos receptores
aumenta durante la inflamacin y, aunque en condiciones
normales la noradrenalina no excita a los nociceptores,
cuando existe un proceso inflamatorio es capaz de
ejecutarlo. Actuando de forma coordinada, el conjunto de
estos fenmenos se potencia para incrementar la actividad
nociceptiva. Al igual que sucede con los pptidos, el origen
de estos aminocidos excitadores debe buscarse en las
propias fibras aferentes sensoriales. Una vez ms, se trata
de un mecanismo local de automantenimiento de la
actividad nociceptiva
Receptores b-adrenrgicos
Se acaba de decir que la noradrenalina no excita de modo
directo a los nociceptores, y lo mismo sucede con la
adrenalina. Sin embargo, en determinadas circunstancias,
ambas pueden sensibilizarlos, generando entonces efectos
hiperalgsicos. Es probable que tales efectos se ejerzan por
mediacin de proteincinasas, en especial PKA y en menor
medida PKC, que regulan los canales del sodio resistentes a
la tetrodotoxina [75]. De esa forma puede admitirse que, por
ejemplo, el estrs sea un factor de amplificacin perifrico de los
mensajes nociceptivos.
Opioides [12, 96]
En las terminaciones perifricas de las fibras sensoriales
existen receptores de opioides, de tal manera que alrededor
de la tercera parte de las fibras C posee receptores d, , o de
ambos tipos. Estos receptores podran contribuir a la accin
antinociceptiva perifrica de los opioides, que slo se
expresara de forma significativa en caso de inflamacin. Los
receptores opioides pueden activarse por unin a agonistas
exgenos, de los cuales los ms eficaces parecen ser los
ligandos , o a pptidos opioides endgenos liberados
localmente por las clulas inmunitarias (linfocitos,
monocitos). Estas ltimas no son la nica fuente de opioides
endgenos perifricos, ya que un nmero no despreciable
de fibras aferentes primarias contienen metencefalina y es
muy probable que intervengan en la modulacin de la
respuesta inflamatoria y dolorosa.
EFECTOS A CORTO PLAZO
DE LOS AGENTES INFLAMATORIOS
De todas las sustancias inflamatorias, algunas activan de
forma directa las fibras aferentes primarias por
despolarizacin de sus terminaciones libres. Como ya se
12
Anestesia
dijo, as sucede con el ATP y los protones. Tambin ocurre
lo mismo con el calor, uno de los signos cardinales de la
inflamacin. Las dems sustancias de la inflamacin
sensibilizan a estas terminaciones mediante el incremento
de su reactividad a los agentes despolarizantes, tanto
qumicos como fsicos. La sensibilizacin puede hacerse a
travs de dos tipos de mecanismos, el primero de los cuales
consiste en una amplificacin del potencial generador
desencadenado en los receptores-canales por el estmulo. El
segundo mecanismo es una modificacin de la excitabilidad
de la membrana, con disminucin del umbral de abertura
de los canales del sodio dependientes del voltaje y del
umbral de aparicin de los potenciales de accin. Aunque
estos mecanismos pueden ser directos, lo ms frecuente es
que dependan de una cadena de segundos mensajeros, de
los que los ms importantes son las cinasas, que fosforilan a
los receptores. Estas proteincinasas son activadas por las
prostaglandinas, la serotonina, la bradicinina o la histamina.
Nos encontramos, pues, ante un sistema de regulacin muy
complejo, en el que intervienen numerosas variables del entorno
fsico y qumico que rodea a las terminaciones libres del receptor
sensorial, revestidas, a su vez, por un mosaico de receptores
bioqumicos y de segundos mensajeros. Esta complejidad,
caracterizada tambin por la redundancia y por la intervencin
de bucles de retroalimentacin, es la base de la sutileza de los
fenmenos de alodinia y de hiperalgesia.
EFECTOS A LARGO PLAZO
DE LOS AGENTES INFLAMATORIOS
Existen varias molculas capaces de provocar desde la
periferia cambios en la sntesis proteica en los ncleos de
las neuronas sensoriales primarias situadas en los ganglios
raqudeos [114]. As sucede, como ya se ha dicho, con el NGF,
el cual, una vez liberado, se une a receptores de alta afinidad
TrkA. El complejo NGF-TrkA pasa inmediatamente al
interior de la clula y es transportado hasta el cuerpo celular
de la neurona, donde acta sobre la trascripcin de genes
activando una cadena de seales intracelulares. Estos
cambios se traducen en un aumento de la sntesis de canales
inicos y de precursores de determinados pptidos que, a
continuacin, pasan a las terminaciones perifricas. De esta
forma puede observarse finalmente un aumento:
del nmero de canales inicos (VR-1, Na-TTXr) y de la
concentracin de pptidos (sustancia P, neurocinina A, CGRP)
en la periferia;
de la concentracin de BDNF en el sistema nervioso central.
Mediante la modificacin de los fenotipos, dichos mecanismos
contribuyen a mantener la inflamacin y la hiperalgesia primaria
y secundaria a largo plazo.
Mecanismos medulares
de la nocicepcin
PROYECCIONES MEDULARES
DE LAS FIBRAS PERIFRICAS
La inmensa mayora de las fibras aferentes primarias
alcanzan el sistema nervioso central a travs de las races
raqudeas posteriores o de sus equivalentes en los pares
craneales.
Las fibras Ab, que transportan las informaciones tctiles y
propioceptivas, envan sus axones en parte hacia la
sustancia gris medular del asta posterior (capas III a V pero,
sobre todo, IV [Fig. 8]) [69], donde las terminaciones se
Anestesia Fisiologa del dolor
Figura 8 Esquema de las proyecciones centrales de las fibras cutneas
en los animales. Las fibras perifricas cutneas entran en el sistema nervioso
central por las races posteriores y se distribuyen en la mdula y el encfalo.
Los cuerpos celulares (las llamadas clulas en T) se encuentran en el gan-
glio raqudeo correspondiente (o en el ganglio de Gasser, en el caso del sis-
tema trigeminal). La sustancia gris medular se subdivide en diez capas, de las
que las cinco primeras corresponden al asta posterior, las capas VI-VII a la
zona intermedia, las capas VIII-IX al asta anterior y la capa X a la zona pe-
riependimaria. A las capas I y II se las llama a veces zona marginal y sustan-
cia gelatinosa. Las fibras mielnicas de gran calibre Ab se dividen en dos gru-
pos. El primero se integra en los cordones posteriores para activar el sistema
lemniscal, responsable de la sensibilidad tctil y propioceptiva (cf Fig. 9A).
El segundo se bifurca para entrar en varios segmentos craneales y caudales
de la sustancia gris medular y terminar en las capas III-V y, en mucha me-
nor medida, en las capas II y VI. Las fibras mielnicas de pequeo calibre Ad
slo se proyectan de modo local hacia las capas I, V, y mucho menos a la II del
asta posterior. Las fibras amielnicas C, despus de haber atravesado algunos
segmentos formando parte del haz de Lissauer, se proyectan sobre todo en las
capas I y II si proceden de la piel, y tambin en las capas V-VII y X si proce-
den de las vsceras (lneas de puntos). Segn [69].
extienden por varios segmentos, y en parte por los cordones
posteriores hacia los ncleos correspondientes, situados en
la parte caudal del bulbo. Se trata de los ncleos gracilis (de
Goll), donde llegan las informaciones procedentes de los
miembros inferiores y del tronco, y cuneatus (de Burdach),
que recibe la informacin procedente de los miembros
superiores, el cuello y la regin occipital (Fig. 9). Las
neuronas de estos ncleos envan sus axones hacia la parte
lateral del tlamo, a travs del lemnisco medial (de ah el
nombre de sistema lemniscal), tras haberse cruzado en el
Figura 9 Vas somestsicas ascendentes. A. Sistema lemniscal. B. Vas espinorreticulares y espinotalmicas (sistema extralemniscal que viaja en el cua-
drante anterolateral). C. Otras vas acaban en el tronco cerebral.
E 36-020-A-10
bulbo. Las neuronas del tlamo lateral se proyectan hacia la
corteza somestsica primaria (SI). Se trata de un sistema de
comunicacin muy rpido, y la informacin relativa al
cuerpo (somatotpica), la intensidad y la duracin del
estmulo llegan a la corteza cerebral tras slo dos paradas.
A lo largo de todo este sistema, la organizacin
somatotpica se conserva, de manera que las informaciones
precisas de cada regin del cuerpo se envan a una regin
cortical bien definida, representada cada una sobre el
homnculo de la parte superior derecha de la figura 9, de
forma proporcional a su importancia.
Las fibras Ad y C, a su vez, se dividen en una rama
ascendente y otra descendente, que emiten colaterales hacia
algunos segmentos adyacentes del asta posterior de la
mdula. Existe, por tanto, una convergencia anatmica de
las fibras aferentes nociceptivas cutneas, musculares y
viscerales en las capas I y V (Fig. 8), as como una fuerte
dispersin craneocaudal de dichas fibras.
PECULIARIDADES DEL SISTEMA
TRIGEMINAL [8, 16]
La sensibilidad de la cara y las cavidades oral y nasal est
garantizada en lo esencial por las tres ramas del nervio
trigmino (V par), que se reagrupan en el ganglio de Gasser,
donde se encuentran los cuerpos celulares de las fibras
aferentes. En el tronco cerebral, las fibras se dividen en un
grupo que sigue la raz ascendente para acabar en el
ncleo principal y un contingente que forma la raz
descendente para emitir colaterales hacia el ncleo espinal,
al que se une. El ncleo principal constituye el eslabn
esencial de la transmisin de los mensajes tctiles
orofaciales, mientras que el ncleo espinal desempea este
papel para las informaciones trmicas y algsicas. Pueden
compararse, respectivamente, a los ncleos de los cordones
posteriores y del asta posterior de la mdula, que ejercen
una funcin similar con respecto al tronco y los miembros.
LIBERACIN DE NEUROMEDIADORES
EN LA MDULA (Fig. 10) [29]
La transmisin de los mensajes nociceptivos perifricos
hacia las neuronas medulares depende de dos grupos
principales de sustancias. Los aminocidos excitadores como
el glutamato, que son los neurotransmisores propiamente
dichos, y los neuropptidos, que modulan los efectos de
13
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
Figura 10 Liberacin de neuromediadores y neuromoduladores en las
terminaciones centrales de las fibras aferentes primarias. La aparicin de po-
tenciales de accin en las membranas de las terminaciones provoca la aber-
tura de los canales del calcio dependientes del voltaje (parte superior iz-
quierda de la figura). El aumento de la concentracin de calcio estimula la
liberacin de diversos mediadores. Uno de ellos es el glutamato, que interac-
ta con tres tipos de receptores postsinpticos: de derecha a izquierda, el re-
ceptor iontropo cido-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalona (AMPA)/
cainato (AMPA-R), que abre el canal del sodio, el receptor metabtropo
(mGlu-R), que sensibiliza el receptor AMPA/cainato por intermedio de una
proteincinasa A (PKA) y el receptor N-metilo-D-aspartato (NMDA) me-
diante una proteincinasa C (PKC), y el receptor NMDA, que abre un canal
aninico preferentemente clcico. Por otra parte, el glutamato que se libera en
la hendidura sinptica se fija en los receptores presinpticos para favorecer su
propia liberacin o ser captado por transportadores activos situados en las
membranas de la terminacin y de los astrocitos que la rodean (parte derecha
aqullos. Su liberacin por exocitosis en las vesculas
sinpticas depende del calcio contenido en el citosol de las
terminaciones de las fibras aferentes primarias. Los
neuropptidos son muy numerosos (sustancia P,
somatostatina, CGRP, colecistocinina, neurocinina A, etc.) y
podran actuar como neuromoduladores, es decir, como
sustancias endgenas que, sin efectos propios, modulan los
efectos excitadores o inhibidores de los neurotransmisores
(aminocidos excitadores e inhibidores).
Canales del calcio [26, 100]
La liberacin de los neuromediadores y neuromoduladores
depende, sobre todo, de la concentracin de calcio
presinptico, que, a su vez, depende de las corrientes de
calcio que recorren los canales especficos. En el asta
posterior de la mdula existen canales de calcio
dependientes del voltaje de umbral elevado L-, N- y P/Q-.
Los dos ltimos son muy abundantes en las fibras aferentes
primarias. Los canales L- o estacionarios son sensibles a
algunos agonistas y antagonistas derivados de la
dihidropiridina (nifedipino), mientras que los canales N- o
intermedios son bloqueados por la x-conotoxina y los
canales P/Q- por la w-agatoxina.
14
Anestesia
de la figura). Asimismo, se liberan pptidos, sobre todo sustancia P (sP). El
complejo ligando-receptor SP/NK1 pasa rpidamente al interior de la clula,
donde se recicla. Bajo la influencia del factor de crecimiento nervioso (NGF),
en los fenmenos inflamatorios perifricos se sobreexpresa el factor neurotr-
fico derivado del encfalo (BDNF, brain-derivated neurotrophic factor),
que se une a un receptor de alta afinidad de tipo tirosincinasa B (TRKB) para
fosforilar al receptor NMDA por intermedio de una PKC. El conjunto de es-
tos fenmenos, controlados sobre todo por la concentracin de calcio presinp-
tico, depende de numerosos mecanismos que favorecen o inhiben la liberacin
de los neuromediadores y neuromoduladores (cf el texto). Aqu estn repre-
sentados slo por el receptor de cido gamma-amino-butrico (GABA)A a fin
de no sobrecargar la figura. Por ltimo, el calcio citoslico del elemento post-
sinptico activa la produccin de xido ntrico y de ciclooxigenasa (COX)-2.
En consonancia con los receptores NMDA presinpticos, la prostaglandina
(PG) E y el monxido de nitrgeno (NO) favorecen la entrada del calcio en el
elemento presinptico. Segn [66].
Receptores presinpticos [38]
La concentracin del calcio citoslico presinptico est
regulada por varios mecanismos que favorecen o inhiben la
liberacin de neuromediadores y neuromoduladores. La
activacin de estos mecanismos, conocidos en su mayor
parte desde hace tiempo, depende de receptores especficos.
Entre los neuromediadores pronociceptivos pueden
citarse el ATP (y los receptores P2X), la serotonina (y los
receptores 5-HT3) y las prostaglandinas (y los receptores
EP). Entre los neuromoduladores (antinociceptivos) se
encuentran el cido gamma-amino-butrico (GABA) (y los
receptores GABAB), la noradrenalina (y los receptores a2), la
serotonina (y los receptores 5-HT1A y 5-HT1B) y los opioides
(y, en orden de importancia, los receptores >> d > k). Estos
receptores actan a travs de diversos mecanismos.
Efectos de los aminocidos excitadores [18, 37, 81]
Los receptores del glutamato y del aspartato pertenecen a
tres grandes familias (Fig. 11). Las dos primeras comprenden
un canal inico que regula la entrada de los cationes en la
clula. Segn sus ligandos, se distinguen los receptores
AMPA/cainato y los receptores NMDA. La tercera familia
es la de los receptores metabtropos.
Anestesia Fisiologa del dolor
Figura 11 Receptores glutaminrgicos. El glutamato se une a tres tipos
de receptores, que son, de derecha a izquierda: 1) el receptor iontropo cido-
2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalona (AMPA)/cainato (AMPA-R), que
abre el canal del sodio, 2) el receptor metabtropo (mGlu-R), que activa una
protena G, y 3) el receptor iontropo N-metilo-D-aspartato (NMDA), que
abre un canal aninico preferentemente clcico. La funcin de la protena G
del receptor metabtropo es doble. Por una parte, activa (de izquierda a dere-
cha) la adenilato ciclasa, que a su vez activa una proteincinasa A (PKA) cuya
finalidad es sensibilizar al receptor AMPA-R por fosforilacin. Por otra parte,
activa (de derecha a izquierda) una fosfolipasa C (PLC), responsable de la for-
macin de diacilglicerina (DAG) y de trifosfato de inositol (IP3) a partir del
bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2). La DAG activa una proteincinasa C
(PKC), responsable de la fosforilacin del receptor NMDA. El IP3 moviliza
las reservas intracelulares de calcio contenidas en el retculo endoplsmico. La
El receptor NMDA ha sido objeto de atencin porque, en
reposo, est bloqueado por el in magnesio, que slo
abandona el canal cuando:
la membrana de la neurona est suficientemente
despolarizada;
lo estimulan dos molculas de glutamato y dos molculas
de su coagonista, la glicina. Esto puede suceder, por ejemplo
tras la aplicacin de un estmulo nociceptivo especialmente
intenso y prolongado. Se atribuye al receptor NMDA una
funcin esencial en la hiperalgesia de origen central y en la
evolucin del dolor hacia la cronicidad, debido a que su
estimulacin provoca modificaciones a largo plazo de la
excitabilidad de las neuronas del asta posterior de la
mdula.
Existen varias subfamilias de receptores metabtropos
relacionados con una protena G. Algunos de ellos (mGluR1
y mGluR5) se encuentran en las membranas pre y
postsinpticas y se asocian a una cadena de reacciones
intracelulares de excitacin:
activacin de una fosfolipasa C, activacin de una PKC,
seguida de la fosforilacin del receptor NMDA;
o produccin de AMP cclico, activacin de una
proteincinasa A y fosforilacin posterior del receptor
AMP/cainato. En conjunto, estos receptores metabtropos
producen un aumento del calcio citoslico y una
amplificacin de los efectos de los receptores iontropos del
glutamato.
Estos segundos mensajeros intracelulares, que no son
especficos de la nocicepcin, dan lugar a una serie de
acontecimientos celulares, en particular a la produccin de
xido ntrico y de COX-2, y esta ltima, presente en la
E 36-020-A-10
elevada concentracin de calcio intracelular activa la NO-sintetasa, con el
consiguiente aumento del NO intracelular, formado a partir de la arginina.
El NO incrementa localmente la concentracin de monofosfato cclico de gua-
nosina (GMPc) a travs de la activacin de la guanilato ciclasa. Adems, es
muy difusible y puede alcanzar a los elementos presinpticos, las clulas de la
glia o el ncleo de la neurona. Tambin contribuye a modificar la expresin de
ciertos genes. En reposo, el ion Mg++ bloquea al receptor NMDA. La unin
de dos molculas de glutamato y dos molculas de su coagonista (la glicina)
sobre el receptor expulsa al magnesio del canal. En consecuencia, ste, que es
de tipo dependiente del voltaje, podr abrirse si el potencial de membrana
de la neurona alcanza un nivel suficiente. AMPc: monofosfato cclico de ade-
nosina; ADP: difosfato de adenosina; GDP: difosfato de guanosina; GTP: tri-
fosfato de guanosina. (Tomado de Le Bars, Adam, 2002).
mdula espinal, desencadena la sntesis de prostaglandinas.
Tras su difusin hacia el elemento presinptico, el xido
ntrico y las prostaglandinas favorecen la entrada de calcio.
A este respecto, actan como autnticos retrocontroles
positivos, que, en en consonancia con los receptores NMDA
presinpticos, forman un nuevo crculo vicioso, donde el
glutamato favorece su propia liberacin, lo que puede
originar fenmenos de sensibilizacin a largo plazo. El
paracetamol puede romper este crculo vicioso mediante
una inhibicin central de la sntesis de prostaglandinas y de
NO.
El proceso de inactivacin del glutamato es sencillo: una vez
liberado en la hendidura sinptica, es capturado por
transportadores activos situados en las membranas de las
terminaciones de las fibras aferentes primarias y en los
astrocitos que las rodean. Estos ltimos lo transforman en
glutamina, liberada y a continuacin recapturada de manera
activa por las fibras aferentes primarias, que la vuelven a
transformar en glutamato (parte derecha de la Fig. 10).
Efectos de los pptidos [95, 99]
La funcin de neuromediador de la sustancia P en las
terminaciones centrales de las fibras aferentes primarias
finas no se ha dilucidado an, como atestiguan los notorios
fracasos de los estudios clnicos sobre la eficacia analgsica
de sus antagonistas [50]. Sin embargo, es verosmil que
intervenga en la modulacin de la transmisin sinptica a
travs de una PKC, fosforilando los receptores NMDA.
Como el conjunto ligando receptor sK/NKI pasa
rpidamente al interior de la clula, no puede sorprender la
fugacidad de sus efectos. A este respecto, merece la pena
sealar que los resultados obtenidos en los ratones
transgnicos que no expresan la sustancia P o su receptor
15
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
Figura 12 Organizacin esquemtica de las influencias perifricas que
actan sobre las neuronas de convergencia. Sus campos perifricos son com-
plejos y tienen siempre una parte cutnea, formada a su vez por un campo ex-
citador (CE) cuyo centro (zona sombreada) se activa por accin de los estmu-
los nociceptivos y no nociceptivos, mientras que la periferia (zona roja) slo
se activa por estmulos intensos y, muy a menudo, por un campo inhibidor
NK1 son contradictorios o confusos en lo relativo a la
nocicepcin, pero han sido concordantes y homogneos en
cuanto a la abolicin de la inflamacin neurgena, lo que
confirma claramente la intervencin de la sustancia P
perifrica en dicho proceso.
CONCLUSIN EN RELACIN
A LA PRIMERA NEURONA
El lector ha podido advertir la variedad de mecanismos
moduladores elementales que intervienen en los dos extremos de
esta neurona. Cuando el tejido recibe un traumatismo, los
nociceptores se activan y se sensibilizan no slo por la accin de
las sustancias liberadas en el seno del foco inflamatorio sino
tambin por el reclutamiento suplementario de las fibras
adyacentes, debido sobre todo al fenmeno del reflejo axonal. Este
conjunto de interacciones neuroqumicas sutiles constituye el
sustrato del fenmeno de la hiperalgesia. Los crculos viciosos
no se limitan a la periferia, como demuestran los retrocontroles
positivos que ejercen los receptores NMDA, las prostaglandinas
y el xido ntrico sobre las terminaciones centrales presinpticas.
Estas consideraciones inducen tambin a relativizar el origen
perifrico o central de los fenmenos de sensibilizacin. la funcin de estas neuronas no basta con considerar tan
NEURONAS MEDULARES QUE INTERVIENEN
EN LA TRANSMISIN DE LA INFORMACIN
NOCICEPTIVA [43]
Los estudios electrofisiolgicos consagrados al asta posterior
revelan la existencia de dos grupos principales de estmulos
nociceptivos: los primeros se activan de forma especfica por
estos estmulos (neuronas especficamente nociceptivas),
mientras que los segundos responden a ellos de manera
preferente, pero no exclusiva (neuronas de convergencia).
Sus campos receptores excitadores (zona del cuerpo que
provoca la actividad neuronal) son relativamente limitados
y estn bien localizados.
Las neuronas nociceptivas especficas se encuentran, sobre
todo, en la capa I de la mdula. Algunas responden slo a
un tipo de estmulo nociceptivo, por ejemplo, trmico o
mecnico. Su campo receptor es de pequeo tamao y slo
se activan por efecto de las fibras Ad, C o ambas.
Las neuronas nociceptivas no especficas se llaman tambin
neuronas de convergencia o de gran gama dinmica (wide
16
Anestesia
(CI, zona verde), que nicamente se activa por los estmulos no nociceptivos,
sobre todo los aplicados de manera repetida y rpida (roces, vibraciones, etc.).
Tambin es frecuente que tenga una parte visceral y, en ocasiones, muscular,
que slo se activen por estmulos de carcter nociceptivo. De esta forma, nu-
merosas informaciones singulares convergen en una misma neurona. Se-
gn [64].
dynamic range o WDR). Estn sobre todo en la capa V de
Rexed, aunque tambin existen en capas ms superficiales.
Su campo receptor cutneo muestra un gradiente de
sensibilidad, de manera que en la parte central cualquier
estmulo, nociceptivo o no, activa la neurona, mientras que
en la zona ms perifrica slo los estmulos nociceptivos que
actan sobre las fibras Ad o C producen la activacin de la
neurona (Fig. 12). Como se ver ms adelante, tienen
asimismo un campo receptor inhibidor (zona corporal que
inhibe la actividad neuronal).
Teniendo en cuenta el recubrimiento de los campos
excitadores, es probable que la organizacin espacial de la
convergencia ejerza una funcin esencial en la elaboracin
del mensaje emitido por este tipo de neuronas [24, 67, 85]. En
efecto, la aplicacin de un estmulo no nociceptivo en un
territorio determinado slo activar un nmero limitado de
neuronas, aqullas a las que corresponda el centro del
campo excitador (Fig. 13). Por el contrario, un estmulo
nociceptivo aplicado en el mismo territorio no slo activar
estas mismas neuronas sino tambin los mrgenes de
muchas otras (Fig. 13). Por tanto, para intentar comprender
slo la simple actividad neuronal sino que tambin se han
de tener en cuenta las poblaciones neuronales y las
interacciones dinmicas que se ejercen entre ellas.
[31]
PLASTICIDAD DE LA ACTIVIDAD NEURONAL
La concepcin de este sistema como una red dinmica se
hace ineludible cuando se considera el hecho de que el
tamao de los campos excitadores de estas neuronas puede
modificarse. La convergencia anatmica de los impulsos
originados en la periferia sobre una misma neurona es, en
realidad, mucho ms amplia de lo que se aprecia a primera
vista. En efecto, en condiciones fisiolgicas normales, un
estmulo nociceptivo no slo activa de manera patente un
grupo de neuronas (que emitirn potenciales de accin) sino
tambin, de modo subliminal, un numeroso conjunto de
neuronas adyacentes (en las que la despolarizacin ser
insuficiente para que emitan potenciales de accin) [106]. En
situaciones patolgicas, tanto de origen perifrico como
central, este conjunto de neuronas en reposo puede
Anestesia Fisiologa del dolor
Figura 13 Organizacin espacial terica del campo excitador cutneo
de una neurona de convergencia. A. Un estmulo nociceptivo aplicado sobre
una parte cualquiera de este campo excitador (representado en azul) activa la
neurona, pero el centro (oscuro) es, adems, sensible a los estmulos no noci-
ceptivos (condiciones experimentales convencionales, registros de una sola
neurona). B. En realidad, los campos excitadores se superponen unos con
otros, de manera que el estmulo nociceptivo no slo activa el centro de un
nmero determinado de campos receptores (representados aqu por la super-
ficie 1), sino tambin los mrgenes de muchos otros (representados aqu por
las superficies 2, 3 y 4). Por tanto, un estmulo nociceptivo aplicado sobre
una superficie determinada (aqu, en el centro del campo 1) activar nume-
rosas neuronas de convergencia (4 en este caso), pero este nmero ser mu-
cho menor (una en este caso) si el estmulo no es nociceptivo. Segn [67].
despolarizarse lo suficiente como para emitir potenciales de
accin y amplificar, por tanto, la transferencia de
informacin.
La sensibilizacin de los mecanismos excitadores o la
deficiencia de los mecanismos inhibidores (cf infra)
producir a la vez un aumento de la actividad y del tamao
de la poblacin de neuronas activadas por el foco doloroso.
Esta informacin, elaborada en la mdula, se transmite de
inmediato al cerebro, donde se descodifica en forma de
hiperalgesia. Por tanto, la hiperalgesia secundaria podra
explicarse por un aumento de la convergencia de los
impulsos aferentes perifricos hacia las neuronas del asta
posterior, con la consiguiente hiperexcitabilidad neuronal.
Este mecanismo (sensibilizacin central) reforzara
entonces los mecanismos perifricos de reclutamiento
suplementario de las fibras adyacentes en el foco primario,
basados en el reflejo axonal. Por otra parte, la deficiencia de
los mecanismos inhibidores podra permitir que estmulos
anodinos provocasen una considerable actividad neuronal.
Esta informacin, elaborada en la mdula y transmitida
despus al cerebro, se descodificara en forma de alodinia.
Los fenmenos de somatizacin espacial se completan con
otros de somatizacin temporal. Desde un punto de vista
experimental, cuando un estmulo nociceptivo (en general
elctrico) se repite con una frecuencia rpida (>0,3 Hz), la
respuesta neuronal aumenta de un estmulo al siguiente, al
menos en las primeras respuestas. El origen de este
fenmeno denominado wind-up (dar cuerda, por ejemplo a
un reloj) debe buscarse en el hecho de que los potenciales
postsinpticos generados por la activacin de las fibras C
son lentos y que, por tanto, la llegada de un nuevo impulso
aferente produce su efecto antes de que la membrana de la
neurona haya recuperado por completo su potencial de
reposo. As, la sucesin de impulsos aferentes se traduce en
una despolarizacin cada vez mayor. Por analoga con la
potencializacin a largo plazo observada en el hipocampo,
a la que se atribuye una funcin significativa en la memoria,
E 36-020-A-10
y teniendo en cuenta la importancia de los receptores
NMDA en el wind-up, algunos autores atribuyen una
funcin central a este mecanismo en el dolor crnico [49].
CONVERGENCIA DE LAS INFORMACIONES
Otra propiedad relevante de las neuronas de convergencia
(que comparten con determinadas neuronas nociceptivas
especficas) reside en su capacidad para ser activadas por
estmulos nociceptivos de origen cutneo o visceral [21, 36, 54],
lo que recibe el nombre de convergencia viscerosomtica.
Algunas tambin se activan en respuesta a estmulos
nociceptivos de origen muscular [2]. Estas convergencias
permiten explicar el fenmeno del dolor proyectado
(irradiacin dolorosa hacia el miembro superior izquierdo
en la angina de pecho, dolor testicular en el clico nefrtico,
dolor escapular derecho en la litiasis vesicular, etc.), a
menudo esencial para el diagnstico de determinadas
enfermedades. A este respecto, conviene subrayar la facultad
de las neuronas de convergencia para asumir la totalidad
de la informacin procedente de la interfase con el medio
externo (la piel) y el interno (vsceras, msculos). En el
primer caso, estas informaciones engloban al conjunto del
espectro somestsico, y en el segundo parecen referirse
sobre todo a la nocicepcin. El conjunto de estas
informaciones constituye una actividad somestsica
bsica, cuya funcin podra consistir en informar al cerebro
de que ni el medio externo ni el interno estn causando
perturbacin alguna al organismo. Es posible, por tanto, que
dichas neuronas resulten esenciales para la elaboracin del
esquema corporal, quiz vistiendo al esquema postural [64].
De acuerdo con el sistema vestibular, que utiliza la gravedad
como referencia para garantizar el equilibrio y detectar los
movimientos absolutos del cuerpo en el espacio, el conjunto
de las informaciones corporales est integrado para
sintetizar de manera permanente las representaciones
mentales inconscientes de la realidad fisiolgica propia de
cada persona. A principios del siglo xx, el gran neurlogo
Henry Head [48] introdujo las nociones de esquema
postural y de esquema corporal, si bien la denominacin
de este ltimo fue propuesta ms tarde por el psicoanalista
Paul Schilder [89]. Dichas representaciones, etapas esenciales
de la creacin biolgica de la persona, no son estereotipadas,
ya que resultan de la historia del individuo. En concreto, los
acontecimientos somestsicos anteriores, hayan sido o no
dolorosos (memoria del dolor, anticipacin de un dolor
probable, etc.), permiten a cada persona construir y
reconocer de forma inconsciente y progresiva, pero sin
pausa, su esquema corporal. Este proceso de maduracin,
muy lento en los primeros meses de vida (durante los
mismos la confusin entre los mundos interior y exterior es
total), pero que se acelera en la primera infancia para
estabilizarse ms tarde, contribuye a la construccin de una
memoria del yo fsico. Las experiencias anteriores neutras,
agradables (caricias, etc.) y desagradables (dolores, etc.),
concurren para edificar esta memoria. Sin embargo, su
consolidacin progresiva y su reestructuracin incesante
pueden ser puestas en peligro por numerosos factores
biolgicos y psicolgicos. Cubierto por la monotona de lo
normal, se diluye en el inconsciente, pero puede
manifestarse (despertar) a la menor ocasin, tanto hacia
el placer como hacia el dolor. Los dolores intensos, los
prolongados, los que evolucionan hacia la cronicidad, se
encuentran, sin duda, entre las causas fsicas ms frecuentes
de perturbacin del esquema corporal (cf infra).
Los mensajes nociceptivos, tras ser integrados por las
neuronas del asta posterior, se orientan de manera
simultnea en dos direcciones distintas, una hacia las
17
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor Anestesia

motoneuronas de los msculos flexores, convirtindose en

el origen de las actividades reflejas a las que se denomina
transferencia espinal, y la otra hacia las estructuras
supraespinales, inscribindose en un proceso llamado
transferencia hacia el cerebro.

ACTIVIDADES REFLEJAS
O TRANSFERENCIA ESPINAL
Estos reflejos, llamados reflejos exteroceptivos, abarcan
todas las actividades motoras desencadenadas por los
mensajes aferentes procedentes de la piel o del tejido
subcutneo y proyectados a la mdula (Fig. 14) [69]. En el
perro slo puede provocarse el reflejo de retirada de la pata
trasera con estmulos nociceptivos en los cojinetes plantares
de la misma pata. Dicho reflejo de flexin corresponde a
una reaccin de proteccin del organismo enfrentado a un
estmulo potencialmente peligroso para su integridad. El
movimiento reflejo provoca la contraccin de un conjunto
de msculos flexores y la relajacin del grupo
correspondiente de msculos extensores. Por otra parte, la
activacin de los msculos extensores (antigravitatorios) Figura 14 Actividades reflejas. Los mensajes nociceptivos transporta-
y la inhibicin de los flexores, que se produce en la posicin dos por las fibras Ad y C llegan a las races posteriores despus de haber via-
vertical, se halla reforzada por la transferencia de pesos de jado por los nervios. A continuacin, activan las neuronas del asta posterior,
la pierna a la que se convierte en portadora. En general, los cuya misin consiste en transferir esta informacin al encfalo por una parte
(lnea continua) y hacia las neuronas medulares (lneas discontinuas) por
reflejos nociceptivos de retirada se organizan de una otra, para participar en los reflejos somticos (A) y vegetativos (B). A. Refle-
forma modular, y tanto si son flexores como si son jos somticos. La activacin de las motoneuronas por las neuronas del
extensores o de otro tipo (supinadores, pronadores, etc.), los asta posterior se efecta de un modo polisinptico. Dicha activacin desen-
msculos de un miembro se contraen ante la estimulacin cadena la actividad de un grupo de msculos capaz de provocar un movi-
nociceptiva de una regin concreta de la piel [92] . En miento que aleje la regin lesionada del estmulo nociceptivo. El movimiento
consecuencia, cada msculo posee un campo receptor se debe, en realidad, a un mecanismo ms complejo, en el que se asocian fe-
cutneo nociceptivo, organizado de tal manera que se nmenos de excitacin y de inhibicin, estos ltimos referidos sobre todo a los
msculos antagonistas (no representados). B. Crculo vicioso de Livingston.
aparta del estmulo nociceptivo gracias al movimiento que
Adems de los reflejos exteroceptivos, la activacin de las neuronas del asta
causa. posterior por los estmulos nociceptivos tambin puede provocar reflejos ve-
Los estmulos nociceptivos tambin pueden desencadenar getativos organizados en la mdula espinal, que activan las neuronas pregan-
reflejos vegetativos organizados en la mdula espinal glionares, situadas en la columna intermediolateral de la sustancia gris.
(Fig. 14) [69]. Las neuronas nociceptivas especficas de la capa A su vez, estas neuronas activan las posganglionares de los ganglios simp-
I activan las neuronas preganglionares, situadas en la ticos. La liberacin de noradrenalina que ello determina sensibiliza los noci-
ceptores, lo que produce un aumento suplementario de los impulsos aferen-
columna intermediolateral de la sustancia gris, que gobierna tes nociceptivos hacia el asta posterior y un empeoramiento del dolor.
las neuronas posganglionares de los ganglios simpticos Segn [69].
(cadena paravertebral y ganglios cervical superior,
estrellado, celaco y mesentricos).

[39, 43, 103]

TRANSFERENCIA HACIA EL ENCFALO
Las observaciones anatomoclnicas (sndrome de Brown-
Squard, siringomielia, sndrome de los cordones
posteriores), realizadas hace mucho tiempo en el ser
humano (Fig. 15) permiten afirmar que la mayor parte de
los mensajes nociceptivos cruzan la lnea media en la
comisura gris anterior, despus del relevo en las neuronas
del asta posterior y su viaje por las vas ascendentes
anterolaterales. En concreto, la lesin de la parte superficial
del cuadrante anterolateral provoca una analgesia
contralateral de larga duracin. Sin embargo, es verosmil
que otros haces medulares ascendentes suplan al
contingente anterolateral, al menos en ciertos casos.
En volumen, la formacin reticular bulbar es la que recibe Figura 15 Esquemas de las lesiones medulares que han permitido sen-
la mayora de las proyecciones procedentes del cuadrante tar las bases de la organizacin de las vas del dolor desde principios del si-
anterolateral. De manera esquemtica (Fig. 9), las neuronas glo xx. A. Hemiseccin de la mdula, que origina un sndrome de Brown-
Squard. B. Siringomielia. C, Sndrome cordonal posterior. D. Cordotoma
nociceptivas se proyectan sobre todo en la formacin anterolateral. La mayor parte de los mensajes nociceptivos cruza la lnea me-
reticular, el mesencfalo y el tlamo, pero tambin en el dia en la comisura gris anterior, despus de haber hecho un relevo en las neu-
ncleo del tracto solitario y la parte ventrolateral del bulbo. ronas del asta posterior. Las observaciones anatomoclnicas efectuadas en el
Aunque no participen de manera directa en la percepcin ser humano permitieron atribuir una funcin significativa a las vas ascen-
del dolor, estas ltimas regiones intervienen en las dentes anterolaterales en la transmisin de los mensajes nociceptivos desde la
reacciones neurovegetativas que lo acompaan, en fase medular a los centros superiores. Sin embargo, es verosmil que otros
particular en el aumento de la frecuencia cardaca y de la tractos medulares ascendentes complementen a la va anterolateral, al menos
en determinados casos.
presin arterial (Fig. 16) [69]. Por tanto, puede constatarse que

18
Anestesia Fisiologa del dolor
Figura 16 Relaciones anatmicas y funcionales entre los sistemas no-
ciceptivo y vegetativo. Los mensajes nociceptivos que viajan por las vas es-
pinotalmicas y espino-retculo-talmicas (vas ascendentes representadas a
la derecha) activan de forma directa o indirecta numerosos centros encefli-
cos que al mismo tiempo intervienen, tambin de forma directa o indirecta, en
las regulaciones vegetativas, sobre todo en los controles cardiovasculares,
cuyo principal efecto est formado por el bulbo ventrolateral, que dirige las
neuronas preganglionares simpticas (vas descendentes activadoras que na-
cen en la regin bulbar ventrolateral craneal [RBVLC]). As, la presin ar-
terial no slo depende de los barorreceptores y los quimiorreceptores, sino
tambin del sistema sensorial y, a travs de la amgdala, de los estados men-
tales y emocionales. Conviene destacar la intervencin central en la distri-
bucin de la informacin nociceptiva que tienen la sustancia gris periacue-
ductal (SGPA) y la regin bulbar ventromedial (RBVM), cuya funcin no se
limita nicamente a controlar las actividades neuronales del asta posterior de
la mdula (vas descendentes inhibidoras en el tracto posterolateral). No se
representan las regulaciones parasimpticas centradas en el ncleo del tracto
solitario (aferentes procedentes de los nervios facial, glosofarngeo y vago [pa-
res VII, IX y X] y eferentes hacia los ncleos ambiguo y motor dorsal del
vago). El rea parabraquial (PB) y la amgdala controlan determinadas acti-
vidades hipotalmicas, en especial el eje hipotlamo-hipofisario cortictropo
(representado a la izquierda del esquema). Este esquema permite compren-
der la intimidad de las relaciones entre el estrs y el dolor. NTS: ncleo del
tracto solitario; GI: ncleo gigantocelular. Segn [69].
la organizacin de estas proyecciones es muy distinta de la
que transmite las informaciones tctiles y propioceptivas a
travs del sistema lemniscal, ya que comprende numerosas
estructuras dispuestas por etapas en todos los niveles
jerrquicos del sistema nervioso central, de ah que sea el
encfalo en su conjunto, desde el bulbo a la corteza cerebral,
el que recibe la informacin de la aparicin de un
acontecimiento nociceptivo.
Haz espinotalmico
El haz espinotalmico rene las prolongaciones de las
neuronas que viajan con el cuadrante anterolateral de la
mdula, por el lado opuesto al de su origen. Las neuronas
del asta posterior (haz neoespinotalmico, segn la
nomenclatura antigua) se proyectan en la parte lateral del
tlamo (ncleo ventro-postero-lateral y grupo posterior). Las
neuronas de las capas VII y VIII del asta anterior (haz
paleoespinotalmico de la nomenclatura antigua) acaban en
las regiones medias del tlamo (ncleo central lateral). Sin
embargo, existe cierta superposicin entre estas dos
poblaciones, ya que algunas neuronas se proyectan a la vez
en las partes lateral y medial del tlamo. Un grupo especial
de la capa I se proyecta hacia el ncleo submedio y a la
parte posterior del ncleo ventromedial.
E 36-020-A-10
Haz espinorreticular
En las mismas regiones de la sustancia gris medular se
encuentran las neuronas espinorreticulares, cuyos axones
viajan tambin por el cuadrante anterolateral. Por tanto, es
un error semntico considerar como equivalentes los
trminos haz espinotalmico y cuadrante anterolateral. Las
regiones diana del haz espinotalmico son los ncleos
gigantocelular y reticular lateral, que reciben las fibras
procedentes del asta anterior, y una regin muy caudal,
denominada subncleo reticular dorsal, que recibe las fibras
procedentes de las capas I y V-VII0 [102]. La demostracin de
las fibras ascendentes que se proyectan al mismo tiempo en
la formacin reticular y en el tlamo es una prueba
anatmica adicional de la complementariedad de estos dos
sistemas.
Haz espino-(ponto)-mesenceflico
Los haces espino-ponto-mesenceflicos se proyectan sobre
todo en dos estructuras del tronco cerebral: la sustancia gris
periacueductal y el rea parabraquial, situada en la regin
dorsolateral de la protuberancia. El rea parabraquial recibe
informaciones procedentes de la capa I de la mdula, que
viajan con las fibras del cordn posterolateral.
Otros tractos
Para completar el cuadro, pueden mencionarse algunos
tractos cuya existencia slo se deduce de la experimentacin
animal. As, las neuronas de convergencia podran enviar
mensajes nociceptivos hacia los centros superiores,
especialmente talmicos, a travs del haz espinocervical (de
Morin) y los cordones posteriores. A su vez, las neuronas
del asta ventral se proyectan sobre todo en la formacin
reticular bulbar y en la parte media del tlamo. Por ltimo,
el conjunto de las neuronas nociceptivas medulares se
proyecta hacia el ncleo del tracto solitario. Aunque no
participa de forma directa en la percepcin del dolor, este
ltimo tracto podra intervenir en las reacciones
neurovegetativas que lo acompaan, en particular en el
aumento de la frecuencia cardaca y de la presin arterial.
Mecanismos cerebrales
de la nocicepcin
Se acaba de sealar la variedad de vas ascendentes a travs
de las cuales pueden llegar al cerebro los mensajes
nociceptivos. La etapa mejor estudiada es, sin duda, la del
tlamo, donde se encuentran los relevos importantes de
todas las informaciones sensoriales que se dirigen hacia la
corteza cerebral. Los mensajes que generan las sensaciones
tctiles y propioceptivas hacen una parada en los ncleos
de los cordones posteriores y otra en el tlamo lateral
(ncleos ventro-postero-lateral para el cuerpo y ventro-
postero-medial para la regin trigeminal), desde donde, por
ltimo, de manera somatotpica se proyectan hacia la
corteza somestsica. Por su parte, los mensajes nociceptivos
llegan al tlamo directamente, a travs de las vas
espinotalmicas, o de forma indirecta, tras una parada en la
formacin reticular, a travs de las vas espino-retculo-
talmicas. Sin embargo, las paradas bulbares y
pontomesenceflicas son estructuras que tambin
intervienen en gran medida en el proceso de tratamiento de
la informacin nociceptiva.
RELEVOS RETICULARES ESPECFICOS
La formacin reticular contiene numerosas neuronas que se
activan por estimulacin nociceptiva, pero tambin por otros
tipos de estmulos sensoriales, por ejemplo, visuales o
19
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor Anestesia

auditivos. Sin embargo, el subncleo reticular dorsal,

situado en la parte caudal del bulbo, podra tener una
funcin especfica en el dolor [102]. Sus neuronas se activan
casi exclusivamente por estmulos nociceptivos, con
independencia de la naturaleza de stos o la parte del
cuerpo de la que procedan. La informacin somatotpica se
pierde, pero la intensidad del estmulo se codifica de manera
fiel. Las neuronas de este ncleo se proyectan de forma
masiva hacia el tlamo medio, de ah que constituyan el
eslabn intermedio de las vas espino-retculo-talmicas.
Tambin emiten axones hacia todos los segmentos de la
mdula, por lo que desempean un relevante papel en los
mecanismos de regulacin espino-bulbo-espinosos (cf infra).
Conviene destacar su posicin estratgica a este respecto,
casi en la unin entre la mdula y el encfalo, lo que les
confiere una misin de centro de distribucin de la
informacin nociceptiva hacia las regiones craneales y
caudales del sistema nervioso central. Esta funcin se
encuentra controlada por regiones bien delimitadas de la
corteza frontal, parietal e insular.

RELEVOS BULBARES, PROTUBERANCIALES

Y MESENCEFLICOS
Aunque en la formacin reticular y en la sustancia gris
periacueductal existen neuronas que responden a los
estmulos nociceptivos, la regin pontomesenceflica ms
interesante a este respecto es, sin duda, el rea parabraquial
lateral, que recibe de forma directa las informaciones
procedentes de la capa I del asta posterior de la mdula. En
esta rea existen numerosas neuronas nociceptivas cuyos
campos son de tamao variable, pero sin organizacin
somatotpica o con una organizacin muy grosera. Estas
neuronas se proyectan sobre todo al ncleo central de la
amgdala y al hipotlamo, por lo que parece razonable
atribuirles una funcin significativa en los procesos
vegetativos, emocionales y endocrinos relacionados con el
dolor.
Sin embargo, no son las nicas, como pone de manifiesto la
figura 16 [7, 72, 73]. En efecto, las informaciones nociceptivas
tambin llegan a la porcin ventrolateral del bulbo, que
controla las neuronas preganglionares simpticas y el ncleo
del tracto solitario, fuente principal de la regulacin del
sistema parasimptico a travs de los ncleos ambiguo y
motor dorsal del vago. En conjunto, el tronco cerebral es el
asiento de un estrecho entrecruzamiento de los sistemas
nociceptivo y vegetativo, lo que sugiere la posibilidad de
que la nocicepcin forme parte de un sistema homeosttico
ms amplio. As, la presin arterial no depende slo de los
barorreceptores y de los quimiorreceptores, sino tambin del
sistema sensorial y de los estados mentales y emocionales,
por intermediacin de la amgdala.
Las dos regiones medias, que son la sustancia gris
periacueductal y la regin bulbar craneoventral,
redistribuyen la informacin nociceptiva hacia algunas
metas privilegiadas, en especial hacia la mdula (cf infra).
El rea parabraquial y la amgdala pueden influir, adems,
en el eje hipotlamo-hipofisario cortictropo, lo que subraya
una vez ms, si es que haba necesidad de ello, la estrecha
relacin entre el estrs y el dolor.
[30]
RELEVOS TALMICOS
Ya se ha comentado la complejidad de la organizacin
talmica y subrayado la variedad de vas susceptibles de
llevar hasta all los mensajes nociceptivos. De forma
esquemtica, se distinguen dos tipos, segn sus propiedades
funcionales:
Figura 17 Activaciones corticales derivadas de la estimulacin noci-
ceptiva. La combinacin de las tcnicas de resonancia magntica y tomogra-
fa de emisin de positrones permite demostrar en voluntarios sanos la forma
en que los estmulos trmicos nociceptivos controlados activan las cortezas
somestsicas primaria (S1) y secundaria (S2), tambin activadas por estmu-
los tctiles. Los estmulos nociceptivos activan asimismo la corteza del cn-
gulo, situada en la cara interna del manto cortical, la de la nsula, situada en
el fondo de la cisura de Silvio, y la premotora. Sin embargo, estas zonas no
responden a los estmulos tctiles.
las vas que terminan en el tlamo lateral, que conserva
cierta somatotopia. Clsicamente, se admite que el
componente sensorial discriminativo del dolor se expresa
gracias a las neuronas de los ncleos ventro-postero-lateral
para el cuerpo y ventro-postero-medial para el rea
trigeminal.
las vas que terminan en el tlamo medio, sobre todo en
los ncleos intralaminares y submedio. Las propiedades de
las neuronas de estos ncleos son similares a las de los
ncleos ventromedial y parafascicular, que no reciben fibras
aferentes procedentes directamente de la mdula sino las
que llegan de manera indirecta, a travs de la formacin
reticular (vas espino-retculo-talmicas). Como sus campos
receptores perifricos son difusos, resulta complicado
atribuirles una participacin en la elaboracin del
componente sensorial discriminativo del dolor. Por el
contrario, debido a sus proyecciones hacia las reas
corticales motoras, premotoras y fronto-orbitarias, podran
intervenir en la elaboracin de las reacciones motrices y
emocionales asociadas al dolor.
[19, 53, 63, 83]
RELEVOS CORTICALES
El conjunto de datos aportados por las tcnicas de imagen
funcionales, como la resonancia magntica (RM) y la
tomografa de emisin de positrones (PET), permite
demostrar que los estmulos nociceptivos activan de forma
evidente las cortezas somestsicas primaria y secundaria,
aunque en menor medida que la corteza del cngulo y de la
nsula (Fig. 17). Estas ltimas pertenecen, junto con la
corteza fronto-orbitaria y el rea temporohipocmpica (V
circunvolucin temporal), al sistema lmbico, cuya funcin

20
Anestesia Fisiologa del dolor
es primordial en la gnesis de las emociones. Se trata, en
definitiva, de un conjunto de reas cerebrales que
probablemente colaboren en la elaboracin de la percepcin
del dolor. La idea de un centro del dolor se abandon
hace ya mucho tiempo y se sustituy por la de cerebro
doloroso, reflejo del cuerpo doloroso, que tiende cada
vez ms a invadir zonas que, aunque circunscritas, estn
diseminadas por todo el encfalo. En sentido estricto y por
definicin, slo hay dolor cuando determinadas
informaciones (exgenas, endgenas o de ambos tipos en
relacin con el encfalo) se hacen conscientes. Por el
contrario, es posible plantear hasta qu punto resulta
adecuado considerar que un enfermo sometido a una
lobotoma frontal aprecia el dolor en el sentido en que se
entiende habitualmente. En efecto, su percepcin sensorial
del dolor se mantiene, pero no va acompaada de sus
dimensiones afectivas y de motivacin.
Mecanismos de control
de la actividad de las neuronas
medulares que intervienen
en la nocicepcin
La transmisin medular de los mensajes nociceptivos
depende de las influencias excitadoras, pero tambin de las
inhibidoras. Estos fenmenos de modulacin se clasifican
segn el origen de los mecanismos de inhibicin de los que
derivan, pudindose distinguir controles segmentarios y
controles de origen supramedular [70].
CONTROLES SEGMENTARIOS
La activacin de las fibras aferentes cutneas de gran
tamao responsables de las sensaciones tctiles puede
deprimir las respuestas de las neuronas medulares a los
estmulos nociceptivos. En general, se admite que estos
fenmenos se desencadenan debido a la activacin de fibras
Ab aisladas, pero es la activacin de las fibras Ad la que
determina las inhibiciones ms potentes. Tales efectos, de
origen sobre todo metamrico, proceden de forma directa
de las propiedades de los campos receptores de las neuronas
del asta posterior. Parte de ellos es excitadora y otra
inhibidora (Fig. 12). Los estmulos naturales no nociceptivos
aplicados en estas ltimas zonas de forma repetida pueden
inhibir las respuestas provocadas por la estimulacin de la
parte excitadora del campo receptor.
Para formarse una idea del mecanismo por el que la
organizacin espacial de la convergencia interviene en la
elaboracin de los mensajes emitidos por esa clase de
neuronas, conviene tener en cuenta la superposicin de los
campos excitadores e inhibidores [67, 85]. La organizacin de
dichos campos permite explicar por qu la aplicacin de
estmulos no nociceptivos sobre una gran superficie corporal
no activa gran nmero de neuronas de convergencia para
generar un falso mensaje nociceptivo, al menos en
condiciones fisiolgicas. La inactivacin simultnea de
numerosos campos inhibidores impide esta eventualidad.
En efecto, la aplicacin de estmulos no nociceptivos sobre
una gran superficie corporal no slo activa el centro de los
campos excitadores, sino tambin numerosos campos
inhibidores, cuya funcin radica en atenuar la respuesta
global (Fig. 18). Por tanto, es probable que la organizacin
espacial de la convergencia de las influencias excitadoras e
inhibidoras tenga una participacin esencial en la
elaboracin fisiolgica de los mensajes emitidos por este tipo
E 36-020-A-10
Figura 18 Organizacin espacial terica del campo excitador e inhibi-
dor cutneo de una neurona de convergencia. Conviene leer esta figura junto
con la Figura 13. A. El campo excitador de la neurona (en azul) est rodeado
por un campo inhibidor (en blanco) de grandes dimensiones, activado por es-
tmulos mecnicos no nociceptivos. B. La aplicacin de estmulos no nocicep-
tivos sobre una gran superficie corporal (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) no slo ac-
tiva el centro de los campos excitadores enviando un mensaje nociceptivo
falso, sino que tambin activa numerosos campos inhibidores (que en este
caso pertenecen a las neuronas 2, 3 y 4) cuya funcin consiste en atenuar la
respuesta global. sta es la justificacin de los mtodos fsicos usados para
aliviar el dolor mediante la estimulacin segmentaria de la zona peridolorosa
en una gran superficie corporal (frotamientos, etc.) o de los troncos nervio-
sos (estimulacin elctrica), a fin de que el equilibrio entre los procesos de ex-
citacin y de inhibicin se incline hacia los segundos. Segn [67].
de neuronas. Sin embargo, los procesos patolgicos pueden
desorganizar por completo este equilibrio, sobre todo
cuando implican una disminucin de los controles
inhibidores, deficiencia detonante de una actividad neuronal
relevante frente a estmulos anodinos y, en definitiva, de los
fenmenos de alodinia (cf supra).
Cualesquiera que sean los mecanismos precisos regidores
de la organizacin de los inhibidores segmentarios, stos
permiten explicar los efectos hipoalgsicos de los mtodos
fsicos de estimulacin, como frote, estimulacin elctrica,
etc., en una superficie corporal vecina a un foco doloroso.
Cada persona sabe cmo utilizar estos mecanismos cuando,
por ejemplo, se frota la piel con energa para aliviar el dolor
causado por una picadura, un traumatismo, etc. En realidad,
la interaccin de las actividades aferentes entre las fibras de
dimetros grandes y pequeos se conoca desde mucho antes,
pero fueron Melzack y Wall [77] quienes propusieron la
formulacin argumentada ms clara, con su teora de la
compuerta medular (gate control theory of pain). Segn esta
teora, la transmisin de los mensajes nociceptivos est regulada
por el equilibrio entre las influencias excitadoras e inhibidoras y
el dolor slo se produce cuando se rompe dicho equilibrio a favor
de los mensajes excitadores (tanto por exceso de nocicepcin
como por defecto de los controles inhibidores). Estos autores
mostraron que las interneuronas situadas en la sustancia
gelatinosa (capas II y III) del asta anterior de la mdula inhiben
la transmisin de los impulsos aferentes nociceptivos hacia las
neuronas de convergencia situadas en las capas ms profundas
(clulas desencadenantes). El mecanismo propuesto es el de
una accin inhibidora presinptica, es decir, sobre las fibras
aferentes que alimentan las neuronas de convergencia. A la
manera de una compuerta, las clulas de la sustancia
gelatinosa regularan el acceso al sistema nervioso central
21
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
de la ola global de informaciones. La activacin de las fibras
aferentes de gran calibre aumentara la actividad de dichas
interneuronas, con lo que la compuerta se cerrara, mientras
que la activacin de las fibras finas deprimira este tono
inhibidor, permitiendo su abertura, y as facilitara, por
desinhibicin, la invasin por los mensajes procedentes de
la periferia de las neuronas de convergencia, y despus de
las estructuras supramedulares de integracin. Para
desarrollar por completo esta teora, es necesario aadir que
se supone que el conjunto de estos mecanismos se encuentra
sometido a controles de origen supramedular, que se ponen
en marcha por la activacin de las fibras de gran dimetro.
Diversos aspectos de esta teora slo se han confirmado en
trabajos experimentales, lo que llev a Wall a modificar su
esquema inicial [ 7 9 , 1 0 8 ] . A pesar de las numerosas
controversias que no se detallarn aqu, hay que reconocer
que la teora de la compuerta impuls numerosos estudios
teraputicos de neuroestimulacin antlgica, pues
proporcionaba una base cientfica que planteaba la
posibilidad de una activacin selectiva de las vas
inhibidoras de forma incruenta. Esta teora propone una
hiptesis racional que permite explicar los efectos hipoalgsicos
descritos en el hombre tras una estimulacin elctrica de alta
frecuencia y escasa intensidad de los nervios perifricos
(estimulacin nerviosa elctrica transcutnea oTENS
[transcutaneous electrical nerve stimulation]). Sin embargo,
esta hiptesis no puede explicar por s sola numerosas
observaciones clnicas. Por ejemplo, los efectos analgsicos
de la TENS aparecen tras un perodo de latencia de varios
minutos, pero pueden perdurar mucho tiempo una vez que
ha cesado la estimulacin. Por el contrario, los efectos
inhibidores observados experimentalmente son inmediatos
y no persisten cuando la estimulacin se interrumpe.
Adems, en el mono, la TENS slo inhibe las respuestas
nociceptivas de las neuronas espinotalmicas cuando su
intensidad supera el umbral de activacin de las fibras Ad.
Por otra parte, la TENS puede provocar en el ser humano
efectos analgsicos extrasegmentarios, aunque menos
significativos que los segmentarios, y estos ltimos son ms
intensos cuando la estimulacin se aplica sobre el territorio
doloroso. No obstante, es posible obtener efectos analgsicos
extrasegmentarios ms intensos cuando se aplica lo que a
veces se conoce como TENS no convencional (TENS de
tipo acupuntura), que consiste en una estimulacin de baja
frecuencia y de gran intensidad que causa una contraccin
muscular y pone en marcha los mecanismos
supramedulares (cf infra). Estos datos indican que en los
efectos hipoalgsicos de la TENS intervienen distintos
mecanismos. Por ltimo, puede sealarse algo, sin duda
esencial: la indicacin clnica ms frecuente de la TENS
convencional es el dolor neuroptico.
Es probable que estos controles se ejerzan a travs de
aminocidos intermediarios inhibidores del tipo de la glicina o
del GABA, ya que la administracin intratecal de sus
antagonistas (estricnina, bicuculina) en dosis subconvulsivas
produce fenmenos de alodinia. La bicuculina acta sobre los
receptores GABAA, pero la administracin intratecal de un
agonista (muscimol) no modifica el umbral nociceptivo, a
diferencia de lo que sucede con los agonistas del GABA
(baclofeno), cuyos efectos, aunque modestos, indican un
mecanismo de accin sobre la transmisin nociceptiva
propiamente dicha.
Las capas superficiales del asta anterior son muy ricas en
receptores de opioides, que se encuentran en nmero
significativo en las terminaciones de las fibras aferentes
primarias. Algunas interneuronas de estas mismas capas
contienen ligandos endgenos de los receptores de opioides,
22
Anestesia
sobre todo para los derivados de la proencefalina. A y de la
prodinorfina (encefalinas, dinorfina). Aunque su significado
funcional sigue siendo oscuro, s se ha demostrado de
manera concluyente su eficacia potencial, ya que la inyeccin
intratecal a animales de dosis bajas de morfina o de otros opioides
endgenos produjo una potente analgesia. Los estudios realizados
en el ser humano confirmaron por completo dichos resultados.
Uno de los mecanismos esenciales responsables de la accin
analgsica de la morfina es la depresin directa de la
transmisin de los mensajes nociceptivos procedentes de la
mdula. Se conoce la eficacia del uso de las vas de
administracin peridural o intratecal de morfina, vas que
tienen la ventaja de garantizar un alivio total y de larga
duracin del dolor con efectos secundarios slo menores.
Sin embargo, tales tcnicas pueden aplicarse nicamente a
dolores que afectan a los dermtomos y viscertomos
dorsolumbares, es decir, a las partes bajas del cuerpo.
CONTROLES DE ORIGEN SUPRARRENAL [34, 35, 76]
Estos controles se ejercen, sobre todo, a partir del tronco
cerebral. Son de origen talmico, hipotalmico y cortical, y
no se conocen tan bien. La estimulacin localizada de la
sustancia gris periacueductal y de la regin ventromedial
del bulbo (a la que pertenecen los ncleos del rafe mayor,
paragigantocelular y gigantocelular) puede inducir una
analgesia profunda sin afectar, de modo aparente, al resto
de funciones sensoriales. Dicha analgesia podra deberse a
la activacin de las vas inhibidoras descendentes, que
bloquean la transmisin medular de los mensajes
nociceptivos, liberando serotonina y opioides endgenos en
las capas superficiales del asta posterior (Fig. 19). Sin
embargo, este esquema es muy general, por lo que habra
que completarlo. En efecto, se dice que la estimulacin de
otras numerosas regiones del tronco cerebral puede inhibir
la transmisin medular de los mensajes nociceptivos (a
modo de ejemplo, pueden citarse los ncleos reticular lateral
y del tracto solitario, el grupo catecolaminrgico A5, el locus
coeruleus, el rea parabraquial, el rea pretectal, el
hipotlamo lateral, el ncleo rojo, la sustancia negra, etc.). A
este respecto, pueden mencionarse de modo ms concreto
las vas que actan sobre la mdula a travs de los
receptores adrenrgicos alfa-2.
CONTROLES INHIBIDORES DIFUSOS
NOCICEPTIVOS (CIDN)
Se sabe que la transmisin de los mensajes nociceptivos se
encuentra modulada por poderosos controles desde los
primeros relevos medulares, tanto por mecanismos
segmentarios como por sistemas que hacen intervenir a las
estructuras supramedulares. De igual manera que los
mecanismos segmentarios pueden activarse mediante la
estimulacin del metmero correspondiente, algunos
controles inhibidores descendentes tambin pueden
activarse cuando se estimulan otras partes del cuerpo. En
efecto, la estimulacin nociceptiva de cualquier parte del
cuerpo distinta del campo perifrico excitador produce una
fuerte inhibicin de las neuronas de convergencia del asta
posterior, y ello debido a que la estimulacin pone en
marcha los CIDN [64], sustentados por un asa compleja en la
que intervienen estructuras supramedulares. Al contrario
que en la inhibicin segmentaria, estos controles no existen
en los animales a los que se secciona la mdula, por ejemplo,
en la regin cervical. Las porciones ms caudales del tronco
cerebral intervienen en este fenmeno (Fig. 20).
En el ser humano se han obtenido resultados similares con
ayuda de tcnicas que asocian mediciones psicofsicas del
Anestesia Fisiologa del dolor
Figura 19 Representacin esquemtica de los controles inhibidores pro-
cedentes del tronco cerebral que actan sobre la transmisin medular de los
mensajes nociceptivos. La estimulacin elctrica de la sustancia gris pe-
riacueductal (SGPA (A) o del ncleo del rafe mayor (regin bulbar ventro-
medial [RBVM]) (B) causa la activacin de los controles inhibidores descen-
dentes, que viajan en los tractos posterolaterales para inhibir, mediante
mecanismos serotoninrgicos y opioidrgicos, a las neuronas del asta poste-
rior, que intervienen en la transmisin de los mensajes nociceptivos hacia los
centros superiores.
dolor con registros de los reflejos nociceptivos [110] . La
estimulacin elctrica del nervio sural en el tobillo provoca
al mismo tiempo un reflejo nociceptivo en un msculo flexor
de la pierna y una sensacin dolorosa en el territorio del
nervio. Slo los estmulos condicionantes heterotpicos de
naturaleza dolorosa, tanto trmicos como mecnicos o
qumicos, pueden elevar el umbral de este reflejo y, al
mismo tiempo, el dolor asociado a l. Estos incrementos son
mayores a medida que aumenta la intensidad de los
estmulos condicionantes. Por tanto, estos resultados indican
que, en el ser humano, el estmulo condicionante doloroso
puede deprimir un dolor preexistente, as como el reflejo
nociceptivo que lo acompaa, desde los primeros relevos
medulares. El estudio de estos fenmenos en pacientes con
lesiones del sistema nervioso central permiti establecer la
existencia de un arco espino-bulbo-espinal cuya parte
ascendente est formada por el tracto espinorreticular.
Adems, tanto en el ser humano como en los animales,
existe al menos un relevo opioidrgico en dicho arco.
ES EL GRADIENTE DE ACTIVIDAD ENTRE DOS
POBLACIONES DE NEURONAS MEDULARES
EL DESENCADENANTE DEL DOLOR?
Un estmulo nociceptivo, aunque sin duda alguna se percibe
como doloroso, activa determinados controles inhibidores
descendentes que proceden del tronco cerebral y que
E 36-020-A-10
podran contribuir a la deteccin de los mensajes
nociceptivos por parte del cerebro. Como ya se ha dicho, las
neuronas de convergencia del asta posterior de la mdula
responden, a veces con fuerza, a los estmulos no
nociceptivos (presin, roce, movimientos del vello, etc.). As
pues, los estmulos no nociceptivos procedentes del entorno
activan de manera aleatoria pero constante estas neuronas
(Fig. 20A). Esta actividad global, que se transmite a los
centros superiores, podra constituir un ruido de fondo
del que los centros nerviosos extraeran slo con dificultad
los mensajes nociceptivos significativos (Fig. 20B). Se
desconoce el significado funcional de esta actividad
somestsica basal, pero es concebible que ejerza una funcin
significativa en la elaboracin del esquema corporal. As
pues, slo se tratara de un ruido de fondo con respecto al
dolor. Los CIDN podran constituir un filtro que slo
permitiera extraer las seales especficamente nociceptivas.
En efecto, cuando en una regin corporal aparece un foco
nociceptivo, las neuronas de convergencia y, de forma ms
especfica, las segmentarias nociceptivas, se activan y envan
un mensaje excitador hacia los centros superiores. Esta seal
produce la activacin secundaria de los CIDN, que inhiben
al conjunto de las neuronas de convergencia medulares y
trigeminales, a las que no afecta de modo directo el estmulo
inicial. Este mecanismo mejora la relacin seal/ruido, con
lo que aumenta el contraste entre las actividades del foco
segmentario de neuronas activadas y el silencio de la
poblacin residual (Fig. 20C).
Este mecanismo es comparable al de una asamblea en el
que la persona que interviene en un momento determinado
slo se har entender cuando exista silencio; los CIDN
permiten que se establezca este silencio entre las neuronas
medulares. A la inversa, el barullo y los murmullos no
impiden la intervencin, pero embrollan por completo el
mensaje. Eso es lo que hace la morfina, ya que los CIDN
son extraordinariamente sensibles a las dosis bajas de dicha
sustancia.
Si se admite la importancia de las neuronas de convergencia
en la nocicepcin, una segunda implicacin directa del
modelo ser la existencia de fenmenos interactivos entre
los mensajes nociceptivos procedentes de territorios
corporales alejados y, por tanto, de interacciones entre
dolores de distintos orgenes topogrficos. En realidad, un
estmulo doloroso puede disminuir o enmascarar un dolor
procedente de un foco situado en una parte alejada del cuerpo,
algo ya conocido desde la antigedad y plasmado en un
aforismo hipocrtico segn el cual de dos molestias que
aparecen al mismo tiempo pero en lugares distintos, la ms
intensa acalla a la ms dbil, y se ha utilizado incluso en
intervenciones quirrgicas practicadas a personas y
animales domsticos. En stos ltimos, se recurri a retorcer
el morro de los caballos o a colocar pinzas nasales en el
ganado bovino para efectuar intervenciones tan dolorosas
como la caudectoma o la castracin. Un nmero
considerable de prcticas de medicina popular para aliviar
el dolor se basan en este principio. Dichas observaciones
empricas se confirmaron en condiciones de objetividad
cientfica, y el fenmeno se designa a menudo con los
trminos anglosajones de contrairritacin o
contraestimulacin. Es probable que los CIDN constituyan
el sustrato neurolgico de tales observaciones.
Asimismo, merecen consideracin los mecanismos
relacionados con la acupuntura. Si se comparan con las
tcnicas que, aunque denominadas electroacupuntura,
constituyen en realidad estimulaciones transcutneas de los
nervios con corrientes de alta frecuencia y baja intensidad
para desencadenar los mecanismos de inhibicin
23
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
Figura 20 A. Activacin de los controles inhibidores descendentes por
la estimulacin nociceptiva. Con independencia de su naturaleza, un est-
mulo nociceptivo activar las neuronas medulares, que a travs de los axones
del cuadrante anterolateral activarn las estructuras del tronco cerebral, per-
tenecientes a la formacin reticular del bulbo. En estos sistemas se originan
asimismo las informaciones que descienden por los tractos posterolaterales
para activar los controles inhibidores difusos (CIDN). B. Esquema de la ac-
tividad del conjunto de las neuronas de convergencia medulares y trigemina-
segmentaria (cf supra), parece bastante verosmil que
algunas hipoalgesias obtenidas con acupuntura
correspondan a fenmenos de contraestimulacin [71, 74].
Los fisilogos podran sentirse tentados a decir que todo el
arte de la acupuntura consiste en jugar con las distintas
modalidades de control del mensaje nociceptivo para
aumentar el ruido de fondo y los mecanismos de inhibicin
sin que, por otro lado, el tratamiento resulte demasiado
desagradable para el paciente.
OTROS CONTROLES
Los controles de la informacin del dolor no se limitan a la
mdula, aunque stos sean los mejor conocidos y
documentados. Al contrario, tambin existen proyecciones
bien delimitadas de la corteza frontal, parietal e insular que
se dirigen al subncleo reticular dorsal, una estructura
situada en la unin de la mdula y el encfalo que
interviene, como ya se ha dicho, tanto en las asas de
retroalimentacin espino-bulbo-espinales como en el sistema
espino-retculo-talmico [ 1 0 2 ] . Estas vas sugieren la
posibilidad de que regiones definidas de la corteza cerebral
modulen los mensajes nociceptivos procedentes del
conjunto del cuerpo.
Clasificacin de los sndromes
dolorosos
Para comprender mejor la diversidad de las experiencias
dolorosas, la variabilidad de su semiologa clnica y, al
mismo tiempo, la necesidad de combinar los distintos
enfoques teraputicos, hay que distinguir tres tipos
principales de dolor segn sus mecanismos fisiopatolgicos
respectivos:
24
Anestesia
les. a: si no hay un foco doloroso, el asta posterior de la mdula genera una in-
formacin somestsica basal, debida a las relaciones entre el cuerpo y su en-
torno inmediato; b: resulta difcil extraer informacin de esta actividad basal,
verdadero ruido de fondo habitual; c: cuando el mensaje nociceptivo basta
para activar los CIDN, la inhibicin de las neuronas no afectadas por el est-
mulo inicial exacerba el efecto de contraste entre la actividad de una pobla-
cin de neuronas y el silencio de las dems. Esta informacin separada del
ruido de fondo se convierte en prioritaria.
el dolor fisiolgico,
el dolor inflamatorio y
el dolor neuroptico.
El origen de estos distintos dolores reside en los diversos
estados funcionales del sistema nociceptivo. Sin embargo,
todos ellos pueden coexistir, como sucede en la lumbocitica
crnica, en la que el dolor se debe a un proceso artrsico
(dolor inflamatorio) unido a una radiculopata (dolor
neuroptico), que generan un sndrome doloroso crnico
mixto ms difcil de tratar. Adems, se ha de sealar que
ciertos sndromes dolorosos bien definidos y muy difusos,
como las lumbalgias, las jaquecas o las neuralgias esenciales,
no suelen asociarse a lesiones confirmadas, si bien son
dolores fuertes y no inventados por los pacientes.
DOLOR FISIOLGICO
Es un dolor que se produce como respuesta a estmulos
breves pero capaces de provocar la lesin del tejido. El
funcionamiento del sistema sensorial que codifica y
organiza las respuestas a dichos estmulos se encuentra en
una situacin que puede calificarse de normal. Se caracteriza
por una relacin simple y positiva entre la intensidad del
estmulo y la magnitud de las respuestas (reacciones locales
del tejido, reflejos automticos de retirada, comportamientos
de evitacin ms o menos elaborados, emociones
desagradables, etc.). Dependiendo de las experiencias
previas y del contexto inmediato, estas respuestas pueden
ser objeto de una modulacin que las facilite o las inhiba. El
sistema est sometido a los mecanismos de regulacin, pero su
finalidad biolgica consiste siempre en preservar la integridad
corporal.
Anestesia
DOLOR INFLAMATORIO
Cuando un estmulo nocivo causa una lesin, provoca
alteraciones hsticas prolongadas de tipo inflamatorio. El
sistema del dolor entra en un modo de funcionamiento
distinto y la relacin entre el estmulo y la respuesta
experimenta un cambio profundo:
el dolor puede aparecer de manera espontnea (en
ausencia de estmulo);
en la regin lesionada, el umbral del dolor disminuye y
los estmulos dolorosos se perciben con mayor intensidad
(hiperalgesia);
el dolor puede prolongarse hasta mucho despus de que
desaparezca el estmulo;
un estmulo muy ligero (un roce) puede producir un dolor
intenso (alodinia);
esta hipersensibilidad tiende a extenderse y a sobrepasar
la regin lesionada (hiperalgesia secundaria). Sin
embargo, cuando la lesin cura, el sistema del dolor
recupera su estado de funcionamiento normal fisiolgico
inicial. La finalidad biolgica de tales transformaciones
resulta evidente: favorecer la curacin a travs de ajustes de
las reacciones y los comportamientos, por ejemplo,
manteniendo la regin lesionada en reposo y protegida (la
llamada posicin antlgica).
[3, 5, 46, 59, 62, 93]
DOLOR NEUROPTICO
El dolor neuroptico es el producido por una lesin o
transformacin patolgica del sistema somestsico, incluido
el dolor propiamente dicho, que entra en un modo de
funcionamiento patolgico e inadaptado Al cuadro de los
sntomas del dolor inflamatorio se aaden dolores
espontneos continuos (sensacin permanente de
quemadura, de torsin, de desgarro, etc.) o paroxsticos
(sensacin de descargas elctricas en salvas), o dolores en
una regin que, por lo dems, es insensible (la paradjica
anestesia dolorosa), e incluso dolores en un miembro
fantasma tras la desaferentacin (p. ej., arrancamiento del
plexo braquial o amputacin de un miembro) [80, 86] ,
parestesias (hormigueos, picotazos, entumecimiento, etc.) y
disestesias (sensaciones muy desagradables, pero no
dolorosas en s mismas). Si se cree a algunos enfermos, no
se trata siempre de dolores propiamente dichos, sino de una
sensacin peor que el dolor. Estos dolores persistentes no
tienen una finalidad biolgica y, por lo general, no
responden a los tratamientos convencionales. Los dolores
neuropticos se deben a lesiones de los nervios perifricos o
del sistema nervioso central, en cuyo caso lo ms comn es
que aparezcan tras un accidente cerebrovascular o tambin
en la esclerosis en placas, la siringomielia, la tabes, etc.
Como estas lesiones provocan una reduccin de los
impulsos aferentes (desaferentacin) procedentes de la
regin donde se siente el dolor, ste suele atribuirse a una
disfuncin de los mecanismos de control de la transmisin
de los mensajes nociceptivos. Sin embargo, debe reconocerse
que, por el momento, su fisiologa sigue siendo muy mal
conocida.
En ocasiones, se asocian trastornos de la sudoracin,
vasomotores y trficos, lo que indica una alteracin del
sistema simptico. Para designar a estos sndromes, que a
menudo aparecen tras una lesin traumtica, se han
propuesto varios trminos (causalgia, algodistrofia, distrofia
simptica refleja, sympathetically maintained pain). En la
actualidad, se conocen con el trmino genrico de
sndrome doloroso regional complejo. Cualquiera que sea
Fisiologa del dolor E 36-020-A-10
su causa, y aunque reunidos bajo un mismo trmino debido a
que comparten elementos semiolgicos comunes, el conjunto de
los dolores neuropticos agrupa, en realidad, a entidades muy
diversas desde un punto de vista anatomoclnico.
Sndromes de analgesia
o hipoalgesia
La analgesia congnita al dolor constituye un grupo muy
heterogneo de enfermedades, que se caracterizan por la
ausencia de sensacin dolorosa. Aunque los sntomas se
manifiestan a veces desde el nacimiento, el diagnstico
inicial suele ser difcil y el pronstico muy reservado, ya
que a menudo el sndrome se acompaa de
automutilaciones y de un profundo sufrimiento psicolgico.
Su fisiopatologa sigue siendo mal conocida. Si se tienen en
cuenta los datos clnicos, paraclnicos y genticos, Dyck et
al [32] clasificaron las neuropatas sensoriales y autnomas
hereditarias (NSAH) en varios tipos, de los cuales aqu se
describirn con brevedad los ms significativos. Conviene
aadir, adems, los sndromes similares desde el punto de
vista de la semiologa (prdida de la sensacin dolorosa).
NEUROPATAS SENSORIALES AUTNOMAS
HEREDITARIAS
NSAH de tipo I
La NSAH de tipo I es la ms frecuente y consiste en una
alteracin autosmica dominante cuyos primeros sntomas
suelen manifestarse a lo largo del segundo o tercer decenios
de la vida. Se debe a una axonopata distal con degeneracin
retrgrada de las fibras mielnicas de pequeo calibre (Ad)
y de las fibras amielnicas (C).
La enfermedad comienza con la prdida de la sensibilidad
dolorosa de la parte distal de los miembros inferiores, que
se traduce en un mal perforante plantar indoloro. Las
lesiones evolucionan con rapidez a mutilaciones,
acompaadas de complicaciones infecciosas que pueden
consistir incluso en osteomielitis. El resto de sensibilidades
somestsicas tambin pueden desaparecer de manera
progresiva (en el siguiente orden: trmica, tctil, vibratoria
y, slo en formas raras muy graves, propioceptiva). Existe
arreflexia aqulea y rotuliana. Los signos de disautonoma
son raros y poco relevantes. En ocasiones, los enfermos
refieren episodios de dolor lancinante. La enfermedad no
afecta a los miembros superiores.
NSAH de tipo II
La NSAH de tipo II, menos frecuente, es una enfermedad
autosmica recesiva cuyos primeros signos aparecen en la
primera infancia. Se manifiesta por quemaduras o heridas
de las extremidades, debidas a una deficiencia grave de
sensibilidad superficial y general, aunque ms grave an en
las cuatro extremidades. Las sensibilidades dolorosa y
trmica se afectan primero y luego siguen la sensibilidad
tctil y vibratoria, de forma proporcional a la evolucin y a
la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, slo en muy
raras ocasiones se produce un dficit de la sensibilidad
propioceptiva. Los signos vegetativos son moderados, pero
siempre se pierden los reflejos tendinosos. Se asocian
asimismo hipotona muscular y retraso en la adquisicin de
las habilidades motrices. Por el contrario, la velocidad de
conduccin motora es normal. Aunque se han descrito
algunos casos de retraso mental, la inteligencia suele
conservarse.
25
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor
NSAH de tipo III
La NSAH de tipo III suele conocerse como disautonoma
familiar o sndrome de Riley-Day. Se transmite de forma
autosmica recesiva y afecta casi en exclusiva a judos
procedentes del este de Europa (askenazes). El gen alterado
se encuentra en el cromosoma 9q31-q33. La biopsia de
nervio permite demostrar una gran disminucin, o incluso
ausencia, de fibras amielnicas, mientras que las fibras
mielnicas de pequeo tamao slo se ven afectadas de una
manera inconstante. Las alteraciones sensoriales y
vegetativas consecutivas a esta prdida dan lugar a una
singular riqueza semiolgica.
La insensibilidad al dolor que afecta a la totalidad del
cuerpo y abarca todos los estmulos dolorosos explica la
frecuencia de heridas, quemaduras y fracturas. Los otros
tipos de sensibilidad se conservan, si bien durante la
evolucin de la enfermedad puede aparecer cierta alteracin
de la sensibilidad propioceptiva. Los reflejos
osteotendinosos y corneales estn abolidos o muy
disminuidos. Tambin es habitual una reduccin del gusto,
relacionada con la ausencia o el carcter rudimentario de
las papilas fungiformes. De igual forma, puede aparecer una
alteracin del olfato, aunque menor. En general, la fuerza
muscular es normal.
La ausencia de lagrimeo y la sudoracin excesiva son dos
manifestaciones espectaculares de la enfermedad, y
responsables, respectivamente, de las frecuentes blefaritis
crnicas, queratitis y lceras corneales y del desarrollo de
dermatitis variadas. Adems existen:
una prdida de la regulacin trmica, que se traduce en
episodios de hipertermia (o de hipotermia en los lactantes)
repetidos e inexplicados, que pueden originar convulsiones;
inestabilidad de la presin arterial con brotes de
hipertensin, desencadenados por emociones mnimas que
alternan con otros de hipotensin ortosttica, susceptibles
de convertirse en verdaderos sncopes. Con frecuencia, las
extremidades estn fras y cianticas y, en ocasiones, se
constata un sndrome de Raynaud.
Las alteraciones digestivas suelen poner de manifiesto la
enfermedad (trastornos de la succin y la deglucin con
regurgitaciones, crisis de vmitos incoercibles, atona
intestinal). Las alteraciones respiratorias son variadas, con
bronconeumopatas secundarias a aspiracin repetida,
anomalas de la regulacin de los centros respiratorios y
apnea del sueo, responsable en ocasiones de una muerte
sbita. Las alteraciones urinarias consisten en retraso en la
adquisicin de la continencia diurna y nocturna. El principal
problema osteoarticular de la enfermedad es la escoliosis, a
la que hay que aadir las fracturas y las osteocondritis, estas
ltimas relacionadas con microtraumatismos repetidos. El
retraso ponderoestatural, habitual, a veces significativo, se
atribuye a las infecciones repetidas y a la malnutricin.
El conjunto de dichas alteraciones retrasa las adquisiciones
psicomotrices y genera trastornos psicoafectivos
caracterizados por una gran labilidad emocional, que se
manifiesta por reacciones excesivas y, a menudo,
inadaptadas.
En presencia de semejante cuadro clnico, no resulta
sorprendente una mortalidad elevada, sobre todo en los
primeros aos de vida, con cifras del 5-10% en el primer
ao, para disminuir despus, de forma progresiva, hasta
estabilizarse en el 2% a partir de los 4 aos. La mortalidad
se debe, sobre todo, a las infecciones respiratorias, las crisis
hipertensivas y la deshidratacin, esta ltima debida a las
crisis de vmitos.
26
Anestesia
NSAH de tipo IV
Esta enfermedad, que parece transmitirse de forma
autosmica recesiva, es rarsima y se manifiesta ya en el
nacimiento por episodios de hipertermia inexplicados y, en
ocasiones, graves. El otro signo caracterstico es la ausencia
de sudoracin (anhidrosis). Entre los signos neurolgicos
sobresale una insensibilidad termoalgsica, con una
sensibilidad tctil completamente respetada, arreflexia
osteotendinosa y disminucin del reflejo corneal. El retraso
mental es habitual.
OTRAS ENFERMEDADES
Neuropata sensitiva hereditaria con ataxia
Los sntomas aparecen antes de los 20 aos y la enfermedad
se transmite de forma autosmica dominante. La analgesia
es inconstante y la alteracin de la sensibilidad tctil afecta
en particular a las extremidades. La fuerza muscular es
normal, pero no existen reflejos tendinosos. La caracterstica
principal es la ataxia, que no suele aparecer antes de los 20
aos, si bien se agrava ms tarde. La inteligencia es normal.
Casi todos los pacientes desarrollan escoliosis. La esperanza
de vida parece normal. No existen potenciales de accin
sensitivos, pero la conduccin motora es normal. La biopsia
del nervio sural releva un dficit significativo de fibras
mielinizadas y una reduccin del dimetro de las fibras
amielnicas.
Neuropata sensitiva hereditaria con parapleja
espstica
Se transmite con carcter autosmico recesivo. El cuadro
clnico, que se manifiesta entre los 1-6 aos, es similar al de
la NSAH de tipo II, con el aadido de un sndrome
piramidal predominante en las extremidades inferiores, en
las que se observan hipotona, hiperreflexia y signos de
Babinski y Rossolimo. La biopsia muestra una gran
reduccin de las fibras mielnicas.
Indiferencia congnita al dolor
Los casos familiares, muy raros, se transmiten de forma
autosmica, tanto dominante como recesiva. La semiologa,
que puede observarse ya desde el nacimiento, es muy
caracterstica. Es frecuente que la enfermedad se manifieste
tras la aparicin de los primeros dientes, de forma que el
lactante se muerde la lengua, los labios y los dedos sin sufrir
por ello en apariencia. Otras veces se manifiesta ms tarde,
con lesiones traumticas y quemaduras cuyo carcter
indoloro y mltiples recidivas acaban llamando la atencin.
La analgesia es general y referida a todos los tipos de dolor,
pero con conservacin de las dems modalidades
somestsicas (trmica, tctil y propioceptiva). Los reflejos
osteotendinosos tambin se conservan y la fuerza muscular
es normal. No existe ningn trastorno neurovegetativo. Los
trastornos del comportamiento son frecuentes, pero la
inteligencia suele ser normal. Las exploraciones
electrofisiolgicas habituales son anodinas y la biopsia
muscular no revela ninguna anomala de las fibras. La
indiferencia congnita al dolor se asocia a una considerable
elevacin del umbral del reflejo nociceptivo, que puede
invertirse con naloxona, lo que indica un funcionamiento
exagerado de los sistemas de control opioidrgicos de origen
central.
Anestesia Fisiologa del dolor E 36-020-A-10

Conclusin estrictamente biolgico, en un contexto mucho ms amplio, que

Si fuera necesario, los cuadros clnicos que acaban de describirse
nos recordaran que no sentir el dolor no slo no aporta ventaja
alguna sino que, ciertamente, es muy perjudicial. Cuando estos
inconvenientes se asocian a trastornos vegetativos, el cuadro
camina hacia la catstrofe. Esto debe sorprender?
Las observaciones extradas de la experimentacin animal y
resumidas en la figura 16 muestran una indiscutible
interdependencia entre los sistemas nociceptivo y vegetativo, lo
que indica que la nocicepcin pertenece a un sistema homeosttico
ms amplio. Dicho sistema permite al organismo reaccionar ante
las modificaciones del entorno, sobre todo cuando stas pueden ser
perjudiciales. Esto resulta evidente en la interfase entre las
funciones esenciales como la termorregulacin, las regulaciones
cardiovasculares, el dolor y la ansiedad. La simple observacin de
este esquema permite llegar a la conclusin de que un desequilibrio
de esta economa, con independencia de cules son su naturaleza u
origen, dar lugar a modificaciones simultneas de distintas
variables, dificultando con ello el establecimiento de una distincin
entre las causas, las consecuencias o las simples covariantes. Todo
ello empuja a situar el dolor, incluso desde un ngulo
engloba a un conjunto de subsistemas como el motor, el sensitivo,
el vegetativo, el emocional, el motivacional, el inmunitario, etc.,
que no pueden estudiarse en su totalidad con una perspectiva
reduccionista. Este contexto ha de permanecer siempre en la mente
de quien se enfrenta, de la manera que sea, a un enfermo con dolor.
Adems, el dolor no se elabora en el seno de un encfalo amnsico,
pues cada uno est impregnado de su pasado, tanto reciente como
lejano. Los acontecimientos somestsicos anteriores, tanto si
fueron dolorosos (memoria del dolor, anticipacin de un dolor
probable, etc.) como en el caso contrario, se integran en la
elaboracin del dolor actual. El conjunto de estos acontecimientos
permite que cada persona construya de forma progresiva e
inconsciente un esquema corporal que, junto con la
propiocepcin y el equilibrio (adems de con la visin), encargados
a su vez de la elaboracin del esquema postural, son etapas
esenciales para la construccin biolgica del yo. Su consolidacin
progresiva y su incesante reestructuracin se ponen a prueba
indefinidamente por numerosos factores biolgicos y psicolgicos.
Un foco doloroso perturba de manera muy profunda este esquema
corporal, y dicho contexto tambin debe estar siempre presente en
quien se enfrenta a un paciente con dolor.

Autoevaluacin
Preguntas
I
A - Los dolores referidos son dolores que se sienten en la regin corporal estimulada.
B - Las protoneuronas con terminaciones libres cuyas fibras estn poco mielinizadas (fibras Ac) o son amielnicas (C)
reciben el nombre de nociceptores porque codifican preferentemente los estmulos nociceptivos.
C - La estimulacin de las fibras mielinizadas de gran calibre (fibras Ab) es la responsable de la percepcin del dolor
agudo en el ser humano.
D - Entre las fibras C, el grupo menos importante es el de los nociceptores polimodales.
E - Los receptores polimodales responden a estmulos nociceptivos muy especficos.
II
A - Los nociceptores polimodales son muy sensibles al fenmeno de la sensibilizacin.
B - Las fibras Ab de los nervios cutneos conducen los impulsos nerviosos de forma muy lenta.
C - Las fibras C constituyen el 60-90% del total de las fibras aferentes cutneas.
D - Las fibras aferentes viscerales estn constituidas casi exclusivamente por fibras Ac.
E - Los anestsicos locales bloquean sobre todo los canales del sodio sensibles a la tetrodotoxina.
III
A - La interleucina (IL) 4 es una citocina proinflamatoria.
B - La citocina con efecto hiperalgsico ms potente es el factor de necrosis tumoral (TNF) a.
C - Los antiinflamatorios no esteroideos clsicos son potentes inhibidores especficos de la ciclooxigenasa 2.
D - La densidad de los receptores N-metilo-D-aspartato (NMDA) aumenta durante la inflamacin.
E - El paracetamol puede inhibir la sntesis central de prostaglandinas y de NO
IV
A - Los receptores NMDA, las prostaglandinas y el xido ntrico ejercen controles por retroalimentacin positiva sobre las
terminaciones centrales presinpticas durante los procesos inflamatorios.
B - Tras su integracin por las neuronas del asta posterior, los mensajes nociceptivos orientados hacia las motoneuronas
de los msculos flexores dan origen a las actividades reflejas.
C - Los principales relevos de todas las informaciones sensoriales hacia la corteza cerebral se encuentran en el bulbo
raqudeo.
D - El centro del dolor se encuentra en el tlamo.
E - La accin analgsica de la morfina intratecal por depresin directa de la transmisin de los mensajes nociceptivos en
la fase medular slo se observa en los dolores que afectan a la parte superior del cuerpo.
V
A - El dolor llamado fisiolgico se percibe en respuesta a estimulaciones breves que pueden provocar una lesin en los
tejidos.
B - En el dolor de tipo inflamatorio, el umbral doloroso aumenta en la regin lesionada (hiperalgesia).
C - En el dolor de tipo inflamatorio, un estmulo muy ligero puede convertirse en intensamente doloroso (alodinia).
D - En el dolor de tipo inflamatorio, cuando la lesin inicial cura, el sistema del dolor recupera su estado de
funcionamiento fisiolgico inicial.
E - En los dolores llamados neuropticos, se observan dolores espontneos continuos o paroxsticos.

27
E 36-020-A-10 Fisiologa del dolor Anestesia

Respuestas
I
A - Falso: los dolores referidos se sienten en una regin ms o menos alejada de la zona estimulada. Estos
dolores pueden ir acompaados, adems, de hipersensibilidad.
B - Verdadero.
C - Falso: la estimulacin de estas fibras slo produce una sensacin tctil.
D - Falso: sucede a la inversa.
E - Falso: estos nociceptores son poco especficos y totipotentes.
II
A - Verdadero: su umbral de activacin, su frecuencia de descarga y las modalidades de su activacin pueden
evolucionar, sobre todo durante la inflamacin. Algunos nociceptores slo se activan cuando el tejido se inflama.
B - Falso: las fibras Ab poseen una gran vaina de mielina y conducen rpidamente los impulsos nerviosos, a diferencia de
las fibras C, que no estn mielinizadas.
C - Verdadero.
D - Falso: se trata de las fibras C.
E - Verdadero: tambin los antiarrtmicos y los anticonvulsivos bloquean estos canales del sodio.
III
A - Falso.
B - Falso: IL1b > TNF a >> ILB >> IL6.
C - Falso.
D - Verdadero.
E - Verdadero.
IV
A - Verdadero.
B - Verdadero.
C - Falso: es el tlamo.
D - Falso: la idea de un centro del dolor se abandon hace mucho tiempo.
E - Falso: el efecto de la morfina en la etapa medular slo afecta a los dermtomos y viscertomos dorsolumbares de
situacin baja.
V
A - Verdadero.
B. Falso: el umbral del dolor disminuye.
C - Verdadero.
D - Verdadero.
E - Verdadero.

Bibliograf a
[1] Alvarez FJ, Fyffe RE. Nociceptors for the 21st
century. Curr Rev Pain 2000; 4: 451-458
[2] Arendt-Nielsen L, Svensson P. Referred muscle
pain: basic and clinical findings. Clin J Pain 2001;
17: 11-19
[3] Attal N, Bouhassira D. Mechanisms of pain in peri-
pheral neuropathy. Acta Neurol Scand 1999; 173
suppl: 12-24
[4] Baker M, Wood JN. Involvement of Na+ channels in
pain pathways. Trends Pharmacol Sci 2001; 22:
27-31
[5] Baron R. Peripheral neuropathic pain: from mecha-
nisms to symptoms. Clin J Pain 2000; 16 suppl2:
S12-S20
[6] Beecher HK. Pain in man wounded in battle. Ann
Surg 1946; 123: 96-105
[7] Benarroch EE. Pain-autonomic interactions: a
selective review. Clin Auton Res 2001; 11: 343-349
[8] Bereiter DA, Hirata H, Hu JW. Trigeminal subnu-
cleus caudalis: beyond homologies with the spinal
dorsal horn. Pain 2000; 88: 221-224
[9] Bianchi L, Driscoll M. Protons at the gate:
DEG/ENaC ion channels help us feel and remem-
ber. Neuron 2002; 34: 337-340
[10] Bley KR, Hunter JC, Eglen RM, Smith JA. The role of
IP prostanoid receptors in inflammatory pain.
Trends Pharmacol Sci 1998; 19: 141-147
[11] Boucher TJ, McMahon SB. Neurotrophic factors
and neuropathic pain. Curr Opin Pharmacol 2001;
1: 66-72
[12] Braz J, Beaufour C, Coutaux A, Epstein AL, Cesselin
F, Hamon M et al. Therapeutic efficacy in experi-
mental polyarthritis of viral-driven enkephalin ove-
rexproduction in sensory neurons. J Neuroscience
2001; 21: 7881-7888
[13] Bruxelle J. Leffet placebo dans le traitement de la
douleur. Rev Prat 1994; 44: 1919-1923
[14] Bueno L, Fioramonti J. Visceral perception: inflam-
matory and non-inflammatory mediators. Gut
2002; 51 suppl1: 19-23
[15] Burnstock G. Purine-mediated signalling in pain
and visceral perception. Trends Pharmacol Sci
2001; 22: 182-188
[16] Cadden SW, Orchardson R. The neural mecha-
nisms of oral and facial pain. Dent Update 2001; 28:
359-367
[17] Carlton SM. Peripheral excitatory amino acids.
Curr Opin Pharmacol 2001; 1: 52-56
[18] Carpenter KJ, Dickenson AH. Amino acids are still
as exciting as ever. Curr Opin Pharmacol 2001; 1:
57-61
[19] Casey KL. Concepts of pain mechanisms: the con-
tribution of functional imaging of the human
brain. Prog Brain Res 2000; 129: 277-287
[20] Caterina MJ, Julius D. The vanilloid receptor: a
molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev
Neurosci 2001; 24: 487-517
[21] Cervero F, Laird JM. Visceral pain. Lancet 1999;
353: 2145-2148
[22] Chizh BA, Illes P. P2X receptors and nociception.
Pharmacol Rev 2001; 53: 553-568
[23] Cocks TM, Moffatt JD. Protease-activated recep-
tors: sentries for inflammation? Trends Pharmacol
Sci 2000; 21: 103-108
[24] Coghill RC, Mayer DJ, Price DD. The roles of spatial
recruitment and discharge frequency in spinal
cord coding of pain: a combined electrophysiolo-
gical and imaging investigation. Pain 1993; 53:
295-309
[25] Couture R, Harrisson M, Vianna RM, Cloutier F.
Kinin receptors in pain and inflammation. Eur J
Pharmacol 2001; 429: 161-176
[26] Cox B. Calcium channel blockers and pain therapy.
Curr Rev Pain 2000; 4: 488-498
[27] Crofford LJ. Specific cyclooxygenase-2 inhibitors:
what have we learned since they came into wides-
pread clinical use? Curr Opin Rheumatol 2002; 14:
225-230
[28] Cunha FQ, Ferreira SH. Peripheral hyperalgesic
cytokines. Adv Exp Med Biol 2003; 521: 22-39
[29] Dickenson AH, Chapman V. Neurotransmetteurs
et neuromodulateurs de la douleur au niveau
spinal. In: Brasseur L, Chauvin M, Guilbaud G, eds.
Douleurs, bases fondamentales, pharmacologie,
douleurs aigus, douleurs chroniques, thrapeuti-
ques. Paris: Vigot-Maloine, 1997; 39-45
[30] Dostrovsky JO. Role of thalamus in pain. Prog Brain
Res 2000; 129: 245-257
[31] Dubner R, Basbaum A. Plasticit de la corne dorsale
de la moelle provoque par une lsion tissulaire ou
nerveuse. In: Brasseur L, Chauvin M, Guilbaud G,
eds. Douleurs, bases fondamentales, pharmacolo-
gie, douleurs aigus, douleurs chroniques, thra-
peutiques. Paris: Vigot-Maloine, 1997; 91-105
[32] Dyck PJ, Mellinger JF, Reagan TJ, Horowitz SJ,
McDonald JW, Litchy WJ et al. Not indifference to
painbut varieties of hereditary sensory and auto-
nomic neuropathy. Brain 1983; 106: 373-390
[33] Ferreira SH. Peripheral analgesic sites of action of
anti-inflammatory drugs. Int J Clin Pract [suppl]
2002; 128: 2-10
[34] Fields HL. Pain modulation: expectation, opioid
analgesia and virtual pain. Prog Brain Res 2000;
122: 245-253

28
Anestesia
[35] Fields HL, Besson JM. Pain modulation. Amster-
dam: Elsevier, 1988
[36] Foreman RD. Integration of viscerosomatic
sensory input at the spinal level. Prog Brain Res
2000; 122: 209-221
[37] Fundytus ME. Glutamate receptors and nocicep-
tion: implications for the drug treatment of pain.
CNS Drugs 2001; 15: 29-58
[38] Furst S. Transmitters involved in antinociception in
the spinal cord. Brain Res Bull 1999; 48: 129-141
[39] Gauriau C, Bernard JF. Pain pathways and parabra-
chial circuits in the rat. Exp Physiol 2002; 87:
251-258
[40] Gilroy DW, Colville-Nash PR. New insights into the
role of COX-2 in inflammation. J Mol Med 2000;
78: 121-129
[41] Gold MS. Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and
inflammatory hyperalgesia. Proc Natl Acad Sci USA
1999; 96: 7645-7649
[42] Graven-Nielsen T, Mense S. The peripheral appa-
ratus of muscle pain: evidence from animal and
human studies. Clin J Pain 2001; 17: 2-10
[43] Guilbaud G, Besson JM. Physiologie du circuit de la
douleur. In: Brasseur L, Chauvin M, Guilbaud G,
eds. Douleurs, bases fondamentales, pharmacolo-
gie, douleurs aigus, douleurs chroniques, thra-
peutiques. Paris: Vigot-Maloine, 1997; 7-22
[44] Gunthorpe MJ, Benham CD, Randall A, Davis JB.
The diversity in the vanilloid (TRPV) receptor family
of ion channels. Trends Pharmacol Sci 2002; 23:
183-191
[45] Handwerker HO, Kobal G. Psychophysiology of
experimentally induced pain. Physiol Rev 1993; 73:
639-671
[46] Hansson P. Neuropathic pain: clinical characteris-
tics and diagnostic workup. Eur J Pain 2002; 6
supplA: 47-50
[47] Hardy JD, Wolff HG, Goodell H. Pain sensation and
reaction. Baltimore: Williams and Wilkins, 1952
[48] Head H, Holmes G. Sensory disturbances from
cerebral lesions. Brain 1911; 34: 102-245
[49] Herrero JF, Laird JM, Lopez-Garcia JA. Wind-up of
spinal cord neurones and pain sensation: much
ado about something? Prog Neurobiol 2000; 61:
169-203
[50] Hill R. NK1 (substance P) receptor antagonists:
why are they not analgesic in humans? Trends
Pharmacol Sc 2000; 21: 244-246
[51] Hinz B, Brune K. Cyclooxygenase-2: 10 years later.
J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 367-375
[52] Ji RR, Woolf CJ. Neuronal plasticity and signal trans-
duction in nociceptive neurons: implications for
the initiation and maintenance of pathological
pain. Neurobiol Dis 2001; 8: 1-10
[53] Jones AK, Kulkarni B, Derbyshire SW. Functional
imaging of pain perception. Curr Rheumatol Rep
2002; 4: 329-333
[54] Joshi SK, Gebhart GF. Visceral pain. Curr Rev Pain
2000; 4: 499-506
[55] Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of
nociception. Nature 2001; 413: 203-210
[56] Kavaliers M. Evolutionary and comparative aspects
of nociception. Brain Res Bull 1988; 21: 923-931
[57] Kidd BL, Urban LA. Mechanisms of inflammatory
pain. Br J Anaesth 2001; 87: 3-11
[58] Koltzenburg M. Neural mechanisms of cutaneous
nociceptive pain. Clin J Pain 2000; 16 suppl3:
S131-S138
[59] Koltzenburg M, Scadding J. Neuropathic pain.
Curr Opin Neurol 2001; 14: 641-647
[60] Kumazawa T. Primitivism and plasticity of pain-
implication of polymodal receptors. Neurosci Res
1998; 32: 9-31
[61] Kurumbail RG, Kiefer JR, Marnett LJ. Cyclooxyge-
nase enzymes: catalysis and inhibition. Curr Opin
Struct Biol 2001; 11: 752-760
[62] Lantri-Minet M. Physiopathologie des syndro-
mes douloureux neurognes. Thrapie 1999; 54:
117-120
[63] Laurent B, Peyron R, Garcia-Larrea L, Mauguire F.
La tomographie par mission de positons comme
moyen dtude de lintgration centrale de la [88] Schaible HG, Ebersberger A, Von Banchet GS.
douleur. Rev Neurol 2000; 156: 341-351
[64] Le Bars D. The whole body receptive field of multi-
receptive neurones. Prog Brain Res 2002; 40: 29-44
[65] Le Bars D. Douleur de lhomme, douleur de
lanimal : la recherche mdicale laube du XXe
sicle. In: Recherche mdicale et modle animal.
Paris: Elsevier, 2002; 93-190Les colloques de
lInstitut Servier
Fisiologa del dolor
[66] Le Bars D, Adam F. Nocicepteurs et mdiateurs
dans la douleur aigu inflammatoire. Ann Fr Anesth
Ranim 2002; 21: 315-335
[67] Le Bars D, Chitour D. Do convergent neurons in
the spinal cord discriminate nociceptive from non-
nociceptive information. Pain 1983; 17: 1-19
[68] Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW. Animal models
of nociception. Pharmacol Rev 2001; 53: 597-652
[69] Le Bars D, Plaghki L. Douleurs : bases anatomiques,
physiologiques et psychologiques. In: Douleurs
aigus, douleurs chroniques, soins palliatifs. Paris:
ditions Med-Line, 2001; 43-82
[70] Le Bars D, Villanueva L, Chitour D. Les mcanismes
physiologiques de contrle de la douleur. In: Bras-
seur L, Chauvin M, Guilbaud G, eds. Douleurs,
bases fondamentales, pharmacologie, douleurs
aigus, douleurs chroniques, thrapeutiques. Paris:
Vigot-Maloine, 1997; 13-37
[71] Le Bars D, Willer JC. Pain modulation triggered by
high-intensity stimulation: implication for acu-
puncture analgesia. In: Sato A, Li P, Campbell J,
eds. Acupuncture: is there a physiological basis?
Amsterdam: Elsevier, 2002; 11-29International
Congress Serie 1238
[72] Lovick TA. Midbrain and medullary regulation of
defensive cardiovascular functions. Prog Brain Res
1996; 107: 301-313
[73] Lovick TA. The medullary raphe nuclei: a system
for integration and gain control in autonomic and
somatomotor responsiveness? Exp Physiol 1997;
82: 31-41
[74] MacDonald AJR. Acupunctures non-segmental
and segmental analgesic effects: the points of
meridians. In: Filshie J, White A, eds. Medical acu-
puncture: a western approach. Edinburgh: Chur-
chill Livingstone, 1998; 83-104
[75] Malmberg AB. Protein kinase subtypes involved in
injury-induced nociception. Prog Brain Res 2000;
129: 51-59
[76] Mason P. Contributions of the medullary raphe
and ventromedial reticular region to pain modula-
tion and other homeostatic functions. Annu Rev
Neurosci 2001; 24: 737-777
[77] Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new
theory. Science 1965; 150: 971-979
[78] Meyer EA, Campbell JN, Raja SN. Peripheral neural
mechanisms of nociception. In: Wall PD, Melzack
R, eds. Textbook of pain. Edinburgh: Churchill
Livingstone, 1994; 13-44
[79] Nathan PW. The gate-control theory of pain. A
critical review. Brain 1976; 99: 123-158
[80] Nikolajsen L, Jensen TS. Phantom limb pain. Br J
Anaesth 2001; 87: 107-116
[81] Parsons CG. NMDA receptors as targets for drug
action in neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001;
429: 71-78
[82] Patapoutian A, Peier AM, Story GM, Viswanath V.
ThermoTRP channels and beyond: mechanisms of
temperature sensation. Nat Rev Neurosci 2003; 4:
529-539
[83] Peyron R, Laurent B, Garcia-Larrea L. Functional
imaging of brain responses to pain. A review and
meta-analysis (2000). Neurophysiol Clin 2000; 30:
263-288
[84] Poole S, de Queiroz Cunha F, Ferreira SH. Hyperal-
gesia from subcutaneous cytokines. In: Watkins L,
Maeir SF, eds. Cytokines and pain. Basel: Birkuser
Verlag, 1999; 59-87
[85] Price DD, Hayes RL, Ruda MA, Dubner R. Spatial
and temporal transformations of input to spino-
thalamic tract neurons and their relation to
somatic sensations. J Neurophysiol 1978; 41:
933-947
[86] Ramachandran VS. Consciousness and body
image: lessons from phantom limbs, Capgras syn-
drome and pain asymbolia. Philos Trans R Soc Lond
B Biol Sci 1998; 353: 1851-1859
[87] Reeh PW, Kress. Molecular physiology of proton
transduction in nociceptors. Curr Opin Pharmacol
2001; 1: 45-51
Mechanisms of pain in arthritis. Ann N Y Acad Sci
2002; 966: 343-354
[89] Schilder P. The image and appearance of the
human body. London: In: Kegan PaulTrensh and
Trubner 1935 New York: International Universities
Press, 1950
[90] Schmidt RF. The articular polymodal nociceptor in
health and disease. Prog Brain Res 1996; 113: 53-81
E 36-020-A-10
[91] Schmidt RF, Schaible HG, Messlinger K, Heppel-
mann B, Hanesch U, Pawlak K. Silent and active
nociceptors, structures functions clinical implica-
tions. In: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS,
eds. Progress in pain research and management, Pro-
ceedings of 7th World Congress on Pain. Seattle: IASP
Press, 1994; 2: 213-250
[92] Schouenborg J. Modular organisation and spinal
somatosensory imprinting. Brain Res Brain Res Rev
2002; 40: 80-91
[93] Serra J. Overview of neuropathic pain syndromes.
Acta Neurol Scand [suppl] 1999; 173: 7-11
[94] Shu XQ, Mendell LM. Neurotrophins and hyperal-
gesia. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7693-7696
[95] Snijdelaar DG, Dirksen R, Slappendel R, Crul BJ.
Substance P. Eur J Pain 2000; 4: 121-135
[96] Stein C. The control of pain in peripheral tissue by
opioids. N Engl J Med 1995; 332: 1685-1690
[97] Stichtenoth DO, Frolich JC. The second generation
of COX-2 inhibitors: what advantages do the
newest offer? Drugs 2003; 63: 33-45
[98] Szallasi A. Vanilloid (capsaicin) receptors in health
and disease. Am J Clin Pathol 2002; 118: 110-121
[99] Van Rossum D, Hanisch UK, Quirion R. Neuroana-
tomical localization, pharmacological characteri-
zation and functions of CGRP, related peptides and
their receptors. Neurosci Biobehav Rev 1997; 21:
649-678
[100] Vanegas H, Schaible H. Effects of antagonists to
high-threshold calcium channels upon spinal
mechanisms of pain, hyperalgesia and allodynia.
Pain 2000; 85: 9-18
[101] Vergnolle N, Wallace JL, Bunnett NW,
Hollenberg MD. Protease-activated receptors in
inflammation, neuronal signaling and pain.
Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 146-152
[102] Villanueva L, Bouhassira D, Le Bars D. The
medullary subnucleus reticularis dorsalis (SRD) as
a key link in both the transmission and
modulation of pain signals. Pain 1996; 67:
231-240
[103] Villanueva L, Nathan PW. Multiple pain
pathways. In: Marshall Devor M, Rowbotham
MC, Wiesenfeld-Hallin Z, eds. Progress in pain
research and management, Proceedings of the IXth
world congress on pain. Seattle: IASP Press, 2000;
16: 371-386
[104] Waldmann R, Champigny G, Lingueglia E, De
Weille JR, Heurteaux C, Lazdunski M. H(+)-gated
cation channels. Ann N Y Acad Sci 1999; 868:
67-76
[105] Wall PD. The presence of ineffective synapses
and the circumstances which unmask them.
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1977; 278:
361-372
[106] Wall PD. The gate control theory of pain
mechanisms: a re-examination and re-statement.
Brain 1978; 101: 1-18
[107] Waxman SG. The molecular pathophysiology of
pain: abnormal expression of sodium channel
genes and its contributions to hyperexcitability
of primary sensory neurons. Pain 1999(suppl6):
S133-S140
[108] Waxman SG. The neuron as a dynamic
electrogenic machine: modulation of sodium-
channel expression as a basis for functional
plasticity in neurons. Philos Trans R Soc Lond B
Biol Sci 2000; 355: 199-213
[109] Willer JC, Bouhassira D, Le Bars D. Bases
neurophysiologiques du phnomne de contre-
irritation : les contrles inhibiteurs diffus.
Neurophysiol Clin 1999; 29: 379-400
[110] Willis WD. Role of neurotransmitters in
sensitization of pain responses. Ann N Y Acad Sci
2001; 933: 142-156
[111] Willoughby DA, Moore AR, Colville-Nash PR,
Gilroy D. COX-1, COX-2 and COX-3 and the
future treatment of chronic inflammatory
disease. Lancet 2000; 355: 646-648
[112] Willoughby DA, Moore AR, Colville-Nash PR,
Gilroy D. Resolution of inflammation. Int J
Immunopharmacol 2000; 22: 1131-1135
[113] Woolf CJ, Costigan M. Transcriptional and
posttranslational plasticity and the generation of
inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci USA 1999;
96: 7723-7730
[114] Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity:
increasing the gain in pain. Science 2000; 288:
1765-1769
[115] Yaksh TL, Hua XY, Kalcheva I, Nozaki-Taguchi N,
Marsala M. The spinal biology in humans and
animals of pain states generated by persistent
small afferent input. Proc Natl Acad Sci USA 1999;
96: 7680-7686
29