Higado Graso PDF

Hgado Graso
No Alcohlico:
El Lobo con Piel de Oveja
a
le nci
eva
r
p
de
50%
Enfermedad
Coronaria
Resistencia a
la insulina
Dislipidemia Enfermedad
Trombtica
Nefropata
Diabetes Sndrome
Mellitus Metablico
Este libro es
Jaime Gutirrez
ortesia
ac d
un
Kufer Q.
Hgado Graso
No Alcohlico:
El Lobo con Piel de Oveja
Laboratorios
Biogenet S.A.
Edicin - 2011
Las complicaciones
sistmicas de una
enfermedad localizada
La historia de cmo el hgado graso lleva

a enfermedades cardiovasculares y otras
ms...
Jaime Gutirrez Gonzlez

Derechos Reservados:
Copyright 2010-2011 por Jaime Gutirrez.

Todos los derechos reservados. Ninguna parte de este
libro puede ser reproducida o utilizada en cualquier forma
o medio, electrnico o mecanizado o por cualquier medio
de almacenaje de informacin y sistema de recuperacin,
sin el previo permiso por escrito del autor. Se excepta la
informacin de los apndices.
Primera Edicin
Para informacin adicional o preguntas,

favor escribir al e-mail del autor:
higadograso@live.com
CONTENIDOS
Prlogo............................................................................................................10
Introduccin....................................................................................................13
CAPTULO 1
La clnica del hgado graso...........................................................................18
No alcohlico......................................................................................18
Concepto..............................................................................................19
Etiologa de NAFLD...........................................................................20
Consumo de fructosa y trastornos del
sueo como causas de NAFLD...........................................................25
Y el consumo de la fructosa de las frutas?.........................................28
Otras causas de NAFLD......................................................................31
Hgado graso no alcohlico: su importancia en medicina...................32
NAFLD: sntomas y diagnstico............................................................34
Conclusiones.......................................................................................43
CAPTULO 2
La relacin hgado graso, resistencia a la insulina, sndrome metablico y
tejido adiposo intraabdominal.....................................................................44
Hgado graso y resistencia a la insulina/
sndrome metablico (sm)...................................................................44
Pruebas que apoyan la asociacin entre el NAFLD y
la resistencia a la insulina/sndrome metablico.................................48
Tejido adiposo como rgano endcrino
y relacin con hgado graso................................................................53
Conclusiones.......................................................................................57
CAPTULO 3
Hgado graso alcohlico...............................................................................58
Hgado graso alcohlico vs no alcohlico...........................................58
Puede el consumo del alcohol ser
beneficioso para el organismo?...........................................................61
Conclusiones.......................................................................................63
CAPTULO 4
Hgado graso no alcohlico primario..........................................................64
Fisiopatologa del desarrollo de hgado graso no alcohlico..............64
Mecanismo molecular de la produccin de hgado graso no alcohlico
primario...............................................................................................70
Conclusiones.......................................................................................75
CAPTULO 5
Prediabetes e hgado graso..........................................................................76
Papel de la insulina en hgado y tejido perifrico...............................76
Resistencia a la insulina: heptica vs perifrica. Las bases fisiolgicas
de las pruebas que las diagnostican....................................................78
Prediabetes: diagnstico y tratamiento...............................................81
Conclusiones.......................................................................................87
CAPTULO 6
Hgado graso no alcohlico y resistencia a la insulina: los siameses
fisiopatolgicos .............................................................................................88
Mecanismo molecular de la produccin de resistencia a la
insulina................................................................................................89
De la resistencia a la insulina al estrs oxidativo................................97
Conclusiones.....................................................................................105
CAPTULO 7
Complicaciones del hgado graso:
su evolucin a diferentes cuadros patolgicos.........................................106
Complicaciones hepticas del hgado graso: esteatohepatitis, fibrosis,
cirrosis y hepatocarcinoma...............................................................108
Desarrollo de esteatosis simple............................................................108
Desarrollo de la inflamacin y NASH...............................................111
Desarrollo de fibrosis........................................................................112
Desarrollo de cirrosis, insuficiencia heptica y carcinoma...............114
Conclusiones.....................................................................................118
CAPTULO 8
Hgado graso y su evolucin a problemas patolgicos
extrahepticos.............................................................................................119
A) desarrollo de hiperinsulinismo.....................................................120
Hiperinsulinismo y obesidad ............................................................123
B) desarrollo de hipertensin............................................................124
C) desarrollo de dislipidemia............................................................126
D) desarrollo de diabetes tipo 2.........................................................129
E) desarrollo de disfuncin endotelial y comienzo de la formacin de
la placa ateromatosa..........................................................................131
F) estados procoagulantes, protrombticos y proinflamatorios.........133
G) sndrome de ovario poliqustico...................................................136
H) sndrome metablico....................................................................137
I) hiperinsulinismo e hgado graso como factores de riesgo para
hipertrofia prosttica y algunos tipos de cncer.................................144
J) riesgo de enfermedad renal crnica en pacientes con NAFLD.....145
K) enfermedad de alzheimer, clculos biliares, hiperuricemia y
clculos renales..................................................................................148
La evolucin mortal: de hgado graso a enfermedad cardiovascular y
otras complicaciones.........................................................................150
Resistencia parcial a la insulina.........................................................153
Conclusiones.....................................................................................155
CAPTULO 9
Hgado graso en pediatra..........................................................................156
Hiperinsulinismo, obesidad y NAFLD en nios...............................161
El aumento de prevalencia de obesidad, resistencia a la insulina y
NAFLD en pediatra..........................................................................162
Glomerulopatia relacionada con la obesidad e hiperinsulinismo......165
Conclusiones.....................................................................................166
CAPTULO 10
Tratamiento de hgado graso y esteatohepatitis.......................................167
1) Tratamientos para evitar la primera fase de NAFLD (esteatosis
simple): la acumulacion de grasas en el citoplasma celular..............168
Reflexiones sobre la dieta..................................................................171
2) Tratamientos para evitar la segunda fase del NAFLD
(esteatohepatis sin fibrosis): el estrs oxidativo................................173
3) Tercera fase: tratar la esteatohepatitis con fibrosis........................177
Tratamiento con dos o mas frmacos................................................178
Tratamiento de la resistencia a la insulina.........................................180
Prevencin del hgado graso..............................................................180
Conclusiones.....................................................................................182
CAPTULO 11
Accin farmacolgica y clnica de algunos de los frmacos usados en
NAFLD.........................................................................................................183
Acciones teraputicas de la silimarina.............................................183
Acciones teraputicas de la coenzima Q10......................................186
Acciones teraputicas del resveratrol...............................................190
Acciones teraputicas de curcumin...................................................193
Acciones teraputicas de otros frmacos...........................................194
Conclusiones.....................................................................................194
CAPTULO 12
Asociacin de frmacos contra el nafld y la resistencia a la insulina.....195
Kufer Q Recargado............................................................................196
Mecanismo de accin........................................................................197
Dosificacin e indicaciones...............................................................199
Profilaxis de NAFLD.........................................................................201
CAPTULO 13
Cmo diagnoticar NAFLD si es una enfermedad asintomtica?.........203
Conclusiones.....................................................................................209
Bibliografa........................................................................................210
Apndice 1
Tabla de diagnstico de sobrepeso en nios segn la edad y el IMC en
percentiles .........................................................................................238
Apndice 2
Curva para el clculo del I.M.C. (ndice de masa corporal)..............240
Apndice 3
Tabla de clculo del test HOMA-IR..................................................241
Apndice 4
Curva de presin arterial en nios segn percentiles........................242
Apndice 5
Frmulas y valores normales de ayuda diagnostica en sndrome
metablico e hgado graso en adultos................................................243
Apndice 6
Flujograma de diagnstico y tratamiento de NAFLD y resistencia a la
insulina..............................................................................................245
Apndice 7
Valoracin de la funcin renal en sndrome metablico...................246
Frmulas para calcular el filtrado glomerular....................................247
Nomograma para la determinacin de la superficie corporal de nios y
adultos...............................................................................................249
Apndice 8
Estudios clnicos del tratamiento del hgado graso...........................250
Abreviaciones y glosario de trminos...............................................271
Indice alfabtico.................................................................................277
JAIM E GUTIRRE Z GONZLEZ
PRLOGO
El hgado graso es el detonante de una serie de enfermedades
metablicas y cardiovasculares, su real importancia se est
develando poco a poco mientras ms mdicos y cientficos
investigan sobre el tema.
Su peligrosidad radica en que es muy comn (del 30 al
50% de la poblacin general lo padece) y en que no da sntomas
importantes sino hasta que se complica con otras patologas como
diabetes o enfermedad cardiovascular. Su evolucin hacia cirrosis
es en realidad una mnima parte de su letalidad y ms bien es una
complicacin marginal y poco comn.
Su diagnstico por ultrasonido ha hecho que sea ms
fcil su identificacin y aunque no tiene una sensibilidad del
100% (se ha reportado una sensibilidad del 90%), sin embargo,
es mucho menos peligrosa y costosa que la biopsia (el ndice
de mortalidad por biopsia heptica es del 1 al 2 por 10.000 y el
ndice de complicaciones generales como sangrado o perforacin
del rgano es del 0.3 por ciento (49).
El hgado graso comienza con una resistencia heptica
a la insulina, la cual puede ser diagnosticada con una glucosa
en ayunas con valores mayores a 100 mg/100 ml estado al que
algunos mdicos definen como prediabetes. Puede tambin
sospecharse su existencia en pacientes con hipertrigliceridemia,
obesidad (ndice de Masa Corporal sobre 25), aumento del
dimetro de la cintura, diabticos, en ancianos y en personas
con poca actividad fsica o consumo crnico de anticonceptivos,
antidepresivos, antiinflamatorios, bloqueadores de los canales de
calcio o alcohol.
Tanto el hgado graso como la prediabetes son estados
predictivos de futuras enfermedades cuyo ejemplo ms
significativo es un infarto cardaco. Un destino del que parece
no podemos escapar. Sin embargo, ahora es posible prevenir y
cambiar este final poco deseable.
10
HGADO GRAS O NO ALCOHLI CO: EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA
El presente libro trata de manera profunda los mecanismos

moleculares que llevan al desarrollo del hgado graso no alcohlico
(NAFLD) y posteriormente a resistencia perifrica a la insulina,
diabetes o enfermedad cardiovascular, configurando as el
sndrome metablico. Igualmente, considera otras patologas que
pueden derivarse del hgado graso como estados protrombticos,
disfuncin endotelial, estrs oxidativo, hiperinsulinismo y
sndrome de ovario poliqustico entre otros. As, la importancia
del NAFLD queda de manifiesto en este libro.
Entre algunas notas de inters se analiza el por qu la
glucosa en ayunas diagnostica resistencia heptica a la insulina
y cual es su relacin con prediabetes as como se explica la
utilidad de la gamma-GT, no solamente como enzima que refleja
alteraciones hepticas, sino como marcador de estrs oxidativo
y predictor de enfermedad cardiovascular. Se discute tambin
la utilidad del test HOMA-IR en el diagnstico de estados de
resistencia perifrica a la insulina y cmo se puede sospechar
fibrosis heptica o esteatosis sin necesidad de realizar una
biopsia.
Un captulo pequeo se ha dedicado para el NAFLD en
pediatra el cual no es una entidad rara en estos pacientes sino,
por el contrario es sub-diagnosticada o ignorada, pues varios
estudios epidemiolgicos han demostrado que su incidencia est
en aumento reportndose prevalencias del 10 al 20% entre nios
y adolescentes. Se destaca el riesgo que tiene un nio de 10 aos
con NAFLD de desarrollar diabetes o debutar con infarto cardaco
a edades tempranas de 40 a 50 aos.
Se presentan tambin los resmenes de algunos estudios
clnicos sobre los tratamientos que han tenido xito en el
NAFLD.
Adicionalmente, esta obra discute la mayora de
alternativas teraputicas para el NAFLD tanto si se presenta con
fibrosis o no, igualmente da pautas de cmo identificar pacientes
11
con riesgo de padecer NAFLD y las patologas que de l se

derivan.
En los anexos finales se dan tablas para calcular el IMC
(ndice de masa corporal) en nios y adultos, el test HOMA-IR y
otros valores diagnsticos de importancia.
12
INTRODUCCIN
DIEZ MITOS Y VERDADES ACERCA DEL
HGADO GRASO
Existen conceptos errneos sobre el tratamiento y fisiopatologa
del hgado graso que merecen ser aclarados y que se tratan
pormenorizadamente a lo largo de la obra:
1) No existe manera de prevenirlo o revertirlo: FALSO.

S hay como prevenirlo. Muchos experimentos han demostrado
que animales sometidos a dietas hipercalricas y que
recibieron previamente frmacos sensibilizadores a la insulina
(resveratrol, silimarina) u antioxidantes (coenzima Q, vitamina
E) no desarrollaron hgado graso. Al contrario, animales con las
mismas dietas y sin ningn tratamiento presentaron hgado graso.
Asimismo, muchos tratamientos (dieta, ejercicio, silimarina,
metformina) han demostrado que pueden revertir los patrones
histolgicos del hgado graso o mejorar el grado de esteatosis
valorado por el ultrasonido.
2) El complejo de vitaminas B sirve para tratar el hgado

graso: FALSO
Las vitaminas del complejo B no tienen nada que ver en la
fisiopatologa de produccin de las dos fases de desarrollo del
NAFLD. Posiblemente su recomendacin como tratamiento se
debe a que el hgado graso que se presenta en alcohlicos en
ocasiones viene acompaado de polineuritis alcohlica en cuyo
caso el complejo B podra tener utilidad. En la actualidad ningn
estudio ha demostrado que el complejo B prevenga o trate ninguna
de las dos fases causantes del NAFLD.
13
3) Los aminocidos como citrulina, ornitina, arginina y otros

que intervienen en el ciclo de la urea mejoran el hgado graso:
FALSO.
La base terica que justifica el uso de estos aminocidos es la de
mejorar el ciclo de la rea y reducir la produccin de amonio que
est aumentada en la insuficiencia heptica o cirrosis. El ciclo de
la rea no tiene ninguna relacin con el depsito de grasas en el
hgado, ni con la lipognesis de novo, por lo que estos aminocidos
no tienen ningn efecto teraputico en la esteatosis.
An en casos de insuficiencia heptica el uso de los
aminocidos es cuestionado pues, existe aumento de produccin de
amonaco solo cuando hay disminucin del nmero de hepatocitos
funcionales que se presenta en la cirrosis o el hepatocarcinoma. En
estos casos, los hepatocitos que an son viables mantienen el ciclo
de la rea funcionando al mximo de su capacidad. Entonces, es
improbable que los aminocidos en mencin mejoren el ciclo de
la rea en un hgado donde apenas existe masa celular funcional.
En este caso la administracin de aminocidos tiene la misma
utilidad que tendran los digitlicos administrados en un corazn
infartado al 90%. En este caso, un digitlico nunca podr mejorar
la insuficiencia cardaca de un corazn necrosado.
4) La colina moviliza grasas y es til en NAFLD: FALSO

Lo que es verdad es que la colina es parte constitutiva de las
VLDL. En el hgado graso existe un aumento del depsito de
lpidos secundario a un incremento en la lipognesis de novo y a
un exceso del ingreso de cidos grasos al hgado. En el NAFLD
no solamente que no est disminuida la produccin de VLDL
sino que por el contrario, su produccin est aumentada. De esta
manera, la colina no tiene ninguna utilidad en el hgado graso,
pues no puede movilizar ms grasas en un medio que ya per se
tiene una elevada movilizacin de grasas. Su uso solo se justifica
en las raras afecciones genticas en donde no existen las enzimas
14
productoras de colina como la fosfatidiletanolamina N-metil

transferasa o en pacientes con sobre crecimiento bacteriano en
donde se ha observado deficiencia de colina.
5) La silimarina no funciona en el hgado graso: FALSO

La silimarina ha demostrado en numerosos estudios clnicos
que mejora el hgado graso comprobado por ultrasonografa y
biopsia. Los escasos reportes sobre una supuesta falta de actividad
farmacolgica en NAFLD se deben a que los investigadores no
usaron las dosis adecuadas y por los perodos recomendados.
Para efectos ptimos la dosis recomendada de silimarina est
entre 300 a 600 mg por da por 6 a 12 meses como mnimo. A las
dosis mencionadas existen innumerables estudios clnicos y meta
anlisis que demuestran el beneficio de la silimarina en hgado
graso tanto alcohlico como no alcohlico y en la disminucin de
la mortalidad por causas hepticas (analizado en los captulos 5,
6 y 7 de este libro).
6) Los antioxidantes no funcionan en hgado graso: FALSO.

Muchos estudios demuestran que los barredores de radicales libres
mejoran la fibrosis y la esteatohepatitis valorada por biopsia. Al
igual que el punto anterior el efecto depende de la dosis. Dosis
insuficientes no tienen efectos teraputicos comprobados, pero
en este caso tambin hay que considerar que los antioxidantes
en un medio redox propicio pueden convertirse en oxidantes
(una cualidad denominada pro-oxidante) y ms bien contribuir
al dao heptico. Esta propiedad pro-oxidante, as como las
dosis subteraputicas, explican el por qu en ciertos estudios los
antioxidantes no tienen un efecto teraputico. Un antioxidante que
se auto regenere y no se comporte como pro-oxidante es ideal para
el tratamiento del NAFLD. A las dosis adecuadas y por los perodos
de tiempo aconsejados la administracin de antioxidantes, como
la coenzima Q10, ha demostrado que reducen el dao heptico
15
que se produce durante la fase de estrs oxidativo del NAFLD.
7) El NAFLD es una enfermedad benigna que solo se limita al

hgado. FALSO
El presente libro trata sobre este mito. En realidad el NAFLD no
solamente es capaz de producir cirrosis y muerte sino que puede
llevar a complicaciones metablicas, cardiovasculares e inclusive
ser factor de riesgo para el desarrollo de ciertos tipos de cncer
extra hepticos.
8) Solo el alcohlico desarrolla cirrosis. FALSO

El hgado graso primario por exceso de caloras produce cirrosis en
un 5% de casos. El estigma de que todo cirrtico es alcohlico hasta
que se pruebe lo contrario ya ha sido desterrado. Anteriormente
era comn que todo paciente cirrtico sea membretado como
alcohlico y ms bien se crea que ste ocultaba su consumo de
alcohol cuando se le preguntaba sobre el tema. En experiencia
del autor, muchas veces escuch a algunos mdicos etiquetar de
alcohlicos a pacientes cirrticos solo para descubrir que no lo
eran. Asimismo, muchas veces los mdicos culpan al consumo
moderado de alcohol como casusa del aparecimiento de hgado
graso o cirrosis, sin tomar en cuenta que una dosis pequea de
alcohol de menos de 20 a 40 gramos por da descarta el diagnstico
de hgado graso o cirrosis alcohlica. De hecho, y dada la alta
incidencia de hgado graso no alcohlico, es ms comn ver
un cirrtico por causas diferentes al alcohol que debido a su
consumo.
9) El NAFLD primario no es una enfermedad: FALSO

El NAFLD primario rene todos los requerimientos de una
enfermedad: a) su etiologa es conocida (debida a una ingesta
calrica aumentada); b) posee signos y sntomas reconocidos, por
ejemplo, al examen fsico hepatomegalia leve a moderada, al ECO
16
aumento de hiperecogenicidad, a la histologa acumulo de grasas,

etc.; y c) lleva a consecuencias patolgicas: el NAFLD no tratado
lleva en el 100% de casos a alguna de estas complicaciones:
sndrome metablico, diabetes, resistencia a la insulina, NASH
o cirrosis.
10) La dieta y el ejercicio son el tratamiento 100% exitoso a

largo plazo para el hgado graso. FALSO.
Si bien es cierto que la dieta y el ejercicio mejoran el hgado
graso y reducen la glicemia, la hipertensin y otros parmetros
metablicos, sin embargo los estudios clnicos de seguimiento
han demostrado que el 70 al 80% de personas abandonan la
dieta y/o el ejercicio al ao de haberlos comenzado y recobran
nuevamente el peso perdido y el grado de esteatosis. En otras
palabras, la eficacia de la dieta y el ejercicio como terapia para
el NAFLD despus de un ao ser de un escaso 20-30%. A los
2 aos ms del 90% de pacientes abandonan el tratamiento y
aumenta el fracaso de este enfoque teraputico. Un tratamiento
que provoca una desercin que est entre el 70-80% al un ao de
haberlo comenzado no se puede considerar un tratamiento exitoso.
Son pues la dieta y el ejercicio una utopa como terapia a largo
plazo. Siendo la dieta y el ejercicio medidas temporales y de poca
adhesin, se requiere una terapia alternativa que sea ms fcil de
cumplir por el paciente, que no tenga altos ndices de abandono
y que sea eficaz en el tratamiento o la prevencin del NAFLD.
Esta alternativa lo representan los sensibilizadores de la insulina
(la silimarina, resveratrol o metformina) o los antioxidantes
adecuados (coenzima Q10, astaxanthin, etc.).
17
CAPTULO 1
LA CLNICA DEL HGADO GRASO
NO ALCOHLICO
El hgado graso es una de las enfermedades de mayor incidencia
en la poblacin dado que una de cada dos personas la padecen.
Solo recientemente se est reconociendo que el hgado
graso es pieza clave en el desarrollo de enfermedad cardiovascular
o diabetes y su contribucin en el establecimiento de estas
enfermedades no puede seguir siendo soslayada. Se tiene el falso
concepto de que el hgado graso solo involucra alteraciones a
nivel heptico, pero esto no es del todo verdad, pues si bien es
cierto que el hgado graso puede complicarse con cirrosis, este
hecho representa un porcentaje mnimo que solo ocurre en un 5%
de casos, por el contrario las complicaciones cardiovasculares o
metablicas derivadas del hgado graso varan entre el 50, 80
100% segn diferentes autores.
El hgado graso no solo se produce por el consumo de
alcohol, sino por una serie de causas como medicamentos,
infecciones, problemas endcrinos, enfermedades autoinmunes,
enfermedades genticas, etc. Pero la causa ms importante
de hgado graso se debe al exceso de ingesta de caloras o
falta de ejercicio que llevan a obesidad intraabdominal. Esta
clase de hgado graso se llama enfermedad de hgado graso no
alcohlico (EHGNA) o NAFLD por sus siglas en ingls (Non-
alcoholic Fatty Liver Disease). De hecho, de cada cinco pacientes
diagnosticados con hgado graso, cuatro estn relacionados con
una dieta hipercalrica y obesidad intraabdominal y solo uno con
ingesta de alcohol (95). En realidad se puede afirmar que, para el
hgado, comer en exceso es tan peligroso como un consumo alto
de alcohol.
18
CONCEPTO
El hgado graso se define como el depsito de grasa (triglicridos)

en el hgado que excede el 5 % de su peso (Asociacin Americana
del Estudio de Enfermedades del Hgado). En la prctica se lo
valora como el porcentaje de hepatocitos cargados de grasa que
se observan al microscopio en una biopsia sin tomar en cuenta
el tamao de las gotas lipdicas (ms del 5% de hepatocitos con
depsitos de grasa es criterio diagnstico de hgado graso) (1,
2).
Para fines prcticos el hgado graso simple se lo puede
dividir en dos categoras basndose en el consumo de alcohol:
1) hgado graso alcohlico y, 2) hgado graso no alcohlico. La
observacin de que el hgado graso simple puede evolucionar a
diferentes fases patolgicas hizo que se catalogue a este estado
como:
Enfermedad de hgado graso alcohlico (AFLD

Alcoholic Fatty Liver Disease), o
Enfermedad de hgado graso NO alcohlico
(NAFLD).
El presente libro se referir principalmente al NAFLD.

El NAFLD es un trmino que comprende un espectro
de alteraciones hepticas que varan en gravedad comenzando
desde la simple acumulacin de triglicridos en los hepatocitos
(esteatosis macrovesicular simple), continuando con la
esteatohepatitis no alcohlica (NASH por sus siglas en ingls-
Non-Alcoholic Steato Hepatitis) que est acompaada o no de
fibrosis, y terminando con la cirrosis (1, 3). La diferenciacin
entre estas fases de la enfermedad es posible hacerla por biopsia.
Por ejemplo, la inflamacin y la fibrosis son patognomnicas del
NASH (4,5).
19
Para realizar el diagnstico de NAFLD se debe descartar

previamente el consumo de alcohol. Se considera que un consumo
de alcohol inferior a 20 gramos por da en mujeres (dos copas
de vino al da) o 40 gramos en hombres (tres a cuatro copas de
vino al da), descarta el hgado graso alcohlico (6). La OMS
considera que un consumo de alcohol menor a 30 gramos al da
descarta dao biolgico al hgado. En la prctica, una copa de
vino (125 ml) equivale a una botella de cerveza de 300 ml o a
una copa de whisky (15 ml), y tienen cada una el contenido de
10 a 12 gramos de alcohol en promedio (dependiendo del grado
alcohlico) (6).
No existe un acuerdo general respecto de la cantidad de
alcohol mxima diaria que se debe consumir sin que represente
un peligro para el hgado. Algunos autores consideran este lmite
en 20 gramos, otros en 40 gramos. Un estudio hecho en 6.917
pacientes (The Dionysos Study Goup) demostr que el umbral
para desarrollar o no cirrosis heptica era de 30 gramos por da lo
que coincide con lo recomendado por la OMS (468).
ETIOLOGA DE NAFLD
Los trminos NAFLD y NASH fueron introducidos en la dcada

de los 80 para describir una entidad clnica en donde la biopsia
heptica mostraba que los pacientes tenan caractersticas
indistinguibles de la hepatitis alcohlica pero carecan de una
historia de consumo de alcohol (7). El hgado graso no alcohlico
a su vez se dividi en primario o secundario.
El NAFLD primario se produce por una sobrecarga
de caloras para el organismo (9) y tiene una estrecha relacin
con la obesidad o la resistencia a la insulina (8). Al hablar de
exceso calrico no solo nos referimos a un aumento de su aporte
20
a travs de dietas hipercalricas, sino de una reduccin en su

consumo (quema calrica) por parte del organismo. Es decir,
el desequilibrio entre la ingesta y el gasto de energa es lo que
produce el NAFLD y el NASH (9). Por ejemplo, una ingesta de
1.600 caloras por da puede ser un consumo normal para una
persona que realiza ejercicio fsico pero puede significar un
exceso de caloras para aquella que, con igual peso o estatura,
no se ejercita, como sucede en ancianos, personas con artrosis
de miembros inferiores, parapljicos o personas sedentarias que
pasan sentados todo el da debido a su trabajo. Por lo tanto, no
solo el exceso de comida sino la inactividad fsica son factores
que llevan al hgado graso no alcohlico primario.
Por otro lado, el NAFLD secundario es el resultado o
consecuencia de otra causa o enfermedad de fondo como son
las infecciones virales, enfermedades autoinmunes, consumo
crnico de medicamentos (anticonceptivos, antiinflamatorios, algunos
antihipertensivos), trastornos genticos, entre otros.
LA TABLA # 1 enumera las principales causas de NAFLD
y la fisiopatologa por la cual cada una de estas entidades produce
esteatosis (10, 11, 12, 13,14).
Las cusas genticas y el sobrecrecimiento bacteriano como
causa NAFLD se describen ms detalladamente a continuacin
de la tabla.
Tabla # 1. La tabla muestra las principales causas del NAFLD y sus

mecanismos fisiopatolgicos de produccin.
ETIOLOGA PROBABLE MECANISMO
DEL NAFLD DE PRODUCCIN
A.- PRIMARIA:
A1.- Dieta hipercalrica
A2.- Obesidad. Resistencia heptica a la insulina
A3.- Falta de ejercicio
A4.- Envejecimiento.
21
Tabla # 1. La tabla muestra las principales causas del NAFLD y sus

mecanismos fisiopatolgicos de produccin.
ETIOLOGA PROBABLE MECANISMO
DEL NAFLD DE PRODUCCIN
B.- SECUNDARIA
B1.- Abetalipoproteinemia Dficit de sntesis de las VLDL en el hgado
B2.- Desnutricin: Baja de secrecin de insulina, aumento de
Kwashiorkor lipognesis, baja de beta-oxidacin (456).
B3.- Frmacos: Varios mecanismos. Por ejemplo: las
corticoides, estrge tetraciclinas y la amiodarona inhiben la enzima
nos sintticos, MTTP (microsomal triglyceride transfer
AINES, tetraciclinas,
protein) Como consecuencia se disminuye la
bloqueadores de los
salida de grasas del hgado en forma de VLDL
canales de calcio,
haloperidol. (15).
Los virus de estas hepatitis producen
normalmente una protena llamada HBx la
B4.- Hepatitis B, C (16) cual activa los genes involucrados en la
lipognesis de novo en los hepatocitos (17).
La madre es deficiente heterozigota de una
enzima que cataboliza los cidos grasos largos
(AGLs). Si el feto tiene tambin esta
deficiencia, existe sobrecarga de AGLs que la
B5.- Hgado graso madre no puede manejar. Se produce entonces
del embarazo hgado graso. Adicionalmente los AGLs
impiden la liberacin de insulina en el
pncreas y se produce resistencia a la insulina
(19).
B6.- Cirrosis biliar Un proceso autoinmune desencadena una
primaria y inflamacin crnica con liberacin de
enfermedades citoquinas como TNF- que luego llevan a
autoinmunes NAFLD (20).
B7.- Perdida acelerada Disminucin del papel regulador de los
de peso (21, 22, 456) adipocitos en el metabolismo graso.
B8.- Hepatotxicos Varios mecanismos que podran incluir
solventes orgnicos, interacciones con receptores nucleares o
pesticidas,(12,23,389) produccin de radicales libres (12).
22
B13.- Polimorfismos genticos: se considera que algunas

personas tienen variaciones genticas (polimorfismos genticos)
que los hacen ms susceptibles a acumular grasas en el hgado (24).
Es suficiente que una sola base del ADN se cambie por otra para
que se altere la funcin (hipo o hiperfuncin) de una enzima, un
factor de transcripcin o un receptor para que se produzca hgado
graso. En otras palabras se estara heredando una susceptibilidad
a padecer hgado graso con estmulos que normalmente no lo
provocan (por ejemplo, una dieta normal). Esto explicara el por
qu la poblacin de raza negra tiene menor incidencia de hgado
graso (24%) con relacin a los hispanos (45%) (26). Se han
identificado entre 16 a 23 genes que hacen que una persona sea
ms propensa al hgado graso (27,28). LA TABLA # 2 enumera
una pequea lista de genes implicados en el hgado graso.
Tabla # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus

mecanismos de accin en el desarrollo del NAFLD.
MECANISMO DE
GENE AFECTADO POR
PRODUCCIN DEL HGADO
UN POLIMORFISMO
GRASO
Aumenta su funcin y produce
Receptor de la IL-6 (29) resistencia a la insulina
Aumenta su funcin y activa las
Receptor de la angiotensina (30) clulas estelares
Baja su funcin e impide que los
Apo E (31) triglicridos salgan del hepatocito
MTTP (Microsomal Triglyceride Baja su funcin y no se pueden
Transfer protein) (32) formar las lipoprotenas
Receptor del TNF- (33)
resistencia a la insulina
Baja su funcin y aumenta la
Receptor de la leptina (33) lipognesis de novo
Aumenta su funcin y el ingreso
Lipasa heptica (33) de triglicridos al hgado aumenta
Baja su funcin y se produce
Adiponectina (33)
resistencia a la insulina
Citocromo P-450 ms radicales libres que lo normal.
Baja su funcin y se reduce la23
Fosfatidiletanolamina N-metil formacin de colina, la cual es
transferasa (33) importante en la formacin de
Tabla # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus

mecanismos de accin en el desarrollo del NAFLD.
MECANISMO DE
GENE AFECTADO POR
PRODUCCIN DEL HGADO
UN POLIMORFISMO
GRASO
Citocromo P-450 ms radicales libres que lo normal.
Baja su funcin y se reduce la
Fosfatidiletanolamina N-metil formacin de colina, la cual es
transferasa (33) importante en la formacin de
VLDL
B14.- Sobrecrecimiento bacteriano intestinal: El 50%

de personas con sobrecrecimiento bacteriano tienen hgado graso
(34). Se considera que el aumento de la flora bacteriana intestinal,
debida a varias causas (ver TABLA # 3), ocasiona un incremento
de lipopolisacridos y otros componentes provenientes de
las paredes bacterianas que pasan a la circulacin portal. Al
llegar al hgado se unen a receptores especficos de las clulas
Kupffer llamados TLR-2 y TLR-4 (Toll-Like Receptors) los
que se activan y aumentan la secrecin de TNF- e IL-6 (35)
que llevan al desarrollo de resistencia heptica a la insulina,
hgado graso y fibrosis. Los estudios que han demostrado que
el uso de probiticos reduce la flora intestinal patolgica y
mejora las funciones hepticas respaldan esta etiologa (36).
Otros mecanismos por los cuales el sobrecrecimiento bacteriano
lleva a NAFLD son un aumento de produccin endgena de
alcohol, induccin de deficiencia de colina (25) y aumento de la
permeabilidad intestinal (37).
TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano

intestinal y sus mecanismos de produccin (38).
ENFERMEDAD MECANISMO DE PRODUCCIN DE
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO
Diabetes Una baja en la motilidad intestinal disminuye el
trnsito y eliminacin de bacterias (39).
Envejecimiento La baja de secrecin de cido en estmago es causa de
que mayor nmero de bacterias lleguen al intestino
24
Abuso de anticidos
o inhibidores de la La baja de secrecin de cido en estmago es causa
de que mayor nmero de bacterias lleguen a intestino
TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano

intestinal y sus mecanismos de produccin (38).
ENFERMEDAD MECANISMO DE PRODUCCIN DE
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO
La baja de secrecin de cido en estmago es causa de

Envejecimiento
que mayor nmero de bacterias lleguen al intestino
Abuso de anticidos
La baja de secrecin de cido en estmago es causa
o inhibidores de
de que mayor nmero de bacterias lleguen a intestino
la bomba de protones
Las bacterias se acumulan en los divertculos y no son
Divertculos
eliminadas por el peristaltismo normal
Un trastorno en la motilidad intestinal disminuye el
Intestino irritable
trnsito y eliminacin de bacterias
Ciruga (asas ciegas
quirrgicas, Las bacterias se acumulan en las asas ciegas
by-pass yeyunoileal)
CONSUMO DE FRUCTOSA Y TRASTORNOS

DEL SUEO COMO CAUSAS DE NAFLD.
Dos entidades nuevas se han agregado a la larga lista de causantes
del NAFLD y merecen una descripcin un poco ms amplia:
1) El consumo de fructosa: Recientemente ha aumentado la

ingesta de fructosa debido a un cambio global en los hbitos
alimenticios. Uno de estos cambios es el consumo de gaseosas,
la principal fuente de fructosa, que ha aumentado en un 300%
en los ltimos 20 aos (433) y ha contribuido con el 20% del
peso promedio ganado entre 1997 al 2007 en las personas con
sobrepeso (434).
La fructosa es un carbohidrato muy parecido a la
glucosa que al absorberse ingresa al hepatocito y se transforma
25
preferencialmente en cidos grasos aumentando la lipognesis

de novo, al contrario de lo que sucede con la glucosa, cuyo
metabolismo principal es su almacenamiento como glucgeno o
su catabolismo (gliclisis) para la sntesis de ATP.
En condiciones normales la contribucin de la lipognesis
de novo en el depsito de grasas en el hgado es del 5%, pero un
estudio en humanos revel que el consumo de fructosa aument
esta contribucin al 17%, es decir un 300% de aumento de la
sntesis de nuevos triglicridos (420). El consumo de fructosa no
solamente es lipognico (409, 431) sino que induce resistencia a la
insulina, obesidad e hipertrigliceridemia (431). No es coincidencia
que los investigadores utilicen dietas altas en fructosa para crear
modelos de esteatosis, obesidad o dislipidemia en animales.
El peligro de la fructosa radica en que: a) se la encuentra
comnmente en alimentos de consumo masivo como son las
gaseosas, bebidas de fruta, bebidas deportivas, caramelos,
mermeladas, snacks, yogures, condimentos, alimentos
enlatados, etc, (etiquetado como corn syrup o jarabe de maz
ver RECUADRO # 1) y b) su consumo ha aumentado desde un
3.9% del total del ingreso energtico en 1977 por persona hasta el
9.2% en el 2001. Un aumento calrico por consumo de fructosa
que representa un 16% (431).
Adicionalmente, las gaseosas denominadas light o
zero tienen aspartame y colorantes de caramelo que son fuentes
ricas en productos glicosilados que potencialmente incrementan la
resistencia a la insulina (421) y aumentan el riesgo de NAFLD.
RECUADRO # 1. La relacin entre fructosa y el jarabe
de maz, la obesidad, NAFLD y sndrome metablico.
El jarabe de maz (corn syrup) alimentos y bebidas. Durante
rico en fructosa (HFCS por la las dcadas del 60 y 70 los
sigla de su nombre en ingls, cientficos perfeccionaron
High Fructose Corn Syrup) el proceso enzimtico que
es un endulzante lquido que transforma la glucosa de la
se usa en la fabricacin de fcula de maz en una mezcla
26
de fructosa y glucosa. La forma forma de jarabe de maz o

ms comn (presente en 70% como sucrosa al 10% por 6
de los alimentos) es el jarabe meses, se encontr que los
HFCS-55 que contiene 55% de animales que consumieron el
fructosa. Por comparacin la jarabe de maz desarrollaron
sucrosa (que viene en las frutas) obesidad mientras que las que
contiene 50% de fructosa y consumieron sucrosa no lo
50% de glucosa. De tal forma hicieron, sugirindose as el
que el jarabe de maz se puede papel nocivo del jarabe de maz
considerar un concentrado en la gnesis de obesidad (459)
en fructosa. Dado que es ms y posiblemente de NAFLD.
barato producir jarabe de maz Se ha propuesto que el
que glucosa las compaas jarabe de maz deba ser retirado
procesadoras de alimentos o del mercado como endulzante
bebidas comenzaron a usar de los productos alimenticios
ampliamente este compuesto por sus efectos sobre la salud,
desde finales de la dcada de pero su impacto en los precios
los 70 en una gran variedad de de los alimentos (por su bajo
alimentos procesados. Desde costo de produccin vs el
esta fecha su consumo ha azcar de mesa) sera inmenso
aumentado y ha sido paralelo y este es un costo que ningn
al incremento de la incidencia gobierno querra tomar. El
de obesidad que ha pasado del mercado del jarabe de maz es
15%, desde la introduccin muy grande y su consumo ha
en el mercado del HFCS, al aumentado desde 0.5 libras por
33% en la actualidad. Muchos persona al ao, desde finales
cientficos creen que el aumento de la dcada de los 70, hasta
de consumo de fructosa es ms de 60 libras por persona
el responsable de este hecho al ao en la actualidad (458,
puesto que la fructosa es 460). Este es exactamente el
altamente lipognica. En un perodo en que la incidencia de
experimento en donde se dio la obesidad, sobrepeso y an
iguales cantidades calricas diabetes mellitus 2 comenz
de fructosa a ratas en la a aumentar sin control como
27
lo demuestran los grficos por un endulzante o saborizante

siguientes (463): ms barato (que tena altas con-
centraciones de fructosa) de-
nominado HFSC o corn syrup
Prevalencia de la diabetes
40
Hidratos de carbono de
25
o jarabe de maz. Desde esta

35
jarabe de maz (%)

(personas / 1000)
20
30
fecha el consumo de fructosa

25
15
aument paralelamente con el

20
incremento de la incidencia de
15 10
10
obesidad, NAFLD, sndrome

5
5
metablico y diabetes mellitus

0
63 68 73 78 83 88 93 98
Ao
Aumento de la prevalencia de diabe-
tipo 2.
tes tipo 2 (barras verticales) en Por ejemplo, para 1988
Estados Unidos entre 1933 a 1997 vs se reportaba una incidencia
el aumento de porcentaje per cpita promedio del 14% de NAFLD
en la ingesta de hidratos de carbono diagnosticado por ultrasonido,
como jarabe de maz ( ) (463). pero para el 2005 se reportaba
incidencias del 18 al 29% con
Prevalencia de la obesidad (% de la poblacin)
600 36
Ingesta de carbohidratos (g / d)
550
el mismo mtodo diagnstico 34
32
(464). En la actualidad se habla

30
28
26
500
de incidencias de 30 al 50% 24
22
450 20
18
16
400
14
12
Y EL CONSUMO DE
350 10
1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
Aumento de la prevalencia de la LA FRUCTOSA DE LAS

obesidad, ndice de masa corporal > 30, FRUTAS?
(barras verticales) en los Estados
Unidos entre 1960 y 1997, vs el aumento
La fructosa viene en las
de la ingesta de hidratos de carbono ( )
frutas y vegetales y se podra
(463). Ntese el incremento abrupto
concluir que el consumo de
desde mediados de la dcada de los 80.
estos no es beneficioso para
En resumen, las indus- la salud, sin embargo en
trias procesadoras de alimentos este estado la fructosa est
y bebidas en la dcada de los acompaada de fibra. La fibra
70 cambiaron el azcar de mesa aumenta el trnsito intestinal
28
y disminuye la absorcin rica en fructosa sin el beneficio

de fructosa, por lo tanto la de la fibra, lo cual aumenta
fibra contrarresta un posible la lipognesis de novo en el
efecto daino de un exceso hgado y el depsito de grasas
de fructosa por el consumo de en el organismo en general, tal
frutas (independientemente, como lo sugiri un estudio en
de que el consumo de frutas y donde el consumo de jugo de
vegetales tiene otros beneficios frutas llev a un aumento de
nutricionales). la adiposidad en nios de 1 a 4
No sucede lo mismo con aos (461) mientras que por el
el consumo del jugo de fruta contrario el consumo de frutas
el cual representa una fuente enteras redujo la adiposidad.
Un estudio demostr que las personas que consuman

hasta 5 veces ms cantidad de gaseosa por da por 36 meses que
las personas que sirvieron de control desarrollaron NAFLD en el
80% de casos y presentaron valores alterados del test HOMA-IR
y estrs oxidativo (429). Igualmente se ha demostrado que los
individuos que consumen ms de una gaseosa al da tienen un
40% ms riesgo de desarrollar sndrome metablico con relacin
a los que consumen menos de una soda al da (430).
No existe conciencia de la cantidad de caloras que
se consume con cada gaseosa, la realidad es que con cada lata
de gaseosa (300 ml) que se tome, se ingiere el equivalente a 9
cucharaditas de carbohidratos en su mayora fructosa. La cantidad
de caloras que una lata de gaseosa contiene es equivalente a la
cantidad de caloras de una lata de cerveza y por tanto ambas
tienen el mismo impacto en la fisiopatologa de la esteatosis en el
hgado (420).
Los peligros que representa el consumo de fructosa se
resumen a continuacin (420, 458):
29
i. La ingesta de fructosa no da el efecto de saciedad como la

glucosa.
ii. La fructosa se metaboliza 100% en el hgado (por
comparacin el alcohol lo hace en un 80% y la glucosa en
un 20%), y preferentemente se transforma en cidos grasos
y triglicridos.
iii. La contribucin al depsito de grasas en el hgado por
parte de la fructosa se debe a un incremento en la lipognesis
de novo, la cual aumenta en el hgado desde el 3% al 5%,
que es el valor normal, hasta un 17%.
iv. La fructosa aumenta los TGs y cidos grasos plasmticos
lo que puede llevar a resistencia a la insulina, resistencia a
la leptina o dislipidemia
v. La fructosa aumenta el cido rico que a su vez baja el
xido ntrico (ON) y por tanto sube la presin arterial.
vi. La fructosa (a pesar de ser un azcar) no est regulada
por la insulina y por tanto se convierte fcilmente en cidos
grasos.
vii. La fructosa activa la JNK la cual produce resistencia a
la insulina.
viii. La fructosa oxida las protenas (fructosilacin) 7 veces
ms rpido que la glucosa (glicosilacin) y produce
en este proceso radicales libres y protenas modificadas
contribuyendo a la presencia de estrs oxidativo que
profundiza ms el dao heptico.
ix. La fructosa puede producir resistencia a la insulina e
hiperinsulinismo lo que aumenta el apetito.
x. La fructosa puede causar hbito y adiccin (420).
2) Apnea obstructiva del sueo (AOS): Esta enfermedad

afecta del 1 al 4% de la poblacin en general, es ms comn
en personas con sobrepeso en donde la incidencia alcanza del
25 al 35% pero afecta tambin a personas de peso normal. Se
caracteriza por ronquidos frecuentes y repetitivo colapso de las
30
vas respiratorias superiores que se traduce en fragmentacin del

sueo y perodos intermitentes de hipoxia y re-oxigenacin (423,
424). Los pacientes con esta enfermedad duermen mal y durante
el da estn somnolientos. La hipoxia que produce el AOS se ha
asociado con la produccin de resistencia a la insulina, sndrome
metablico y NAFLD (423, 432) y se la ha asociado como un
factor que promueve la evolucin de NAFLD a NASH y a cirrosis
de una manera silenciosa. Los mecanismos que operan en el AOS
para llevar a esteatosis son los siguientes: a) la hipoxia promueve
la formacin TNF- en los adipocitos lo que lleva a resistencia
a la insulina y 2) la hipoxia aumenta la lipognesis de novo va
incremento de la sntesis de SREBP en los hepatocitos (432).
Estudios en humanos han mostrado que el AOS est
asociado con un aumento de las enzimas hepticas y que el
tratamiento del AOS reduce las mismas. Otros estudios han
demostrado que la dificultad para mantener el sueo o un sueo
de corta duracin (< 5 horas/da) est asociado con un aumento
de incidencia de resistencia a la insulina, el principal factor que
genera NAFLD (432).
OTRAS CAUSAS DE NAFLD
Existen diversas causas adicionales de NAFLD secundario que

son muy raras pero que merecen mencionarse (456):
Nutricionales: Nutricin parenteral

Quirrgicas: reseccin extensa de intestino delgado,
gastroplasta, by-pass yeyuno ileal.
Trastornos congnitos del metabolismo: galactosemia,
intolerancia hereditaria a la fructosa, deficiencia de
carnitina, enfermedad de Refsum (una enfermedad
de almacenamiento del cido fitnico que produce
daos neurolgicos), sndrome de Christian Weber
31
(una condicin cutnea que se caracteriza por ndulos

recurrentes subcutneos), homocistinuria, enfermedades de
almacenamiento de glucgeno, enfermedad de Wilson (un
defecto en el almacenamiento del cobre), hepatoesteatosis
familiar, tirosinemia, sndrome de Schwachman (una
enfermedad caracterizada por insuficiencia pancretica y
anormalidades esquelticas), hemocromatosis (un defecto
en el almacenamiento del hierro).
Frmacos: isoniacida, bleomicina, nifedipina, diltiazen,
tamoxifeno, coumadin, puromicina, zidovudina, estavudina,
didanosina, fialuridine, metotrexate, etc.
Terapia por radiacin
El nmero de entidades que provocan hgado graso va

creciendo ao tras ao, por lo que la lista que se ha presentado
solo se refiere a las principales causas y no pretende incluir a
todas.
HGADO GRASO NO ALCOHLICO: SU

IMPORTANCIA EN MEDICINA
Anteriormente considerada una enfermedad benigna, sin

repercusiones para la salud y que no tena tratamiento efectivo,
el NAFLD se ha convertido en una patologa que ha generado
mucho inters no solamente por parte de gastroenterlogos sino de
internistas, cardilogos, diabetlogos, epidemilogos, salubristas
y todos los mdicos en general. Las razones para que ello ocurra
son las siguientes:
1) Progreso en su diagnstico y tratamiento: la posibilidad

de poder diagnosticar fcilmente y sin tcnicas invasivas,
as como el surgimiento de terapias apropiadas para tratar
32
el NAFLD han develado el hecho de que esta enfermedad

puede ser prevenida o revertida y esto ha despertado el
inters mdico.
2) Alta prevalencia: su frecuencia es muy alta, a tal punto
que muchos investigadores consideran que est alcanzando
niveles epidmicos por lo que es ahora un problema de
salud pblica. La prevalencia se ha reportado del 30% al
50% en la poblacin general (40). Si consideramos grupos
especiales como los obesos o diabticos la incidencia
aumenta hasta el 90 95%. Esta enfermedad afecta incluso
a nios y adolescentes llegando a alcanzar una incidencia
de hasta el 40% si se considera el grupo peditrico con
obesidad (40, 41). Es importante recalcar que el mtodo
diagnstico de NAFLD tiene mucho que ver en el porcentaje
de prevalencia que se reporta en algunos estudios. Por
ejemplo, en una serie de pacientes se report 2.8% de
prevalencia de NAFLD en la poblacin, cuando se usaron
los niveles del ALT como reemplazo de la biopsia; pero se
report el 33.6% de prevalencia, cuando se us la resonancia
magntica espectroscpica como mtodo diagnstico (42).
3) Relacin con enfermedad cardiovascular y diabetes:
el descubrimiento de que el hgado graso interviene en el
desarrollo de problemas cardiovasculares y de la aparicin
de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha hecho que se preste
ms atencin a este problema. Por ejemplo, los pacientes
con NAFLD tienen un 50% a 70% ms probabilidades de
padecer infarto cardaco o cerebral, respectivamente, que
los que no tienen NAFLD (43). Adicionalmente, el reporte
de que las enfermedades cardiovasculares representan la
causa nmero 1 de muerte a nivel mundial segn la O.M.S.,
hace que el hgado graso sea tomado ms en cuenta en
programas de salud pblica como factor de riesgo en el
desarrollo de este tipo de enfermedades.
33
4) Relacin con cirrosis, carcinoma hepatocelular,

sndrome metablico y resistencia a la insulina: se
ha observado que el hgado graso no alcohlico tiene el
peligro de evolucionar a cirrosis o carcinoma hepatocelular.
Sin embargo, estas complicaciones son los eventos menos
frecuentes (solo el 5% de pacientes con NAFLD desarrolla
cirrosis) y por el contrario, el verdadero peligro radica en
que sea el origen de resistencia a la insulina y de algunos
de los componentes del sndrome metablico. De hecho,
entre el 80 al 100% de pacientes con NAFLD desarrollan
resistencia a la insulina (44, 45) y el 90% de pacientes tienen
al menos dos componentes del sndrome metablico (46).
NAFLD: SNTOMAS Y DIAGNSTICO
El peligro del NAFLD radica en que clnicamente no da sntomas

o son muy pocos o vagos y por lo tanto la enfermedad pasa
desapercibida hasta que evoluciona a esteatohepatitis, cirrosis o
conduce a problemas cardiovasculares o metablicos que llaman
la atencin del paciente o el mdico. En ocasiones el paciente
refiere fatiga o sensacin de peso o llenura en hipocondrio
derecho. La fatiga es el sntoma ms comn y a veces se
acompaa de somnolencia durante el da (418). A la palpacin
se puede encontrar hepatomegalia leve a moderada (14) que a su
vez se relaciona proporcionalmente al grado de acumulacin de
triglicridos en el citoplasma de las clulas. La hepatomegalia
puede o no ser, ligeramente dolorosa a la presin. No existe
generalmente elevacin de las enzimas hepticas ALT, AST,
Gamma-GT, pues hasta el 79% de personas con NAFLD tienen
estos valores normales (2). Sin embargo, cuando se presenta
una elevacin sostenida del ALT (sobre las 30 unidades (UI) en
hombres y 19 UI en mujeres), previo el descarte de otras causas,
34
existe un 70% de posibilidades de que exista hgado graso (2).

Los hombres se afectan ms que las mujeres en proporcin
de 2/1 (40). El aumento de ALT o AST no solo indica posible dao
heptico sino riesgo cardiovascular pues el 20% de pacientes con
elevacin de ALT o AST desarrollan sndrome metablico a los 5
aos (47).
Los principales sntomas y signos que el paciente con
NAFLD presenta en sus diferentes fases se resumen en la figura # 1.
Cambios estructurales y signos NAFLD

Esteatosis simple NASH Cirrosis
Depsito macrovesicular de Cuerpos de Mallory Fibrosis + necrosis +

Histologa Fibrosis apoptosis + focos
triglicridos balonizacin
Infiltracin PMN regeneracin
- Hepatomegalia leve Igual que anterior ms: Igual que anterior ms:
Signos - Pesadez en hipocondrio Marcadores de -Signos hipertensin
clnicos - Cansancio fibrosis como: portal
o de - Resistencia a la insulina TGF SMA - -Signos de encefalopata
laboratorio (HOMA o glucosa en ayuno CoQ TNF - heptica
elevados) -Signos de falla heptica
FIGURA 1.- El NAFLD abarca un espectro de alteraciones del hgado que
comienza en una esteatosis simple (depsito de triglicridos en el citoplasma)
a la cual se puede aadir un cuadro de inflamacin (infiltrado de polimorfo-
nucleares) y el depsito de tejido fibrtico definiendo el NASH. Este cuadro
se puede agravar con apoptosis y necrosis celular, focos de regeneracin
celular y mayor fibrosis lo que define la cirrosis.
Anteriormente, la nica forma de diagnosticar NAFLD era

por biopsia, lo cual haca imprctico su uso de manera rutinaria
dado el costo y las complicaciones que este procedimiento
representa pues se ha reportado una mortalidad entre el 1 al 17
x cada 10.000 pacientes o complicaciones como hemorragias
en hasta el 0.3% de los casos (48, 49). Adicionalmente a estos
inconvenientes, se conoce que las afecciones crnicas del hgado
no son homogneas y por tanto un resultado positivo de la
35
biopsia depende de las variaciones de la muestra. En un estudio

en 52 pacientes en donde se realizaron dos biopsias a los mismos
pacientes con NAFLD, ninguna de las caractersticas histolgicas
coincidieron cuando se compararon los hallazgos de las dos
biopsias en el mismo paciente y ms bien algunos pacientes no
mostraron esteatosis en una muestra pero s en la otra (7). Esto
nos indica que es muy probable que existan falsos negativos a la
biopsia.
Los problemas de la biopsia pueden ser superados en la
actualidad con el ultrasonido que puede detectar el hgado graso
hasta en un 89% (14) y con la tomografa axial computarizada o
la resonancia magntica nuclear que lo hacen hasta en el 100%
de casos. La resonancia magntica puede incluso cuantificar la
cantidad de grasa presente en el hgado (457). Finalmente la
resonancia magntica espectroscpica de protones es el mtodo
ms sensible en el diagnstico de NAFLD y permite calcular el
contenido heptico de triglicridos y expresarlo en mg/gramo de
tejido (42). La figura # 2 muestra como se observa un hgado graso
al ultrasonido, a la tomografa axial y a la resonancia magntica.
36
TOMOGRAFA COMPUTARIZADA
1 2
H
B
NAFLD
Imgenes de hgado 1) normal y 2) con esteatosis segn la tomografa

computarizada. En condiciones normales el hgado (H) tiene
aproximadamente igual atenuacin (similar color) que el bazo (B). En caso
de NAFLD el hgado disminuye su atenuacin (es ms obscuro) que el bazo.
RESONANCIA MAGNTICA
1 2
H
NAFLD
Los protones del agua y los lpidos contribuyen a las seales en la resonancia
magntica. Estos constituyentes tienen diferentes frecuencias magnticas. El
vector magntico del agua y grasa se pueden alinear (imagen in phase-IP-) u
oponerse (imagen out of phase-OP-). En NAFLD la imagen OP (1) pierde la
intensidad de la seal (el hgado es ms obscuro) con relacin a la imagen del
hgado (H) IP (2).
FIGURA 2.- Diferentes pruebas diagnsticas para hgado graso: tomografa
computarizada y resonancia magntica.
Los datos del ultrasonido han sido validados y comparados

con la biopsia en varios estudios y ambos se correlacionan muy
37
bien, de tal forma que los grados de esteatosis al ultrasonido tienen

correspondencia con el grado de esteatosis por biopsia (50).
LA TABLA # 4 muestra estas correspondencias.
Tabla # 4. Correspondencia del grado de esteatosis entre la biopsia y
el ultrasonido. El ultrasonido puede diagnosticar hgado graso hasta
en el 89% de casos (50).
GRADOS DE
ULTRASONIDO BIOPSIA
ESTEATOSIS
Ecogenicidad leve, vasos Hepatocitos infiltrados
GRADO 1
y diafragmas normales del 5% al 33%
Ecogenicidad moderada,
leve alteracin de vasos Hepatocitos infiltrados
GRADO 2 del 33% al 66%
y diafragmas
Ecogenicidad severa, vasos Hepatocitos infiltrados
GRADO 3 y diafragmas ausentes mayor al 66%
Sin embargo, un ultrasonido heptico no est al alcance de

todos los pacientes, por lo que el verdadero mrito de un mdico
es intuir la presencia de NAFLD por la clnica. Para facilitar esta
tarea se ha observado que existen grupos de riesgo que tienen
altas probabilidades de padecer hgado graso y hay que sospechar
su presencia en estos casos. Por ejemplo, si una persona tiene
un ndice de masa corporal (IMC) sobre 30 tiene el 90% de
probabilidades de tener hgado graso, si tiene diabetes tiene entre
el 50-70% de probabilidades de padecerlo; con dislipidemia hasta
el 90% (40, 41); con un aumento del ndice cintura/cadera el 78%
(51); o simplemente con sobrepeso (ndice de masa corporal de
25 a 29) el 53% (52).
LA TABLA # 5. Describe las situaciones en donde el
mdico debe mandar a realizar un ultrasonido heptico para
descartar el hgado graso, pues estos parmetros son fuertes
predictores de que el paciente tiene o tendr esteatosis (53, 54).
38
Tabla # 5. Poblacin en riesgo de hgado graso. Ms del 50% de estos

pacientes tienen hgado graso y si no lo tienen el 100% de pacientes lo
tendrn si es que no se da tratamiento profilctico para evitar el mismo.
CONDICIONES DE ALTO RIESGO PARA DESARROLLAR
HIGADO GRASO
Intolerancia a la glucosa en ayuno (100 - 125 mg/100 ml)
Aumento de triglicridos en sangre (sobre 150 mg/100 ml)
Aumento del Indice de Masa Corporal (sobre los 25)
Aumento del ndice cintura/cadera: sobre 0.90 en hombres 0.85 en
mujeres
Aumento del dimetro de la cintura: sobre los 102 cm en hombres y
sobre los 88 cm en mujeres
Diabticos
Edad sobre los 50 aos
Consumo de alcohol sobre los 20-40 gramos al da (dos a cuatro cervezas
o copas de vino o vasos de whisky por da)
Aumento de las enzimas hepticas sin causa aparente y de forma
crnica:
ALT sobre 30 UI en hombres
ALT sobre 19 UI en mujeres.
Gamma-GT sobre 30 UI
Ingesta crnica de ciertos medicamentos (anticonceptivos, anti psicticos
antihipertensivos, antiinflamatorios, etc.)
Baja de ejercicio
Familiares en primer grado de diabticos
Dado que en un examen mdico de rutina se valoran niveles

de glucosa, triglicridos y se toman medidas antropomtricas, los
parmetros de la tabla # 5 son muy tiles para identificar pacientes
que demandan ultrasonido para descubrir hgado graso. Se ha
observado tambin que el hgado graso es comn en personas
con hiperinsulinemia por lo que este parmetro constituye un
factor que hace sospechar hgado graso. Clnicamente se puede
sospechar hiperinsulinemia si existe al examen fsico acantosis
nigricans (55,56) o si las mujeres presentan sntomas del sndrome
de ovario poliqustico (57,58) como hirsutismo, acn, seborrea,
39
quistes ovricos, obesidad, puesto que el 50% de estas pacientes

padecen hiperinsulinismo.
Si bien es cierto que el ecosonograma puede diagnosticar
NAFLD, sin embargo, el ultrasonido o la resonancia magntica
no pueden diagnosticar fibrosis o inflamacin (NASH), lo
cual s lo hace la biopsia. Para diagnosticar fibrosis y evitar el
inconveniente de la biopsia se han desarrollado paneles de
diagnstico de fibrosis (392) que identifican la presencia de la
misma con una sensibilidad de hasta el 100%. Por ejemplo, el
panel de diagnstico BAAT (ver la TABLA # 6) identifica fibrosis
en un 100% (confirmado por biopsia) si se llega a alcanzar una
puntuacin de 4 en una escala de 4 (59). Existen otros paneles
para identificar fibrosis como el panel HAIR (8) (ver TABLA #
7) o el ndice de Hgado Graso (53).
Tabla # 6. Diagnstico de fibrosis con el panel BAAT. Cada parmetro
equivale a un punto. De 0 a 1 no hay fibrosis: Una puntuacin de 4 se
relaciona con fibrosis en un 100% de casos (59).
B ody Mass Index: IMC > 28
A ge: mayor a 50 aos
A LT: 2 veces sobre el valor superior normal
T riglicridos: > 160 mg/100 ml
Tabla # 7. Diagnstico de fibrosis con la escala HAIR. Una

puntuacin de 2 a 3 significa que el paciente tiene 91% de
probabilidades de tener fibrosis (8)
H ipertensin: 90/140 mm de Hg
A LT: > 40 UI
I nsulin
R esistance: HOMA - IR > 5.0
Se ha propuesto tambin una frmula matemtica llamada
escala de fibrosis para NAFLD para diagnosticar fibrosis, la
cual tiene en cuenta ms parmetros (60). Esta frmula define si
40
existe o no fibrosis y se constituye en otro mtodo alternativo no

invasivo para identificarla:
La frmula de esta escala de fibrosis es la siguiente:
-1.675 + 0.037 x edad (aos) + 0.094 x IMC (ndice de masa
corporal en kg/m2) + 1.13 x (diabetes o hiperglicemia en ayuno:
si=1; no = 0) + 0.99 x cuociente entre AST(TGO)/ALT(TGP)
0.013 x plaquetas (# plaquetas x mm3/1000) 0.66 x albmina
(g/100ml).
Valores superiores a 0.676 indican fibrosis (60).
Existen tambin marcadores sricos cuyos niveles elevados

nos hacen sospechar fibrosis. Algunos de ellos son el TGF-
(transforming growth factor), el -SMA (smooth muscle actin),
el PAI (plasminogen activator inhibitor) o la ferritina srica.
No todos los laboratorios estn en capacidad de medir estos
marcadores por lo que su uso no es generalizado.
El TGF- es un factor de transcripcin producido por
las clulas estelares del hgado que activa la expresin de los
genes productores de colgeno que causan la fibrosis heptica.
El -SMA es una protena que se produce cuando las clulas
estelares se activan y se transforman en miofibroblastos que son
clulas productoras de colgeno y sustancia intercelular. Por
lo tanto un aumento de los niveles de -SMA es un marcador
de fibrosis (14,61). El PAI es un factor procoagulante que
est usualmente elevado en fibrosis heptica. Por otro lado, la
existencia de NASH implica dao celular heptico y fibrosis
(62). Producido el dao celular la ferritina citoplasmtica es
liberada a la sangre y esto explica sus niveles elevados en algunos
casos de NASH. Es interesante mencionar que la ferritina srica
tambin est aumentada en los casos de resistencia a la insulina
o sndrome metablico y sus niveles son ms elevados mientras
ms componentes de este sndrome estn presentes, por lo que se
ha sugerido que la ferritina puede ser considerada un marcador
de resistencia a la insulina (63). Este caso nuevamente ilustra el
41
vnculo estrecho que existe entre hgado graso y resistencia a la

insulina.
Otros parmetros que nos hace sospechar fibrosis son: a)
el radio entre AST/ALT mayor a 1, pues se ha observado que
esta relacin est elevada en fibrosis y cirrosis debido a una
disminucin del clearance sinusoidal del AST (64); b) el cido
hialurnico puede estar elevado debido a un aumento del recambio
del colgeno (65). El cido hialurnico es un componente del
material intercelular, su aumento en sangre identifica estados en
donde existe aumento de su produccin y recambio en casos de
cuadros fibrticos, no solamente del hgado sino de cualquier otro
rgano; c) un conteo bajo de plaquetas, el cual puede deberse a
hipertensin portal o a una baja de la hormona trombopoyetina
que es producida preferentemente en el hgado y cuya sntesis
baja en enfermedades hepticas crnicas. La baja de plaquetas es
indicador de fibrosis y cirrosis severa (66); d) aumento del test
HOMA-IR; e) hipoalbuminemia y f) baja en las concentraciones
plasmticas de coenzima Q10 o las enzimas catalasa o superxido
dismutasa (67,68).
Ms difcil an es diagnosticar esteatohepatitis sin fibrosis
sin necesidad de recurrir a la biopsia. Sin embargo, en el marco de
un hgado graso diagnosticado por ultrasonido, se han propuesto
marcadores de inflamacin que nos pueden ayudar en esta tarea
como el aumento crnico de PCR (protena C reactiva) sobre 3
mg/L en sangre o el aumento de marcadores que revelan estrs
oxidativo, bajo el concepto de que el aumento de radicales libres
inicia un proceso inflamatorio. Algunos de estos marcadores son
el malondialdehido (69, 70), la gamma-GT o la baja de los niveles
de antioxidantes como la coenzima Q (69) entre otros.
Cabe destacar la importancia de la relacin AST/
ALT como indicador de dao heptico, pues de encontrarse esta
relacin en valores superiores a UNO predice enfermedad heptica
avanzada independientemente de la etiologa. En un estudio
comparativo se observ que solo el 36% de personas quienes
42
consuman altas cantidades de alcohol y que presentaban la relacin

AST/ALT menor a uno tenan complicaciones hepticas. Pero por
el contrario, el 92% de pacientes que apenas consuman alcohol
pero que tenan la relacin AST/ALT mayor a uno, presentaron
complicaciones hepticas (71). Por lo tanto, un ndice AST/ALT
sobre la unidad nos debe poner en alerta sobre una afectacin
grave del hgado, independientemente de otras noxas, como fue
el alcohol en el estudio anteriormente mencionado.
CONCLUSIONES
El NAFLD se debe a muchas causas, una de ellas es una

dieta hipercalrica que a la larga es la causa ms comn de
enfermedad heptica.
El NAFLD est alcanzando ribetes epidmicos a nivel
mundial con ms del 30% de prevalencia.
El NAFLD puede llevar a enfermedades cardiovasculares,
de ah su importancia.
El diagnstico de NAFLD se debe hacer bajo sospecha y
debe confirmarse con ultrasonido.
La esteatohepatitis con fibrosis se puede diagnosticar sin
necesitad de biopsia con los paneles de fibrosis y los
marcadores de fibrosis.
43
CAPTULO 2
LA RELACIN HGADO GRASO,
RESISTENCIA A LA INSULINA, SNDROME
METABLICO Y TEJIDO ADIPOSO
INTRAABDOMINAL
Cuando se describe la fisiopatologa del hgado graso y sus
consecuencias siempre se termina mencionando a la resistencia a
la insulina, el sndrome metablico y el tejido adiposo en exceso.
Todas estas entidades estn ntimamente asociadas y se influencian
unas a otras creando crculos viciosos que agravan sus estados
patolgicos. A continuacin se describirn esas relaciones.
HGADO GRASO Y RESISTENCIA A LA

INSULINA/SNDROME METABLICO (SM)
Numerosos estudios han evidenciado que existe un vnculo
estrecho entre NAFLD, resistencia a la insulina, diabetes
mellitus tipo 2 y sndrome metablico y el anlisis estadstico
ha demostrado que no es coincidencia que estas entidades se
presenten simultneamente en la mayora de casos.
Por ejemplo, se ha reportado que hasta el 90% de pacientes
con NAFLD presentan al menos un componente del sndrome
metablico (46, 72, 73), y hasta el 70% tienen sndrome metablico
(421). El 85% de pacientes con NAFLD tienen hiperinsulinismo
o resistencia a la insulina (72). Asimismo, hasta un 43% de
pacientes con NAFLD pueden presentar diabetes y, a la inversa,
se ha reportado que hasta el 75% de pacientes diabticos tienen
44
NAFLD an cuando estos pacientes sean asintomticos o tengan

pruebas hepticas normales (73). Otros estudios han reportado
que el hiperinsulinismo postprandial est presente en el 100% de
casos de NAFLD (419).
A travs de los estudios mencionados se ha confirmado la
asociacin que existe entre el NAFLD y estas entidades y explica
el por qu cuando se ha diagnosticado NAFLD o NASH se debe
valorar clnicamente la existencia o no de resistencia a la insulina
(por ejemplo, a travs del test HOMA-IR) y simultneamente
buscar la presencia de los componentes del sndrome metablico
y diabetes mellitus tipo 2.
Pero, qu se entiende por resistencia a la insulina? Es
la disminucin de la capacidad de la insulina para cumplir sus
funciones. sta tiene diferentes manifestaciones segn el rgano
que se considere. As, en el hgado la resistencia a la insulina se
manifiesta por aumento de produccin heptica de glucosa. En el
msculo la resistencia a la insulina se manifiesta por reduccin
del transporte de glucosa al interior de la fibra muscular. En el
tejido adiposo la resistencia a la insulina se manifiesta por un
aumento de la liplisis. En trminos prcticos esto se traduce
en un aumento de los niveles sricos de glucosa y cidos grasos
libres. La figura # 3 nos resume los efectos de la resistencia a la
insulina en diferentes tejidos.
La resistencia a la insulina puede producir hiperinsulinismo
compensatorio por parte del pncreas para disminuir el alza de
glucosa srica o, si se profundiza, puede generar diabetes mellitus
tipo 2. De hecho, muchos autores consideran a la diabetes mellitus
2 como un grado profundo de resistencia a la insulina. Igualmente
la resistencia a la insulina se considera la causa generadora de los
componentes del sndrome metablico hasta tal punto que este
sndrome antes se lo denominaba sndrome de resistencia a la
45
Resistencia a la insulina y sus consecuencias

Normal 1 Resistencia Insulina Normal 3 Resistencia Insulina
Ingreso de Ingreso de
glucosa al glucosa Lipogenesis Liplisis
msculo al msculo AGLs AGLs
Normoglicemia Hiperglicemia AGLs: Acidos grasos libres
Normal 2 Resistencia Insulina Normal 4 Resistencia Insulina
Liberacin de Liberacin
L de
glucosa por glucosa
glu Secrecin Glucolipoaptosis de
hgado por
po hgado normal clulas Beta por
Gluconeogenesis
enesis G
Gluconeogenesis insulina AGLs y glucosa
Glucogenognesis Glucogenognesis Secrecin de insulina
Normoglicemia Hiperglicemia
FIGURA 3.- El grfico muestra cmo la resistencia a la insulina tiene
diferentes repercusiones segn el rgano analizado. Lo ms importante es
que en condiciones normales 1) a nivel de msculo promueve el ingreso de
glucosa al interior celular, 2) en hgado disminuye la sntesis de glucosa 3)
en tejido adiposo estimula la lipognesis. En estados de resistencia a la
insulina se produce lo contrario por lo que se aumenta los niveles de glucosa
y AGLs lo que produce 4) lipoapoptosis de las clulas beta en el pncreas y
por consiguiente se disminuye la secrecin de insulina que puede llevar a
diabetes
insulina. De tal forma que al hablar de resistencia a la insulina,

hiperinsulinismo, diabetes mellitus tipo 2 o sndrome metablico
en realidad estamos considerando diferentes manifestaciones de
la resistencia a la insulina.
LA TABLA # 8 describe cmo calcular el test HOMA-
IR para identificar resistencia a la insulina y algunas medidas
antropomtricas que ayudan en el diagnstico del sndrome
metablico. Se menciona tambin cuales son los componentes
que definen el diagnstico de sndrome metablico y que son los
parmetros que se deben valorar ante la presencia de NAFLD.
Hay que aclarar que los valores normales del permetro de
la cintura, por sobre los cuales se considera obesidad abdominal
y entra a formar parte del sndrome metablico, varan segn
la poblacin estudiada y segn la organizacin de salud que
46
Tabla # 8. Componentes que hacen el diagnstico del sndrome

metablico (SM) y que deben ser evaluados, as como el clculo de
algunos valores antropomtricos.
CLCULO DE ALGUNOS PARMETROS QUE DEFINEN EL SM
CLCULO DEL TEST HOMA-IR:
Glucosa (mg/100ml) x insulina (uU/ml)/ 405
CLCULO DEL NDICE DE MASA CORPORAL (IMC):

peso en kilos
(estatura en metros)2
CLCULO DEL NDICE CINTURA CADERA:

Permetro de la cintura cm
Permetro de la cadera en cm
El permetro de la cintura se mide en espiracin en el punto medio entre

el reborde costal y la cresta ilaca.
El permetro de la cadera se medir a nivel de los trocnteres mayores,
que en general coincide con la snfisis pubiana (74).
COMPONENTES DEL SNDROME METABLICO QUE SE
DEBEN VALORAR ANTE LA SOSPECHA DE NAFLD
Trastorno del metabolismo de la glucosa representado como:
Diabetes
Test HOMA-IR sobre 2.5
Aumento de glucosa en ayuno (100-125 mg/100 ml)
Curva de tolerancia a la glucosa anormal
Hipertensin
Baja de HDL
Aumento de triglicridos
Obesidad: valorado por IMC (Indice de Masa Corporal)
o ndice cintura cadera
Microalbuminuria
Otros factores asociados con el NAFLD y que algunos autores los
consideran como componentes que deben ser valorados e incluidos en el
diagnstico de SM:
Aumento PCR
Aumento de PAI
Hiperinsulinismo
Aumento de cido rico
Sndrome de ovario poliqustico
47
la reporte. Los valores de referencia mximos de esta medida

antropomtrica segn algunas poblaciones se exhiben en la
TABLA # 9 (425):
Tabla # 9.- Lmites superiores normales del permetro de la cintura,
de acuerdo a determinada entidad y el sexo: OMS. Organizacin
Mundial de la Salud; IDF: International Diabetes Federation; AHA:
American Heart Association. Sobre estos valores se diagnostica
obesidad abdominal
POBLACIN ENTIDAD HOMBRES MUJERES
(Dg obesidad) (Dg obesidad)
Latino Amrica IDF 90 cm 80 cm
Europa IDF 94 cm 80 cm
Caucsicos OMS 102 cm 88 cm
Estados Unidos AHA 102 cm 88 cm
En base a estos valores, es interesante preguntarse, cuntas

personas entraran en la categora de obesidad abdominal y cul
sera la verdadera incidencia de la misma en la poblacin general.
El peligro de estos datos es el riesgo de que bajo un diagnstico
de obesidad abdominal subsista uno de NAFLD.
PRUEBAS QUE APOYAN LA ASOCIACIN

ENTRE EL NAFLD Y LA RESISTENCIA A LA
INSULINA/SNDROME METABLICO
El hecho de que la mayora de pacientes con hgado graso tengan

resistencia a la insulina o al menos un componente del SM, hizo
que los investigadores busquen evidencias que relacionen estas
dos entidades. Las primeras pruebas vinieron del campo de la
epidemiologa y fueron las siguientes:
48
1) Estudios que demostraron que hasta el 100% de pacientes

con hgado graso desarrollan resistencia a la insulina
(78), tal como es de esperarse si es que el NAFLD lleva a
resistencia a la insulina.
Por ejemplo, en una serie de pacientes con esteatosis a los
que se les hizo el seguimiento a 13 aos se encontr que el
78% desarrollaron diabetes o intolerancia a la glucosa (76).
Asimismo, otro estudio report que el 100% de pacientes
con hgado graso padecan de diabetes o resistencia a la
insulina (78) y otros investigadores encontraron que el 98%
de pacientes con NAFLD tenan resistencia a la insulina,
valorado segn el test HOMA-IR. Con relacin al sndrome
metablico un estudio report que en un seguimiento a 11
aos, el 33% de pacientes con hgado graso desarrollaron
sndrome metablico (75) y que hasta el 50% al 70% de
pacientes con NAFLD padecan de sndrome metablico
(77, 421).
2) Los rangos de prevalencia del hgado graso y SM son
muy similares en diferentes poblaciones y pases (30 a 50%
vs 20 a 40%, respectivamente), y en la mayora de casos la
prevalencia del NAFLD es superior a la del SM (342, 465),
lo cual sugiere de que el primero da origen al segundo (la
enfermedad de menor prevalencia es siempre parte de algo
ms grande, pues la parte siempre es menor al todo).
Estos datos nos sugieren una clara relacin entre NAFLD

y resistencia a la insulina y la tendencia de que mientras ms
tiempo el paciente padezca de hgado graso mayor ser su
probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina, DM2 o algn
componente del sndrome metablico, alcanzando un nivel del
100% si el lapso de tiempo es lo suficientemente largo para que
esto ocurra.
La relacin epidemiolgica entre NAFLD, resistencia
a la insulina y sndrome metablico fue respaldada por varios
49
estudios experimentales en animales. Las evidencias encontradas

fueron las siguientes:
1) En un experimento en dos fases, primero se manipularon

genticamente ratones para que estos no expresen el receptor
de insulina en tejidos perifricos sino solamente lo hagan
en clulas hepticas (knockout mouse). Por lo tanto, se
puede considerar que tcnicamente estos ratones padecan
de resistencia perifrica a la insulina y tenan caractersticas
metablicas de dicho estado. Estos animales cuando fueron
sometidos a dietas hipercalricas NO desarrollaron hgado
graso (79). En una segunda fase se manipularon ratones
genticamente para que no expresen el receptor de insulina
en el hgado pero que s lo hagan en tejidos perifricos.
Por lo tanto, tcnicamente se puede considerar que estos
ratones padecan de resistencia heptica a la insulina pero
con funcin insulnica normal a nivel perifrico. Cuando
estos ratones fueron sometidos a dietas hipercalricas S
desarrollaron hgado graso y lo que llam la atencin fue
que posteriormente desarrollaron resistencia perifrica a la
insulina, uno de los componentes del sndrome metablico
(79). Es decir, la resistencia perifrica a la insulina NO
desarroll NAFLD, pero el NAFLD S desarroll resistencia
perifrica a la insulina (ver figura # 4).
2) En otro experimento, se manipularon ratones de tal
forma que se depletaron de clulas Kupffer sus hgados
por medio de una sustancia txica (gadolinium) la cual
destruye selectivamente este tipo de clulas y luego se
los aliment con dietas hipercalricas (80). Estos ratones
no desarrollaron resistencia perifrica a la insulina, como
sucedi con ratones de control que tenan intactas sus
clulas de Kupffer. Este experimento y otros similares
(81) demostraron que era importante el hgado para que
50
Experimentos que demuestran que el hgado graso lleva a

resistencia perifrica a la insulina
1
Ratones con Resistencia
Dieta
resistencia + hiper- perifrica a
heptica a la Hgado graso la insulina
calrica
insulina no alcohlico
primario
2
Ratones con Dieta
resistencia + hiper-
perifrica a la
calrica
insulina
Hgado normal
FIGURA 4.- 1) En este experimento se generaron ratones que solo tenan
resistencia heptica a la insulina. Estos ratones alimentados con dieta
hipercalrica desarrollaron NAFLD y luego resistencia perifrica a la
insulina (muscular). 2) Por el contrario cuando se generaron ratones que solo
tenan resistencia perifrica a la insulina y se los aliment con dieta
hipercalrica no desarrollaron NAFLD. Este experimento demuestra que el
NAFLD lleva a resistencia perifrica y no viceversa.
se desarrolle primero resistencia perifrica a la insulina y

luego sndrome metablico y adems identific que dentro
del hgado las clulas Kupffer juegan un papel decisivo
en el aparecimiento de resistencia a la insulina. En el
mismo experimento, anticuerpos contra el TNF- fueron
suficientes para impedir el desarrollo de resistencia a la
insulina y esteatosis lo que demostr que el TNF- es la
causa principal de desarrollo de esteatosis y resistencia a la
insulina (80) (ver figura # 5).
Todas estas evidencias, tanto epidemiolgicas como

experimentales en animales, se basaron en modelos de animales
que reciban dietas hipercalricas como desencadenantes de
51
NAFLD y apoyaron el concepto de que la resistencia perifrica

a la insulina y la potencial aparicin de sndrome metablico
eran consecuencias derivadas de un desequilibrio energtico que
llevaban primero a un estado hiperplsico, inflamatorio crnico
del tejido intraabdominal que luego produca un aumento de
TNF- e IL-6 (395) y posteriormente hgado graso (82). La
relacin cronolgica: hgado graso resistencia a la insulina
quedaba entonces implcita.
Puede, por supuesto ocurrir lo contrario, por ejemplo, un
52
diabtico o un dislipidmico puede desarrollar primero resistencia

a la insulina y despus hgado graso, sin embargo lo ms comn
es que suceda lo contrario (82).
Los mecanismos moleculares que explican el desarrollo
de la resistencia perifrica a la insulina a partir del hgado graso
han sido estudiados ampliamente y se describirn ms adelante.
TEJIDO ADIPOSO COMO RGANO

ENDCRINO Y RELACIN CON HGADO
GRASO
Se han reportado muchos estudios en pacientes en donde el

grado de resistencia a la insulina aumenta de manera lineal y es
directamente proporcional al grado de esteatosis valorada por
ultrasonido (83) y a la cantidad de grasa intraabdominal medida
con resonancia magntica, independientemente del grado de
obesidad valorada segn el IMC (83). Estos estudios corroboran la
idea de que la cantidad de grasa intraabdominal y no la perifrica
es la que determina la gravedad del hgado graso y este hecho
a su vez determina la gravedad de la resistencia perifrica a la
insulina, resaltando as el papel del tejido adiposo intraabdominal,
por sobre el peso corporal, en el desarrollo de NAFLD.
El tejido adiposo es un rgano endcrino puesto que
secreta varias protenas con funciones sistmicas llamadas
adipoquinas que regulan el metabolismo de la glucosa y los
lpidos en tejidos perifricos. Es fcil comprender, entonces, que
un tejido adiposo hipertrofiado (en especial el intraabdominal) sea
fuente de grandes cantidades de estas adipoquinas que al pasar a
53
la circulacin producen importantes efectos metablicos siendo

uno de ellos la produccin de NAFLD.
Las principales adipoquinas secretadas por los adipocitos
son la leptina, la adiponectina, y la resistina (84). Adicionalmente
el TNF- y la IL-6 tambin son secretados por los adipocitos
hipertrofiados e influencian el metabolismo de la glucosa y lpidos
al producir resistencia perifrica a la insulina y/o a la leptina,
lo que puede llevar a hgado graso a travs de varias vas (85).
Algunos de los mecanismos por los cuales las adipoquinas llevan
a NAFLD son:
El adipocito hipertrofiado disminuye la secrecin de

adiponectina: esta adipoquina normalmente activa el AMPK
(86, 87) y el PPRA-, enzimas que mejoran la sensibilidad
a la insulina. Su reduccin disminuye la oxidacin de los
cidos grasos y se produce esteatosis (88). La hipoxia
relativa (mayor masa celular que vasos sanguneos) es
el estmulo que reduce la sntesis de adiponectina (89) y
adicionalmente tambin se ha reportado que el TNF-, el
cual est aumentado en la obesidad intraabdominal, reduce
la expresin de adiponectina (405).
El adipocito hipertrofiado aumenta la secrecin de
resistina. La resistina bloquea el AMPK y baja por tanto
la beta-oxidacin estimulando as el depsito de grasas
en el hgado (86). La resistina tambin cumple un papel
proinflamatorio al aumentar la sntesis de TNF- e IL-6
(452) lo que lleva a resistencia a la insulina y NAFLD.
El aumento de TNF- produce resistencia a la insulina lo
que produce aumento de lipognesis en hgado (27)-
El aumento de IL-6 activa una va de transduccin llamada
54
SOCS (Suppresor Of Cytokine Signaling) el cual inactiva

el receptor de la insulina lo que produce un estado de
resistencia a la insulina y aumento de lipognesis en hgado
(86).
El adipocito hipertrofiado aumenta su produccin de
leptina y produce hiperleptinemia la cual estimula la
sntesis de TNF- lo que a su vez lleva a resistencia a la
insulina y esteatosis (86). La resistencia a la insulina puede
provocar hiperinsulinismo compensatorio el cual produce
a su vez resistencia a la leptina por varios mecanismos
(435). Se conforma entonces el cuadro de hiperinsulinismo,
hiperleptinemia, resistencia a la insulina y resistencia a la
leptina que se observa muy comnmente en las personas
obesas.
La figura # 6 resume la fisiopatologa por la cual un tejido

adiposo abdominal hipertrofiado (obesidad abdominal) lleva a
NAFLD.
Recientemente se ha identificado una nueva adipoquina
llamada RBP-4 (Retinol Binding Protein 4) la cual se expresa
predominantemente en el tejido adiposo visceral y su aumento
provoca resistencia heptica a la insulina y NAFLD por mecanismos
an poco claros (90). Algunos estudios han demostrado que la
RBP-4 bloquea la fosforilacin del IRS-1 y as inhibe la cascada
de seales de la insulina lo que aumenta la gluconeognesis y la
lipognesis de novo. Su influencia en la gluconeognesis hace
que el aumento de RBP-4 sea considerado tambin un factor
de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina (416) y
diabetes mellitus (406).
Su importancia fisiopatolgica ha sido puesta de manifiesto
55
Tejido adiposo, adipoquinas y su relacin con

resistencia a la insulina e hgado graso.
Resistencia a Resistencia a
la insulina TNF- la insulina
1 1
RBP-4 IL-6
1
Hgado Graso
Resistencia Bloqueo
a la leptina Leptina Resistina
AMPK
2 4
Obesidad
Hipertrofia Quimiotaxis de Inflamacin
Adiponectina de tejido 5
monocitos al crnica
Hiperinsulinismo adiposo MCP
3 tejido adiposo subclnica
Resistencia TNF-
NAFLD a la insulina
1
FIGURA 6.- El tejido adiposo es un rgano endocrino que secreta varias

sustancias: 1) TNF- e IL-6 que llevan a resistencia a la insulina. Esta ltima
lleva a hgado graso. 2) Leptina que lleva a obesidad. 3) Adiponectina cuyo
dficit lleva resistencia a la insulina. 4) Resistina que lleva a hgado graso. 5)
El MCP provoca quimiotaxis de monocitos e inflamacin crnica del tejido
adiposo.
porque un frmaco que disminuye la concentracin de RBP-4 (el

fenretinide) est probando disminuir la resistencia a la insulina y
la esteatosis (91, 416) y es una nueva alternativa para el NAFLD.
El fenretinide, un retinoide sinttico incrementa la eliminacin de
RBP-4 por rin y normaliza adems la resistencia a la insulina
que est aumentada por exceso de RBP-4 (416). Normalmente, el
RBP-4 se une a otra protena que transporta tambin la tiroxina y
que se la llama transthyretin (Transport Thyroxin Retinol o TTR)
y forma un complejo que evita que sea eliminada por el rin.
El fenretinide impide la unin RBP-4 con TTR y de esta manera
aumenta su clearance renal (417).
Finalmente, tambin se ha reportado que el tejido adiposo
hipertrofiado sintetiza todos los componentes del sistema renina-
56
angiotensina (angiotensingeno, renina, enzima convertora) y

secreta cantidades importantes de angiotensina II (483), lo cual
colabora en los trastornos relacionados con el hgado graso y la
obesidad (396) como es la hipertensin o el dao renal.
CONCLUSIONES
El NAFLD se produce por resistencia heptica a la insulina

y a su vez produce resistencia perifrica a la insulina.
La resistencia perifrica a la insulina produce los
componentes del sndrome metablico.
La activacin de las clulas Kupffer del hgado lleva a
El tejido adiposo es un rgano endcrino y cuando se
hiperplasia adquiere un estado de inflamacin crnica
subclnica que es fuente de citoquinas que llevan a NAFLD.
57
CAPTULO 3
HGADO GRASO ALCOHLICO
La definicin de hgado graso alcohlico naci de la necesidad
de clasificar en un grupo a los pacientes que presentaban daos
histolgicos hepticos exclusivamente por consumo de alcohol
(esteatosis macrovesicular, por ejemplo). Posteriormente,
se encontr que otro grupo de pacientes presentaban iguales
caractersticas histopatolgicas pero no consuman alcohol lo
que defini al hgado graso no alcohlico como una entidad
separada. A continuacin se dar una breve comparacin entre
estas entidades.
HGADO GRASO ALCOHLICO VS NO

ALCOHLICO
A pesar de su etiologa diferente, sin embargo, tanto el hgado graso

no alcohlico como el alcohlico tienen similares complicaciones
como el desarrollo de esteatohepatitis, cirrosis, hepatocarcinoma,
resistencia a la insulina, estrs oxidativo, diabetes y sndrome
metablico debido a que la fisiopatologa del hgado graso
involucra las mismas alteraciones bioqumicas (92,93), por lo que
en gran parte una descripcin de la fisiopatologa y tratamiento
del NAFLD puede extrapolarse al hgado graso por alcohol
(AFLD).
Existen, sin embargo, ciertas diferencias tanto
epidemiolgicas como clnicas que diferencian a ambas entidades.
Algunas son:
El hgado graso no alcohlico es ms comn que el

hgado graso alcohlico en una proporcin tal, que por cada
cuatro o seis pacientes que se diagnostica con hgado graso
58
solo UNO es de origen alcohlico (94) y los CUATRO o

CINCO restantes son por causas no alcohlicas (95). De
estos ltimos pacientes, la mayora son de origen primario
es decir debidas a un desequilibrio energtico.
Solo el 20% de alcohlicos o bebedores fuertes desarrollan
hgado graso, pero el 80-90% de personas obesas lo hacen
(93).
Solo el 1% de personas que toman 30-60 gramos de alcohol
por da (3 a 6 cervezas diarias) hacen cirrosis, pero el 5% de
personas obesas hacen cirrosis (93). Solamente cuando se
ingiere 120 gramos de alcohol/da (12 botellas de cerveza)
el porcentaje de pacientes que se complican con cirrosis se
iguala al de pacientes con NAFLD que lo hacen (93).
Con estos datos se podra concluir que comer en exceso,

es para el hgado, igual o ms peligroso que tomar alcohol. Solo
cuando se considera que el exceso de alcohol tambin daa otros
rganos como el sistema nervioso o la mucosa gstrica, entonces
se podra considerar que el alcohol es ms daino que una dieta
hipercalrica.
A nivel de la fisiopatologa de produccin del hgado graso
por parte del alcohol merecen hacerse algunas puntualizaciones:
1) El etanol aumenta la actividad del citocromo P450 2E1

(CYP2E1) lo que aumenta la produccin de radicales libres,
el estrs oxidativo y provoca dao heptico (esteatohepatitis)
(96). El 25% del etanol es oxidado a acetaldehdo por esta
va (454).
2) El catabolismo del etanol estimula la sntesis de
triglicridos hepticos. Esto ocurre porque durante su
metabolismo el etanol se convierte en Acetyl-CoA y este
ltimo en cidos grasos (93).
3) El acetaldehdo puede reaccionar directamente con
las protenas formando aductos y en este proceso genera
radicales superxidos (420) que daan el hgado.
4) Los radicales libres pueden generar TNF- o activar el
factor de transcripcin JNK lo cual produce resistencia a la
insulina y esteatosis (420).
59
La figura # 7 resume la fisiopatologa del dao por etanol.
Dao heptico por alcohol (Etanol)
Ingesta
alcohol
2 Msculo
1
90%
en hgado 10%
etanol
10%
me
metabolismo 2
Rin
Etanol Activacin 6 O2-

Citocromo P450
Alcohol
deshidrogenasa I
3
3
Oxidacin Acetaldehido Estrs 6
protenas SREBP oxidativo
5
5
3 O2 -
Acetato Acetil CoA Lipognesis
de Novo
Estrs oxidativo Esteatosis 5
Esteatohepatitis
4 4 6
Fibrosis Necrosis
JNK TGF Cirrosis
FIGURA 7.- 1) Un diez porciento del alcohol ingerido es metabolizado en el

estmago. 2) El 90% llega al hgado en donde se transforma en acetaldehido. 3) El
acetaldehido puede producir radicales libres que 4) activan el factor JNK que
posteriormente puede conducir a fibrosis. 5) El acetaldehido tambin puede metabo-
lizarse a Acetil CoA y aumentar la lipognesis de novo produciendo esteatosis. 6) El
etanol tambin puede activar el citocromo P450 y producir por esta va estrs oxida-
tivo que puede llevar a necrosis
60
Otros datos interesantes sobre el alcohol se dan en la TABLA # 10

TABLA # 10.- Datos importantes sobre el hgado graso y su relacin
con el alcohol
1. El hgado graso alcohlico tambin puede conducir a diabetes y
sndrome metablico.
2. El clculo de la cantidad de alcohol que un paciente consume se calcula
por la frmula:
Cantidad de
alcohol = 0.8 x volumen consumido x (grado de alcohol/100)
en gramos
3. Un consumo sobre los 30-40 gr/da se considera que ya es perjudicial

para el hgado. Menos de esta cantidad no afecta al hgado
4. Una lata de cerveza (300 ml) tiene la misma cantidad de alcohol que una
copa de vino (125 ml) o un trago de bebida fuerte (whisky, 20 ml, por
ejemplo) y equivale aproximadamente a 10 gr de alcohol
5. Una lata de cerveza tiene aproximadamente 150 caloras igual que una
lata de gaseosa y representa similar carga calrica para el hgado
PUEDE EL CONSUMO DEL ALCOHOL SER

BENEFICIOSO PARA EL ORGANISMO?
Finalmente, hay que mencionar que el alcohol como agente

nocivo representa una causa menos frecuente de dao heptico
que las causas no alcohlicas, y por el contrario, numerosas
investigaciones han demostrado que tiene hasta un cierto
efecto protector contra el desarrollo de NAFLD. Un estudio
en este sentido en 7,112 pacientes que no tenan diagnstico
previo de ninguna enfermedad heptica demostr que el 40%
de hombres que NO ingeran alcohol tenan hgado graso vs
tan solo el 28% de pacientes que s lo hacan. En mujeres, los
porcentajes fueron del 16% y 10% respectivamente.
61
Adems, la frecuencia del consumo moderado de

alcohol fue inversamente proporcional al grado de esteatosis.
Por ejemplo, la incidencia de esteatosis en los bebedores que
tomaban de 1 a 3 veces por semana fue del 38%, pero solo
fue del 29% en los que beban de 4 a 6 das y fue del 24%
de los que lo hacan todos los das (se sobreentiende que el
consumo de alcohol por da era menor que el lmite para
diagnosticar hgado graso alcohlico). Estos investigadores
concluyeron que el consumo moderado de alcohol parece
proteger el hgado contra el NAFLD (427). Otro estudio en
este sentido demostr que el consumo de alcohol entre 70gr
a 140gr por semana (7-14 botellas de 300 ml de cerveza - por
semana, como referencia) se asoci con menor frecuencia de
hipertransaminasemia (428).
Que el consumo de alcohol en cantidades moderadas
(20-40gr por da) puede ser beneficioso para la salud no es un
concepto nuevo, pues otros investigadores han reportado que
la ingesta moderada de alcohol en cualquier tipo de bebida
disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares a
travs de mecanismos que incluyen efectos antitrombticos
y antiaterosclerticos (438). En algunos estudios se report
que el consumo de hasta 30gr de alcohol al da (ya sea como
vodka, vino u otro licor) por varias semanas disminuy
la resistencia a la insulina y aument las HDL de manera
estadsticamente significativa (436, 437).
El mecanismo de la funcin protectora cardiovascular
del alcohol tambin se ha demostrado experimentalmente
cuando se observ que bajas concentraciones de etanol
promovieron la supervivencia de clulas endoteliales al
activar vas anti-apoptticas (447).
62
Estos datos nos indican que no hay que satanizar el

consumo de alcohol pues cuando se lo ingiere en cantidades
moderadas es beneficioso para la salud. Por supuesto que su
consumo excesivo es daino para el organismo y debe ser
evitado.
CONCLUSIONES
El hgado graso alcohlico puede llevar tambin a

resistencia a la insulina y sndrome metablico.
El comer en exceso produce igual dao heptico que
un consumo excesivo de alcohol.
El consumo moderado de alcohol puede ser protector
del hgado y el sistema cardiovascular.
63
CAPTULO 4
HGADO GRASO NO ALCOHLICO
PRIMARIO
Muchos investigadores han demostrado a travs de modelos
en animales que una dieta hipercalrica (no necesariamente
hipergrasa) genera NAFLD y resistencia a la insulina. Asimismo,
la influencia de la dieta en el desarrollo del hgado graso primario
se pone de manifiesto en estudios en gemelos monocigticos en
donde un gemelo que llega a ser obeso desarrolla hgado graso
y resistencia a la insulina mientras que el que se mantiene en su
peso normal no lo hace (26, 117). Lo que sugiere que la dieta
hipercalrica causa hgado graso primario independientemente
del fondo gentico debido a que genera resistencia intraheptica
a la insulina (nota: no confundir con la resistencia perifrica a la
insulina).
Cmo sucede esto? Los mecanismos involucrados se
discuten a continuacin.
FISIOPATOLOGA DEL DESARROLLO DE

HGADO GRASO NO ALCOHLICO
Es muy probable que la historia del hgado graso comience

con la ingesta de dietas hipercalricas (aumento de grasas o
carbohidratos) que fomentan la formacin de depsitos de grasa
en los adipocitos viscerales o intraabdominales que se localizan
en el epipln y el mesenterio (118). Este tipo de tejido adiposo
es diferente al que se localiza a nivel subcutneo, al cual se lo
denomina tejido adiposo perifrico. Los adipocitos viscerales,
64
que normalmente secretan pequeas cantidades de citoquinas

(IL-6, TNF-), quimioquinas (MCP-1 Monocyte Chemotactic
Protein) y adipoquinas (leptina, adiponectina), se hiperplasian e
hipertrofian como resultado de un exceso calrico y aumentan
proporcionalmente su secrecin de MCP-1 IL-6 y TNF- (119).
Estas sustancias pasan a la circulacin portal y al hgado.
Se han propuesto varias teoras para explicar el aumento
de secrecin de TNF- e IL-6 por parte del adipocito. Algunas
son:
1) Se sabe que los adipocitos viscerales secretan

constitutivamente TNF- e IL-6. Los adipocitos
hiperplasiados aumentan su masa y por lo tanto existe
mayor secrecin de estas dos citoquinas.
2) El aumento de la masa de tejido adiposo visceral
acompaado de un nulo o muy poco aumento en la cantidad
de vasos sanguneos produce hipoxia relativa. La hipoxia
es un estimulante de la produccin de TNF- (120).
3) El aumento de cidos grasos de la dieta, provoca un
incremento en la formacin de radicales libres (RLs) como
consecuencia al aumento de la beta oxidacin mitocondrial.
Estos RLs estimulan la sntesis de TNF- e IL-6.
4) La hipoxia relativa o los radicales libres tambin provocan
necrosis de clulas grasas lo que ocasiona quimiotaxis y
aumento de macrfagos tisulares los que se activan y son
fuente adicional de TNF- e IL-6.
5) Los adipocitos hipertrofiados por exceso de depsito
de grasa tienen promedios de vida menores, por lo tanto
se destruyen y representan otro mecanismo por el cual se
origina quimiotaxis de macrfagos hacia el tejido adiposo
65
(121) que luego producirn resistencia a la insulina a travs

de la secrecin de TNF-. De hecho, la hipertrofia de los
adipocitos es un marcador independiente de resistencia a la
insulina (121).
Con relacin a esta ltima causa se ha observado

adicionalmente que los adipocitos hipertrofiados son fuente de
elevadas cantidades de MCP-1 de una manera directamente
proporcional a su volumen, es decir, a mayor tamao de los
adipocitos mayor produccin de MCP-1, lo cual aumenta la
quimiotaxis y por ende la poblacin de macrfagos en el tejido
adiposo pasando de una presencia del 10% en el tejido adiposo
normal a una del 40% en obesos (119). Su presencia, y su
consiguiente secrecin de citoquinas pro-inflamatorias en el
tejido adiposo intraabdominal conducen a un estado que algunos
investigadores lo catalogan como inflamatorio crnico leve (119,
122, 123).
La importancia del tejido adiposo intraabdominal en la
secrecin de citoquinas se entiende cuando se considera que hasta
el 35% de la IL-6 circulante proviene de los adipocitos viscerales
y es un factor que contribuye a la resistencia heptica a la insulina
(124).
Se ha estudiado tambin el aporte que tiene el tejido
adiposo perifrico versus el tejido adiposo intraabdominal en
la gnesis del hgado graso y se ha observado que el depsito
de lpidos intrahepticos aumenta en un 22% por un incremento
del 1% en el tejido adiposo de todo el organismo; aumenta un
21% por un incremento del 1% del tejido adiposo subcutneo
y aumentan el 104% por un aumento del 1% del tejido adiposo
intraabdominal (21). Por lo tanto, el tejido adiposo intrabdominal
66
es el mayor responsable del desarrollo del hgado graso, un hecho

que se confirma a travs de estudios con resonancia magntica
en donde el tamao de la adiposidad intraabdominal de los
pacientes se correlaciona con el grado del contenido heptico de
triglicridos de una manera lineal (125).
Por otro lado, la evidencia ahora sugiere que los adipocitos
viscerales son resistentes (o autnomos) a la accin antilipoltica
de la insulina y por lo tanto liberan cidos grasos no esterificados
a la circulacin en relacin directa al aporte diettico (126).
Este exceso de cidos grasos alcanza el hgado y colabora en la
formacin de NAFLD.
Por lo tanto, como consecuencia a la obesidad
intraabdominal, se ha observado que en la circulacin portal
existe un aumento de TNF-, IL-6 (127) y cidos grasos libres
(AGLs) (128) que alcanzan el hgado. Estos tres factores son los
responsables de 2 hechos: 1) se produce resistencia a la insulina
en los hepatocitos y 2) se activan las clulas de Kupffer.
La resistencia intraheptica a la insulina aumenta la
sntesis de novo de triglicridos lo que provoca esteatosis heptica
(129,130). Concomitantemente, las clulas de Kupffer activadas
son fuente adicional de TNF- e IL-6, los cuales alcanzan la
circulacin general y provocan resistencia perifrica a la insulina.
Varios experimentos han demostrado que la activacin de clulas
Kupffer lleva a resistencia a la insulina. En uno de ellos, ratones
sin clulas Kupffer, sometidos a dietas hipergrasas, no desarrollan
hgado graso ni resistencia a la insulina (80). La figura # 8 resume
estos conceptos.
Por otro lado, el rol del TNF- en la produccin de hgado
graso y resistencia a la insulina se ha demostrado con varios
experimentos:
67
Generacin de NAFLD y NASH

1 1
Tejido adiposo Hipertrofia de
IL-6
Circulacin
intraabdominal adipocitos Portal
normal e hipoxia TNF-
AGLs
Adiponectina
1 Activacin
Resistina
Clulas Kupffer
Resistencia Heptica
RLs a la insulina 2
Resistencia TNF-
Perifrica IL-6
Insulina
Circulacin
General PCR 2
(HOMA Fibringeno RLs 4
3
elevado) Glucosa en
Ayunas
3 (prediabetes)
Lipogenesis de Novo
Esteatosis VLDL
Esteatohepatitis a sangre
6
5
Aumento lipolisis
AGLs
Arteria Heptica Sobrecarga
Tejido adiposo AGLs
subcutaneo AGLs: cidos grasos libres
5
RLs: radicales Libres
FIGURA 8.- 1) La hipertrofia de los adipocitos intraabdominales debido a
comidas hipercalricas estimula a que el tejido adiposo secrete IL-6, TNF- ,
y otras adipoquinas las que por circulacin portal llegan al hgado 2) En el
hgado estas adipoquinas producen resistencia a la insulina y activan las
clulas de Kupffer, las cuales secretan ms TNF- as como radicales libres
(RLs). 3) El TNF- alcanza la circulacin general y produce resistencia
sistmica a la insulina. 4) Los RLs producidos en el hgado pueden producir
NASH 5) La resistencia a la insulina aumenta la liplisis en tejidos perifricos
y por tanto se genera una sobrecarga de AGLs 6) Esta sobrecarga de AGLs
produce la esteatosis.
1) Ratones con ausencia del gen de TNF- (knockout mouse)

no desarrollan hgado graso ni resistencia a la insulina ante
dietas hipergrasas (131).
2) Ratones sometidos a dietas hipergrasas y a quienes se los
trat con anticuerpos anti TNF- no desarrollaron hgado
68
graso ni resistencia a la insulina (132).

3) Los pacientes con resistencia a la insulina o con obesidad
intraabdominal tienen aumentados sus niveles de TNF- en
sangre (133) o pacientes sin el gen de TNF- no desarrollan
resistencia a la insulina (130). Asimismo, cuando en
algunos pacientes se inhibe la actividad de TNF- (por
ejemplo con infliximab, un anticuerpo monoclonal anti
TNF-) stos mejoran su sensibilidad a la insulina (134).
No es sorprendente que las clulas de Kupffer tengan un

papel tan importante en la produccin de TNF-, pues el 90%
de macrfagos tisulares del cuerpo corresponde a las clulas de
Kupffer y por ende el 90% del aporte del TNF- circulante deriva
de estas clulas (135).
Para concluir debemos preguntarnos qu tan importante
es la adiposidad intraabdominal en el aparecimiento de resistencia
a la insulina? En un estudio en donde se midi la relacin
entre la funcin de la insulina a travs del clamp euglicmico
hiperinsulinmico y el grado de adiposidad intraabdominal por
tomografa se encontr una relacin inversa entre la eliminacin
de la glucosa en sangre y la cantidad de tejido adiposo
intraabdominal (no subcutneo). Por ejemplo un volumen
de tejido adiposo de 5000 ml/m2 represent una eliminacin
promedio de glucosa de 2 mg/kg/min, pero un volumen de tejido
adiposo de 200 ml/m2 signific una eliminacin de glucosa de
16mg/kg/min. Este estudio demuestra cmo el tejido adiposo
intraabdominal promueve hiperglicemia, resistencia a la insulina
y por ende hgado graso (136). Por este motivo se ha planteado
la omentectoma como tratamiento para reducir el tejido adiposo
intraabdominal y corregir la resistencia a la insulina e hgado
graso.
69
MECANISMO MOLECULAR DE LA
PRODUCCIN DE HGADO GRASO NO
ALCOHLICO PRIMARIO
En casos de resistencia heptica a la insulina se produce un aumento

de los niveles de glucosa en el citosol de los hepatocitos, no solo
por aumento de su produccin, sino tambin por inactivacin de
su destruccin (la gliclisis). El aumento de glucosa intraheptica
provoca mayor sntesis de N-acetil glucosa amina, la cual activa
un factor de transcripcin llamado ChREBP (Carbohydrate
Responsive Element Binding Protein) (412), que se une al ADN y
aumenta la expresin de todos los genes implicados en la sntesis
de grasas aumentando la lipognesis de novo (la nueva sntesis
de lpidos). Se calcula que en caso de resistencia heptica a la
insulina, el hepatocito aumenta un 500% la sntesis de novo de
triglicridos. En este proceso se favorece la formacin de nuevos
cidos grasos, glicerol y triglicridos a partir de la glucosa y sus
intermediarios metablicos. El exceso de triglicridos (TGs) se
deposita en el citoplasma del hepatocito y cuando alcanza el 5%
del volumen de la clula se produce la esteatosis. La figura # 9
describe el mecanismo bioqumico por el cual la resistencia a la
insulina heptica aumenta la lipognesis de novo y produce la
esteatosis.
Otro estmulo que aumenta la transcripcin de ChREBP
es el aumento de cidos grasos libres. Puesto que en la resistencia
a la insulina existe aumento de los mismos en sangre, se entiende
el por qu en casos de resistencia a la insulina se aumenta la
lipognesis heptica (137).
Pero el ChREBP no es el nico factor de transcripcin
70
que controla los genes lipognicos, sino que existe otro que se
llama SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) el
cual aumenta sus niveles intracelulares por estmulos tales como
un incremento de insulina o IL-6. En condiciones de resistencia
a la insulina es muy comn que exista hiperinsulinemia
compensatoria, as como aumento de produccin de IL-6 por
parte de los adipocitos viscerales. Estos dos factores juntos
aumentan el RNAm del SREBP y por ende la lipognesis de
novo, agravndose as la esteatosis (138).
El aumento de TGs intracelular incrementa la secrecin de
VLDL por parte del hgado y es por esta razn que en el NAFLD
sea comn encontrar aumento de los niveles sricos de VLDL
(figura # 9 ). El aumento de secrecin de VLDL se da por tres
mecanismos 1) normalmente la insulina reprime la sntesis de
ApoB, la protena principal de las VLDL. En caso de resistencia
heptica a la insulina, se aumenta la sntesis del RNAm de la
ApoB y por tanto existe un aumento de la sntesis de VLDL que
pasa a la circulacin (139); 2) El aumento de TNF- produce
aumento de NF-KB el cual activa tambin la sntesis de ApoB
(140) y 3) la estabilidad y el aumento de la vida media de la ApoB
es regulada en parte por la concentracin de cidos grasos libres
en la clula.
Mientras ms alta sea la concentracin de cidos grasos
ms se aumenta la estabilidad de la ApoB lo que se traduce en
mayor cantidad de VLDL en el hepatocito y por tanto en sangre.
En la resistencia a la insulina heptica hay aumento de cidos
grasos libres y por tanto se aumenta la estabilidad de la ApoB y
por ende su concentracin plasmtica (130). As se explica el por
qu en el NAFLD es comn encontrar hipertrigliceridemia.
Pero el hgado no solamente aumenta su contenido celular
71
CONSECUENCIAS METABOLICAS DE LA
INSULINA Y LA RESISTENCIA A LA MISMA EN LOS
HEPATOCITOS
Metabolismo Normal Resistencia Insulina (RI)
3
Glucosa 1 RI Glucosa
2 1
Glucogeno Glicerol Glucogeno Glicerol
gnesis Glucosa Acetyl CoA gnesis Glucosa Acetyl CoA
3
Glucosa Glucosa
1 4 4
Enzimas 4 Enzimas
ChREBP lipognicas Sntesis de TGs ChREBP Sntesis de TGs
lipognicas
Almacenamiento VLDL Almacenamiento VLDL

5
AGs VLDL AGs VLDL
FIGURA 9.- 1)Una dieta hipercalrica puede llevar un exceso de glucosa al

hgado la cual es susceptible de transformarse en nuevos cidos grasos y
triglicridos (TGs). Esta lipognesis de novo en condiciones normales
contribuye con un 5% del depsito de grasa en el hepatocito. 2) Igualmente
la insulina estimula la sntesis de glucgeno (el depsito de glucosas) y as
reduce la concentracin de glucosa libre disponible en el interior celular. En
casos de resistencia a la insulina, 3) no se produce la sntesis de glucgeno
y por tanto aumenta la concentracin de glucosa intracelular. Este aumento
activa 4) un factor de transcripcin llamado ChREBP el cual activa los
genes implicados en la sntesis de novo de los TGs. 5) El resultado un
aumento de un 500% en la lipognesis de novo y la produccin de
esteatosis.
de TGs va lipognesis de novo, sino que recibe un flujo constante

de cidos grasos provenientes de dos fuentes 1) de la dieta a
travs de la circulacin portal y 2) del exceso de cidos grasos
que salen de los adipocitos perifricos, a travs de la circulacin
general, como resultado de un aumento de la liplisis perifrica
debido a la resistencia sistmica a la insulina (27). La figura # 10
resume los mecanismos por los cuales se produce la acumulacin
de lpidos intrahepticos.
72
Vas de produccin de esteatosis

Rebosamiento de AGs
Dieta 1 2 en sangre
Quilomicrones TGs por la lipolisis de
1 chilomicrones
AGs
Glucosa
Acumulo
de lpidos
Glicerol
Esteatosis
celular
Aumento de AGs TGs
liplisis en 3 3
el tejido 4 3
adiposo
perifrico Aumenta 500% en casos Sntesis Resistencia
de resistencia a la de novo a la
insulina heptica AGs y TGs insulina
FIGURA 10.- Las grasas que se depositan en el hgado para producir esteato-
sis vienen de varias fuentes 1) de la dieta por alimentacin hipercalrica 2) del
rebosamiento de triglicridos desde los quilomicrones (los quilomicrones que
tienen una sobrecarga de triglicridos practicamente gotean stos a la
sangre) 3) del aumento de liplisis del tejido adiposo perifrico como resul-
tado de resistencia a la insulina y 4) aumento de sntesis de nuevos triglicri-
dos en el hgado como resultado tambin de la resistencia a la insulina.
Debido a este factor, la lipogneis de novo en el interior del hepatocito sube
un 500% y contribuye en gran medida al hgado graso.
Los cidos grasos que llegan al hgado siguen tres caminos:

1) son re-esterificados con el glicerol para formar triglicridos,
que a su vez son expulsados como VLDL a la circulacin 2)
son almacenados en la clula y 3) son metabolizados y en este
proceso se produce gran cantidad de radicales libres (RLs).
Hay 3 vas de produccin de RLs a partir de los cidos
grasos: 1) la oxidacin en las mitocondrias 2) la oxidacin en
peroxisomas y 3) la oxidacin en el retculo endoplsmico con
la participacin del citocromo P450-2E1 (CYP 2E1) (141). La
oxidacin en el retculo endoplsmico es tambin fuente productora
de cidos dicarboxlicos los cuales llegan a las mitocondrias y
producen disfuncin mitocondrial (se ha observado alteraciones
mitocondriales, como megamitocondrias, en hgados con NASH
73
al microscopio) lo que aumenta an ms la produccin de RLs

(142).
Los RLs, activan a las clulas Kupffer para que produzcan
IL-6 y TNF-. Igualmente, se ha comprobado que los hepatocitos
con esteatosis tambin producen estas dos citoquinas lo cual
hace al hgado una maquina productora de IL-6 y TNF-
(143) las cuales alcanzan la circulacin general, llegan al tejido
adiposo subcutneo y producen resistencia perifrica a la insulina
acompaada de aumento de liplisis y como consecuencia un
incremento en la cantidad de cidos grasos libres que pasan a la
sangre. Estos cidos grasos libres alcanzan el hgado y agravan
ms la esteatosis. Se establece as un crculo vicioso, en donde
el tejido adiposo visceral inicia una resistencia heptica a la
insulina, lo cual provoca aumento de la lipognesis de novo y
por tanto aumento del depsito de TGs en el hgado (esteatosis).
Posteriormente, la esteatosis provoca resistencia perifrica a la
insulina, lo cual aumenta la liberacin de cidos grasos desde el
tejido adiposo perifrico los que al llegar al hgado profundizan la
esteatosis. As, a mayor esteatosis, mayor la resistencia perifrica
a la insulina y mayor la esteatosis.
De lo mencionado se desprende que el tejido adiposo
visceral es el que comienza la cadena de trastornos que llevan a
resistencia heptica a la insulina y NAFLD. La confirmacin de
que esto as suceda viene de experimentos en animales a quienes
se les provoca obesidad hasta que desarrollan resistencia heptica
a la insulina. La remocin quirrgica de tejido adiposo visceral
(pero no perifrico) elimina la resistencia heptica a la insulina
(144, 145). En humanos la extirpacin de tejido adiposo visceral
tambin mejora la resistencia a la insulina (146, 147).
Para complicar las cosas, se ha observado que los cidos
74
grasos libres, per se, producen resistencia a la insulina por un

mecanismo que veremos ms adelante y por tanto es un factor
adicional que fortalece este crculo vicioso.
CONCLUSIONES
El NAFLD primario se produce por aumento de ingesta

calrica.
La obesidad intraabdominal produce NAFLD y resistencia
a la insulina por eso su extirpacin mejora estos estados.
El NAFLD puede producir hipertrigliceridemia.
La resistencia a la insulina produce aumento de cidos
grasos circulantes, los cuales son una sobrecarga para las
mitocondrias y se produce estrs oxidativo.
75
CAPTULO 5
PREDIABETES E HGADO GRASO
El papel que la resistencia a la insulina juega en la gnesis del
hgado graso y en el desarrollo de prediabetes o diabetes es tan
importante que es necesario hacer una pequea revisin sobre el
papel normal de la insulina en el metabolismo de la glucosa y de
las grasas en el hgado, pncreas y tejido adiposo para entender las
estrechas relaciones entre hgado graso, prediabetes e insulina.
PAPEL DE LA INSULINA EN HGADO Y

TEJIDO PERIFRICO
La insulina no solamente regula el metabolismo de la glucosa

sino de los triglicridos y protenas. Es una hormona con gran
cantidad de funciones pues regula alrededor de 150 genes
(414). En el metabolismo de los triglicridos la insulina acta
principalmente en el tejido adiposo perifrico. Los triglicridos
son la unin de cidos grasos con glicerol y existe un equilibrio
entre su sntesis y su destruccin. La destruccin o liplisis en
el tejido adiposo est controlada por una enzima llamada (HSL,
-Hormone Sensible Lipase-) o lipasa sensible a las hormonas. La
insulina inactiva esta enzima y por tanto disminuye la liplisis y
consecuentemente la cantidad de cidos grasos libres que pasan a
la circulacin (85, 79).
En el metabolismo de la glucosa la insulina acta
principalmente en el hgado y el msculo. A nivel heptico el
papel de la insulina es impedir que all se produzca glucosa. En
76
el tejido muscular la insulina aumenta el transporte de glucosa

desde la sangre al interior del miocito. Estas dos funciones en
conjunto mantienen los niveles de glucosa normales en sangre y
se evita la hiperglicemia.
El hgado es un productor constante de nueva glucosa
(gluconeognesis) a partir de cidos grasos o protenas. La
insulina controla y disminuye este proceso al disminuir el
RNAm de las enzimas involucradas en la gluconeognesis como
la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa o la glucosa 6 fosfatasa
(148). Igualmente, bajo la accin de la insulina, el hgado
almacena glucosa en forma de glucgeno al activar la enzima
glucgeno sintetasa (148). De no ser por la insulina el hgado
generara grandes cantidades de glucosa ya sea por aumento de
la gluconeognesis o aumento de la glucogenolisis (destruccin
de glucgeno a glucosa libre) y se producira hiperglicemia. Este
efecto es ms pronunciado en ayuno. En casos de resistencia
heptica a la insulina, la glucosa en ayuno est elevada en plasma
porque falla el papel frenador de produccin de glucosa
por parte de la insulina y se aumenta la gluconeognesis y la
glucogenolisis (149). El aumento de glucosa en ayuno es el
primer signo que detecta resistencia heptica a la insulina (150).
Algunos investigadores consideran este aumento como
un estado prediabtico, pero bioqumicamente refleja un estado
de resistencia heptica a la insulina y un factor de riesgo que
indica el comienzo de la formacin del hgado graso (151).
77
RESISTENCIA A LA INSULINA: HEPTICA VS

PERIFRICA. LAS BASES FISIOLGICAS DE
LAS PRUEBAS QUE LAS DIAGNOSTICAN
Existe alguna confusin cuando se habla de resistencia a la

insulina e hgado graso y cuando se trata de establecer cual de
los dos hechos sucede primero, pues por un lado se acepta que el
hgado graso lleva a resistencia a la insulina, sin embargo, por otro
lado, tambin est comprobado que primero aparece resistencia
a la insulina y luego hgado graso (82). Entonces, qu aparece
primero?, la resistencia a la insulina o el hgado graso?.
La respuesta es simple si se toma en cuenta que la resistencia a
la insulina puede ser de dos clases 1) resistencia heptica a la
insulina y 2) resistencia perifrica a la insulina. Esta ltima es la
que se considera como componente del sndrome metablico y es
a la que se refieren los investigadores del sndrome metablico. La
confusin puede generarse porque la mayora de investigadores
solo hablan de resistencia a la insulina y no especifican si es
la heptica o la perifrica. Sin embargo, esta distincin es
importante si se quiere entender cmo se genera el hgado graso.
Actualmente se acepta que, en la patognesis del NAFLD, es
muy probable que el primer evento sea el aparecimiento de la
resistencia heptica a la insulina la cual provocar la esteatosis y
luego sta desencadenar la resistencia perifrica a la insulina.
Los dos tipos de resistencia a la insulina se pueden distinguir
fcilmente con pruebas de laboratorio. La resistencia heptica a la
insulina se valora con la glucosa en ayunas. Si el valor est entre
100 a 125mg/100ml se habla de resistencia heptica a la insulina
(prediabetes o intolerancia a la glucosa en ayuno segn algunos
autores). Por otro lado, la resistencia perifrica a la insulina se
mide con mucha aproximacin con el test HOMA-IR. Si el valor
es mayor a 2.5 se habla de resistencia perifrica a la insulina la cual
es uno de los componentes del sndrome metablico. Otra prueba
78
que mide la resistencia perifrica a la insulina son los niveles a las

2 horas de la glucosa plasmtica en la curva de tolerancia. Si este
valor est entre 140 a 199mg/100ml. se confirma un cuadro de
resistencia perifrica a la insulina (tambin llamada prediabetes)
(152).
La justificacin fisiolgica del por qu estas pruebas de
laboratorio se relacionan con los dos tipos de resistencia a la
insulina es la siguiente (153):
En ayuno, el hgado produce glucosa y mantiene los niveles
plasmticos de la misma en valores normales. Este proceso es
controlado por la insulina la cual ejerce un papel frenador en
la produccin de glucosa. Si el hgado es resistente a la insulina,
existir un aumento en la produccin heptica de glucosa debido
a la falla del freno de la insulina lo que se manifestar con
valores plasmticos elevados de glucosa en ayuno, definiendo as
la resistencia heptica a la insulina.
Por otro lado, cuando se realiza la prueba denominada
curva de tolerancia a la glucosa, el mdico toma una muestra
de sangre despus de dos horas de que el paciente haya ingerido
75 gramos de glucosa y mide sus niveles plasmticos. Para este
momento, los 75gr de glucosa administrados habrn estimulado
la liberacin de insulina por parte del pncreas. En condiciones
normales la cantidad liberada de insulina ser suficiente para
que los tejidos perifricos, especialmente los msculos (que son
los responsables de metabolizar el 90% de la glucosa circulante
(153), capten la glucosa ingerida y reduzcan la glucosa a niveles
normales (< 140mg/100ml). Por el contrario, si el paciente
tiene resistencia perifrica a la insulina, a las 2 horas la insulina
liberada no podr compensar ni la glucosa ingerida, ni la glucosa
que proviene del hgado y a las dos horas de iniciada la prueba
se tendr glucosemia elevada (de 140 a 199mg/100ml), lo que
define la resistencia perifrica a la insulina y/o, como era de
esperarse, un dficit en la secrecin de insulina por el pncreas
(153). La figura # 11 resume estos conceptos.
79
INTERPRETACIN DE LAS PRUEBAS DE

RESISTENCIA A LA INSULINA
CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA, TEST
HOMA Y PEPTIDO C
Curva de tolerancia a la glucosa.

Glucosa en Ayuno de 12 horas Niveles de glucosa a las 2 horas
Resistencia Resistencia
Normal Normal a la insulina
a la insulina
Papel Falla el papel Secrecin normal Secrecin normal Baja Secrecin

frenador de frenador de de Insulina de Insulina Insulina
produccin produccin
de glucosa de glucosa
en hgado en hgado
Aumenta Resistencia al Transporte de
transporte de transporte de glucosa al
glucosa en glucosa al msculo normal
Glucosa Glucosa msculo msculo
< 100 mg/100 ml > 100 mg/100 ml
Valores de Glucosa a las Glucosa a las

Prediabetes glucosa 2 horas 2 horas
o diabetes < 140 mg/100 ml 140-199 mg / 140-199 mg /
100 ml 100 ml
o Test HOMA y Test HOMA:
FIGURA 11.-Glucosa en Ayuno de 12 horas: > 2.5 < 2.5
El hgado es productor permanente de glucosa.
La insulina frena este papel. En ayuno la Pptido C Pptido C
normal bajo
insulina tiene un papel de la produccin de
glucosa. en caso de resistencia heptica a la
insulina esta funcin falla y se obtiene niveles de glucosa en ayuno sobre los
100 mg/100 ml, lo que define un estado de prediabetes o diabetes.
Curva de tolerancia a la glucosa: Cuando se administra 75 g de glucosa oral
y sta llega al estmago se desencadena un estmulo (a travs de las increti-
nas) por medio del cual se aumenta la secrecin de insulina y pptido C. A las
dos horas, la insulina liberada es capaz de introducir la glucosa sangunea al
interior de las clulas musculares y se obtiene una glicemia menor a 140
mg/100 ml. En casos de resistencia perifrica a la insulina o en casos de una
reducida secrecin de insulina por el pncreas, a las dos horas los niveles de
glucosa se mantienen altos entre 140 a 199 mg/100 ml. La resistencia
perifrica tambin se puede medir con el test HOMA. Si los altos valores de
glucosa son consecuencia a la resistencia perifrica a la insulina entonces el
pptido C ser normal y el test HOMA estar elevado. Pero si por el contrario,
la falla es en la produccin de insulina, el pptido C estar disminuido y el
test HOMA ser normal. Los valores de 140 a 199 mg100 ml definen un
estado de prediabetes. Valores sobre los 200 mg/100 ml definen un estado de
diabetes.
80
La importancia de valorar ya sea resistencia heptica o

perifrica a la insulina es que su presencia diagnostica un estado
de prediabetes y nos hace sospechar NAFLD. De hecho es muy
probable que la prediabetes derive del hgado graso. De ah la
importancia de sospechar, diagnosticar y tratar el NAFLD o, ms
importante an, de prevenir su aparicin.
PREDIABETES: DIAGNSTICO Y
TRATAMIENTO
La prediabetes es un estado alterado del metabolismo de la

glucosa que se refleja en valores plasmticos que varan entre la
normoglicemia y la diabetes mellitus (una zona indefinida) o
simplemente se define como una categora de riesgo elevado para
desarrollar diabetes.
Tres parmetros (juntos o individuales) nos ayudan a
diagnosticar prediabetes: 1) la glucosa en ayuno 2) la glucosa a
las dos horas luego de la ingesta oral de 75gr de glucosa (curva
de tolerancia a la glucosa) y 3) la hemoglobina glicosilada A1c
(HbA1c) (157). Es muy importante tomar en cuenta los niveles de
la HbA1c puesto que su concentracin sobre el 6% ha demostrado
que duplica la posibilidad de DM2 cuando se la compara con
valores elevados de glucosa en ayuno o la curva de tolerancia a la
glucosa (157).
LA TABLA # 11 da los valores normales segn la ADA
(American Diabetes Association) y los valores que diagnostican
prediabetes y diabetes.
81
TABLA # 11. Valores de referencia para el diagnstico de prediabe-

tes y diabetes
GLUCOSA GLUCOSA A LAS 2
EN AYUNO HORAS (mg/100 ml)
DIAGNSTICO (mg/100ml) durante la curva de HbA1c
tolerancia a la glucosa (%)
Normal < 100 < 140 < 5.7
Glucosa en ayuno 100-125 < 140
anormal (prediabetes) ----
Intolerancia a la
glucosa durante la
curva de tolerancia a la < 100 140-199 ----
glucosa (prediabetes)
Glucosa en ayuno
anormal o intolerancia
a la glucosa 100-125 140-199 ----
(prediabetes)
HbA1c elevada
(prediabetes) ---- ----- 5.7-6.4
DIABETES 126 200 6.5
De la tabla anterior se desprende que una glucosa en

ayuno superior a 100mg/100ml o una glucosa a las 2 horas de
140-199mg/100ml, o una hemoglobina glicosilada sobre los
5.7% ya identifica prediabticos que padecen de un trastorno en
el metabolismo de la glucosa. Qu significan estos resultados a
nivel bioqumico?. Primero, una glucosa elevada en ayuno refleja
un estado de resistencia heptica a la insulina; segundo, una
curva de tolerancia a la glucosa en valores prediabticos refleja
cualquiera (o las dos) de las siguientes condiciones a) un estado
de resistencia perifrica a la insulina o b) un fallo de secrecin
de insulina por parte del pncreas; y tercero, una hemoglobina
glicosilada alta significa niveles crnicos elevados de glucosa.
Dado que la curva de tolerancia a la glucosa consume
tiempo y dinero, es ms fcil realizar el test HOMA-IR el cual es
otra alternativa muy confiable que valora resistencia perifrica a
82
la insulina pues toma en consideracin los niveles de glucosa e

insulina y los relaciona a travs de una frmula. Se considera que
los mayores niveles de insulina que se necesitan para mantener
unos niveles de glucosa normales reflejan un mayor grado de
Un detalle que merece mencionarse es el significado del
pptido C. Este pptido es un subproducto que se crea cuando se
sintetiza la insulina. Por cada molcula de insulina sintetizada se
produce una molcula de pptido C. Sus niveles normales son una
seal de que el pncreas est produciendo insulina. Sus valores
bajos indican que el pncreas produce poca insulina (158). Es
importante su valoracin en casos que se quiera diferenciar si
los niveles aumentados de glucosa a las dos horas se deben a la
falta de produccin de la insulina o es causada por resistencia
heptica o perifrica a la misma. Por ejemplo, valores en ayuno
elevados de glucosa pero niveles de pptido C normales significa
funcionamiento normal del pncreas pero resistencia heptica a la
insulina. Por el contrario, niveles elevados de glucosa en ayunas
con pptido C bajo significa falla en la produccin de insulina y
se puede ya estar confirmado que una diabetes est en proceso de
establecerse, si es que todava no lo ha hecho (159).
Asimismo, en un paciente con hgado graso pero con
DM2 inicial se puede encontrar valores normales o elevados de
insulina. Esto sucede porque el hgado graso tiene disminuido
el clearance de insulina (el hgado normal elimina el 90% de
la glucosa circulante) y como consecuencia existe normo o
hiperinsulinemia pero si se realiza la medicin de pptido C, sus
valores estarn disminuidos. En este caso, los valores normales
de insulina podran enmascarar la presencia de una DM2 inicial,
pero los valores de pptido C disminuidos desenmascaran esta
situacin. En casos de NAFLD se podra incluso tener valores
altos de insulina, pero un pptido C bajo delata una insuficiencia
83
de las clulas beta. Un valor < 1.5ng/ml de pptido C define un

paciente con ausencia de funcin pancretica (158).
Existe una variacin de la frmula de test HOMA-IR
llamada HOMA-, esta frmula mide el grado de funcin de las
clulas beta y es una alternativa a la medicin del pptido C (441).
Un resultado menor a 67 indica insuficiencia en la secrecin de
insulina (443). La frmula es:
[360 x insulina (uU/ml)]/[Glucosa (mg/100ml)-63]. El resultado

valora la funcin de las clulas beta.

El peligro del NAFLD o la prediabetes radica en la posibilidad
de que evolucionen a diabetes o sndrome metablico y luego se
compliquen con enfermedad cardiovascular o coronaria. Por lo
tanto, en esta cadena de acontecimientos, destaca el papel que el
hgado graso cumple como eslabn intermedio de varios procesos,
pues por un lado es el resultado de la resistencia heptica a la
insulina y por otro lado es el generador de resistencia perifrica
a la insulina.
Con relacin a su tratamiento, no existe un criterio
unificado entre los mdicos en la conducta que se debe tomar
cuando se diagnostica prediabetes a un paciente. Algunos
investigadores solamente recomiendan dieta hipocalrica o dietas
especiales a base de fibras o cidos grasos poliinsaturados (154),
otros sugieren tratamientos con sensibilizadores de la insulina o
antioxidantes y otros aconsejan el cambio de estilos de vida (dejar
el cigarrillo y el alcohol, hacer ejercicio) sin llegar a recomendar
una dieta hipocalrica. Lo que no cabe duda es que la mejor
medida contra la prediabetes es su prevencin. El mayor factor
desencadenante de la prediabetes es el NAFLD, por lo tanto el
tratamiento de la esteatosis es la mejor medida para evitar que la
prediabetes se desarrolle o progrese a DM2 si es que esta ltima
84
todava no est presente.

Es aceptado el criterio de que la prediabetes es una zona en
donde el paciente no est enfermo, pero tampoco est saludable.
Su verdadero significado clnico radica en que el prediabtico tiene
altsimas probabilidades de desarrollar diabetes. Por ejemplo en un
estudio en 3.234 pacientes (DPP-Diabetes Prevention Program) el
29% de pacientes sin ningn tipo de tratamiento desarrollaron DM2
a los 3 aos (155). En otro estudio (Finnish Diabetes Prevention
Study) el 23% desarrollaron DM2 a los 4 aos (156). En otra
serie de pacientes el 55% de personas que tenan intolerancia a la
glucosa y sndrome metablico concomitantemente, desarrollaron
diabetes a los 7 aos (136). Estos datos nos sugieren que existe
una tendencia progresiva al aparecimiento de DM2 conforme ms
tiempo se padezca prediabetes. El ejercicio y la dieta redujeron
la incidencia de aparicin de DM2 en estos estudios en un 58%
pero no la evitaron en su totalidad. La metformina tuvo un efecto
parecido pero menos eficaz (31% de reduccin).
Con los datos mencionados se recomienda las siguientes
pautas para manejar un prediabtico:
1) Tratar el NAFLD para evitar la aparicin de

prediabetes.
2) Si un paciente tiene los siguientes factores de riesgo
que predisponen a una prediabetes: NAFLD + edad
menor a 60 aos, familiares diabticos en primer grado,
IMC 30 o HbA1c 6.0%, entonces se debe iniciar una
terapia farmacolgica con sensibilizadores de la insulina
o inhibidores de la lipognesis heptica(ver el captulo de
tratamiento de NAFLD).
3) Si la prediabetes est presente: se recomienda tratar la
resistencia a la insulina y el NAFLD concomitantemente.
Para ello la dieta (la meta es la reduccin del 5 al 10%
del peso) y el ejercicio (30 min al da) son una buena
85
opcin, pero tienen el inconveniente de las altas tazas

de abandono (sobre el 80% al ao). Una alternativa es la
terapia farmacolgica con sensibilizadores de la insulina,
inhibidores de la lipognesis heptica y antioxidantes (ver
el captulo de tratamiento de NAFLD) con dosis mayores a
las recomendadas para la profilaxis.
Siempre hay que tener en cuenta el peligro que representa

el hgado graso o la resistencia a la insulina en la salud de los
pacientes asintomticos ya que los mismos pueden debutar con
infarto cardaco y muerte. En un estudio en 7.246 pacientes que
no presentaban enfermedad cardaca o vascular diagnosticada y
solamente tenan resistencia a la insulina y prediabetes, en un
seguimiento a 5 aos, el 1.9 % debut con infarto al miocardio
que llev en algunos casos a la muerte (162). En otro estudio,
en un grupo de pacientes que tuvieron un primer infarto y que
tenan hiperinsulinismo concomitante, el 80% se volvieron a
reinfartar en corto tiempo (160) evidenciando que la resistencia
a la insulina y el hiperinsulinismo secundario son factores de
riesgo para un reinfarto. Dado que la resistencia a la insulina y
el hiperinsulinismo derivan en su mayor parte del hgado graso
es importante tratar conjuntamente tanto el NAFLD como la
Finalmente, un concepto ampliamente difundido es
que solamente las comidas hiperglucmicas, hipercalricas
o la obesidad pueden conducir a diabetes mellitus tipo 2. Sin
embargo, la verdad es muy diferente, puesto que cualquier causa
que produzca hgado graso puede en teora producir diabetes.
Por ejemplo, el consumo de alcohol, ciertos medicamentos
(anticonceptivos), una hepatitis B o C, la falta de ejercicio o
cualquiera de las causas mencionadas en la TABLA # 1 pueden
llevar a prediabetes y diabetes.
86
CONCLUSIONES
La prediabetes es un estado donde el paciente no est sano

pero tampoco enfermo.
Una glucosa elevada en ayunas diagnostica resistencia
heptica a la insulina.
El NAFLD puede provocar hiperinsulinismo.
Un prediabtico puede permanecer sin sntomas por aos y
debutar con infarto cardaco y muerte.
El NAFLD lleva a resistencia a la insulina, prediabetes y
diabetes, de ah que es importante su tratamiento.
87
CAPTULO 6
HGADO GRASO NO ALCOHLICO Y
RESISTENCIA A LA INSULINA: LOS SIAMESES
FISIOPATOLGICOS
El desarrollo del hgado graso y la resistencia a la insulina estn

ligados tan ntimamente que donde existe el uno existe el otro.
An ms, los dos se potencializan mutuamente para agravar su
estado. No es por coincidencia que la prevalencia de las dos
patologas en la poblacin en general sean muy parecidas (30-
40%), ni tampoco es coincidencia que los estudios experimentales
en animales demuestren que el hgado graso lleva a resistencia a
la insulina y viceversa. De ah que al estudiar la fisiopatologa
del uno inevitablemente se termina estudiando la fisiopatologa
del otro. Un tercer miembro se puede sumar a sta dupleta y es el
estrs oxidativo, y de igual manera al caso anterior, donde exista
resistencia a la insulina existir estrs oxidativo. Por esta razn:
la triada resistencia a la insulina, hgado graso y estrs oxidativo
se pueden considerar tres ramas de un mismo rbol.

Los acontecimientos que relacionan el NAFLD y la resistencia a
la insulina en orden cronolgico son los siguientes:
1) Se produce resistencia a la insulina heptica (definida

como deterioro de la insulina para evitar la produccin
heptica de glucosa).
2) La resistencia heptica a la insulina produce esteatosis
por aumento de la lipognesis de novo.
3) La esteatosis produce resistencia perifrica a la insulina
88
(definida como deterioro de la insulina de promover el uso

de glucosa en tejidos perifricos en especial en el msculo
y tejido adiposo) va aumento de produccin de TNF-.
4) La resistencia perifrica a la insulina produce aumento de
la liplisis en el tejido adiposo y por consiguiente aumento
de cidos grasos libres en la circulacin que al alcanzar el
hgado agravan la esteatosis y producen estrs oxidativo
heptico que puede llevar a NASH.
5) El agravamiento del grado de esteatosis o la presencia de
NASH profundiza a su vez el grado de resistencia perifrica
a la insulina, y
6) El aumento de resistencia perifrica a la insulina lleva a
estrs oxidativo sistmico.
Por lo expuesto podemos observar que la resistencia

heptica a la insulina lleva a hgado graso y que el mismo
conduce a resistencia sistmica a la insulina. Se observa
entonces que el hgado graso es la consecuencia y la causa de la
resistencia a la insulina, es el eslabn intermedio en una cadena
de acontecimientos. Pero cmo realmente se produce resistencia
a la insulina y de qu manera el TNF- y otras sustancias son el
origen de la misma a nivel molecular? A continuacin se discutir
este mecanismo en detalle.
MECANISMO MOLECULAR DE LA
PRODUCCIN DE RESISTENCIA A LA
INSULINA
Para poder entender la serie de acontecimientos que llevan a estos

estados es imprescindible realizar antes una breve descripcin de
los mecanismos por los cuales la insulina controla las funciones
89
metablicas celulares a nivel molecular.

La insulina es una protena que se une a su receptor en
la parte externa de la membrana celular y lo activa. La porcin
citoplasmtica (interna) del receptor de la insulina activado recluta
a una protena que se llama IRS (insulin receptor substrate) la cual
es una protena adaptadora (en realidad hay dos subvariedades de
IRS: la IRS1 y IRS2). Es normal que ciertas protenas llamadas
adaptadoras se unan a los receptores para mediar su accin. Las
funciones de la protenas adaptadoras son varias a) sirven de
puente entre un receptor con otra protena b) sirven de reguladoras
de las seales de transduccin que se originan en un receptor y, c)
sirven de sostn para que ciertas enzimas se adosen al receptor y
se activen.
Cuando la insulina se une a su receptor, ste cambia su
configuracin y se autofosforila y tambin fosforila al IRS. Esta
fosforilacin solo se hace a nivel de determinado aminocido, la
tirosina. Inmediatamente el IRS fosforilado activa la enzima PI3K
(Phospho Inositol 3 kinasa) lo que a su vez lleva a la activacin
de otra enzima llamada AKT que a su vez activa o inactiva otras
enzimas y protenas efectoras que llevan a cabo varias funciones
como: a) el aumento de la sntesis de glucgeno (va activacin
de la glucgeno sintetasa); b) aumento del transporte de glucosa
al interior celular (va translocacin de la protena transportadora
GLUT4 a la membrana celular); c) disminucin de la liplisis en
el tejido adiposo perifrico (va inactivacin de la lipasa sensible
a las hormonas o HSL hormone sensitive lipase-) (85,148,163),
etc. La figura # 12 muestra las vas de transduccin de la
insulina.
90
Vas de transduccin de seales de la insulina

Insulina
Receptor de
la insulina
AKT PI3K IRS2/IRS-1 1 SHC RAS

6
5 2 RAF
SNC Transporte PI3K
glucosa al
Tono interior MEK
simptico celular
AKT1/2 mTOR
Endotelina ERK
eNOS Sntesis
4
proteinas Crecimiento celular
ON FOXO
SREBP y diferenciacin
Antiagregacin
plaquetaria
Vasodilatacin Sntesis
Sntesis gluconeognesis Hipertrofia de musculatura
3 TGs 2 lisa de vasos sanguneos
Colesterol
FIGURA 12.- Cuando la insulina se une a su receptor activa varias protenas

y enzimas en cascada (una protena activa a la siguiente y sta a una
subsiguiente) para cumplir una serie de funciones. Existen 2 vas principales
de activacin de la insulina: 1) la va del IRS (Insulin Receptor Substrate) la
cual controla los niveles de 2) glucosa, 3) la lipognesis de novo en el hgado,
4) la sntesis de ON (xido ntrico); 5) el tono simptico. En casos de
resistencia a la insulina y dependiendo de la sensibilidad o afinidad de estas
vas, una va queda activa y otra inactiva. Por ejemplo, en casos de resistencia
a la insulina se puede inactivar la va que controla el transporte de glucosa
pero mantenerse la que controla el tono simptico. As se puede desarrollar
hipertensin en casos de hiperinsulinismo. 6) La otra va de la insulina es a
travs de la protena Shc la que activa un grupo de enzimas que controlan el
crecimiento y proliferacin celular. Esta va se suele mantener activa en casos
de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo y controla ciertos factores de
crecimiento que pueden explicar el aumento de riesgo de ciertos cnceres en
pacientes con hiperinsulinismo.
De vez en cuando el receptor de la insulina y el IRS no se

fosforilan en el aminocido tirosina, sino que de manera atpica
91
lo hacen en un aminocido serina. Esto inactiva el receptor

y bloquea la cascada de seales enzimticas. El resultado es
resistencia a la accin de la insulina. Existen diferentes enzimas
que fosforilan el receptor de la insulina y el IRS en el aminocido
serina, pero en condiciones normales no tienen trascendencia. Sin
embargo, cuando por algn motivo estas enzimas aumentan su
concentracin, se incrementa la fosforilacin atpica y se produce
el bloqueo de la cascada de seales del receptor de la insulina o,
en otras palabras, se produce resistencia a la insulina (se define
bioqumicamente la resistencia a la insulina cuando la clula no
responde o necesita ms cantidad de insulina para responder a la
misma).
Es importante anotar que la fosforilacin atpica es ms
rpida en el IRS1 que en el IRS2 y que la concentracin de cada
una de estas subunidades es diferente en varias clulas, lo cual
explica el por qu en algunas clulas se conservan las funciones de
la insulina y en otras no (164). Por ejemplo, en el hgado se bloquea
primero la IRS1 y la funcin formadora de glucgeno (165), pero
se conserva la funcin lipognica va IRS2. Esto explica el por qu
en casos de resistencia a la insulina o hiperinsulinismo la funcin
hipoglicemiante de la insulina se deteriora pero se conserva la
funcin lipognica y se llega a hgado graso (138). Otros ejemplos
de clulas en donde la insulina conserva su funcin an cuando
existe resistencia perifrica (muscular) a la misma son las clulas
renales o del SNC y explica en parte la hipertensin que se da en
casos de hiperinsulinismo secundario a resistencia a la insulina.
Una de las enzimas que llevan a cabo estas fosforilaciones
atpicas es la IKK (Inhibidor Kappa Kinasa Beta). Se sabe que
el TNF- cuando se une a su receptor activa la IKK, la cual
es una fosforilasa exclusiva de aminocidos serina. El exceso de
produccin de TNF- por los adipocitos viscerales y las clulas de
Kupffer provoca una sobreactivacin de la IKK la cual fosforila
92
el receptor de la insulina y lo inactiva (150,166). Que esto ocurre

in vivo se ha demostrado en varios experimentos:
La eliminacin homocigtica del gene IKK en modelos

de animales resistentes a la insulina mejor la sensibilidad
a la misma (504).
La eliminacin de la enzima IKK en hepatocitos de
ratones evit la resistencia a la insulina heptica pero estos
animales desarrollaron resistencia perifrica a la insulina
(505).
En estudios farmacolgicos in vitro se ha visto que
frmacos que bloquean la IKK (como el cido saliclico
en altas dosis (167, 506) o la silimarina (168) revierten la
resistencia a la insulina en las clulas y
Viceversa, la sobreactivacin de IKK en clulas confiere
a las mismas un estado de resistencia a la insulina (169).
Pero el receptor de la insulina tambin est sometido a

otros controles como la ubiquinacin. Este proceso funciona de la
siguiente manera: la vida media de algunas protenas est regulada
por otras protenas que se llaman ubiquitinas, las cuales tienen
la cualidad de unirse (ubiquinar) a las protenas que van a ser
degradadas (las etiquetan para su destruccin). Posteriormente,
las protenas ubiquinadas son localizadas por un complejo
de enzimas llamado proteasoma cuya funcin es destruir las
protenas etiquetadas. Por este mecanismo las clulas controlan
la vida media de algunas protenas o enzimas. La vida media del
IRS es una de las protenas cuya concentracin est regulada por
el sistema de ubiquinacin. La IL-6 es un activador del sistema de
ubiquinacin que controla el IRS, por lo cual un exceso de IL-6
aumenta la destruccin del IRS y reduce sus niveles. Una baja
del IRS bloquea la va de transduccin de la insulina y se produce
93
resistencia a la misma (170).

Concomitantemente, el exceso de triglicridos
(provenientes de la grasa intraabdominal o dieta) se desdobla
en sus dos componentes produciendo cidos grasos libres
(especialmente palmtico) y glicerol. Los cidos grasos libres
aumentan la actividad de la IKK por un mecanismo alostrico
(un mecanismo diferente al del TNF-) y, por otro lado, el exceso
de glicerol se transforma a diacilglicerol (DAG). El DAG es un
segundo mensajero que activa algunas isoformas de la enzima
PKC (Protein Kinasa C) como las subvariedades teta (PKC-) y
la delta (PKC-), las cuales a su vez fosforilan y activan la IKK
(171,172). Como se puede apreciar, al menos tres mecanismos
convergen en la activacin de la IKK (150,173). Hay que
mencionar que los cidos grasos libres pueden tambin activar
directamente la PKC- y a su vez sta puede directamente
fosforilar los aminocidos serina en el IRS1/2 lo que provoca
resistencia a la insulina (171,172).
Adicionalmente, el exceso de cidos grasos libres que llega
a la clula se metaboliza y conduce a una sobreproduccin de
acetil coenzima A, la que, al ingresar a las mitocondrias produce
un aumento de RLs. Los RLs, a su vez activan otra fosforilasa
llamada JNK (Jun-N-Terminal Kinasa) la cual fosforila el IRS
a nivel de la serina y lo inactiva (150). Cabe mencionar que la
produccin de RLs, no es patognomnica del exceso de cidos
grasos libres, sino que otros procesos como el alcohol, frmacos,
infecciones, pueden aumentar la formacin de los mismos y
producir resistencia heptica a la insulina y esteatosis. Otro factor
que activa la JNK son los cidos grasos de cadena larga los cuales
contribuyen de esta forma a aumentar la resistencia a la insulina
(174).
El exceso de cidos grasos libres activa tambin la va de
sntesis de unos lpidos especiales llamados ceramidas. La sntesis
94
de la ceramida comienza con la unin del cido palmtico (un

cido graso cuya concentracin aumenta debido a la lipognesis de
novo), con el aminocido serina. Se ha observado que la ceramida
aumenta tambin la destruccin del IRS al activar el sistema de
ubiquinacin que destruye el mismo (175). Las ceramidas tambin
interactan directamente con la IKK y la activan agravando
la resistencia a la insulina. Por otro lado, la ceramida tambin
desencadena el mecanismo de apoptosis en las clulas, lo cual
explica la disminucin de la poblacin de hepatocitos que ocurre
en el NASH y la cirrosis. La apoptosis iniciada por las ceramidas
y otros lpidos se conoce como lipoapoptosis (122). La magnitud
de la apoptosis se correlaciona con el grado de dao heptico y es
mayor en pacientes con radio AST/ALT > 1 (122).
El exceso de cido palmtico es capaz tambin de inducir
independientemente la lipoapoptosis al activar la enzima JNK
la cual a su vez activa varias enzimas pro-apoptticas. De esta
manera, esta enzima colabora en el grado de destruccin celular
heptica (176,177).
En resumen: el exceso de cidos grasos libres, radicales
libres, la sobreactivacin de la JNK, PKC- , PKC-, IKK,
el aumento de ceramidas y especialmente el aumento de la
concentracin del TNF- y la IL-6 bloquean el receptor de la
insulina y producen resistencia insulnica (150,173). Qu peso
tiene cada uno de estos mecanismos en la produccin de resistencia
a la insulina?. Probablemente la activacin de la IKK por parte
del TNF-, sea el evento ms influyente en el establecimiento de
resistencia a la insulina, pues en experimentos en animales se ha
observado que el bloqueo con anticuerpos anti-TNF- disminuye
la activacin de la IKK y evita la resistencia a la insulina (132),
an cuando los otros factores (aumento de cidos grasos, IL-6,
JNK o PKCs) se mantengan intactos. El hecho de que cuatro
95
factores (TNF-, PKC-, ceramidas y cidos grasos libres)

provoquen resistencia a la insulina activando la IKK tambin
explica que esta enzima sea la determinante en la produccin de
Por otro lado el aumento de IKK activa el factor de
transcripcin NF-K el cual aumenta la sntesis de TNF- (178)
el cual a su vez aumenta la sntesis de IL-6 que es otro factor que
provoca resistencia a la insulina. De esta manera la IKK de una
forma indirecta colabora tambin en la induccin de resistencia
a la insulina a travs de la IL-6.
Por estas razones, en trminos generales, la activacin de
la IKK es el principal mecanismo de produccin de resistencia
a la insulina y esteatosis y su inhibicin es la piedra angular en
cualquier terapia contra el NAFLD y la resistencia a la insulina.
Finalmente, la fosfatasa 1B (PTP-1B-Protein Tirosin
Phosphatase 1B) es un ltimo factor que controla la activacin
del receptor de la insulina. Cuando el receptor de la insulina es
fosforilado en sus aminocidos tirosina, la PTP-1B desfosforila el
receptor y lo inactiva. Este mecanismo funciona fisiolgicamente
como autoregulador de la funcin del receptor de la insulina. El
aumento de su funcin es una causa de resistencia a la insulina.
Se ha observado que los cidos grasos libres (179) y el TNF-
(180,181) activan la funcin de la fosfatasa y es otro mecanismo
por el cual stos producen resistencia a la insulina. Las sustancias
que bloquean la fosfatasa PTP-1B como el resveratrol (173) o la
berberina (182) mejoran la resistencia a la insulina.
Igualmente, las sustancias que disminuyen la
concentracin de cidos grasos libres porque aumentan su
beta-oxidacin como la metformina y el resveratrol mejoran la
sensibilidad a la insulina. La inhibicin de la PTP-1B aumenta
la sensibilidad de las clulas a la insulina y sta accin es tan
96
importante que la siguiente generacin de frmacos contra la

resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2 sern sustancias
inhibidoras de la PTP-1B. Lgicamente este tipo de sustancias
tambin tienen su aplicacin en el hgado graso puesto que al
mejorar la resistencia heptica a la insulina evitan la lipognesis
de novo y la esteatosis.
La figura # 13 resume el mecanismo de produccin de
DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA AL
ESTRS OXIDATIVO
La resistencia a la insulina es casi sinnimo de estrs oxidativo y

se puede considerar que al diagnosticar resistencia a la insulina
estamos tambin diagnosticando estrs oxidativo. Clnicamente
se puede sospechar resistencia a la insulina si el permetro de
la cintura est elevado pues varios estudios han demostrado que
esta medida antropomtrica es responsable en alto porcentaje de
la aparicin de resistencia a la insulina (183). El mecanismo que
relaciona el estrs oxidativo con la resistencia a la insulina est
vinculado primariamente con un aumento de glucosa y en mayor
medida de cidos grasos en el plasma (ya sea por aumento de
liplisis de tejidos perifricos o por la lipognesis de novo en
el hgado) (184). El excedente de cidos grasos (AGs) ingresa
.
a las mitocondrias y produce un aumento de superxido (O 2).
Los cidos grasos tienen ms potencial de producir RLs que la
glucosa (una mol de cidos grasos produce ms molculas de
RLs que una mol de glucosa) y por tanto un exceso de cidos
grasos contribuye ms a la generacin de RLs y estrs oxidativo
por las mitocondrias que la hiperglicemia, sin perjuicio que este
ltimo factor tambin sea fuente de RLs.
97
Mecanismo de produccin de la resistencia a la insulina

Bloqueo del AGLs PTP1B Mayor Bloqueo y
TNF Receptor Glucosa PKC Resistencia a
de la Insulina RLs JNK la Insulina
TNF- Receptor IL-6

1 de Insulina 4
Glucosa
2
AGLs
1 P- P- Diacilglicerol
AGLs Ceramida Ubiquinacin y Fosforilacin
1 -P destruccin del en la serina 4
IRS
Fosforilacin SOCS PKC -
IKKB en serina 2
1 4
5
NF-KB Defosforilacin Proteina Tirosina
receptor insulina Fosfatasa 1B (PTP1B)
Activacin 5
RLs JNK
3 3
AGLs
Nota: Al cortar la resistencia a la insulina producida por aumento de IKKB se cortan las otras
vas mediadas por JNK, PKC - y ceramidas. Por eso el IKKB es el mayor contribuyente al
hgado graso y resistencia a la insulina.
FIGURA 13.- Cuando la insulina se une a su receptor, ste se autofosforila
en un aminocido tirosina lo que lo activa y se inicia una cascada de seales
que activa una enzima detrs de otra como una hilera de domins. Sin
embargo, este efecto no es tan sencillo pues el receptor de la insulina est
regulado por mltiples factores como la kinasa IKKB que desactiva el
receptor de la insulina en vez de activarlo 1) el TNF- activa la IKKB ya sea
directamente o a travs de la produccin de ceramida. A su vez la IKKB
fosforila el receptor de la insulina en un aminocido incorrecto (la serina) y
lo bloquea; 2) la IL-6 activa el sistema de ubiquinacin que destruye el IRS
(Insulin Receptor Substrate) y por lo tanto interrumpe la va de transduccin
de seales de la insulina 3) los RLs (radicales libres) pueden activar una
serina kinasa (JNK) que bloquea el receptor de la insulina. 4) Un exceso de
glucosa produce exceso de diacilglicerol que activa la PKC - que a su vez
fosforila la insulina y lo inactiva y 5) una fosfatasa (PTP1B) desfosforila el
receptor de la insulina y lo inactiva.
Por otro lado la hiperglicemia tambin produce RLs por

otro mecanismo. La glucosa puede reaccionar espontneamente
con las protenas en un proceso que se llama glicosilacin. Como
resultado de esta reaccin la glucosa se liga permanentemente
98
a las protenas (forma aductos) y en este proceso se genera

superxido. Un ejemplo de una protena glicosilada es la HbA1.
Una elevada concentracin de glucosa aumenta la glicosilacin
proteca y por lo tanto la produccin de RLs produciendo estrs
oxidativo (420). En estados de resistencia a la insulina, como
ya se describi, existe un aumento de los niveles de glucosa y
cidos grasos libres y los dos se suman para generar cantidades
importantes de RLs.
Normalmente las mitocondrias producen superxido
durante el catabolismo de los cidos grasos o glucosa. Se
calcula que el 1-2% de molculas de oxgeno que ingresa a la
mitocondria para alimentar la cadena respiratoria sufre una
incompleta reduccin y se transforma en superxido (185), el
cual es neutralizado inmediatamente por enzimas antioxidantes.
Sin embargo, en el caso de resistencia a la insulina y ante un
exceso de oferta de AGs y/o glucosa se genera ms superxido
de lo que la clula puede manejar y se produce el estrs oxidativo
celular que puede localizarse en el hgado y producir el NASH
(142).
La excesiva produccin de radicales superxido inicia
mecanismos de defensa antioxidantes a travs de la produccin
de la enzima superxido dismutasa que destruye el superxido
convirtindolo en perxido de hidrgeno (H2O2) antes de que
.
abandone la mitocondria. Si este mecanismo falla el O 2 reacciona
con diferentes molculas dando origen a una gran variedad de
RLs (radical hidroxilo, oxgeno singulete, etc) segn se explica
en la TABLA # 12.
El perxido de hidrgeno que se produce como resultado
del metabolismo del superxido a su vez es destruido por dos
enzimas antioxidantes: la glutatin peroxidasa (GPH) y la
catalasa produciendo agua y oxgeno como productos finales. Si
las enzimas antioxidantes mencionadas no son suficientes para
99
neutralizar el exceso de RLs que se producen en las mitocondrias,

existe una segunda lnea de defensa que son los antioxidantes
naturales como el glutatin, la vitamina C, la vitamina E y la
coenzima Q10 (ver la figura # 14).
La glutatin peroxidasa es una enzima importante porque
tambin destruye los perxidos lipdicos que son subproductos de
la accin de RLs y que desestabilizan las membranas celulares.
Durante su accin se consume glutatin (un cofactor que funciona
como molcula antioxidante) y explica el motivo por el cual en
cuadros de estrs oxidativo sus concentraciones estn bajas y son
un factor de riesgo para NASH o enfermedad cardiovascular.
De ah que se recomiende el uso teraputico de glutatin en
diversas entidades en que se ha reportado bajos sus niveles como
aterosclerosis, consumo de alcohol, niveles elevados de glucosa o
envejecimiento (411).
Pero la generacin de RLs, circunscrita primero al hgado,
se generaliza a todo el organismo. El resultado es estrs oxidativo
sistmico (187) el cual es de especial importancia en dos sitios:
1) a nivel de endotelio donde se produce disfuncin endotelial por
100
PRODUCCIN DE ESTRS OXIDATIVO

5
Antioxidantes
OH , OH- Vitamina E, C
6
NADP oxidasa
O2 O2 O2
O O O
Xantin oxidasa
O2 Superoxido
O
4
O2 dismutasa Catalasa
O
Acidos H2O2 H2O

O2
O
Grasos
Glutatin Peroxidasa
O2
O
O2
O
4
Apoptosis de Consumo
hepatocitos Endotelio: 2 GSH 3
ON+O 2 ONOO
O
Gama - GT H2O
Hipertensin 3
FIGURA 14.- Un exceso de cidos grasos (AGs) (como ocurre en la

resistencia a la insulina) pone una carga metablica excesiva sobre las
mitocondrias dando como resultado un aumento de produccin de
superxido (O 2). El superxido en condiciones normales es destruido por la
O
enzima superxido dismutasa, pero si su produccin sobrepasa un cierto

nivel puede producir 1) apoptosis en hepatocitos 2) bloquear el ON (xido
ntrico) en endotelio y llevar a hipertensin 3) consumir el antioxidante
glutatin (GSH) que provoca un aumento de la gamma-GT. 4) provocar un
aumento de perxido de hidrgeno, el cual puede ser destruido por la catalasa
o la enzima glutatin peroxidasa. 5) Si la produccin de superxido y
perxido de hidrgeno no alcanza a ser neutralizada por las enzimas
antioxidantes se producen otras variedades de RLs (radical hidroxilo) pero 6)
la clula todava se defiende neutralizndolos con antioxidantes naturales
como vitamina E, vitamina C, coenzima Q10, etc.
que el radical superxido disminuye la biodisponibilidad de xido

ntrico (ON) (188) y 2) a nivel de las clulas beta del pncreas
en donde se acopla al exceso de AGs y produce lipotoxicidad
y lipoapoptosis depletando el pncreas de clulas beta lo que
puede provocar diabetes tipo 2 (189). La teora de que las clulas
beta se queman de tanto producir insulina para compensar la
resistencia a la insulina no es del todo acertada. En realidad las
clulas beta mueren por apoptosis provocada por exceso de RLs
101
y cidos grasos libres en la sangre.

Los radicales libres tienen lapsos de vida muy cortos
del orden de segundos o milisegundos, por lo tanto no es
posible medirlos directamente en la sangre (ningn mdico
.
pide dosificacin de O 2, por ejemplo). Sin embargo, es posible
medir los productos que resultan de su accin, que incluyen
compuestos oxidados derivados de los lpidos, protenas o ADN
y que se conocen como marcadores de estrs oxidativo.
Varios marcadores bioqumicos en sangre valoran
la concentracin de RLs y nos permiten diagnosticar estrs
oxidativo. Por ejemplo, el aumento de malondialdehido en
plasma (una seal de peroxidacin de los lpidos) es diagnstico
de estrs oxidativo. Igualmente el aumento de: 8-isoprostano o
4-hidroxi nonenal reflejan oxidacin lipdica. Por otro lado, el
aumento de 8-hidroxi-2-deoxiguanosina mide el dao al ADN
producido por los RLs, mientras que los carbonilos proteicos
miden la oxidacin a las protenas (190). LA TABLA # 13
indica los principales marcadores de estrs oxidativo y sus
concentraciones normales. La medicin de estos compuestos
sin embargo es muy costosa y no todos los laboratorios pueden
realizarla, por lo cual, es ms conveniente usar la medicin de
la enzima gamma glutaril transpeptidasa (Gamma-GT o GGT)
como medida de estrs oxidativo (191). Se ha demostrado
que esta enzima aumenta en forma directamente proporcional
al aumento de RLs y por tanto representa un marcador de
inflamacin subclnica y de estrs oxidativo an en personas
saludables (192). Su aumento es paralelo al de otros marcadores
de estrs oxidativo como el isoprostano F2 e inversamente
proporcional a las vitaminas anti-oxidantes, lo que respalda su
papel como marcador de estrs oxidativo (193).
La gamma-GT es la encargada de introducir al interior
celular los aminocidos necesarios para formar glutatin (una
102
molcula compuesta de 3 aminocidos) (194). Ante un aumento

de RLs, el glutatin reduce sus concentraciones intracelulares lo
que activa la produccin de gamma-GT por las clulas (195) el
cual recicla los componentes del glutatin del plasma al interior
celular. Su aumento persistente mayor a 20 30 U/L es altamente
sugestivo de estrs oxidativo (196) y por esta va explica su utilidad
como factor predictor de riesgo cardiovascular (197,198), pues
se conoce que el estrs oxidativo produce disfuncin endotelial.
An dentro de rangos normales, un aumento de gamma-GT en el
cuartil normal superior (sobre los 20 U/L) durante aos aumenta el
factor de riesgo de enfermedad cardiovascular en un 67% como lo
demostr el estudio Framinghan (199) y lo confirm otro estudio
realizado en 76.000 pacientes en Australia (200). Otra serie de
103
pacientes demostr que hasta el 10% de pacientes con gamma-GT

elevada al inicio del estudio (28 U/L) sufrieron un infarto cardaco
en un seguimiento a 18 aos (201). Finalmente el estudio British
Regional Heart en 7.458 pacientes con un seguimiento promedio
de 12,8 aos demostr que la gamma-GT predijo la diabetes tipo
2 independientemente de la obesidad (202).
Como dato adicional, el aumento de gamma-GT inducida
por RLs explica el por qu esta enzima est aumentada en los
alcohlicos, puesto que el alcohol es fuente de RLs en el hgado.
Existen tambin otras formas de valorar estrs oxidativo,
por ejemplo, la prueba TBARS (Thiobarbituric Acid Reactans)
mide productos de oxidacin de los lpidos en especial
dimalondialdehido y otras sustancias relacionadas como aldehdos
e hidroperxidos lipdicos. Puede ser usado como medida de los
niveles de dimalondialdehido aunque no es exclusivo del mismo
(411). Se basa en que el cido tiobarbitrico al reaccionar con
RLs cambia su color. Mientras ms RLs existan en plasma ms
pronunciado ser su cambio de color. Esta prueba es mucho ms
fcil de realizar que la medicin directa del malondialdehido y
por eso se la utiliza ms comnmente.
Otra prueba que valora estrs oxidativo es la medicin
del potencial antioxidante de la sangre. En este examen se
mezcla una muestra de plasma con una sustancia productora
de RLs con lo que la muestra cambia de color. Mientras ms
poder antioxidante tenga el plasma menor ser el grado de estrs
oxidativo y menor el cambio de color de la muestra (409, 410).
Esta prueba mide la concentracin de los antioxidantes vitamina
E, vitamina C, glutatin, cido rico y bilirrubina plasmticos en
conjunto. Con este mtodo se ha demostrado que mientras menor
poder antioxidante tenga el plasma (ms radicales libres) mayor
es el estrs oxidativo y ms profundo es el grado de fibrosis e
inflamacin del NASH (410), lo cual respalda el concepto de
104
que el estrs oxidativo es la etiologa principal que provoca la

inflamacin y la fibrosis en el NAFLD.
Para concluir y por lo descrito anteriormente se puede
entonces entender cmo la resistencia a la insulina es un factor
que est presente en las dos fases de agresin al hgado 1) inicia el
depsito de grasas y 2) desencadena el mecanismo para producir
estrs oxidativo heptico que impulsar la evolucin de esteatosis
simple a otras patologas hepticas. De esta forma la resistencia
a la insulina est implicada en la gnesis y en el desarrollo del
espectro de complicaciones del NAFLD.
Tambin se puede concluir que la triada hgado graso,
resistencia a la insulina y estrs oxidativo son manifestaciones de
un problema ms profundo que es la sobreproduccin de TNF-
y otras adipoquinas por parte de un tejido adiposo intraabdominal
hipertrofiado y en estado inflamatorio subclnico.
CONCLUSIONES
El aumento de TNF- e IL-6 en sangre producen
resistencia a la insulina al bloquear sus seales de
transduccin.
El TNF- produce resistencia a la insulina al activar la
enzima IKKB. Por lo tanto el bloqueo de esta enzima
impide la resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina produce estrs oxidativo
sistmico.
El estrs oxidativo conduce a inflamacin por lo que se
produce la esteatohepatitis.
La enzima gamma-GT elevada refleja un estado de estrs
oxidativo sistmico.
NAFLD, resistencia a la insulina, estrs oxidativo e
inflamacin son elementos que casi siempre vienen juntos.
105
CAPTULO 7
COMPLICACIONES DEL HGADO GRASO:
SU EVOLUCIN A DIFERENTES CUADROS
PATOLGICOS
El hgado graso no es una enfermedad benigna. Que no de sntomas

dramticos no significa que no merezca la atencin del mdico y
que no deba ser tratado. A largo plazo el hgado graso provoca
una serie de complicaciones que sobrepasan el campo heptico
y afectan al sistema cardiovascular y otros rganos. A su vez, las
enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a
nivel mundial. En los siguientes dos captulos se describirn todas
las complicaciones que pueden derivar de un hgado graso no
tratado tanto a nivel heptico como extraheptico.
Algunas de las complicaciones del NAFLD como la
diabetes son origen a su vez de nuevas enfermedades como la
insuficiencia renal, la retinopata o la amputacin de miembros, lo
que refleja muchas complicaciones indirectas del NAFLD. Otro
ejemplo, es el aumento de produccin del PAI por un hgado con
esteatosis lo que lleva e estados protrombticos y posteriormente
el peligro de trombosis venosa superficial o profunda.
Igualmente la dislipidemia derivada del NAFLD es
aterognica y puede desencadenar enfermedad coronaria
isqumica o insuficiencia cerebral vascular.
La resistencia a la insulina que promueve el NAFLD
puede por su parte llevar a nefropata, independientemente de la
existencia o no de diabetes mellitus tipo II.
La figura # 15 muestra un resumen de las principales
complicaciones a las que puede llevar el NAFLD.
106
107
COMPLICACIONES HEPTICAS DEL HGADO

GRASO: ESTEATOHEPATITIS, FIBROSIS,
CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA
El hgado graso tiende a evolucionar hacia otros cuadros ms

graves. El 33% de pacientes con esteatosis simple se complican
con esteatohepatitis. El 25% de estos desarrolla cirrosis y de
stos el 12% muere en un plazo de 10 aos (205). El 10% de
cirrticos desarrolla hepatocarcinoma (104). De estas cifras se
desprende que aproximadamente el 8% de pacientes con NAFLD
desarrollarn cirrosis. Cmo sucede esto?.
La cirrosis es el estadio final del NAFLD, el hgado llega
a esta etapa luego de que ha sufrido dos agresiones consecutivas
que marcan dos fases patolgicas claramente diferenciadas: 1)
fase de desarrollo de la esteatosis simple: en donde solo se produce
el depsito de un exceso de triglicridos, por el mecanismo que
ya se analiz y 2) fase de estrs oxidativo heptico (82). Esta
fase es la que determina que una esteatosis simple progrese
hacia esteatohepatitis no alcohlica (NASH) y posteriormente se
complique con fibrosis, cirrosis y hasta hepatocarcinoma.
Las dos fases de dao heptico se resumen en la
figura # 16.
DESARROLLO DE ESTEATOSIS SIMPLE
Esta etapa del NAFLD resulta de aumento del depsito de

triglicridos en el hepatocito desencadenado principalmente por
resistencia a la insulina, y marca la primera fase de agresin al
hgado.
Independientemente de la resistencia a la insulina, el
consumo de fructosa aumenta la lipognesis de novo en el hgado
y produce esteatosis per se. Esto hace del consumo de fructosa una
108
Los dos golpes que daan el hgado

Tejido adiposo visceral
1
Resistencia heptica
a la insulina Normal
2
Resistencia
perifrica 1
a la insulina.
Acidos grasos Acumulo Esteatosis
elevados lpidos simple
1er. Golpe
2
NASH
Estrs oxidativo Inflamacin
2do. Golpe
4
TGF- Colgeno Fibrosis
4
3
Necrosis Cirrosis
Apoptosis 5 Hepatocarcinoma
FIGURA 16.- El hgado se daa en dos fases o golpes: 1) el tejido adiposo

visceral hipertrofiado produce resistencia a la insulina heptica lo cual
aumenta el depsito de grasa en el hgado produciendose la esteatosis simple
(primer golpe). 2) La resistencia a la insulina y el exceso de cidos grasos
produce estrs oxidativo (segundo golpe) lo que lleva a NASH. 3) El estrs
oxidativo puede provocar necrosis y apoptosis. 4) El estrs oxidativo
tambin aumenta la sntesis de TGF- y colgeno lo que conduce a fibrosis.
La necrosis ms la fibrosis pueden llevar a 5) cirrosis o hepatocarcinoma.
causa importante y comn de hgado graso dada su presencia en

muchos productos de consumo masivo como las gaseosas, snacks,
cereales, enlatados, jugos de fruta, etc.. El mecanismo por el cual
la fructosa aumenta la lipognesis de novo y causa NAFLD se
describe en la figura # 17.
109
Dao heptico por fructosa

Ingesta 100% JNK: JNC Kinase.
fructosa hgado 1
NASH: non alcoholic steatohepatitis
NAFLD: No alcoholic fatty liver disease
SREBP: Sterol regulatory element binding
protein
ChREBP: Carbohydrate regulatory element
binding protein
Fructosa
3 4
Fructosa 1
2
kinasa
JNK Estrs
oxidativo
Fructosa -1 3
fosfato
SREBP
7
cidos Gliceraldehido
grasos chREBB
7
5 6
Lipognesis 7 Lipognesis NASH
de novo de novo
6
6
6 NAFLD
FIGURA 17.- La fructosa es un carbohidrato que 1) solo se metaboliza en

el hgado. 2) La enzima fructosa 1Kinasa transforma la fructosa en
fructosa-1 fosfato la cual activa 3) la fosforilasa JNK y el factor de
transcripcin SREBP lo que resulta en 4) estrs oxidativo, 5) lipognesis de
novo lo que lleva a 6) NAFLD y NASH. Igualmente la fructosa puede
metabolizarse a 7) gliceraldehido que activa la sntesis de cidos grasos y
la lipognesis de novo y contribuye as a la formacin de esteatosis. La
fructosa promueve la lipognesis de novo sin necesidad que exista
previamente resistencia a la insulina.
110
DESARROLLO DE LA INFLAMACIN Y NASH
La inflamacin en la esteatohepatitis aparece como respuesta a

la generacin de estrs oxidativo que define la segunda fase de
agresin al hgado.
Como se mencion previamente, en el caso de que las
defensas antioxidantes no alcancen a neutralizar el exceso de RLs
que se producen en el interior del hepatocito con esteatosis, se
genera un estrs oxidativo el cual tiene las siguientes consecuencias
sobre la clula: 1) daa las membranas celulares y puede ocasionar
su ruptura, lo cual produce quimiotaxis de polimorfonucleares e
inflamacin; 2) activa enzimas y factores de transcripcin que
a su vez aumentan la sntesis de citoquinas pro-inflamatorias,
y pro-fibrognicas as como de COX2 (ciclooxigenasa-2) 3)
desnaturaliza e inactiva las protenas y enzimas; 4) produce
mutaciones en el ADN que, si afectan un proto-oncogene, puede
llevar a cncer; y 5) puede activar mecanismos de apoptosis y
necrosis (212). Como consecuencia a estos procesos, se produce
al final un aumento de sntesis de prostaglandinas y se establece un
estado de inflamacin, fibrosis y muerte celular. Se ha establecido
de esta manera el NASH.
Histolgicamente en la esteatohepatitis no alcohlica,
a ms de la esteatosis simple se observa alteraciones de los
hepatocitos como la balonizacin (hinchazn) de los mismos,
la presencia de estructuras hialinas proteicas en su citoplasma
llamadas cuerpos de Mallory y la presencia de megamitocondrias.
Las megamitocondrias (mitocondrias con un tamao de hasta 5
veces su tamao normal y con bordes irregulares) resultan de la
fusin de varias mitocondrias como resultado de alteracin en
sus membranas debido al estrs oxidativo y son disfuncionales
en el sentido de que su potencial de membrana y su eficiencia en
la produccin de ATP est deteriorada (206,207). La reduccin
en la sntesis de ATP por parte de las megamitocondrias es lo que
111
comienza el proceso de apoptosis o necrosis (208).

El encontrar megamitocondrias indica dao celular debido
a estrs oxidativo (sin ser patognomnico de ste). Muchos
antioxidantes impiden la formacin de megamitocondrias en
modelos de clulas sometidas a estrs oxidativo y evitan la apoptosis
celular. Estos experimentos se han realizado especialmente en
hepatocitos y se ha comprobado, que por ejemplo, la Coenzima Q10
evita la formacin de megamitocondrias (y por tanto el deterioro
de produccin de ATP) y la apoptosis en hepatocitos sometidos
a estrs oxidativo (209, 210, 211). De estos experimentos deriva
el concepto de que la coenzima Q10 es un hepatoprotector en
condiciones de estrs oxidativo.
A nivel intersticial, en el NASH, se observa infiltrado
de polimorfonucleares y edema signos que caracterizan la
inflamacin. En esta etapa, puede existir o no fibrosis. Estos
cambios observados al microscopio reflejan las consecuencias de
las dos fases de dao heptico que llevan a NAFLD y NASH
y que antes se mencionaron. Adicionalmente, la fase del estrs
oxidativo tambin provoca cambios metablicos pues la
formacin de megamitocondrias disminuye la sntesis de ATP
y se deterioran las funciones celulares que dependen del mismo
(206).
DESARROLLO DE FIBROSIS
En la siguiente fase y de profundizarse la inflamacin por parte

de los RLs y las citoquinas pro-inflamatorias (especialmente el
TNF-), se activan unas clulas especiales en el interior del hgado
llamadas clulas hepticas estelares (HSC: hepatic stellate cells)
(213) las que se transforman en miofibroblastos con capacidad
de secretar matriz extracelular y TGF- (Transforming Growth
Factor) (214) el cual, a su vez aumenta la sntesis de colgeno
112
tipo I por parte de las mismas clulas estelares (el TGF-

acta aqu en forma autcrina), inhibe la sntesis de las MMP
(metaloproteinasas de la matriz o matrix metalloproteinasas) y
reduce la sntesis del inhibidor tisular de las metaloproteinasas
(TIMP o Tissue Inhibitor of Metalloproteinasas) (219). Estos
efectos en conjunto producen aumento de matriz extracelular y
consecuentemente fibrosis heptica (216). Como se mencion,
un marcador de la conversin de las clulas estelares hacia
clulas colgeno-productoras (miofibroblastos) es el -SMA el
cual funciona como un indicador de que un proceso de fibrosis
est en marcha.
Cmo se integran todos los factores mencionados en
la regulacin de la cantidad de matriz extracelular heptica?
Brevemente, la matriz extracelular est controlada tanto a nivel de
su sntesis como de su destruccin. El TGF- controla los genes
que sintetizan los componentes de la matriz extracelular, estos
son los del colgeno tipo 1, elastina, fibronectina, proteoglicanos,
etc. Esta matriz esta siendo constantemente sintetizada,
destruida, recambiada y remodelada por unas proteasas llamadas
metaloproteinasas (MMP). A su vez las MMP estn reguladas
por unas protenas llamadas inhibidores de las MMP, (las TIMP).
Cuando existe un desbalance entre las MMP y las TIMP, se
produce ms tejido fibrtico que el que se puede reabsorber y se
produce la fibrosis. El control de todo este proceso lo hacen las
clulas estelares a travs del TGF- (216,217).
Un factor adicional contribuye a la fibrosis: el aumento
de PAI (Plasminogen Activator Inhibitor), una protena que se
produce en los hepatocitos (217). Se ha observado que la plasmina
es una proteasa que tambin degrada y recambia el colgeno de
la matriz extracelular del hgado (218). Su concentracin est
disminuida cuando existe un aumento del PAI, lo cual ocurre
en un hgado graso sometido a estrs oxidativo (la segunda fase
del dao heptico) (218). De tal manera que el aumento de PAI
113
reduce los niveles de plasmina y por tanto se incrementa la matriz

extracelular y se produce fibrosis heptica (218).
Simultneamente al aumento de TGF-, los RLs y el
TNF- activan el factor de transcripcin NF-KB (219), el cual a
su vez activa los genes que producen COX2 y por tanto la sntesis
de prostaglandinas aumenta y se produce inflamacin heptica.
Se ha consumado as la segunda fase o golpe de dao heptico
y se ha establecido el NASH caracterizado por inflamacin y
fibrosis.
DESARROLLO DE CIRROSIS, INSUFICIENCIA

HEPTICA Y CARCINOMA
Se ha destacado el importante papel que juega el TGF- en el

desarrollo de fibrosis, pero, adicionalmente, el exceso de TGF-
provoca un proceso de apoptosis en los hepatocitos.
La presencia de muerte celular en el NAFLD es importante
por que marca una nueva complicacin en el hgado que genera la
cicatrizacin y fibrosis. Si este proceso contina se puede llegar a
la cirrosis, insuficiencia heptica o a hepatocarcinoma.
Histolgicamente la cirrosis se define como 1) presencia
de ndulos regenerativos de hepatocitos, 2) presencia de fibrosis
o depsito de tejido conectivo entre estos ndulos. La fibrosis
puede extenderse hasta afectar los sinusoides, el espacio de Disse
u otras estructuras vasculares lo que puede llevar a hipertensin
portal o focos de necrosis.
La apoptosis y la necrosis son dos tipos de muerte
celular que caracterizan el NAFLD. La apoptosis es una muerte
programada de la clula que afecta a clulas individualmente que
pueden estar separadas o esparcidas difusamente en un rgano
(220) y explica cmo disminuye la poblacin de hepatocitos en el
NASH (Nota: este mecanismo tambin opera en la disminucin
114
de la poblacin de las clulas beta del pncreas en la diabetes). Por

el contrario, la necrosis afecta a clulas contiguas como resultado
de una agresin regional (por ejemplo, isquemia).
La apoptosis y la necrosis se producen por diferentes
mecanismos: La primera se produce por lipotoxicidad y/o
aumento de receptores pro-apoptticos como el receptor de
TNF- (TNFR) y el receptor del Fas. El FasL es una protena de
la membrana celular que pertenece a la familia de TNF- y que
al unirse a su receptor llamado FASR desencadena la apoptosis.
Los hepatocitos de pacientes con NASH tienen aumentada la
produccin de TNFR y FASR como respuesta a un exceso de
NF-K secundario a su vez a un exceso de RLs. El exceso de
estos receptores, llamados receptores de la muerte, sensibiliza a
las clulas al proceso de apoptosis y explica la disminucin del
nmero de hepatocitos en pacientes con cirrosis (221). De hecho,
en pacientes con cirrosis avanzada existe disminucin del tamao
del hgado lo que contrasta con la ligera hepatomegalia de las
esteatosis.
Por otro lado la necrosis se produce por falla de produccin
de ATP (221) causado por disfuncin mitocondrial, provocada a
su vez por el exceso de radicales libres que existe en el hgado
graso o por isquemia transitoria del hgado resultado de la fibrosis
propia del NAFLD (222). La isquemia tambin se produce por la
disminucin en la circulacin microvascular heptica que ocurre
secundaria a la presin que ejercen los hepatocitos cargados de
grasa sobre los sinusoides distorsionados lo que disminuye el
volumen intrasinusoidal y causa reduccin en el flujo sanguneo
lo cual puede llevar a procesos de isquemia-reperfusin-necrosis
(426) segn se ha visualizado por microscopa en vivo.
Concomitantemente, la presencia crnica de RLs
provoca daos en el ADN (mutaciones) que comienzan tambin
mecanismos de apoptosis. Estos eventos ejercen presin para
que sobrevivan solamente las clulas que son resistentes a los
115
mecanismos de muerte celular y precisamente estas son las clulas

que tienen capacidad de malignizarse y llevar a largo plazo al
hepatocarcinoma (222).
Por otro lado, la apoptosis demanda un reemplazo celular
por proliferacin celular. Sin embargo, si la muerte celular es
mayor que la regeneracin, la poblacin de hepatocitos disminuye
y se puede producir insuficiencia heptica. La Figura # 18 muestra
los mecanismos de lipoapoptosis y necrosis que estn presentes
en la cirrosis.
MECANISMOS DE APOPTOSIS Y NECROSIS

Apoptosis 1 Necrosis 2
RLs RLs, Hipoxia
TNF - Formacin de Alteraciones de

FASL poros en mitocondria permeabilidad en
la membrana
mitocondrial
Activacin
Caspasa 8/10 Liberacin
Citocromo C
ATP
Activacin Activacin
Caspasa 3 Caspasa 9 Colapso en la
integridad de
membranas
Destruccin de celulares
componentes
RLs: celulares Ruptura de
radicales
libres membranas
TNF - : Muerte
factor de
necrosis Celular Destruccin
tumoral celular
FIGURA 18.- La clula se puede destruir a travs de dos mecanismos 1) la
apoptosis o suicidio celular, en donde la clula bajo ciertos estmulos
desencadena un programa de autodestruccin enzimtica y 2) necrosis, en
donde la clula deja de producir ATP y las funciones de la misma colapsan. La
disfuncin de las mitocondrias est presente en ambos tipos de muerte celular
y se presentan en el NASH o cirrosis.
116
Es muy probable que sean varios los mecanismos que desencadenen

la apoptosis en el NAFLD. Algunos son:
1) Aumento de ceramida: el aumento de cidos grasos

incrementa la produccin de un fosfolpido llamado
ceramida (122). La ceramida activa las enzimas caspasas
que destruyen el interior celular provocando la apoptosis.
2) Aumento de radicales libres o cidos grasos: estos activan
el factor de transcripcin JNK el cual termina activando las
caspasas (223).
3) Aumento del cido graso palmtico: ste es capaz de
provocar apoptosis al permeabilizar las membranas de los
lisosomas los que liberan enzimas proteolticas que activan
las caspasas o puede aumentar la concentracin de protenas
apoptticas (122,224).
4) La unin del TNF alfa o el Fas con sus receptores activan
un complejo de multiprotenas llamado DISC (death
inducing signaling complex) que a su vez activa la caspasa
8 que desencadena el proceso de degradacin del ADN y
citoesqueleto que caracterizan a la apoptosis.
De esta manera, tanto la esteatosis, representada por

un aumento de cidos grasos y triglicridos (primera fase del
NAFLD) como el estrs oxidativo (segunda fase del NAFLD)
contribuyen directamente a la muerte de hepatocitos y al desarrollo
de complicaciones como insuficiencia heptica o cncer.
Es fcil deducir que un frmaco que bloquee la activacin
de las clulas estelares, que provoque su apoptosis o inhiba al
TGF- sera ideal para tratar la fibrosis. Varios estudios han
demostrado que el curcumin acta en ese sentido y revierte la
117
fibrosis (225). La silimarina hasta cierto punto tambin lo hace

(226) pero por un mecanismo diferente (baja el estrs oxidativo al
disminuir la resistencia a la insulina y as evita la activacin del
factor de transcripcin NF-KB y por ende reduce la sntesis de
TGF-).
CONCLUSIONES
El 33% de pacientes con NAFLD se complican con NASH.

El NASH puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma o
insuficiencia heptica.
El hgado se daa en dos fases: 1) acumulacin de grasas
2) estrs oxidativo.
El estrs oxidativo produce inflamacin, fibrosis, necrosis,
apoptosis y finalmente lleva a cirrosis o hepatocarcinoma.
118
CAPTULO 8
HGADO GRASO Y SU EVOLUCIN
A PROBLEMAS PATOLGICOS
EXTRAHEPTICOS
El NAFLD no solo se complica con enfermedades hepticas sino
que genera complicaciones en otros rganos y sistemas. Esto se
produce de la siguiente manera:
El hgado graso simple est sometido a dos tipos de noxas
1) una sobrecarga de cidos grasos libres que vienen tanto de
la circulacin portal como de la circulacin general y 2) una
sobrecarga de TNF- e IL-6 que vienen de la circulacin portal
provenientes del tejido adiposo intraabdominal. Juntos estos dos
factores activan las clulas Kupffer que son la mayor fuente de
TNF- del organismo. El TNF-, a su vez pasa a la circulacin
general y produce resistencia sistmica a la insulina.
La resistencia perifrica a la insulina puede ser identificada
fcilmente por el test HOMA-IR y cuando se presenta es el
prembulo para el establecimiento de varios de los componentes
del sndrome metablico as como de cuadros que no se consideran
parte del mismo. Dado que el hgado graso lleva a resistencia
a la insulina y sta se complica con diferentes enfermedades se
puede tambin afirmar que el hgado graso es el copartcipe de las
complicaciones de la resistencia a la insulina.
A continuacin se describirn todas las complicaciones
extrahepticas que la dupleta NAFLD/resistencia a la insulina
producen y que son entre otros: hiperinsulinismo, obesidad,
hipertensin, dislipidemia, diabetes, aterosclerosis, estados
119
protrombticos y sndrome de ovario poliqustico. Asimismo, la

relacin NAFLD/resistencia a la insulina es factor de riesgo para
hiperuricemia, clculos biliares, hipertrofia prosttica y diferentes
tipos de cncer.
A) DESARROLLO DE HIPERINSULINISMO
La resistencia a la insulina puede llevar a hiperinsulinismo por

los siguientes mecanismos:
1) Aumento compensatorio en la secrecin de insulina: la

resistencia a la insulina produce hiperglicemia, el pncreas
frente al aumento de glucosa plasmtica trata de compensar
la poca respuesta de las clulas a la insulina aumentando
su produccin de insulina. Sin embargo, no en todas las
personas ocurre este mecanismo compensador, puesto que
el 50% de personas con resistencia a la insulina tienen
insulinemia normal.
A nivel molecular el aumento de glucosa en plasma
(derivado de la resistencia a la insulina) provoca aumento
de glucosa en las clulas beta y posteriormente aumento
de N-acetil glucosamina lo que activa los factores de
transcripcin (como el PDX o Pancreatic Duodenal
Homeobox) que controlan la actividad del gen de la insulina
lo que se manifiesta con un aumento de su produccin
(450, 451). Concomitantemente, el aumento de glucosa
produce aumento de ATP en las clulas beta. Esto inactiva
la bomba de potasio dependiente del ATP, lo cual produce
despolarizacin de la clula y aumento de la liberacin de
120
insulina. El resultado, hiperinsulinismo (442).

2) Disminucin del clearance de la insulina por parte del
hgado. Se conoce que el 80% de la insulina producida por
el pncreas es eliminada de la circulacin por el hgado.
En hgados con esteatosis se ha visto que el clearance
heptico de insulina est disminuido lo cual aumenta su
concentracin en sangre (227,228). El mecanismo para
que ello ocurra es el siguiente: al unirse la insulina a su
receptor hace que ste fosforile una protena llamada
CEACAM (Carcino Embryonic Antigen-related Cell
Adhesion Molecule), la cual es la encargada de iniciar el
proceso de endocitosis del complejo insulina-receptor de
insulina y su posterior degradacin por protelisis (229).
En casos de resistencia heptica a la insulina, esta protena
no se fosforila, lo cual disminuye el ciclo de endocitosis-
protelisis, se reduce entonces el clearance de insulina y se
produce hiperinsulinismo (230, 231).
El hiperinsulinismo asociado con resistencia a la insulina

a su vez es causante de algunas alteraciones metablicas como:
i) obesidad por aumento del apetito a nivel hipotalmico (235) ii)
aumento del tono simptico (hiperactividad simptica) que lleva
a hipertensin y posible dao renal y cardaco (232, 233, 234),
y iii) aumento de andrgenos plasmticos que lleva a sndrome
de ovario poliqustico o riesgo de hipertrofia prosttica como se
describir ms adelante. La figura # 19 resume el mecanismo por
el cual el NAFLD lleva a hiperinsulinismo e hipertensin.
121
MECANISMO POR EL CUAL NAFLD LLEVA A

HIPERINSULINISMO, DIABETES O HIPERTENSIN
TNF- 1
1
IL-6 AGLs
NAFLD Resistencia a la insulina
1
Glucosa 3
Clearance
7 insulina 2 Lipoapoptosis
Secrecin insulina
3
Secrecin insulina
2
Hiperinsulinismo
Hipoinsulinismo
4
Tono Reabsorcin IGF-1 Andrgeno
simpatico +
Na 4 Diabetes 3
Vasoconstriccin Apetito Liberacin Riesgo 5 Sndrome

Renina Hipertrofia ovario 6
poliqustico
Obesidad Prosttica
Hipertensin
Desensibilizacin Hipertensin
receptores en 4 IGF-1: insulin like growth factor-1
clulas adiposas
AGLs: cidos grasos libres
TNF-: factor de necrosis tumoral
Termognesis
IL-6: interleukina-6
FIGURA 19.- 1) El NAFLD produce resistencia a la insulina por lo que se
aumentan los niveles de AGLs y glucosa en sangre; 2) el aumento de
glucosa en sangre en pncreas estimula factores de transcripcin que
aumentan la sntesis de insulina y se produce hiperinsulinismo 3) como
camino alternativo el exceso de glucosa y de AGLs alcanzan el pncreas y
generan lipoapoptosis de las clulas beta lo que reduce la poblacin de estas
clulas y produce hipoinsulinemia y diabetes. Por otro lado el
hiperinsulinismo 4) aumenta el tono simptico y la absorcin de sodio en
riones lo que lleva a hipertensin 5) igualmente el hiperinsulinismo
aumenta el riesgo de hipertrofia prosttica o 6) produce el sndrome de
ovario poliqustico. 7) La reduccin del clearance de insulina heptica
puede llevar tambin a hiperinsulinismo.
122
HIPERINSULINISMO Y OBESIDAD
El hiperinsulinismo tambin puede llevar a obesidad (236,

237). El mecanismo de produccin es doble: 1) el exceso de
insulina aumenta el apetito en hipotlamo y 2) se aumenta el
tono simptico. Si bien es cierto que la insulina en el hipotlamo
disminuye el apetito, sin embargo un hiperinsulinismo provoca la
sensacin de hambre (238, 239). Por otro lado, la sobreactividad
simptica derivada del hiperinsulinismo provoca con el tiempo
una desensibilizacin de los receptores beta adrenrgicos tipo 3
que estn presentes en los adipocitos (las clulas no responden
a la noradrenalina de las terminaciones nerviosas) y por tanto se
reduce la termognesis. El resultado es la obesidad (240).
Otros mecanismos que se cree que funcionan en la
produccin de obesidad secundaria a hiperinsulinismo son: 1) La
produccin de resistencia a la leptina. El hiperinsulinismo aumenta
la sntesis de SOCS-3 que es una sustancia que bloquea el receptor
de leptina (448). La resistencia a la leptina en hipotlamo aumenta
el apetito; 2) el aumento de TGs circulantes induce resistencia
a la leptina a nivel central (444) aumentado el apetito y 3) El
hiperinsulinismo reduce el transporte de la insulina hacia el SNC
a travs de los capilares que forman la barrera hematoenceflica
(466). La baja de insulina en SNC aumenta el apetito.
El vnculo epidemiolgico que se ha visto entre la obesidad
y ciertos tipos de cncer como el de mama, colon, pulmn o
prstata est relacionado con el hiperinsulinismo el cual aumenta
el IGF (Insulin-like Growth Factor) que es un factor mitognico.
El eje hiperinsulinismo-IGF es entonces el vnculo que explica la
relacin obesidad-riesgo de cncer (241).
123
B) DESARROLLO DE HIPERTENSIN
Existen al menos 3 mecanismos por las cuales la dupleta

hgadograso/resistencia a la insulina puede llevar a hipertensin.
Estos son:
1) Hipertensin debido a resistencia a la insulina: cuando

el receptor de la insulina se activa genera dos cascadas de
seales paralelas: la una a travs de la fosforilasa AKT
(ya descrita anteriormente) y que controla principalmente
el metabolismo de la glucosa y lpidos y la otra a travs
de un grupo de fosforilasas que en conjunto se llaman
MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinasas) que controla
la sntesis de endotelina. La insulina aumenta la produccin
de ON (xido ntrico) a travs de la va de transduccin
dependiente de AKT en el endotelio. Una de las funciones
del ON es producir vasodilatacin. Cuando existe
resistencia a la insulina, la produccin de ON disminuye y
se produce hipertensin por deterioro en la vasodilatacin
vascular. Paralelamente, la insulina mantiene activa la
va MAPK ya que sta es ms sensible a la insulina (los
niveles de insulina que no alcanzan a activar la va de la
AKT son suficientes para activar la va de la AMPKs) y
consecuentemente se aumenta la sntesis de endotelina lo
que produce vasoconstriccin e hipertensin (184, 242).
La resistencia a la insulina tambin puede producir
hipertensin debido a que provoca exceso de cidos grasos
libres los cuales aumentan las vasoreactividad de los
receptores adrenrgicos 1 (248).
2) Hipertensin secundaria a disfuncin endotelial: en
este caso lo primero en ocurrir es el establecimiento del
.
estrs oxidativo sistmico debido a un exceso de O 2. Este
124
reacciona con el xido ntrico (ON) liberado por las clulas

endoteliales arteriales y forma peroxinitrito (ONOO), por
lo tanto se produce una reduccin en la biodisponibilidad
de ON, su disminucin produce disfuncin endotelial y
vasoconstriccin llevando a hipertensin (190) como se
describir mas adelante.
3) Hipertensin secundaria a hiperinsulinismo: una de
las facetas menos conocidas de la insulina es su influencia
sobre la presin arterial. En caso de hiperinsulinismo las
funciones normales de la insulina se exacerban y se produce
dos cosas: a) aumento de la absorcin de sodio en el rin
(242) y b) aumento del tono simptico por estimulacin
central por parte de la insulina lo que aumenta la secrecin
de renina en el rin y la activacin del sistema renina-
angiotensina (82, 243).
El aumento del tono simptico y de reabsorcin del sodio

en riones se da por el siguiente mecanismo: el hiperinsulinismo
activa una enzima llamada SGK (Serum Glucocorticoid Inducible
Kinasa), la cual est localizada en el hipotlamo y en el rin
(244). Esta enzima activa una protena transportadora de sodio
en estos sitios llamada ENaC (Epitelial Sodium Channel o canal
de sodio del epitelio) cuya actividad se traduce en aumento de
reabsorcin de sodio en los riones y aumento de la descarga
central simptica a tejidos perifricos (245, 246).
Otros estudios han demostrado que la hiperinsulinemia
puede producir daos renales directos (aumento de la matriz
extracelular, proliferacin celular, incremento de la presin
hidrosttica intrarrenal) y contribuir de esta forma al grado de
hipertensin (479).
Es de inters mencionar que los hepatocitos con esteatosis
y las clulas estelares activadas expresan todo el sistema renina-
125
angiotensina y sintetizan angiotensina II (501, 502), lo cual

colabora tambin en el establecimiento de hipertensin en
NAFLD al aumentarse la accin del sistema renina-angiotensina-
aldosterona (247). Una fuente extra de angiotensingeno son los
adipocitos hipertrofiados los cuales contribuyen con cantidades
casi iguales a las que produce el hgado en personas obesas (469,
481, 503) y colaboran de esta manera al aumento de la presin
arterial. En un estudio la reduccin de peso en un 5% redujo la
expresin de angiotensingeno en los adipocitos en un 20% y
baj la presin arterial en 5mm de Hg (481).
C) DESARROLLO DE DISLIPIDEMIA
La insulina a nivel heptico normalmente reduce la secrecin de

VLDL. Esta accin la lleva a cabo porque reprime la sntesis de
las Apo B, el principal componente de las VLDL (249). En el
NAFLD donde hay un estado de resistencia a la insulina heptica
se aumenta la sntesis de triglicridos y la produccin de VLDL
(139). Igualmente en intestino hay un aumento de la sntesis de
apo B-48 y el transporte de grasas procedentes de la alimentacin
al hgado se aumenta (249).
Las VLDL pasan a la sangre en donde finalmente se
transforman a LDL. Sin embargo parte de las VLDL a travs de la
enzima CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) transfiere cidos
grasos desde las VLDL a las HDL (130) transformando las HDL
normales a HDL pequeas y densas que son eliminadas fcilmente
por el hgado (250). Se reduce entonces la concentracin de HDL
al mismo tiempo que aumenta las VLDL y las LDL. Las LDL
son transformadas a sdLDL (small dense LDL o LDL pequeas y
densas) por la lipasa heptica. Las sdLDL son partculas altamente
126
aterognicas. Se conforma as la clsica dislipidemia observada

en el hgado graso, sndrome metablico o la resistencia a la
insulina: hipertrigliceridemia, aumento de sdLDL y reduccin de
HDL (251, 252).
Por otro lado, un aumento de LDL representa un aumento
del transporte del colesterol desde el hgado a los tejidos
perifricos donde lo deposita. El HDL toma este colesterol y lo
transporta desde los tejidos perifricos de regreso al hgado donde
es transformado en cidos biliares y eliminado por el intestino
(el ciclo reverso del colesterol) (253, 254). Una baja de HDL
disminuye el ciclo reverso del colesterol y el mismo se acumula
en las clulas. Las clulas ms propensas a acumular colesterol
son los macrfagos de las paredes arteriales que se transforman
en clulas espumosas que son parte de la placa aterosclertica.
De esta forma se explica como el hgado graso y/o la
resistencia a la insulina llevan a dislipidemia y aterosclerosis.
De hecho hasta el 50% de pacientes con NAFLD tienen
aterosclerosis significativa (255), la cual no solo es exclusiva de
la hipercolesterolemia. En varios estudios de ecosonografa de
cartida en distintas poblaciones, se encontr que los pacientes
con NAFLD tienen un aumento del grosor de la ntima de la
cartida (medida por ultrasonido) que vara entre el 13% al 30%
(255, 256, 257) con relacin a controles (es decir, las placas
ateromatosas de pacientes con NAFLD son ms gruesas que lo
normal). Esto explica la razn por la que los pacientes con hgado
graso tienen ms riesgo de padecer infartos cerebrales o cardacos,
de ah que la recomendacin actual sea realizar una ecografa de
cartida en pacientes con NAFLD para descubrir posibles riesgos
de insuficiencia cerebral.
La figura # 20 resume el mecanismo por el cual el NAFLD
lleva a dislipidemia y aterosclerosis.
127
Produccin de Dislipidemia en La Resistencia a la Insulina

Quilomicrones
Hiperinsulinismo
Exceso glucosa
Lipolisis Exceso AGs RLs
Lipogenesis SREBP 2
de novo 1 ChREBP
Tejido adiposo Oxidacin

3 4
subcutneo
Almacenamiento VLDL LDL sd LDL Aterosclerosis
en Hgado
5 CETP
HDL, HDL densas Colesterol en

paredes arteriales
Esteatosis
HDL
Eliminacin
sdLDL: small dense LDL por hgado 7
SREBP: sterol response element Eliminacin Recaptacin
binding protein de colesterol de colesterol
ChREBP: charbohidrate HDL como bilis por HDL
response element
binding protein Ciclo reverso
6 Aterosclerosis
colesterol 6
FIGURA 20.- La resistencia a la insulina aumenta: 1) la lipognesis de novo
en el hgado 2) en casos de hiperinsulinismo o exceso de glucosa, propios de
la resistencia a la insulina, se aumentan los niveles de los factores de
transcripcin lo que aumenta tambin la lipogenesis 3) por lo tanto se
aumenta la produccin de VLDL. 4) La VLDL se transforma finalmente en
sd LDL que es aterognica 5) paralelamente la VLDL puede intercambiar
triglicridos por colesterol con las HDL por medio de la enzima CETP
(Cholesterol Ester Transfer Protein) y las transforma en HDL densas que son
metabolizadas en el hgado. Se produce as: hipertrigliceridemia (aumento
VLDL) y baja de HDL. Esta es la dislipidemia tpica del NAFLD/resistencia
a la insulina. Por otro lado 6) la baja de HDL bloquea el ciclo reverso del
colesterol y se produce aterosclerosis. En condiciones normales la HDL lleva
el colesterol de la periferie al hgado donde se elimina 7) por la bilis.
128
D) DESARROLLO DE DIABETES TIPO 2
El aumento del los cidos grasos (AGs) en sangre y el estrs

oxidativo caractersticos de la resistencia a la insulina (258,
259) afectan las clulas beta del pncreas e inician un proceso
denominado lipotoxicidad (260).
Se ha observado que el nivel de produccin de la enzima
superxido dismutasa es menor en las clulas beta con relacin
a otras clulas y por lo tanto stas son especialmente sensibles a
los radicales libres. Un aumento en la produccin de RLs como
consecuencia del exceso de AGs, no puede ser neutralizado por
las clulas beta desencadenndose el mecanismo de apoptosis
(189). Por otro lado, el aumento de AGs, per se incrementa la
sntesis de un fosfolpido especial llamado ceramida. La ceramida
activa por otro mecanismo el programa apopttico y la clula se
destruye (189). Las clulas beta son especialmente sensibles a este
proceso que se ha denominado muerte celular desencadenada
por lpidos, lipoapoptosis o glucolipoapoptosis porque se ha
demostrado que el exceso de glucosa tambin participa en el
mismo (261). De esta forma, la resistencia a la insulina induce la
lipoapoptosis de las clulas beta y como consecuencia se reduce
su masa celular en el pncreas producindose diabetes mellitus
tipo 2 (DM2). Este mecanismo ocurre independientemente del
grado de produccin de insulina (261) y por lo tanto el concepto
de que las clulas beta se queman y mueren por producir un
exceso de insulina, no es del todo correcto, pues no explicara
cmo se reduce la poblacin de clulas beta en pacientes que no
tienen hiperinsulinismo. La teora actual de que la lipotoxicidad y
los RLs destruyen las clulas beta parece que se ajusta ms a los
hechos observados. Este proceso se puede detener con el uso de
129
antioxidantes o frmacos que mejoran la resistencia a la insulina

para evitar la lipoapoptosis.
A nivel molecular se ha observado que el aumento de
glucosa incrementa los niveles de N-acetilglucosamina (el
metabolito obligado en casos de hiperglicemia). Esta molcula
se une a varios factores de trascripcin (por ejemplo, Sp1,
p53) y los activa mediante una glicosilacin (adicin de la
N-acetilglucosamina a un aminocido serina, algo parecido a
una fosforilacin). Estos factores activados a su vez inducen la
sntesis de protenas apoptticas y la muerte celular provocando
la glucotoxicidad o glucoapoptosis de las clulas beta (451).
Por el contrario, el mecanismo que opera en la
lipoapoptosis es el siguiente: el exceso de cidos grasos libres
provoca el aumento de oxidacin de los mismos en el retculo
endoplasmtico (oxidacin ), lo cual es fuente de cidos
dicarboxlicos que alteran la permeabilidad de las membranas de
los lisosomas lo que permite el escape de una enzima llamada
catepsina que a su vez produce protelisis de las protenas
citoplasmticas y muerte celular (14, 142). Es de resaltar el papel
txico que tienen los cidos grasos libres sobre el pncreas pues
estn presentes en todos los mecanismos de lipoapoptosis ya sea
a travs de la formacin de ceramidas, generacin de RLs o la
oxidacin.
De dnde proviene este exceso de cidos grasos libres?,
del aumento de liplisis perifrica ocasionada por la resistencia
a la insulina/hgado graso. Los acontecimientos moleculares que
llevan al aumento de liplisis en el adipocito se resumen en figura
# 21.
130
CONSECUENCIAS METABLICAS DE LA INSULINA

Y LA RESISTENCIA A LA MISMA EN LOS
ADIPOCITOS
Metabolismo Normal Resistencia Insulina (RI)
VLDL VLDL
AGs 1 Glucosa 1 AGs Glucosa
Glucosa Glucosa
AGs Glicerol AGs Glicerol
2
TGs TGs
Almacenamiento Almacenamiento
5 7 6
Insulina RI Insulina
Liplisis HSL Liplisis HSL
3
AGs AGs
4 8
FIGURA 21.- 1)En condiciones normales tanto los cidos grasos (AGs)
transportados por las VLDL como la glucosa alcanzan el tejido adiposo. 2)
La glucosa produce glicerol y conjuntamente con los AGs forman
triglicridos (TGs), los cuales son degradados nuevamente por una enzima 3)
llamada lipasa sensible a las hormonas (HSL-hormone sensible lipasa-) para
producir AGs que pasan 4) a la sangre. Este ltimo proceso se llama liplisis.
La funcin de la insulina en los adipocitos es 5) bloquear la HSL y por tanto
disminuir la liplisis y consecuentemente la liberacin de AGs hacia la
circulacin. En casos de resistencia a la insulina, 6) se desbloquea la HSL, lo
cual 7) aumenta la liplisis y 8) los niveles de AGs que pasan a la sangre se
elevan. Cuando este exceso de AGs alcanza el hgado va circulacin arterial
se deposita en las clulas y se contribuye a la esteatosis.
E) DESARROLLO DE DISFUNCIN
ENDOTELIAL Y COMIENZO DE LA
FORMACIN DE LA PLACA ATEROMATOSA
El endotelio arterial no solamente tiene como funcin recubrir las

paredes de los vasos sanguneos sino que se considera ahora un
131
rgano endcrino porque secreta una serie de sustancias como el

xido ntrico (ON), endotelina, factores de crecimiento, molculas
de adhesin, prostaglandinas, etc. La principal sustancia
secretada es el ON, la cual cumple funciones vasodilatadoras,
antitrombticas y de antiagregacin plaquetaria (262). Es fcil
inferir entonces que una disminucin en su concentracin
producir los efectos contrarios.
El principal factor que disminuye la concentracin de
.
ON es el superxido (O 2). El superxido puede reaccionar
qumicamente con dos sustancias 1) la enzima superxido
dismutasa (SOD) y 2) con el ON, con afinidades similares, es
decir no existe preferencia entre una y otra reaccin.
Fisiolgicamente la SOD est en concentraciones tales
.
que es capaz de neutralizar todo el O 2 producido y funciona
.
como una barrera protectora. Sin embargo, un exceso de O 2,
como ocurre en casos de estrs oxidativo sistmico, escapa
de la accin protectora de la SOD y alcanza el ON generando
peroxinitrito (ONNO) el cual es un radical libre sin las funciones
.
del ON. Por lo tanto, un aumento de O 2, disminuye el ON y se
reducen sus acciones fisiolgicas generndose vasoconstriccin,
aumento de la agregacin plaquetaria y tendencia a la formacin
de cogulos. A este colapso en la funcin endotelial se lo define
como disfuncin endotelial (184) y se cree es la principal causa de
hipertensin, inicio de la placa aterosclertica y trombosis (263).
Todos estos factores contribuyen en la produccin de enfermedad
arterial perifrica (desde insuficiencia circulatoria leve hasta
gangrena) y explica el hecho de que el 59.8% de pacientes con
enfermedad arterial perifrica padecen de resistencia a la insulina
(264). Dada la fuerte correlacin de resistencia a la insulina e
hgado graso se puede afirmar que el mismo es factor de riesgo
de la insuficiencia perifrica.
Para cerrar este crculo vicioso la hipertensin aumenta el
llamado estrs de estiramiento en las paredes de las arterias y
132
este es un estmulo para que las clulas endoteliales produzcan la

enzima NADPH oxidasa (NOX) la cual es una fuente adicional
.
de O 2 lo que profundiza la disfuncin endotelial (263).
.
El exceso de O 2 por otro lado bloquea tambin la enzima
ON sintetasa de tal manera que finalmente no solo que se inactiva
el ON ya sintetizado sino que se evita su formacin. La coenzima
Q10, siendo parte de la cadena transportadora de electrones en
la mitocondria y un antioxidante puede minimizar o neutralizar
.
la produccin de O 2 en las mitocondrias, puede bloquear otros
radicales libres y ayuda a combatir la disfuncin endotelial y a
conservar los valores normales de ON (265).
Finalmente, la insulina aumenta normalmente la sntesis
de xido ntrico sintetasa (ONS). En los estados de resistencia a
la insulina que caracterizan al hgado graso no alcohlico, la ONS
disminuye su concentracin y contribuye as a la produccin de
disfuncin endotelial (262).
F) ESTADOS PROCOAGULANTES,
PROTROMBTICOS Y PROINFLAMATORIOS
Los adipocitos viscerales y las clulas de Kupffer activadas del

hgado graso son fuente de grandes cantidades de IL-6, el cual
activa los genes que producen las protenas de fase aguda en
los hepatocitos (266) y como consecuencia hay un aumento de
sntesis y de los niveles plasmticos de: PCR (protena C reactiva),
factores de coagulacin como el PAI (Plasmingeno Activator
Inhibitor) (86), el fibringeno que puede llevar a hiperfibrigenemia
(definido como una concentracin de fibringeno mayor a 350
mg/dl) (267), el factor VII y el factor von Willebrand, entre otras
protenas (268).
La PCR, es un marcador de inflamacin aguda o crnica.
Una vez que se descarta procesos infecciosos, un valor de PCR
133
elevado por sobre los 3 mg/L nos hace sospechar procesos

inflamatorios subclnicos crnicos. La obesidad intraabdominal,
la arterosclerosis o el NASH son tres de esos estados.
La PCR, a su vez, tiene varias acciones deletreas en el organismo
(ver tabla # 14) y contribuye enormemente en la formacin de
placas ateromatosas, trombos y enfermedad cardiovascular
(269).
TABLA # 14. Consecuencias del aumento de PCR en el organismo

(269). Un aumento sobre 3 mg/L en sangre es un factor de riesgo que
lleva a enfermedad cardiovascular por los mecanismos enumerados
abajo. (270).
ACCIONES DE LA PCR EN SANGRE:
1) Aumenta la formacin de RLs va la activacin del complemento y el
aumento de la expresin de citoquinas proinflamatorias por los monocitos.
2) Aumenta la expresin de molculas de adhesin como VCAM-1 (vascular
cell adhesin molecule), ICAM-1 (intercelular cell adhesin molecule),
E-Selectin (una molcula que adhiere los leucocitos al endotelio) y de
MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) y contribuye a la formacin
de trombosis.
3) Colabora en la formacin de clulas espumosas al promover la recaptacin
de LDL oxidadas pues aumenta la expresin de receptores de LDL (271) y
promueve la formacin de ateromas.
4) Desestabiliza las placas ateromatosas.
5) Aumenta la formacin de PAI-1.
La funcin normal del PCR es recubrir patgenos para

optimizar su fagocitosis (funcin de opsonizacin). Aumenta en
procesos infecciosos. Sin embargo, su incremento persistente
refleja estados inflamatorios crnicos y es un factor de riesgo
cardiovascular.
Aunque no es tema de este libro, sin embargo, es
interesante hacer notar que existen muchas infecciones que llevan
a un estado inflamatorio crnico como las causadas por Chlamydia
134
pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpes zoster o Bacteroides

gingivalis que producen aumento de PCR e incrementan el riesgo
de padecer enfermedad cardiovascular. La relacin inflamacin
crnica/PCR explica el por qu muchos estudios han revelado un
aumento de riesgo de padecer enfermedad coronaria en pacientes
con cuadros tan diversos como gastritis o gingivitis (263)
Por otro lado, el aumento de PAI, fibringeno y factor
VII en el NAFLD generan un estado procoagulante de la sangre
(268,272). El PAI, el cual es un inhibidor del plasmingeno, evita
la formacin de plasmina, su incremento aumenta la capacidad de
la sangre de formar cogulos lo que puede derivar en trombosis,
insuficiencia circulatoria y enfermedad cardiovascular.
Otro factor cuya secrecin est aumentada en el hgado
graso y por lo tanto contribuye a establecer el estado procoagulante
observado en el NAFLD es el TAFI (Trombin-Activatable
Fibrinolysis Inhibitor o inhibidor de la fibrinlisis activado por
trombina) cuyo papel es reducir la fibrinlisis (272).
El aumento de PCR y de los factores de la coagulacin
o antifibrinolticos son alteraciones consideradas por algunos
autores como componentes adicionales del sndrome metablico
y representan factores de riesgo independientes de enfermedad
cardiovascular.
Un ltimo comentario merece ser mencionado.
Normalmente la insulina aumenta los niveles de GMPc en las
plaquetas va la activacin de la oxido ntrico sintetasa, lo cual
atena la liberacin de calcio de sus depsitos intracelulares
y produce un efecto antiagregante plaquetario. En estados de
resistencia a la insulina disminuye esta funcin y se genera una
hiperreactividad de las plaquetas a diferentes estmulos (como
ADP) y por tanto existe mayor propensin a la agregacin
plaquetaria y la formacin de trombos (273). La figura # 22
nos explica cmo el NAFLD lleva a estados procoagulantes y
enfermedades trombticas.
135
PRODUCCIN DE ESTADOS PROCOAGULANTES

INFLAMATORIOS EN NAFLD
E INFLAMATORIO
1
1 1
IL-6 Resistencia
Estrs O2 1
O
a la
NAFLD insulina oxidativo
TNF-
Adhesin plaquetaria ONs 1
a endotelio 4
Factor riesgo
Activacin de PCR cardiovascular GMPc 2
3 genes de Fibringeno
fase aguda PAI Sndromes
Trombticos Agregacin
PAI: Plasminogen activator inhibitor 4 plaquetaria 2
ON: xido ntrico
ONs: xido ntrico sintetasa
FIGURA 22.- 1) El NAFLD lleva a resistencia a la insulina la cual produce
estrs oxidativo y exceso de produccin de superxido. El superxido reduce
la produccin de ON. 2) Su reduccin baja el GMPc en plaquetas y por tanto
aumenta la agregacin plaquetaria. Por otro lado 3) el aumento de TNF- e
IL-6 que van del tejido adiposo intraabdominal hipertrofiado via circulacin
portal al hgado activan los genes de las protenas de fase aguda como el PCR,
fibringeno y PAI. 4) Estos factores aumentan la formacin de trombos y la
tendencia a la formacin de coagulos sanguneos. Se produce as un estado
con alto riesgo de produccin de enfermedades trombticas. El PCR
aumentado a su vez es un marcador de inflamacin crnica (como la
aterosclerosis) y promueve la formacin de ateromas.
G) SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO
El 50% de pacientes con resistencia a la insulina desarrollan un

hiperinsulinismo compensatorio el cual es un signo presente en el
60% de mujeres con sndrome de ovario poliqustico (274, 275).
El hiperinsulinismo lleva a sndrome de ovario poliqustico
debido a que la insulina aumenta la sntesis de andrgenos en el
ovario y disminuye la produccin de la SHBG (Sex Hormone
Binding Protein) que es la protena que transporta la testosterona.
Al reducirse la concentracin de esta protena se aumenta la
136
testosterona libre en sangre (276). El hiperandrogenismo resultante

a su vez produce anovulacin, alteraciones en la menstruacin,
cambio de voz, acn, hirsutismo y quistes en el ovario (277).
Algunos estudios han demostrado que la reduccin farmacolgica
de los niveles aumentados de insulina redujo la hiperandrogenemia
y restaur la ovulacin. Por el contrario la reduccin de
andrgenos por agonistas de la GnRH o antiandrgenos no
redujo el hiperinsulinismo en pacientes con sndrome de ovario
poliqustico como se hubiera esperado si es que el exceso de
andrgenos produjera hiperinsulinismo. Esto confirma que el
hiperinsulinismo produce hiperandrogenemia y no viceversa y es
la causa primaria que desencadena ovario poliqustico (276). Ver
figura # 23
Se observa entonces una relacin directa entre resistencia
a la insulina, hiperinsulinismo y el desarrollo del sndrome de
ovario poliqustico. Hay que recalcar que no todas las pacientes
con sndrome de ovario poliqustico tienen hiperinsulinismo,
por lo que existen otras etiologas de este sndrome a ms del
hiperinsulinismo.
H) SNDROME METABLICO
Se denomina sndrome metablico al conjunto de factores de

riesgo que aumenta la probabilidad de que el paciente desarrolle
enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, infarto
cerebral, insuficiencia arterial perifrica) (278).
La OMS introdujo por primera vez este trmino en
1998 y defini la presencia de los factores de riesgo requeridos
para diagnosticar sndrome metablico. En el 2001 el National
Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel III
137
PRODUCCIN DE OVARIO POLIQUSTICO E

HIPERANDROGENEMIA EN HIPERINSULINISMO
Hgado Graso
Resistencia a la insulina 1
Receptores
1
Hiperinsulinismo IGF-1 en
3 ovario 4
IGFBP-1 SHBG Pulso LH en hipofisis 5
Frecuencia LH en hipofisis
3 Testosterona
IGF-1 en sangre 2 Sntesis andrgenos
en ovario 3
6
Quistes ovricos
Hirsutismo Hiperandrogenemia Por aumento 3
de las siguientes
Acn 6
enzimas
Trastornos Sndrome ovario poliqustico involucradas
en esteroidognesis
menstruales 6
Anovulacin P450 side chain
cleavage
P450 Aromatosa
3B Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
IGF: Insulin like growth factor
IGFBP: Insulin like growth factor binding protein
SHBG: Sex hormone binding protein
FIGURA 23.- 1) El NAFLD/resistencia a la insulina pueden provocar
hiperinsulinsimo secundario. El aumento de insulina puede 2) aumentar los
niveles de testosterona 3) la sntesis de andrgenos, va aumento del IGF
(insulin like growth factor) o 4) va aumento de los receptores de IGF en
ovario y 5) aumentar el pulso de LH en hipfisis. 6) Todo esto produce
hiperandrogenismo lo cual lleva al sndrome del ovario poliqustico.
propuso una definicin simple requiriendo 3 de 5 factores de

riesgo (ver tabla # 15). Estos criterios se actualizaron en el 2005
por la International Diabetes Federation y son los que junto con
los criterios de la OMS son los ms usados al momento (279).
La prevalencia de este sndrome vara segn las
poblaciones y segn los criterios escogidos para el diagnstico
y van desde 8% en la India hasta el 43% en Iran (280), 31% en
138
Asia (277) o 40% en ancianos del Ecuador (467). En Estados

Unidos usando los criterios de la NCEP/ATP III se calcula en
34.4% (278)
Los criterios para el diagnstico de sndrome metablico segn
diferentes entidades se presentan en la TABLA # 15 (279, 281,
282).

TABLA # 15. Criterios diagnsticos de sndrome metablico segn diferentes
instituciones
NCEP/ATP III IDF AHA
Aumento de la
Definicin de SM 3 de los 5 criterios cintura + 2 de los 3 de los 5 criterios
otros criterios
Obesidad
abdominal Cintura>102/88 cm Cintura >102/88 cm Cintura >102/88 cm
(hombres/mujeres)
Triglicridos Sobre Sobre Sobre
150 mg/100 ml 150 mg/100 ml 150 mg/100 ml
HDL Menor a Menor a Menor a
(hombres/mujeres) (40 mg/100 ml (40 mg/100 ml (40 mg/100 ml
50 mg/100 ml) 50 mg/100 ml) 50 mg/100 ml)
Hipertensin 130/85 mm Hg 130/85 mm Hg 130/85 mm Hg
Glucosa en ayuno > 100 mg/100 ml > 100 mg/100 ml > 100 mg/100 ml
NCEP/ATP III: National Cholesterol Education Program /

Adult Treatment Panel III
IDF: International Diabetes Federation
AHA: American Heart Association
Segn la OMS, un trastorno del metabolismo de la

glucosa expresado como alguno de estos factores: la intolerancia
a la glucosa en ayuno (sobre 110/mg100ml) o la diabetes o la
resistencia a la insulina (HOMA-IR sobre 2.5). A lo cual se suma
dos de los siguientes factores, definen el sndrome metablico:
139
1) Sobrepeso medido por el ndice de Masa Corporal (IMC)

sobre 30 o aumento del ndice cintura/cadera (sobre 0.85cm
en mujeres, sobre 0.90cm en hombres.
2) Triglicridos sobre 150mg/100ml.
3) HDL menor a 35mg/100ml en hombres 39mg/100ml
en mujeres.
4) Hipertensin (sobre 140/90mm de Hg)
5) Microalbuminuria mayor a 30mg/g de creatinina.
La microalbuminuria tiene fuerte correlacin con la

resistencia a la insulina (283) y es considerada como marcador
de enfermedad cardiovascular, de ah que del 20% al 38% de
pacientes con sndrome metablico tienen microalbuminuria
(284, 285) y es lo que justifica su inclusin como componente de
este sndrome, segn criterio de la OMS (285).
Los pacientes con NAFLD tienen 3.6 veces ms
probabilidades de desarrollar microalbuminuria (286), mientras
que los pacientes con valores elevados del test HOMA-IR
tienen entre 4 a 5 veces ms probabilidades de desarrollar
microalbuminuria (283). Es probable que la resistencia a la
insulina y el estrs oxidativo jueguen un papel importante en
su produccin ya que se considera que la prdida de albmina
por la orina refleja una disfuncin endotelial expresada en el
glomrulo. La disfuncin endotelial lleva posteriormente a
enfermedad cardiovascular como se describi anteriormente.
La microalbuminuria puede predecir o reflejar ya un dao renal
existente, una explicacin ms amplia sobre su significado clnico
se da en el recuadro # 2.
RECUADRO # 2: La microalbuminuria y el dao renal de la

glomerulopata relacionada con la obesidad.
La microalbuminuria del sn- tambin el primer sntoma del
drome metablico puede ser dao renal que puede afectar
140
a algunos obesos y que se la La glomerulopata

conoce como glomerulopata relacionada con la obesidad
relacionada con la obesidad, y resistencia a la insulina ha
una causa independiente de aumentado en incidencia al
enfermedad renal crnica que menos 10 veces pasando del
puede revertirse con una re- 0.2% de personas obesas en
duccin de peso (474) y que 1996 al 2% en el 2000 como
a la biopsia se presenta como se report en un estudio en
glomerulomegalia (100% de 6818 personas a las que se hizo
casos), glomeruloesclerosis fo- biopsia renal (470). En otra se-
cal (80% de casos) y aumento rie de pacientes se report una
de matriz mesangial (45% de incidencia del 1% en personas
casos). La glomerulomegalia es con IMC > 28 (471). En otro
la caracterstica que distingue estudio en 75.000 personas la
esta entidad de otras como la glomerulopata relacionada con
glomeruloesclerosis idioptica la obesidad aument el riesgo
y otras enfermedades renales de enfermedad renal terminal o
(469). La glomerulopata rela- muerte por dao renal indepen-
cionada con la obesidad es pro- dientemente de otros factores
gresiva y puede llegar hasta la en 2 a 7 veces (469).
insuficiencia renal (287), de ah El peligro de la
la importancia de valorar la mi- glomerulopata de la obesi-
croalbuminuria como seal de dad es que se desarrolla silen-
alerta de dao renal en el con- ciosamente hasta que el rin
texto del sndrome metabli- est gravemente afectado. Solo
co, obesidad o hgado graso. el 40% de pacientes presentan
La asociacin entre sndrome microalbuminuria y apenas el
metablico y esta enfermedad 4% macroalbuminuria. Es decir
crnica renal es tan estrecha con una prueba de tira de orina
que mientras ms componen- es posible no diagnosticar esta
tes del sndrome metablico patologa en el 96% de veces
existan es ms probable que (469).
exista afectacin renal (402). Los mecanismos que
141
causan el dao renal en la las protenas de la membrana

glomerulopata de la obesi- basal glomerular y desen-
dad son en su mayor parte cadenar un efecto inflamatorio
relacionados con resistencia a glomerular (469, 477). En este
la insulina, estrs oxidativo e sentido, muchos estudios han
hiperplasia del tejido adiposo reportado una elevacin en los
intraabdominal. Varios estu- niveles de los marcadores de
dios han reportado que medi- estrs oxidativo (isoprostanos)
das que mejoran la resistencia e inflamacin (PCR, IL-6) en
a la insulina (472, 475) o cual- pacientes con diferentes enfer-
quiera de los otros dos factores medades renales (478).
reducen la microalbuminuria Al analizar la fisio-
(473, 476). patologa del dao renal que
Los m ecanismos ocurre en la glomerulopata
implicados son los siguientes: relacionada con la obesidad,
la resistencia a la insulina nuevamente encontramos a dos
puede p r o v o car hiperin- de los factores que han sido
s u l i n e m i a compensatoria y mencionados constantemente
estrs oxidativo. Por su parte, en esta obra: resistencia a la in-
la hiperinsulinemia puede sulina y estrs oxidativo. Dado
causar: 1) una sobreactividad que estos dos factores son
del sistema renina-angiotensi- principalmente derivados del
na-aldosterona (que produce NAFLD habra que especular
aumento de la presin intra- hasta qu grado este trastorno
glomerular), 2) incremento de colabora en el dao renal de la
la proliferacin de las clulas obesidad.
mesangiales y de la produccin Por lo tanto la evalu-
de las protenas de la matriz ex- acin de la microalbuminuria
tracelular y 3) estimulacin de es indispensable en todo pa-
la expresin del TGF- lo que ciente con NAFLD/resistencia
aumenta la fibrosis. Por otro a la insulina, pues la misma,
lado, el estrs oxidativo puede con relacin a los otros compo-
comprometer la estructura de nentes del sndrome metabli-
142
co, confiere el mayor riesgo de la aldosterona. Es importante

muerte cardiovascular (479, recalcar que si se considera el
480). mecanismo fisiopatolgico, lo
Los tratamientos que ms importante es reducir la
se han sugerido para la glom- resistencia a la insulina/hiper-
erulopata relacionada con la insulinismo/estrs oxidativo,
obesidad incluyen la reduc- pues el hiperinsulinismo per
cin de peso, sensibilizadores se puede provocar obesidad de
de la insulina, antioxidantes, difcil tratamiento o hiperten-
inhibidores del sistema renina sin que empeora el dao renal
angiotensina y bloqueadores de (479).
Existen otras entidades, a ms del NAFLD, que se consideran
factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y
sndrome metablico. Algunos de ellos, segn el NCEP/ATP III,
son: diabetes tipo 2 antes de los 60 aos , familiares de diabticos
en primer grado, sndrome de ovario poliqustico, hgado graso,
protena C reactiva > 3 mg/L, intolerancia a la glucosa en ayuno
y elevacin de apo B (287). A estos pacientes hay que prestarles
especial atencin en sus evaluaciones mdicas peridicas
buscando seales de posibles complicaciones cardiovasculares o
renales y adems se recomienda el tratamiento profilctico para
evitar la resistencia a la insulina o el aparecimiento de NAFLD.
Como se puede apreciar, cuatro componentes del sndrome
metablico (diabetes, hipertensin, aumento de triglicridos y baja
de HDL) son producidos por la resistencia a la insulina iniciada
por el hgado graso. De all que este ltimo sea considerado como
el centro generador de componentes del sndrome metablico, de
enfermedad cardiovascular y otros trastornos.
143
I) HIPERINSULINISMO E HGADO GRASO

COMO FACTORES DE RIESGO PARA
HIPERTROFIA PROSTTICA Y ALGUNOS
TIPOS DE CNCER.
Estudios epidemiolgicos han demostrado que el riesgo para el

aparecimiento de ciertos tipos de cncer como el de mama en
pacientes postmenopusicas, endometrio, el de colon, prstata
y pncreas est aumentado en personas con hiperinsulinismo u
obesidad cuando se los compara con controles (288). Una serie
de pacientes demostr que la posibilidad de padecer cncer de
colon en pacientes con hiperinsulinemia u obesidad fue de 1.41
a 2.43 ms veces que en relacin a controles (289,290), para el
cncer de mama fue de 1.5 veces mayor, (con una probabilidad
de p < 0.001 (290) en ambos casos). Igualmente la hipertrofia
prosttica fue ms frecuente en pacientes con hiperinsulinismo.
El mecanismo que relaciona estos hechos es el aumento
de IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) (288, 291). Este factor
de crecimiento (antes llamado somatomedina) es sintetizado
principalmente en el hgado y al pasar a la circulacin general
aumenta la proliferacin celular, la mitosis e inhibe la apoptosis
celular (292). Su produccin es estimulada por la hormona de
crecimiento o la insulina (293). En casos de hiperinsulinismo,
el IGF-1 aumenta su concentracin en sangre y se aumenta el
riesgo de producir hipertrofia prosttica o cncer (294). De hecho,
varios estudios han demostrado que los pacientes con hipertrofia
prosttica tienen elevados sus valores de IGF-1 el cual promueve
el crecimiento de las clulas prostticas. Adicionalmente el PSA
(Prostate-Specific Antigen) est identificado como una proteasa
de la protena que liga el IGF-1, de tal manera que su aumento
se traduce en un aumento de IGF-1 libre y consecuentemente en
144
hipertrofia prosttica (294, 295, 296). Como los niveles de IGF-1

aumentan en respuesta a la insulina, nos encontramos con la
siguiente cadena de acontecimientos: hgado graso resistencia
a la insulina hiperinsulinismo aumento de IGF-1
hipertrofia prosttica (393).
J) RIESGO DE ENFERMEDAD RENAL

CRNICA EN PACIENTES CON NAFLD
La enfermedad renal crnica (ERC) se ha definido como una
reduccin significativa en el filtrado glomerular renal (menor a
60 ml/min/1.73 m2) o evidencia de anormalidades estructurales
(por biopsia) o funcionales del rin (proteinuria franca).
Muchos investigadores han evaluado la prevalencia de la ERC
en pacientes con NAFLD. En un estudio en 2.000 pacientes la
ERC fue mayor en pacientes con NAFLD diagnosticado con
ultrasonido que en personas sin NAFLD (15% vs 9%, p < 0.001),
independientemente de otros factores (483).
En otro estudio, en 1.361 pacientes con intolerancia a
la glucosa a quienes se diagnostic NAFLD con ultrasonido, la
incidencia de microalbuminuria fue del 19% en comparacin con
pacientes que no presentaban NAFLD (6.3%) independientemente
de otros factores. En otra serie de pacientes con NAFLD y
enzimas hepticas elevadas (ALT mayor a 40UI/L), el filtrado
glomerular fue menor que en pacientes con ALT menor a 40UI/L.
En otro estudio clnico se report que el filtrado glomerular se
redujo en relacin inversamente proporcional a la gravedad del
NASH (desde 82 ml/min/1.73 m2 en estadio 1 de NASH hasta 60
ml/min/1.73m2 en estadio 3) independientemente del IMC, edad,
circunferencia de la cintura y triglicridos (483).
145
Por otro lado, algunos estudios prospectivos han

demostrado que los pacientes con NAFLD sin dao renal tienen
aumentado el riesgo de desarrollar enfermedad renal crnica en el
futuro. En una serie de 1.760 pacientes diabticos que se siguieron
por 6.5 aos y que no tenan ERC, se encontr que los pacientes
que padecan de NAFLD valorado por ultrasonido desarrollaban
ms frecuentemente enfermedad renal crnica(adjusted hazard
ratio= 1.49) independientemente de la duracin de la diabetes
y la hemoglobina glicosilada (484). En otro estudio en 8.329
hombres saludables sin diabetes y con funcin renal normal, en un
seguimiento a 3.2 aos, los pacientes con NAFLD desarrollaron
ms frecuentemente enfermedad crnica renal (riesgo relativo
= 1.55) independientemente de otros factores como edad,
triglicridos y HDL (485)
La relacin entre NAFLD y enfermedad renal crnica no es
entonces coincidencia. El mecanismo molecular que explica esta
relacin es la siguiente. El hgado con esteatosis o esteatohepatitis
produce TNF-, IL-6 y angiotensina II entre otras sustancias. La
fuente de estas sustancias son los hepatocitos, las clulas Kupffer
y las clulas estelares activadas. Esto conduce a la produccin de
resistencia a la insulina y especialmente aumento de los niveles
de angiotensina II circulante.
La produccin de angiotensina II heptica se debe a que
el parnquima de un hgado con NAFLD (al igual que el tejido
adiposo hipertrofiado) tiene la capacidad de sintetizar todas las
enzimas del sistema renina-angiotensina (renina, angiotensingeno
y enzima conversora) por lo tanto, independientemente de otros
factores, se produce angiotensina II.
La insulina mantiene la integridad y funcionamiento de
los podocitos (las clulas encargadas de evitar la filtracin de
protenas en el glomrulo) y sus prolongaciones (pies) a nivel
renal (486). La resistencia a la insulina produce disfuncin de
146
los podocitos renales lo cual lleva a proteinuria (487). Igualmente

la resistencia a la insulina o su consecuencia, la hiperglicemia,
producen una disminucin del nmero de podocitos por aumento
de su apoptosis (488, 489). Los podocitos son importantes para el
funcionamiento del rin y su disminucin produce dao renal.
Se entiende entonces el por qu la microalbuminuria es el primer
sntoma de dao renal como resultado de resistencia a la insulina
que a su vez es un factor de riesgo cardiovascular.
Por otro lado, la hiperglicemia puede activar tambin el
sistema renina-angiotensina en los podocitos, clulas renales y
clulas mesangiales aumentando los niveles de angiotensina
II intrarenalmente (490, 491) sumndose esto a la accin de la
angiotensina II proveniente del hgado y el tejido adiposo.
La angiotensina II aumenta la resistencia vascular renal, baja
el flujo sanguneo y aumenta el depsito de matriz extracelular en el
mesangio colaborando as en el dao renal (492). Ver figura # 24.
Con la disfuncin de los podocitos se produce un exceso de
proteinas que llegan al tbulo proximal lo que representa una
sobrecarga que daa las clulas de los tbulos renales va goteo
de enzimas lisosmicas al interior de estas clulas (los lisosomas
al tratar de digerir el exceso de protenas, vierten sus enzimas
proteolticas al citoplasma) (493, 500). Finalmente el depsito de
matriz extracelular y el dao de los tbulos renales se manifiestan
en una reduccin del filtrado glomerular y formacin de orina.
De la fisiopatologa mencionada se entiende el por qu
los sensibilizadores de la insulina o los bloqueadores de los
receptores de la angiotensina II mejoran o revierten la proteinuria
o la microalbuminuria.
147
AGLs Obesidad Abdominal
6
7
NAFLD Ang II
Presin intrarenal
# podocitos
TNF- Activacin Matriz mesangial
IL-6 1 clulas renales
8
Resistencia RLs Resistencia Glomeruloesclerosis

AGLs
Insulina 1 Hiperglicemia Insulina
pies de Urea Filtrado glomerular

podocitos Creatinina Insuficiencia Renal
5
2
# podocitos
Sobrecarga de
Microalbuminuria Destruccin
proteinas en clulas
3 proteinuria tubular 4
tubulares 4
FIGURA 24.- La obesidad abdominal lleva a NAFLD. 1) El NAFLD

aumenta la sntesis de TNF- y IL-6 lo cual lleva a resistencia a la insulina.
La insulina es importante para el funcionamiento de los podocitos, 2) la
resistencia a la insulina disminuye el nmero de los podocitos lo que
provoca 3) microalbuminuria 4) a su vez la microalbuminuria es una
sobrecarga para las clulas tubulares renales lo que produce su destruccin
que lleva a 5) insuficiencia renal. Por otro lado, 6) el tejido adiposo
abdominal y el hgado graso son fuentes de angiotensina II (Ang II) que
produce 7) alteraciones a nivel renal llevando a 8) glomeruloesclerosis e
insuficiencia renal. AGLs: cidos grasos libres. RLs: Radicales Libres
K) ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, CLCULOS

BILIARES, HIPERURICEMIA Y CLCULOS RENALES.
Recientes estudios han mostrado un vnculo entre NAFLD,

NASH, resistencia a la insulina, la enfermedad de Alzheimer
y neurodegeneracin (297). Probablemente se deba a que la
resistencia a la insulina produce estrs oxidativo y aumento
de ceramidas (secundario a un exceso de cidos grasos libres).
148
Las ceramidas cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica y

activan las vas de apoptosis en las neuronas. De esta forma, la
resistencia cerebral a la insulina conjuntamente con el aumento
de radicales libres y el trfico de ceramidas al SNC producen
neurodegeneracin y colaboran en la gnesis de la enfermedad
de Alzheimer en pacientes con hgado graso (298).
El NAFLD tambin est relacionado con la produccin
de clculos biliares de colesterol (299) lo que se ha puesto en
evidencia a travs de estudios epidemiolgicos. Uno de esos
estudios demostr que an las personas no obesas y no diabticas,
pero con resistencia a la insulina tenan un aumento del riesgo
de desarrollar clculos biliares en un 50% (considerando el test
HOMA sobre el percentil 75) (300). El mecanismo de produccin
de clculos biliares parece que est relacionado con el aumento
en sangre de cidos grasos libres que existe en la resistencia a la
insulina, los cuales alcanzan el hgado y fomentan la produccin
de colesterol (301) va activacin del SREBP.
Otro factor que contribuye en esta patognesis es el
factor de transcripcin LXR (Liver X Receptor). Este factor que
en condiciones normales es activado por la insulina aumenta la
sntesis de cidos biliares y baja la concentracin de colesterol.
En casos de resistencia a la insulina se disminuye la sntesis de
cidos biliares y se incrementa la concentracin de colesterol
en la bilis producindose un ambiente litognico que lleva a la
produccin de clculos biliares (403, 404).
Finalmente, se ha observado una relacin directamente
proporcional entre la gravedad de la esteatosis y los niveles
del cido rico en plasma lo que sugiere un vnculo patolgico
entre los dos, posiblemente a travs de la resistencia a la insulina
(302). La hiperuricemia se considera por algunos autores como
otro componente del sndrome metablico (303) y factor de
riesgo cardiovascular, siendo su relacin tal que, mientras ms
componentes del sndrome metablico se presenten, mayor sern
los niveles plasmticos de cido rico (279).
El mecanismo que explica esta asociacin es el siguiente:
149
se conoce que la resistencia a la insulina o el hgado graso pueden

producir hiperinsulinismo el cual a su vez causa aumento de la
absorcin de sodio en el rin ya sea por accin directa sobre la
protena transportadora de sodio o indirectamente por incremento
del tono simptico y el sistema renina angiotensina (82).
Como consecuencia del aumento de absorcin de sodio en
el rin, se incrementa paralelamente la absorcin de cido rico
por lo cual se puede encontrar hiperuricemia en pacientes con
resistencia a la insulina o hgado graso. La hiperuricemia puede a
su vez llevar a gota o clculos renales.
Otro factor que predispone a los clculos renales es
el pH de la orina. En pacientes con resistencia a la insulina se
ha observado que se reduce la produccin de amonio en los
tbulos renales. El amonio es un buffer que alcaliniza la orina,
su disminucin acidifica la orina y se crea el ambiente adecuado
para que se produzcan clculos mixtos de cido rico/oxalato
(401). El pH urinario bajo se considera por algunos autores como
una nueva caracterstica del sndrome metablico (402).
LA EVOLUCIN MORTAL: DE HGADO

GRASO A ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Y OTRAS COMPLICACIONES
La historia natural de un hgado graso que termina en

enfermedad cardiovascular y muerte se desarrolla en varias
etapas. Es una escalera de acontecimientos donde un hecho lleva
a otro y as sucesivamente hasta que se produce un desenlace
mortal para el paciente. No es coincidencia que el NAFLD sea
considerado factor de riesgo cardiovascular.
Todo comienza con la obesidad intraabdominal que
desencadena resistencia heptica a la insulina la cual lleva a
hgado graso, lo cual produce resistencia perifrica a la insulina.
150
La resistencia perifrica a la insulina puede provocar

hiperinsulinismo, estrs oxidativo y aumento de cidos grasos
libres.
El hiperinsulinismo lleva a sndrome de ovario

poliqustico, hipertensin y obesidad. La obesidad puede
llevar a dao renal o a hipertensin. La hipertensin puede
ser origen de insuficiencia cardaca, infarto, hipertrofia
ventricular, arrtmias cardacas
El estrs oxidativo puede llevar a disfuncin endotelial
la que a su vez puede llevar a hipertensin, enfermedades
trombticas, insuficiencia vascular perifrica, aterosclerosis.
La aterosclerosis puede llevar a su vez a enfermedad
coronaria, insuficiencia vascular cerebral, ataques
isqumicos cerebrales transitorios, infarto cerebral, etc.
El aumento de cidos grasos libres puede causar
lipoapoptosis en las clulas beta lo que termina en diabetes.
La diabetes a su vez se complica con neuropata, retinopata
(ceguera), nefropata (insuficiencia renal), microangiopata
(insuficiencia arterial perifrica) y macroangiopata y esta
ltima se puede complicar con infarto cardaco, mesentrico
o cerebral.
De esta manera dos acontecimientos que parecen no tener

relacin 1) el NAFLD y 2) la enfermedad cardiovascular o la
diabetes, estn totalmente relacionados a travs de un eslabn: la
La figura # 25 resume el mecanismo fisiopatolgico de
las principales complicaciones del NAFLD.
151
Historia Natural del Hgado Graso
Falta de ejercicio
Consumo de fructosa Alcohol
Envejecimiento Anticonceptivos
NASH Antidepresivos
Comida grasa
Cirrosis
Otros Factores:
Cncer Insuficiencia Hepatitis Diabetes
Heptica AINES Hipotiroidismo
Enfermedad
Microalbuminuria Renal Crnica
Resistencia
a la Insulina
Prediabetes
Hiperinsulinismo Dislipidemia Nefropata
Diabetes
Ovario Hipertensin Riesgo TGs Acidos Retinopata
poliqustico Enfermedad Clculos HDL Grasos Neuropata Ceguera
cardaca Biliares Hiperalgesia
Ceramidas Polineuropata Enfermedad
Acido Vascular
rico IGF-1 Lipoapoptosis Diarrea
(gota, (Insulin - like growth factor) de clulas Impotencia
clculos Riesgo de Beta Macroangiopata Microangiopata
renales) Hipertrofia Prosttica Diabetes Infarto Amputacin
Cncer de colon,
mama, prstata Aterosclerosis Cardaco de miembros
PCR
PAI, Fibrinogeno, Agregacin plaquetaria Estrs oxidativo
Disfuncin Endotelial
Estado Estado
protombtico Procoagulante Aterosclerosis Hipertensin
Trombosis Trombosis venosa Enfermedad Enfermedad

profunda Cardaca arterial
perifrica
Infarto cerebral, cardaco, Isquemia
renal, mesentrico Insuficiencia Hipertrofia
FIGURA 25.- El "largo camino" hacia una insuficiencia renal, ceguera,

infarto cardaco o amputacin de un miembro puede comenzar en el Hgado
Graso. El presente grfico resume la fisiopatologa de estas complicaciones.
152
RESISTENCIA PARCIAL A LA INSULINA
Es importante aqu aclarar un hecho que puede parecer paradjico.

Cmo es posible que un paciente resistente a la insulina en
hgado, msculo o tejido adiposo tenga sensibilidad normal
a la misma en el sistema nervioso central (391), endotelio o el
rin?. Como se ha descrito en las secciones anteriores, ste
es el mecanismo que explica la hipertensin o la hiperuricemia
producida por el hiperinsulinismo (resistencia a la insulina en
hgado pero sensibilidad normal a la misma en SNC y rin).
La respuesta es sencilla, radica en que la insulina puede
activar dos vas enzimticas paralelas. La una es a travs de sus
protenas adaptadoras IRS-1, IRS-2 que controlan el metabolismo
de los lpidos y glucosa (304, 305) y la otra a travs de otro tipo
de protena adaptadora llamada Shc que a su vez activa un grupo
de enzimas llamadas en conjunto MAPKs (Mitogen Activated
Protein Kinasas) (399). Esta segunda va se mantiene activa en
endotelio y otras clulas an cuando la va del IRS est bloqueada
(242, 306) debido a que la fosforilacin atpica que bloquea
el receptor de la insulina en la va de las IRSs solo bloquea
parcialmente la va MAPK (307). Esto ltimo es el resultado de
que el Shc tiene mayor afinidad por el receptor de la insulina que
las IRSs y por tanto esta va se mantiene funcionando an cuando
la otra se bloquee. Por este mecanismo se explica que en casos de
resistencia a la insulina se baje la sntesis de ON pero se aumente
la de endotelina en el endotelio.
Otro mecanismo que explica la resistencia exclusiva a
la insulina en unas clulas es la diferente actividad del IRS-1 o
del IRS-2 y sus concentraciones relativas. Por ejemplo, IRS-2
est ms concentrado en el SNC y es ms fcil de activar por
153
la insulina que el IRS-1. De tal forma que ante la presencia de

hiperinsulinismo pueden coexistir la resistencia a la misma en
el msculo (donde predomina el IRS-1) con la hiperactividad
simptica en el SNC (245, 308, 309, 310).
En el hgado tambin existe diferente actividad de cada una
de estas vas. Por ejemplo, en caso de una resistencia a la insulina,
la va inhibidora de la gluconeognesis est bloqueada, pero la
va productora de la lipognesis de novo se conserva intacta, lo
que en casos de hiperinsulinismo se traduce en la formacin
de hgado graso acompaada de hiperglicemia en ayuno. La
resistencia parcial a la insulina se explica en este caso porque el
factor de transcripcin que inhibe la gluconeognesis (FOXO1)
es regulado solo por el IRS-2 el cual es menos afn a las seales
que manda la insulina. Por el contrario el SREBP, el factor de
transcripcin que aumenta la sntesis de lpidos es regulado por
el IRS1 y el IRS2. En casos de resistencia a la insulina la va del
FOXO1 disminuye de actividad pero la del SREBP se conserva y
se activa la va de la lipognesis (400).
El resultado: por un lado, aumento de produccin de
glucosa por el hgado y por otro, aumento del depsito de grasas
e hgado graso (311). Esto explica la siguiente paradoja: en
condiciones normales la insulina aumenta la lipognesis de novo,
y frena la produccin de glucosa por el hgado, sin embargo en
caso de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo (en donde se
esperara una baja en la lipognesis de novo) se aumenta ms
todava la lipognesis de novo y se pierde el papel frenador sobre
la glucosa. La explicacin radica en que an en casos de resistencia
a la insulina la va del SREBP an responde a las seales de la
misma (400).
154
CONCLUSIONES
Las complicaciones extra-hepticas del hgado son ms

frecuentes que las hepticas.
La resistencia perifrica a la insulina valorada por el test
HOMA es producida por el NAFLD y origina el sndrome
metablico.
El NAFLD puede llevar a hiperinsulinismo o
hipoinsulinismo.
El hiperinsulinismo es causante de algunas complicaciones
como: obesidad, hipertensin, sndrome de ovario
poliqustico.
Las complicaciones ms frecuentes de NAFLD son los
problemas cardiovasculares.
La microalbuminuria es un predictor de enfermedad y
muerte cardiovascular.
155
CAPTULO 9
HGADO GRASO EN PEDIATRA
Existe la creencia de que el hgado graso es una enfermedad de
los adultos y que es muy rara encontrarla en nios. Posiblemente
esta percepcin se haya originado porque antes se consideraba
que el hgado graso y la cirrosis se deban en su mayor parte al
consumo de alcohol. Sin embargo, ahora se ha demostrado que el
alcohol no es la causa principal del hgado graso y ms bien se ha
creado desde hace algunos aos atrs la categora de hgado graso
NO alcohlico observndose de que el mismo no es exclusivo de
los adultos.
Efectivamente, el hgado graso no alcohlico tiene una
prevalencia alta en nios. Se ha reportado que entre el 3 al 10%
de la poblacin peditrica tienen NAFLD (40), alcanzando una
prevalencia del 65-70% en nios que tienen sobrepeso (97). En
este ltimo grupo la prevalencia del NASH puede ser del 20% y
del sndrome metablico el 24% (97). En Ecuador se ha informado
que la prevalencia de sobrepeso y obesidad es del 20-30% (98).
Extrapolando el riesgo de padecer hgado graso que tienen los
nios con sobrepeso, se deduce que en el Ecuador existira una
incidencia del 14% de nios con NAFLD. La edad tambin es
importante en la prevalencia de la enfermedad, as, se reporta una
prevalencia del 0.7% en nios menores de 2 aos, pero sube hasta
el 17% en pacientes de 15 a 19 aos (99).
Se considera obesidad infantil, si un nio tiene un peso
sobre el percentil 95 en las curvas antropomtricas de peso
tomando en cuenta la edad y el sexo y se define como sobrepeso
si est entre los percentiles 90 a 95 (100). Sin embargo, debido
a las variaciones de este valor dependiendo del grupo tnico,
156
ahora se recomienda una medida ms exacta para diagnosticar

sobrepeso que se basa en el IMC (ndice de masa corporal), el
cual nos ayuda a identificar pacientes con hgado graso o con
peligro de adquirirlo. El IMC toma en cuenta el peso con relacin
a la estatura y es una medida que en estudios epidemiolgicos ha
demostrado estar ms estrechamente relacionado como factor de
riesgo cardiovascular que el simple peso corporal.
Es necesario aclarar que los valores lmite del IMC para
diagnosticar sobrepeso u obesidad no son los mismos en nios
que en adultos. Por ejemplo, un IMC de 18 en nios de 6 aos ya
es indicativo de obesidad mientras que en un adulto (sobre los 18
aos) es indicativo de peso bajo. Para poder diagnosticar obesidad
segn el IMC utilizamos tablas especiales que relacionan el IMC
con la edad y el sexo. Un IMC sobre el percentil 85 en estas
tablas, segn la OMS, es indicativo de sobrepeso. Un IMC sobre
el percentil 95 es obesidad. Estas tablas se muestran en el apndice
uno al final de este libro. Tomando en consideracin que un nio
con sobrepeso tiene el 70% de posibilidades de padecer NAFLD
(40), el uso de estas tablas es muy til en la identificacin de
nios con posible NAFLD. En otras palabras, si un nio tiene un
IMC en el percentil 88 tiene un 70% de posibilidades de padecer
hgado graso.
El hgado graso en pediatra tambin se asocia con
resistencia a la insulina y sndrome metablico. De hecho, en nios
obesos un 36% tienen sndrome metablico y 39% resistencia a
la insulina (101). En otra serie de pacientes se encontr que nios
obesos con NASH tenan un 96% de prevalencia de resistencia
a la insulina (102). En otra serie de pacientes peditricos (entre
3 a 18 aos) en quienes se confirm la existencia de NAFLD
por biopsia se encontr que el 66% tenan sndrome metablico,
el 63% tenan aumento de triglicridos, el 45% tenan bajas
las HDL, el 40% tenan hipertensin, el 10% intolerancia a la
157
glucosa y el 92% tenan algn grado de sobrepeso (103). Estos

datos nos muestran cmo el hgado graso tiene fuerte asociacin
con problemas cardiovasculares y sobrepeso.
El peligro del hgado graso en pediatra son las
complicaciones futuras. Si tomamos en consideracin que,
dependiendo del tiempo del padecimiento, el hgado graso se
complica en un 100% ya sea con diabetes o con algn componente
del sndrome metablico, y a su vez, estas entidades provocan
enfermedad cardiovascular como infarto cerebral, cardaco o
insuficiencia circulatoria perifrica, podemos concluir que si
un nio padece de hgado graso a los 10 aos, a los 20, 30
40 aos de edad ya habr desarrollado, prediabetes, diabetes o
enfermedad cardiovascular y su expectativa y calidad de vida
habrn disminuido ostensiblemente. En un estudio prospectivo
en donde se hizo un seguimiento promedio de 4.6 aos a 420
pacientes con NAFLD se encontr que el 22% desarroll diabetes
mellitus, el 23% dislipidemia, el 22% hipertensin y el 25%
sndrome metablico (104) con un patrn en que, mientras ms
tiempo se padeca NAFLD ms posibilidades de desarrollar las
complicaciones se presentaba.
Es importante mencionar que mientras ms alteradas
estn las pruebas de laboratorio o gabinete que valoran ya sea el
NAFLD o los componentes del sndrome metablico; o mientras
ms componentes de este sndrome se presenten en un paciente,
ms probabilidades tendr el mismo de desarrollar NASH, fibrosis
o cirrosis (103). Asimismo, los pacientes con cirrosis tienen alto
riesgo de morir de esta causa (30% en 6.8 aos) o desarrollar
hepatocarcinoma (10% de pacientes) (104,105). En otro estudio
en 66 nios con NAFLD a los que se les sigui por 20 aos el
3% hizo cirrosis y a pesar de que recibieron trasplante heptico
volvieron a padecer NAFLD y cirrosis demostrando que lo que
falla es el entorno del hgado y no el hgado mismo (106). De
158
hecho el 70% de pacientes con trasplante de hgado por NAFLD

recaen de la misma patologa a los 18 meses (413).
Dado este obscuro futuro de un nio con hgado graso,
es entonces deseable comenzar un tratamiento del mismo. La
primera opcin teraputica del NAFLD en pediatra es el ejercicio
y la dieta (107). Uno de los principales inconvenientes de este
enfoque es su alta tasa de abandono. En un estudio en 1.388 nios
se encontr un abandono a la dieta en el 90% de casos a los dos
aos de comenzado el tratamiento lo que nos habla sobre la poca
eficacia a largo plazo de este enfoque teraputico (108). Iguales
porcentajes de abandono se obtienen con el ejercicio. Por esta razn,
de no funcionar estas medidas se debe considerar el uso de otras
opciones farmacolgicas como antioxidantes (109), la asociacin
silimarina + coenzima Q10, metformina o las tiazolidinedionas
(107). Sin embargo, con estos dos ltimos tratamientos hay que
tener en cuenta los posibles efectos colaterales que producen a
futuro.
En pediatra, se aconseja que no se espere a que aparezca
el hgado graso sino que se lo prevenga dada sus repercusiones
futuras (107). Lgicamente no todos los nios califican para
un tratamiento preventivo, por lo tanto es necesario identificar
la poblacin en riesgo. Si un nio tiene sobrepeso (segn el
IMC), triglicridos elevados, intolerancia a la glucosa en ayuno,
hiperinsulinemia o test HOMA-IR elevado, debe iniciarse una
terapia preventiva con dieta y ejercicio a lo que se puede sumar
antioxidantes como vitamina E, vitamina C o coenzima Q10
(110).
Es de importancia mencionar que se ha demostrado que
los pacientes con NAFLD pueden tener bajos sus niveles de
antioxidantes como la coenzima Q10 en sangre y que en pediatra
no es raro que los niveles de coenzima Q10 estn disminuidos, por
lo tanto, es recomendable suministrar coenzima Q10 en pacientes
159
peditricos con NAFLD (111).

Por otro lado, de sospecharse NASH o fibrosis heptica,
se ha observado que la asociacin de antioxidantes y silimarina
es una buena opcin. No hay que ignorar que se debe tratar
simultneamente los otros componentes del sndrome metablico
y optimizar las terapias, por ejemplo, si la intolerancia a la glucosa
est presente se debe considerar el uso de metformina (112), si por
el contrario la resistencia a la insulina o el hiperinsulinismo estn
presentes se puede utilizar la asociacin de silimarina + coenzima
Q10 (Kufer Q Forte) (ver el captulo de tratamiento de hgado
graso ms adelante).
No se puede dejar de mencionar que una de las complicaciones
del NAFLD, el sndrome metablico, tiene una prevalencia alta
en pediatra reportndose porcentajes que varan desde el 3.5% en
Asia, hasta el 20% en Amrica Latina en la poblacin peditrica
en general (113, 114) y elevndose hasta un 40% en nios o
adolescentes obesos (113). En un estudio en donde se hizo el
seguimiento a nios que tenan un solo componente del sndrome
metablico se encontr que el 26% de ellos desarrollaban ms
de tres componentes del mencionado sndrome en 25 aos (115).
Con una edad promedio de inicio de NAFLD o resistencia a la
insulina a los 12 aos, a los 37 aos los pacientes ya padecan
diabetes, hipertensin y enfermedad cardiovascular. Este estudio
demuestra, as, el riesgo de no tratar en pacientes peditricos la
resistencia a la insulina y el NAFLD. Un nio con hgado graso
no tratado es un futuro adulto hipertenso, diabtico o infartado
prematuramente.
Los criterios diagnsticos de sndrome metablico en
pediatra segn la OMS se describen en la TABLA # 16 (113,
116).
160
TABLA # 16. Criterios para diagnstico de sndrome metablico en

nios segn la OMC.
El sndrome metablico se define si 3 o ms de estas condiciones estn
presentes
IMC > percentil 95
Homeostasis anormal de glucosa: HOMA-IR > 2.5; o intolerancia a la
glucosa en ayuno 100-125 mg/100 m; o glicemia a las 2 horas en la curva
de tolerancia a la glucosa de 140-199 mg/100 ml
Presin arterial elevada: > percentil 95 (ver tabla en apndice 4 al final
del libro)
Elevacin de triglicridos: > 105 mg/100 ml en pacientes menores a 10
aos; y > 136 mg/100 ml en mayores de 10 aos
Disminucin de HDL: < 35 mg/100 ml
HIPERINSULINISMO, OBESIDAD
Y NAFLD EN NIOS
Se ha observado que la asociacin sobrepeso, obesidad,

hiperinsulinismo y NAFLD es comn en nios y adultos en
general (435, 439). Es muy probable que el sobrepeso inicial en
los nios y adolescentes (por una mala dieta o hipoactividad fsica)
desencadene primero una resistencia a la insulina, la cual puede
provocar hiperinsulinismo compensatorio. Este hiperinsulinismo
al principio solo se manifiesta en ayunas y es un predictor de
futuro sobrepeso (440). Al cronificarse contribuye al desarrollo
de obesidad (hiperinsulinismo + obesidad) la cual es de difcil
tratamiento y es resistente an a la dieta y al ejercicio produciendo
fcilmente el fenmeno de rebote (el paciente sube de peso
inmediatamente despus de perderlo) e identifica al paciente que
tiene fcil tendencia a aumentar de peso.
El hiperinsulinismo se acompaa generalmente de
hiperleptinemia y resistencia a la insulina. Esto sucede porque el
hiperinsulinismo es un inductor de una protena llamada SOCS-3
161
(Supresor of Cytokine Signaling) la cual es un inhibidor de la

va de transduccin de la leptina (441). Como consecuencia,
al aumentar la insulina en sangre, se produce resistencia a la
leptina lo que trae varias consecuencias: 1) se produce una
hiperleptinemia compensatoria que agrava la resistencia a la
leptina lo que desregula el centro de la saciedad en el hipotlamo
y el paciente aumenta su apetito y 2) la resistencia a la leptina
disminuye la termognesis provocndose obesidad o la tendencia
al sobrepeso.
Finalmente, la hiperleptinemia acompaada de
hiperinsulinismo profundiza la obesidad en nios, lo cual llevar a
NAFLD (435). El tratamiento ptimo de un nio con sobrepeso e
hiperinsulinismo es: dieta + ejercicio y un tratamiento encaminado
a cortar el crculo vicioso que comienza con resistencia a la insulina
y el hiperinsulinismo lo cual se consigue usando sensibilizadores
de la insulina como la silimarina o metformina. No hay que
olvidar que la resistencia a la insulina se acompaa de estrs
oxidativo por lo que se debe utilizar antioxidantes para evitar
el mismo. En casos de hiperinsulinismo algunos medicamentos
usados para reducirlos son: el diazxido, octreotide (435).
EL AUMENTO DE PREVALENCIA DE
OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y
NAFLD EN PEDIATRA
En comparacin con las dcadas del 60 y 70, en la ltima dcada

el porcentaje de nios con obesidad se ha triplicado. Por ejemplo,
entre 1963 a 1965 la prevalencia de obesidad era del 4.2% en
nios de 6 a 11 aos, pero de 1999 al 2000 la prevalencia fue del
15.8% (458). Este aumento no se esperaba y rebas cualquier
162
prediccin por lo que cumple la definicin de epidemia (un

aumento de ocurrencia de nuevos casos que excede a lo que se
esperaba en un perodo de tiempo determinado).
El aumento de prevalencia y severidad de la obesidad ha
ocurrido demasiado rpido para atribuirlo solamente a la gentica
(la prevalencia de la obesidad en adultos subi un 57% entre 1991
a 1999 y hoy el 60% de personas tienen sobrepeso (463). Modelos
de tendencias sobre la distribucin del Indice de Masa Corporal
desde 1960 hasta el 2000 sugiere que toda la curva se ha movido,
no solamente los extremos. Por lo tanto, factores ambientales
deben estar implicados y cualquier cosa que est ocurriendo est
afectando a todos y ahora.
Estudios epidemiolgicos han demostrado que entre
1977 y 1996 el porcentaje de individuos que consuman gaseosas
(fructosa) subi del 61 al 76% y la frecuencia de consumo se
increment de 1.96 porciones al da a 2.39, doblando el total de
caloras de gaseosas de 70 kcal a 189 kcal por da. Las gaseosas
son la segunda fuente de carbohidratos en personas de 2-18 aos
despus del pan (458).
Las gaseosas han incrementado el riesgo de obesidad,
diabetes mellitus tipo 2 y NAFLD en nios. Por ejemplo, la
prevalencia de diabetes tipo 2 entre 1980 y el 2002, ha tenido un
aumento de diez veces en nios (458) mientras que la prevalencia
de NAFLD ha aumentado hasta el 10% (40). En trminos
generales, en la poblacin peditrica la prevalencia de NAFLD
en nios se ha duplicado en la ltima dcada (464) Cul es la
causa de este incremento?
Es muy probable que exceso de consumo calrico sea el
causante de la alta prevalencia tanto de obesidad como de hgado
graso y es posible que la ingesta de fructosa (ver recuadro # 1)
en la forma de jarabe de maz (corn syrup) tenga mucha influencia
163
en este fenmeno, mucho ms si la fructosa es un carbohidrato

que aumenta per se la lipognesis heptica de novo y produce
directamente NAFLD sin necesidad de que primero se produzca
La fructosa destaca como alimento calrico. En 1900 se
consuma 15 gr al da, alrededor de 1994, se consuma 55 gr/
da y actualmente se cree que los adolescentes consumen 73 gr/
da de fructosa y la poblacin general 88 gr/da (420). Muchos
investigadores han implicado a la fructosa en el surgimiento de
la epidemia de obesidad, diabetes tipo 2 (420) y an NAFLD.
La mayora de estudios dirigidos en investigar esta hiptesis se
han basado en el consumo de gaseosas debido a que las mismas
contienen fructosa (en forma de jarabe de maz). En uno de estos
estudios se observ que en la poblacin peditrica el riesgo de
desarrollar obesidad y por lo tanto sndrome metablico o NAFLD
aumenta en un 60% por cada porcin adicional de gaseosas al da
(462).
La produccin de NAFLD por exceso calrico deriva
luego en el resto de complicaciones que se observa ligado a este
cuadro: resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, obesidad y los
componentes del sndrome metablico.
Por lo anotado se sugiere que el mdico recomiende
fuertemente que se evite el consumo de gaseosas, snacks, cereales,
frutas enlatadas y otros alimentos que contengan jarabe de maz o
saborizantes o colorantes artificiales.
Las opciones para el tratamiento del NAFLD, la resistencia
a la insulina y el hiperinsulinismo se tratan en el captulo # 10.
164
GLOMERULOPATIA RELACIONADA CON LA

OBESIDAD E HIPERINSULINISMO
Es importante mencionar que el hiperinsulinismo, que es una de

las manifestaciones de la resistencia a la insulina, consecuencia
directa a su vez del NAFLD, puede ser causa de una enfermedad
renal conocida como glomerulopata relacionada a la obesidad
que puede evolucionar a insuficiencia renal (469).
Esta enfermedad se desarrolla silenciosamente siendo
su primer signo una microalbuminuria (30 a 300 mg/24 horas)
que posteriormente puede complicarse con disminucin de la
filtracin glomerular y luego manifiesta proteinuria. Estudios
epidemiolggicos han reportado que los individuos obesos tienen
45% de aumento del riesgo de padecer proteinuria. Por lo tanto en
pacientes peditricos con sobrepeso, NAFLD y otros componentes
del sndrome metablico es importante valorar la microalbuminuria
en orina porque puede asociarse con enfermedad renal terminal o
enfermedad renal crnica en el futuro (482).
En estudios de seguimiento a largo plazo se ha visto que
los nios con sobrepeso tienen ms riesgo de tener enfermedad
renal terminal en edad adulta que los no obesos, siendo mayor el
riesgo mientras menor edad tenga el nio al iniciar su sobrepeso
(482). En un estudio de seguimiento por 21 aos a personas
con IMC de 25 a 30 se report que stos tenan 1.7 veces ms
riesgo (RR -relative risk-) de padecer enfermedad renal terminal,
mientras que si tenan un IMC de 30 a 35 el riesgo aumentaba a
3.5 y si el IMC era mayor a 40 el RR aumentaba a 7 (482).
La reduccin del peso, as como la correccin de la
resistencia a la insulina o hiperinsulinismo revierten el dao renal
de la glomerulopata relacionada a la obesidad (469) y evitan que
pueda terminar en enfermedad renal terminal a corta edad para el
paciente.
165
CONCLUSIONES
El NAFLD en pediatra no es raro y representa una

incidencia de hasta el 10%.
El mejor parmetro para medir sobrepeso y obesidad en
nios es el Indice de Masa Corporal.
El 70% de nios con obesidad tiene NAFLD.
Un nio con NAFLD es un futuro diabtico o hipertenso o
enfermo coronario.
El consumo de fructosa (gaseosas) es una causa importante
de NAFLD.
El hiperinsulinismo puede ser causa de obesidad o
glomerulopata.
166
CAPTULO 10
TRATAMIENTO DE HGADO GRASO Y
ESTEATOHEPATITIS
La estrategia para tratar el hgado graso se fundamenta en su
fisiopatologa y existen varias alternativas que pueden emplearse
dependiendo de la fase del NAFLD y sus sntomas acompaantes.
Varan desde el simple ejercicio fsico hasta el trasplante de hgado.
Las posibilidades teraputicas para el NAFLD se describen en la
TABLA # 17.
TABLA # 17. Principales tratamientos para el NAFLD (22, 312, 313)
Dieta, cambio de hbitos (baja de ingesta de fructosa) ejercicio

Antioxidantes: no enzimticos como: vitaminas E, C, betacarotenos,
coenzima Q10, asthaxantin, s-adenosil metionina, betaina, inductores de
enzimas antioxidantes como el sulforafano
Citoprotectores: UDCA (cido ursodeoxiclico) un derivado de los cidos
biliares. Se ha propuesto que reduce la apoptosis de hepatocitos.
Frmacos o medidas que aumentan la beta oxidacin: ejercicio, resveratrol
Frmacos con efectos anti-TNF-: curcumin (314)
Frmacos o medidas que reducen la lipognesis de novo: silimarina
Anorexigenos
Hipolipemiantes
Disminucin del tejido adiposo intraabdominal: frmacos con actividad
adrenrgica o bloqueadores de la fosfodiesterasa (cafena).
Sensibilizadores insulina: Metformina, tiazolidinedionas, silimarina,
resveratrol
Tratamiento del sobrecrecimiento intestinal (probiticos)
Trasplante de hgado
Tratamiento de la fibrosis: curcumin, antagonistas de la angiotensina
Frmacos que disminuyen la concentracin de RBP-4: fenretinide (91)
Ciruga: omentectoma, trasplante, baritrica.
167
Los tratamientos enumerados en esta tabla se pueden

agrupar por conveniencia segn la fase del desarrollo del NAFLD
en tres categoras como lo describiremos a continuacin.

1) TRATAMIENTOS PARA EVITAR LA

PRIMERA FASE DE NAFLD (ESTEATOSIS
SIMPLE): LA ACUMULACION DE GRASAS EN
EL CITOPLASMA CELULAR
La primera medida es evitar la obesidad intraabdominal y el exceso

de cidos grasos lo que se consigue a base de dieta y ejercicio.
De hecho se ha comprobado que ambos reducen la esteatosis y la
resistencia a la insulina. El objetivo de la dieta y el ejercicio es la
reduccin del peso en un 5 al 10% del valor inicial, pues se han
reportado varios estudios que esta medida disminuye la esteatosis
valorada por histologa (315).
Sin embargo, es ms importante reducir el tejido adiposo
intraabdominal que perder peso corporal como lo demostraron
algunos estudios en donde el ejercicio aerbico (por ejemplo,
ciclismo) redujo la esteatosis, al disminuir el contenido de tejido
adiposo abdominal sin necesidad de reducir el peso (316, 317).
Con el propsito de reducir el peso muchos mdicos
se apoyan en medicinas reductoras del mismo como los
anorexgenos, alimentos con fibra o laxantes los cuales no son
muy recomendados porque no tratan sntomas ms profundos
como la resistencia a la insulina o el hiperinsulinismo que estn
en el centro del problema del hgado graso.
Algunas dietas se han popularizado ms que otras y
en especial la dieta baja en carbohidratos (menor al 40% del
168
contenido calrico en carbohidratos o 30 gr por da) ha recibido

mucha atencin pues se ha demostrado que reduce los niveles
elevados de ALT (455). Algunas otras alternativas de manejo
diettico en NAFLD se resumen en la TABLA # 18.
TABLA # 18. Alternativas para el manejo diettico en NAFLD
Restriccin de la ingesta calrica a < 30 kcal/kg/da, y/o
Restriccin del contenido total de grasa a < 30% de la ingesta calrica, con
<10% de la ingesta calrica como grasas saturadas: de hecho la ingesta de
grasas poliinsaturadas a largo plazo (n-3 PUFA, 1 gr/da x 12 meses)
reduce el NFLDA valorado por el ultrasonido (318).
El inconveniente de este enfoque radica en que apenas el

25% de personas cumplen los objetivos de la dieta y ejercicio a
un ao (319) y sobre los 3 aos el porcentaje de cumplimiento es
menor al 5%. Con tazas tan altas de abandono y por lo tanto de
fracaso teraputico hay que cuestionar el verdadero papel de la
dieta y el ejercicio y es necesario entonces que el paciente tenga
una alternativa teraputica.
Adicionalmente, la dieta tiene un comportamiento de
prdida/reganancia de peso que sigue una curva en U lo que
nos habla que a largo plazo la dieta no solo no es muy eficaz como
terapia sino que se enfrenta al conocido efecto de rebote. (320).
En una serie de pacientes se observ que a 2 aos, sin importar si
el paciente realizaba dieta o ejercicio el peso que se perdi en los
primeros 12 meses se volva a recuperar en la mayora de casos.
Otro problema con la reduccin de peso por dieta es que la
prdida de peso no solo se hace a expensas del tejido adiposo sino
que del 15 al 25% de esta reduccin se debe a prdida de tejido no
adiposo principalmente muscular, el cual es un tejido importante
en la quema de caloras por el cuerpo (449). Una baja de msculo
hace que las caloras de la dieta que el paciente consuma no se
metabolicen y se depositen como grasa. Esto provoca que el
paciente tenga una tendencia volver a subir de peso.
169
El segundo enfoque es impedir la lipognesis de novo

y la sntesis de triglicridos provocada por la resistencia a
la insulina. Para ello se puede inhibir la IKK, la enzima que
produce resistencia a la insulina. Algunas sustancias actan
como inhibidores de la IKK como la silimarina o el resveratrol
(321).
El tercer enfoque es movilizar las grasas del hgado. Al
momento no se tiene una alternativa eficaz en ese sentido. A la
colina (un lpido) se le han atribuido cualidades movilizadoras
de la grasa puesto que es un componente de las VLDL (322), sin
embargo, no se ha demostrado utilidad prctica ya que lo que
est alterado en el NAFLD es el aumento de la lipognesis de
novo y no un defecto en la movilizacin de lpidos. De hecho, el
hgado graso per se ya se caracteriza por un aumento de secrecin
de las VLDL. La nica utilidad demostrada para la colina es en
enfermedades genticas en donde existe dficit en la sntesis de
colina, en cuyo caso el hgado no puede sintetizar VLDL y se
acumula de triglicridos. La administracin de colina en este caso
suple este dficit.
Un cuarto enfoque es mejorar la respuesta a la insulina
y/o aumentar la oxidacin de los cidos grasos. Mejorando la
respuesta a la insulina se corrige la sobrecarga de cidos grasos
que llegan al hgado debido al aumento de liplisis. Para ello se
cuenta con la metformina (323, 324), y el resveratrol, los cuales
se ha visto activan una enzima llamada AMPK (AMP Dependent
Kinasa) que aumenta la oxidacin de cidos grasos y por tanto la
sensibilidad a la insulina. Otros medicamentos sensibilizadores
de insulina son las tiazolidinedionas, aunque han existido reportes
que la pioglitazona no fue mejor que el placebo en el tratamiento
del NAFLD (325).
Finalmente existen enfoques miscelneos con el uso de
agentes reductores de lpidos como el gemfibrosil o las estatinas.
Un novedoso enfoque es la eliminacin del entorno que
170
lleva a la esteatosis y se refiere a la reduccin del tejido adiposo

intraabdominal. Con relacin a este ltimo punto hay que
mencionar que la liplisis, el almacenamiento de TGs y por tanto
el tamao de los adipocitos no solo se regula a travs de la insulina
sino tambin a travs de los receptores adrenrgicos va aumento
de AMPc y activacin de la protein kinasa A. Lo interesante es
que el tejido adiposo visceral es ms sensible a la liplisis que el
tejido perifrico y por tanto ante estmulos que aumentan el tono
adrenrgico como el ayuno o inhibidores de la fosfodiesterasa
se disminuye la grasa intraabdominal en mayor proporcin que
la perifrica (85, 326). El aumento de liplisis en los adipocitos
intraabdominales mejorara entonces el hgado graso al reducir
el tejido adiposo intraabdominal lo que evitara el entorno que
desencadena esteatosis. De hecho, se han reportado experimentos
en donde la ablacin de tejido adiposo intraabdominal elimina
la resistencia heptica a la insulina (326). No es de sorprenderse
entonces que una alternativa para el hgado graso podra ser el
aumento de la actividad adrenrgica con medicamentos como
la efedrina o el aumento de las concentraciones del AMPc va
inhibicin de la fosfodiesterasa con frmacos como la cafena,
teofilina, epigalocatequin, etc. Estudios en este sentido se estn
llevando a cabo.
REFLEXIONES SOBRE LA DIETA
Muchos estudios han demostrado que a los 3, 4 o 5 aos los

pacientes que redujeron su sobrepeso a base de dieta vuelven a
recobrar su exceso de peso (330) por qu ocurre as? Y si esto
sucede qu valor tiene la dieta en el tratamiento del hgado
graso?. De qu sirve la dieta si el aumento de peso y por tanto
el riesgo de NAFLD, hipertensin, diabetes y otras enfermedades
vuelve a aparecer?
171
La dieta y el ejercicio, muy recomendados por los mdicos,

es una utopa puesto que ms del 90% de pacientes los abandonan
como tratamiento a los dos aos de comenzados, siendo este
porcentaje an mayor en pacientes peditricos.
Parafraseando de otra manera, estos datos nos indican que
a los dos aos, el fracaso teraputico de la dieta y ejercicio es
del 90%. Por otro lado, las personas que gustan del ejercicio o
mantienen alimentacin sana son las personas que precisamente
no desarrollan hgado graso y por lo tanto no necesitan tratamiento
alguno. La dieta y el ejercicio, si bien es cierto son el tratamiento
ideal, en la prctica son inalcanzables para la mayora de personas
pues a largo plazo casi hay una desercin del 100% a este enfoque
teraputico.
La dieta y el ejercicio siempre y cuando se cumplan a
cabalidad disminuyen la esteatosis en el NAFLD porque mejoran
la resistencia a la insulina. Por lo tanto, una alternativa a la dieta
y el ejercicio son los sensibilizadores de la insulina, que si bien
es cierto no reemplazan la dieta y ejercicio, sin embargo se
constituyen en una excelente opcin en el tratamiento del NAFLD
a largo plazo y con poco porcentaje de abandono.
Por otro lado la dieta se enfrenta al problema del
rebote (el paciente sube ms de peso que lo que baj). Es muy
probable que el paciente con sobrepeso a pesar de que haga
dieta recobre el peso porque es resistente a la leptina o presenta
hiperinsulinismo. De hecho la mayora de personas obesas tienen
hiperleptinemia, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina
y/o hiperinsulinemia. Se ha observado que el exceso de IL-6, que
produce resistencia a la insulina, tambin origina resistencia a la
leptina. La fuente de este factor es el tejido adiposo hipertrofiado
y con inflamacin crnica intraabdominal (85). Lo que significa
que es difcil que un paciente mantenga su peso bajo si no
corrige la inflamacin crnica del tejido adiposo y si no se baja
la resistencia a la leptina, ya que solo en este caso se evitara la
obesidad de rebote.
172
Una de las causas por las que el sobrepeso y el NAFLD

pueden ser refractarios al tratamiento con la dieta es el
hiperinsulinismo. En este caso la insulina promueve el aumento
de peso porque tiene efectos orexgenos en SNC y aumenta el
depsito de grasa en adipocitos (327). Por lo tanto, en casos de
hiperinsulinismo tampoco la dieta es muy til si no se corrige la
causa de fondo.
Igualmente se ha observado que el hiperinsulinismo provoca
hiperleptinemia secundaria y que esta ltima conduce a resistencia
a la leptina. Por lo tanto, la reduccin del hiperinsulinismo con
medicamentos como la silimarina o metformina pueden en teora
corregir la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina y evitar el
fenmeno de rebote.
En resumen, la dieta no es suficiente en un paciente
con sobrepeso o NAFLD, se necesita una alternativa y los
sensibilizadores de la insulina como metformina, resveratrol,
silimarina cumplen su papel y mejoran los resultados de una dieta
o por s solos reducen de peso.
2) TRATAMIENTOS PARA EVITAR

LA SEGUNDA FASE DEL NAFLD
(ESTEATOHEPATIS SIN FIBROSIS): EL
ESTRS OXIDATIVO
La segunda fase o agresin al hgado se debe al exceso de

generacin de radicales libres. Para tratar esta fase se cuenta
con los barredores de radicales libres. Algunos estudios clnicos
han demostrado que se mejoran los parmetros histolgicos y
enzimticos del hgado con un tratamiento antioxidante (325, 329,
330). En uno de estos estudios en 240 pacientes los antioxidantes
fueron superiores a la pioglitazona en mejorar los patrones de
esteatohepatitis valorados por biopsia (43% vs 34%) (325). En
173
otro estudio los antioxidantes mejoraron la puntuacin de la

escala de fibrosis segn la biopsia en uno o dos puntos en el 48%
de casos (329).
Los antioxidantes pueden ser molculas simples o enzimas
antioxidantes. Entre las molculas simples tenemos la vitamina
E, el betacaroteno, la vitamina C, el glutatin. Sin embargo estos
compuestos, dependiendo del grado de estrs oxidativo, pueden
llegar a comportarse como oxidantes (llamados pro-oxidantes)
en vez de antioxidantes, lo cual hace que su uso sea mas bien
deletreo antes que beneficioso. Otro inconveniente del uso de
los mismos es que cuando se oxidan no se vuelven a regenerar
y permanecen es estado inactivado u oxidado hasta que son
eliminados por la orina.
Sin embargo existen dos antioxidantes especiales:
i. La coenzima Q10, la cual tiene las siguientes caractersticas

a) evita la formacin de RLs (este es un paso superior a
los antioxidantes convencionales b) se autoregenera y c)
regenera otros antioxidantes como la vitamina E oxidada
(265, 331, 332, 333). Todas estas cualidades hacen de
la Coenzima Q10 el antioxidante con mayor rango de
accin en comparacin a todas las sustancias mencionadas
anteriormente.
ii. El astaxanthin, el cual es un antioxidante que siendo ms
potente que la vitamina E tiene la propiedad adicional de
nunca convertirse en pro-oxidante.
Para poder entender cmo la coenzima Q10 evita la

generacin de radicales libres, cuyo principal representante es el
superxido es necesario describir brevemente cmo se produce el
mismo en las mitocondrias:
Las clulas, an en condiciones normales, son fuente
permanente de superxido como resultado de la degradacin,
174
en el interior de las mitocondrias, de la glucosa o los cidos

grasos. Durante este proceso se genera un flujo de electrones
que son transportados a travs varias protenas (especialmente
los citocromos) agrupadas en estructuras llamadas complejos
(complejo I, complejo II, etc) y que estn localizadas en la
membrana interna de las mitocondrias. Estas protenas funcionan
como alambres conductores de electrones. En este proceso
interviene tambin la coenzima Q10 como la nica molcula que
no es protena y que funciona como transportadora de electrones.
La importancia de este flujo de electrones es que participa en el
mecanismo energtico que produce ATP. Un exceso de oferta de
electrones (por exceso de AGs, por ejemplo), satura y bloquea
la accin transportadora de la coenzima Q10 y los citocromos
y como resultado los electrones gotean y se unen al oxgeno
(proveniente de la circulacin) produciendo el radical superxido
(un oxgeno con un electrn de ms). Si este proceso se exacerba
.
se produce un exceso de O 2 y por tanto estrs oxidativo celular.
.
Si la clula no controla este proceso, el O 2 pasa al espacio
intercelular y luego al plasma y se produce estrs oxidativo
sistmico.
La administracin de la coenzima Q10 evita este goteo
de electrones hacia el oxgeno y por tanto disminuye el estrs
oxidativo. El mecanismo por el cual la coenzima Q10 reduce el
goteo de electrones y por tanto mejora la produccin de ATP se
resume en la figura # 26
Una de las consecuencias del estrs oxidativo sistmico
es la oxidacin de las LDL las cuales son capturadas por
receptores localizados en el endotelio de las arterias comenzando
el proceso aterosclertico (334). Se puede intuir entonces que la
administracin de un antioxidante desacelerar este mecanismo
y se entiende el por qu la coenzima Q10 es til en bloquear el
proceso aterosclertico
Actualmente se estn empleando sustancias que activan
175
Produccin de RLs en Mitocondria y

Accin de CoQ en evitar su Produccin
Transporte de electrones
2
e-e- e-e-
CoQ CoQ
1
AGs Acetil
Glucosa CoA
e-e- e- e- ATP
CoQ
Complejo Complejo Complejo ATP
Complejo IV
I 2 III sintetasa
II
Succinato
Desde la circulacin: O2 O2 O2 O2 O2 H2O
Resistencia Exceso de electrones 4

-
e- e e- e- e-
a la insulina: e- Goteo de electrones
e - ee- - ee- - e -
CoQ CoQ e-
3 Exceso e - e-
sobrecarga e - 6
de AGs y glucosa
Acetil
- - e- ATP
CoA ee
CoQ e-
Complejo
7
ATP
Complejo e- Bloqueo por Coenzima Q10
I sintetasa
II - 6
e 4
Succinato
Estrs
e- O2
O
Desde la circulacin: O2 O2 O2 O2 O2
oxidativo
5
Un exceso de AGs y Glucosa produce exceso de electrones (e-)
La Coenzima Q10 no puede transportar el exceso de electrones y estos "gotean" y reaccionan con el O2 formando O2
La administracin de Coenzima Q10 mejora el transporte de electrones y se reduce la produccin de radicales libres
FIGURA 26.- 1) Los cidos grasos (AGs) y la glucosa que llegan a la clula
son metabolizados en las mitocondrias. Durante este metabolismo se produce
un flujo de electrones entre 5 complejos proteicos (la cadena trasnportadora
de electrones) que termina en la produccin de ATP y H2O. 2) La coenzima
Q10 (CoQ) es un transportador de electrones en este mecanismo. 3) En casos
de resistencia a la insulina hay exceso de AGs y por lo tanto una sobreoferta
de electrones los cuales en vez de ser usados para formar H2O y ATP 4)
gotean y forman 5) radicales superxido (osea un oxgeno con un electron
de ms) lo que 6) Produce estrs oxidativo y disfuncin mitocondrial que
reduce la sntesis de ATP. 7) La administracin de coenzima Q10 reduce este
goteo de electrones y se mejora la sntesis de ATP y evita la generacin de
radicales libres (RLs).
los genes de las enzimas antioxidantes. Estos representan un

paso adelante en el desarrollo de barredores de radicales libres
y actan induciendo la expresin de los genes de las enzimas de
fase I y fase II, es decir de las enzimas superxido dismutasa,
glutatin peroxidasa y catalasa, entre otras. Los antioxidantes
176
tradicionales neutralizan los RLs en base a una relacin de uno

a uno, es decir, una molcula anti radical libre reacciona con un
radical libre y ambos se destruyen, de tal manera que al final de
la accin antioxidante, el antioxidante se consume y hay que
volver a administrarlo nuevamente para que la accin contine.
Por el contrario, los inductores de la expresin de las enzimas
antioxidantes neutralizan los RLs de una manera constante pues
las mismas destruyen los RLs y no se inactivan en el proceso, de
tal forma que su accin contina mientras dure la vida media de
las enzimas.
Compuestos que activan la transcripcin de genes de
las enzimas de fase I y fase II y por tanto aumentan su sntesis
son los isotiocianatos y los polifenoles como el sulforafano
(335). Estos compuesto son antioxidantes ms potentes que los
convencionales.
3) TERCERA FASE: TRATAR LA

ESTEATOHEPATITIS CON FIBROSIS
Los estudios que demostraron que la fibrosis puede ser reversible

(336) han motivado a buscar sustancias que impidan la fibrosis
y la curen (337). En este sentido se ha encontrado que una
sustancia: el curcumin revierte la fibrosis. Este compuesto acta
bloqueando la va de transduccin del TGF- y por lo tanto evita
la sntesis de los componentes de la matriz extracelular como
el colgeno I. Igualmente induce un aumento de la MMPs lo
cual provoca el recambio y la disminucin del tejido fibrtico
(338). Adicionalmente se ha reportado que el curcumin induce
la apoptosis de las clulas estelares, las clulas fibrognicas del
hgado. Otra sustancia que bloquea la va de transcripcin del
TGF- y disminuye la produccin de colgeno es el naringenin
(339).
177
La silimarina tambin, aunque en menor grado, impide

y revierte la fibrosis. En este sentido, la inhibicin de la IKK
reduce la produccin de TNF-, lo cual reduce la secrecin de
TGF-.
Otros estudios han demostrado que los inhibidores del
sistema renina-angiotensina (inhibidores de la ECA, antagonistas
de la angiotensina II) (340) son capaces de reducir la fibrosis
heptica (341). Su accin se debe a que tienen un papel inhibitorio
sobre la activacin de las clulas estelares. Se conoce que la
angiotensina II estimula la proliferacin de las clulas estelares y
la produccin de colgeno, su bloqueo reduce la fibrosis (341).
TRATAMIENTO CON DOS O MAS FRMACOS
El tratamiento del NAFLD se puede sinergizar si se dan dos o ms

frmacos simultneamente. Por ejemplo, un sensibilizador de la
insulina (metformina o silimarina) + un antioxidante (coenzima
Q10 o vitamina E) da mejores resultados que si se usa solo un
sensibilizador de la insulina o solamente un antioxidante (342,
415). La razn es que se atacan simultneamente las dos fases del
dao heptico. En casos de fibrosis una buena opcin es unir un
sensibilizador de insulina + un antioxidante + un antifibrognico
(como el curcumin).
Si existen patologas acompaantes como hipertensin o
diabetes es mejor aprovechar las propiedades benficas de cada
terapia sobre el hgado. Por ejemplo, en pacientes hipertensos los
antagonistas de la angiotensina II han demostrado propiedades
antifibrticas y en diabticos la metformina ha demostrado que
aumenta la sensibilidad de la insulina.
La figura # 27 resume los principales tratamientos y su
sitio de accin de acuerdo a la fisiopatologa de produccin del
NAFLD.
178
Tratamientos de NAFLD
Ejercicio 2
AGLs: cidos grasos libres Dieta
RLs: Radicales Libres Activadores Resveratrol
TGF: transforming growth Obesidad intraabdominal AMPK
Agonistas
1 1 Resistencia
B-Adrenergicos
IL-6, TNF- Heptica a la
Inhibidores fosfodiesterasa
insulina
1 Silimarina (Kufer Q) 3
Activacin
Aumento Resveratrol
Resveratrol 3 Resistencia Clulas Lipogenesis Metformina
Silimarina (Kufer Q) Perifrica Kufer
Metformina Insulina
4
Esteatosis Hipertrigliceridemia
7
AGLs RLs
Hipolipemiantes
Lipotoxicidad
Estrs Coenzima Esteatohepatitis
oxidativo Q-10 Fibrosis
5 Cirrosis
Diabetes (Kufer Q)
Disfuncin Astaxanthin
Endotelial Curcumin 6
TGF
FIGURA 27.- 1) La obesidad intraabdominal es un estado inflamatorio

crnico subclnico la cual es fuente de TNF- e IL-6 que produce resistencia
heptica a la insulina y aumento de lipognesis. 2) La primera opcin de
tratamiento sera corregir la obesidad intraabdominal con dieta, ejercicio,
resveratrol, etc. lo cual reduce la produccin de TNF- e IL-6. Si ya se ha
producido esteatosis y resistencia a la insulina la siguiente opcin de
tratamiento son 3) los sensibilizadores a la insulina como la silimarina o la
metformina 4) El TNF- y la IL-6 activan las clulas de Kupffer las cuales
son fuentes generadoras de RLs y sustancias fibrognicas que llevan a
esteatohepatitis. 5) La coenzima Q10 bloquea los RLs y evita la
esteatohepatitis 6) El curcumin bloquea la fibrognesis, evita la fibrosis e
inclusive la revierte. 7) Los hipolipemiantes podran reducir en teora la
esteatosis al reducir los lpidos sanguneos.
TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA A LA
INSULINA
La prevalencia en la poblacin general de la resistencia a la

insulina se ha calculado que es del 45% (143) (muy cercana a la
del hgado graso), lo cual la convierte en un problema de salud
179
pblica que demanda su tratamiento oportuno.
Las alternativas teraputicas para este cuadro son:

1) Ejercicio: Disminuye los AGs en sangre. El ejercicio
induce la actividad de la enzima AMPK la cual es un
sensibilizador de la insulina.
2)Sensibilizadores de la insulina por bloqueo de la
IKK: resveratrol (168), berberina (344) y silimarina
(168):
3) Sensibilizadores de la insulina por otros mecanismos:
la metformina, las estatinas, las incretinas (343) y los
inhibidores de la PPAR (tiazolidinedionas).
4) Medicina alternativa: cidos grasos poliinsaturados,
extracto de cinnamon, dieta con fibra, protena de soya, el
cromo (274).
PREVENCIN DEL HGADO GRASO
Se ha descrito el tratamiento del NAFLD cuando el mismo ya

est presente, sin embargo, es posible prevenirlo?, vale la pena
hacerlo?.
Definitivamente, en medicina es mejor prevenir una
enfermedad que tratarla. La mejor forma de prevenir el NAFLD
es cambiando el estilo de vida de las personas, recomendando
ejercicio y dieta normocalrica, evitando sustancias como el
exceso alcohol (el alcohol en ciertas cantidades tiene efectos
beneficiosos como se menciona en el captulo 4), el cigarrillo,
el consumo de fructosa (gaseosas, snacks, mermeladas, etc)
medicamentos de uso crnico como aspirina o anticonceptivos.
Pero qu hacer en casos en donde estas medidas no funcionan o
son insuficientes como en hepatitis, diabetes tipo I, dislipidemias
hereditarias, enfermedades autoinmunes o simplemente el
180
envejecimiento?
Por otro lado, qu medidas tomar si el paciente abandona
el ejercicio o la dieta o estamos ante un paciente artrsico o muy
anciano que sea incapaz de hacer ejercicio?
Ante estos casos se necesita una alternativa teraputica y
aqu es donde cumplen su papel los sensibilizadores de la insulina
o los antioxidantes. La prevencin del NAFLD es importante
pues al hacerlo tambin evitamos que aparezca la resistencia
perifrica a la insulina, la prediabetes, la diabetes y especialmente
las enfermedades cardiovasculares como la hipertensin.
Muchas veces el mdico recomienda calcio para prevenir
la descalcificacin, multivitaminas para la fatiga, vitamina C
para el sistema inmune, como terapias preventivas para varias
enfermedades como la osteoporosis, la anemia o infecciones. Sin
embargo, ninguna de estas enfermedades tiene tantas connotaciones
ni estn relacionadas con una mortalidad elevada como lo est el
hgado graso. De ah que, est plenamente indicado y justificado
dar una terapia preventiva para NAFLD. Ms an en pacientes
peditricos en donde un NAFLD no tratado o no evitado puede
dar origen a un paciente diabtico o hipertenso a la corta edad de
40 aos como se expuso anteriormente en este libro.
Muchos son los factores de riesgo en la produccin de hgado
graso en general, por lo que amerita su profilaxis especialmente
en casos de:
Personas con sobrepeso (incluyen nios).

Pacientes geritricos o con inactividad fsica.
Personas con prediabetes (glucosa en ayuno de 100 a 125
mg/100 ml).
Personas con hipertrigliceridemia (sobre 150mg/100ml).
Personas que consuman crnicamente: anticonceptivos,
antidepresivos, antiinflamatorios o antihipertensivos.
Alcohlicos.
181
Familiares en primer grado de diabticos.

Diabticos.
Fumadores crnicos: se ha observado que este tipo
de pacientes desarrollan resistencia a la insulina o
hiperinsulinismo en mayor frecuencia que grupos
controles (445). Esto a su vez es factor de riesgo de
NAFLD. El mecanismo implicado probablemente se
deba a la gran cantidad de RLs que un fumador crnico
introduce a su cuerpo con el consumo de cigarrillo.
Los RLs activan la produccin de TNF- que lleva a
Personas con apnea obstructiva del sueo.
CONCLUSIONES
La dieta y el ejercicio como tratamiento del NAFLD son un

fracaso hasta en el 90%.
Los sensibilizadores de la insulina disminuyen la
lipognesis de novo y mejoran el NAFLD en su primera
fase.
La silimarina y la metformina son sensibilizadores de la
insulina.
Los antioxidantes como la coenzima Q10 son muy tiles
para neutralizar la segunda fase del NAFLD (estrs
oxidativo).
La curcumina disminuye la fibrosis heptica.
182
CAPTULO 11
ACCIN FARMACOLGICA Y CLNICA DE
ALGUNOS DE LOS FRMACOS USADOS EN
NAFLD
Es necesario revisar los mecanismos por los cuales ciertos
frmacos actan mejorando el NAFLD y la resistencia a la
insulina. Por ello se describir el mecanismo de accin de los
principales
ACCIONES
TERAPUTICAS
DE LA SILIMARINA
Muchas acciones farmacolgicas se han reportado con la

silimarina algunas se deben a su propiedad anti IKK y otras a
un efecto antioxidante (345) que ha sido demostrado en varios
estudios.
Las acciones clnicas y mecanismos de accin que explican los
efectos teraputicos de la silimarina son los siguientes:
1) Corrige la resistencia a la insulina al bloquear la IKK

(168, 346)
2) Disminuye esteatosis pues al disminuir la resistencia
heptica a la insulina reduce concomitantemente la
lipognesis (347, 348).
3) Disminuye el grado de inflamacin en la esteatohepatitis.
Esta accin se produce de una manera indirecta. Al mejorar
183
la resistencia a la insulina, disminuye la produccin de RLs.

Los RLs activan una enzima redox-sensible: la JNK la cual
activa el factor de transcripcin NF-K, el cual controla la
produccin de un panel de genes inflamatorios, entre ellos
estn el TNF-, la IL-6 y la ciclooxigenasa 2 (COX2). La
baja de RLs por tanto resulta en la inhibicin de la sntesis
de prostaglandinas y leucotrienos (349) La silimarina acta
tambin como antioxidante directo y evita la activacin del
NF-K por los RLs (226). Se ha detectado tambin que la
silimarina tiene una accin anti-citocromo P450 (350) y por
esta va reduce adicionalmente la produccin de los RLs.
Por otro lado, la IKK tambin activa el NF-K y a su
vez ste aumenta la produccin de TNF- que activa la
IKK. Se establece as un crculo de retroalimentacin
positiva entre el IKK y el TNF- en donde la accin de
uno refuerza al otro (178). Un exceso de TNF- lleva a
resistencia a la insulina y estrs oxidativo. La silimarina al
bloquear la IKK corta este crculo vicioso.
4) Disminuye el grado de fibrosis: al bajar los niveles de
TNF-, reduce los niveles de TGF- y por tanto reduce la
sntesis de colgeno y la fibrosis (226). En un estudio la
silimarina redujo la fibrosis del hgado en un 35% (351).
5) Evita la activacin de las clulas Kupffer, pieza clave en
el desarrollo de NAFLD (345, 390).
Muchos estudios clnicos (352) y meta anlisis han confirmado
estos hallazgos experimentales y estadsticamente se ha
observado que la silimarina baja la mortalidad por causas
hepticas hasta en un 70% (353).
La figura # 28 describe cmo la silimarina acta en la

correccin del NAFLD.
184
Mecanismo de Accin de la Silimarina

8 1
Resistencia Bloqueo por Resistencia TNF-
a la Silimarina a la
insulina insulina
-P
6 3
Destruccin
IKKB 2 Retroalimentacin
de IRS
8 positiva
8
Bloqueo por Bloqueo por
Silimarina Silimarina
5 4
IL-6 NF-KB
TNF-
TGF COX2 5
PGs e Retroalimentacin
Colgeno 7
inflamacin positiva
Fibrosis RLs
FIGURA 28.- 1) El TNF- se une a su receptor y lo activa 2) esto produce a
su vez la activacin de una fosforilasa de aminocidos serina llamada IKKB.
3) La IKKB fosforila el receptor de la insulina y lo inactiva 4) La IKKB
fosforila el factor de transcripcin NF-KB y lo activa 5) lo cual aumenta los
niveles de IL-6 y COX 2 6) La IL-6 aumentada desencadena un proceso de
destruccin del IRS y por tanto bloquea el receptor de la insulina. 7) La COX
2 produce RLs e inflamacin los cuales a su vez aumentan los niveles de
NF-KB cerrndose as un crculo vicioso. 8) La silimarina al bloquear la
IKKB reduce la resistencia a la insulina y por lo tanto la lipognesis de novo.
Igualmente reduce los niveles de IL-6 y NF-KB. Se produce entonces
mejora del NAFLD y la esteatohepatitis.
Clnicamente, la silimarina reduce los niveles de

ALT y otras pruebas hepticas (354) y mejora la esteatosis
comprobado por biopsia (347, 348), reduce la mortalidad debida
a enfermedades hepticas (355), mejora las pruebas funcionales
hepticas en hepatitis C crnica (356), reduce la incidencia de
185
encefalopata heptica (357), en pacientes cirrticos con diabetes

reduce su dosis de insulina en un 25% (357), mejora la resistencia
a la insulina (358) y reduce el hiperinsulinismo (188). Asimismo,
en pacientes con hepatitis aguda reduce el grado de fatiga, el
ndice de ictericia, coloracin de la orina, sensibilidad heptica y
bienestar general como lo report un estudio en 1.140 pacientes
(359, 360)
En una recopilacin en 2018 pacientes la silimarina
protegi el hgado del dao ocasionado por intoxicacin con
amatoxin derivada de varias especies de hongos (361). En otro
estudio mejor las pruebas funcionales hepticas en 97 pacientes
alcohlicos en un estudio doble ciego (361) y se ha visto accin
hepatoprotectora en diabticos (362).
El rango de dosis en los que se obtuvieron estos efectos
fue de 240 a 900 mg dividido en 2 dosis diarias (352). A dosis
de 1500 mg/da puede producir efectos laxantes (ver frmula de
352).
ACCIONES
TERAPUTICAS
DE LA COENZIMA Q-10
Su principal accin es evitar la produccin y neutralizar los RLs

(333). Tiene una potencia antioxidante 150% superior a la vitamina
E y posee accin autoregeneradora y adems regeneradora de la
vitamina E oxidada (331, 332, 363). La accin sobre la vitamina
E es de recalcar pues ampla el poder antioxidante de la misma
(453) sobre todo en la proteccin de la destruccin de membranas
celulares por oxidantes. La figura # 29 describe la accin
regeneradora de la vitamina E y su cualidad autoregeneradora.
186
FUNCIN REGENERADORA DE ANTIOXIDANTES

DE COENZIMA Q10 Y LA VITAMINA E
R-SH 1
H2O Eliminacin por rin
R-S-S-R H2O
RLs
Vit-E-O.
1 CoQ10H2
SOD
2 3 4
Vit-E-OH
H+ CoQ10
Regeneracin
.
Vit E oxidada O2
CoQ10. 4
3 NAD
Autoregeneracin
NADH O2 CoQ
FIGURA 29.- El mecanismo antioxidante de la coenzima Q10 explicada en

ms detalle. 1) La vitamina E neutraliza los radicales libres y se inactiva y es
eliminada del cuerpo por los riones. 2) La coenzima Q10 reducida
(CoQ10H2) es capaz de regenerar la vitamina E solamente a expensas de su
oxidacin, sin embargo 3) a travs de la enzima CoQ deshidrogenasa que usa
NADH como cofactor y O2 se autoregenera. 4) Este proceso genera
superxido (O 2) el cual es metabolizado por la enzima superxido dismutasa
(SOD) hasta agua. De esta forma la coenzima Q10 reduce los niveles de
radicales libres (RLs).
Su accin antioxidante tiene diferentes efectos

teraputicos no solo en la segunda fase del desarrollo NAFLD que
conduce a NASH sino tambin en el estrs oxidativo sistmico, la
disfuncin endotelial, la oxidacin de las LDL y la resistencia a la
insulina. Un estudio demostr que pacientes con NAFLD tienen
aumentados los marcadores de estrs oxidativo reflejado como
un aumento del malondialdehido y una disminucin de los valores
sricos de coenzima Q10 y estos valores se correlacionaron
negativamente con el grado de actividad necroinflamatoria y
fibrosis en el hgado, as como con el grado de resistencia a la
insulina (67).
187
Dada su accin antioxidante potente, disminuye el grado

de la disfuncin endotelial y de esta manera se entiende el por
qu la coenzima Q10 puede reducir levemente la presin arterial
(364, 365). Igualmente al bloquear los RLs evita la activacin de
NF-K y por ende disminuye la produccin de TNF- lo que se
traduce en una mejora de la resistencia a la insulina.
Otros estudios han demostrado que la coenzima Q10 es
capaz de impedir la formacin de megamitocondrias en el hgado
y por tanto disminuye la produccin de RLs al mismo tiempo
que aumenta la produccin de ATP (209, 210, 211). Se cree
que la formacin de megamitocondrias es el proceso que causa
disfuncin celular y apoptosis de los hepatocitos profundizando el
dao heptico del NASH. Al impedir la coenzima Q10 el proceso
de apoptosis se convierte en un eficaz hepatoprotector.
A continuacin se detallan los efectos que la coenzima Q10
produce en el organismo:
1) Evita la produccin excesiva de NF-K y TNF-

desencadenada por los RLs y por tanto disminuye la
inflamacin de la esteatohepatitis (366, 367). Los RLs y
la inflamacin son dos caras de la misma moneda. Donde
est la una est la otra. Esto se debe a que los RLs activan
la produccin de citoquinas pro-inflamatorias como IL-6,
IL-2, TNF-, las cuales a su vez aumentan la sntesis de
COX2 y de prostaglandinas que son los mediadores de
la inflamacin. Por otro lado, la inflamacin significa
infiltracin de polimorfonucleares y produccin de ms RLs.
Los dos procesos se sinergizan mutuamente y aumentan en
intensidad el uno con el otro.
2) Evita la segunda fase del dao heptico al disminuir el
estrs oxidativo valorado segn la disminucin en sangre
de malondialdehido (368) y posteriormente la necrosis
188
heptica que se produce por exceso de RLs (369). Al

respecto, muchos estudios clnicos han demostrado la
mejora del NAFLD y NASH con antioxidantes (329, 330).
El efecto antioxidante de la coenzima Q10 tambin se debe
a que aumenta los niveles de enzimas antioxidantes como
la catalasa (370) y la superxido dismutasa (371)
3) Evita la disfuncin endotelial preservando el ON (265,
266, 267, 372). Un estudio clnico doble ciego demostr
que el uso de coenzima Q10 por 12 meses mejoraba en los
pacientes el flujo sanguneo braquial (un parmetro que
mide el grado de disfuncin endotelial) unas 4 veces en
relacin al placebo (p < 0.005) (373). Un meta-anlisis
de Coenzima Q10 en el tratamiento de hipertensin que
abarc 12 estudios clnicos determin que los pacientes
que tomaron coenzima Q10, 100 mg/ da por 10 semanas
mejoraron su disfuncin endotelial, y redujeron su presin
sistlica hasta en 17 mm de Hg y la diastlica hasta en 10
mm de Hg (374). Este cambio se dio paralelamente a un
aumento de las concentraciones sricas de coenzima Q10.
4) Evita la oxidacin de las LDL y evita el proceso
aterosclertico (375, 376). Algunos estudios clnicos
han demostrado que el uso de coenzima Q10 sola o
en combinacin con estatinas previno el desarrollo de
aterosclerosis coronaria posiblemente debido a que disminuy
el estrs oxidativo en un 30% y el ndice de aterogenicidad
en un 23% (377, 378). Otro estudio demostr que el uso
de coenzima Q10 por 6 meses disminuy el contenido de
lipohidroperxidos (una medida de la concentracin de
radicales libres) de las LDL. En este estudio doble ciego, un
grupo de pacientes recibi pravastatina + placebo y el otro
pravastatina + coenzima Q10 por 6 meses. Se tom una
muestra de sangre y se analiz el contenido de perxidos
189
lipdicos en las LDL. El grupo que recibi coenzima Q10

redujo en un 80% la concentracin de perxidos lipdicos
en las LDL mientras que el grupo placebo aument en 30%
su contenido de perxidos (379). En vista de que las LDL
oxidadas son aterognicas se entiende la razn por la cual
la coenzima Q10 tiene un papel antiaterognico.
5) En un estudio doble ciego se demostr que la coenzima
Q10 reduce los niveles de insulina en ayuno y la tolerancia
a la glucosa luego de 8 semanas de tratamiento (380).
Otros estudios clnicos demostraron acciones protectoras

de la coenzima Q10 como antioxidante en la degeneracin
macular y enfermedades neurodegenerativas (372, 364).
Las dosis a las que se obtuvieron estos efectos variaron
entre 30 mg a 200 mg (368, 372, 374).
La figura # 30 describe los mecanismos de accin de la
coenzima Q10 y explica su accin anti-disfuncin endotelial y anti-
aterosclertica.
ACCIONES
TERAPUTICAS
DEL RESVERATROL
Esta sustancia fue la primera en demostrar accin sobre un grupo

de enzimas llamadas Sirtuinas. Las Sirtuinas son enzimas que
activan y controlan la actividad de otras enzimas por medio de
una accin acetiladora (a diferencia de las tradicionales enzimas
que son fosforiladoras). Las Sirtuinas, en especial la SIRT1 (Silent
Information Regulator Two ortholog 1) aumenta la oxidacin de
190
Mecanismo de Accin de Coenzima Q

Beta oxidacin 1
Exceso de AGs, Goteo de electrones 1
CoQH2 evita formacin de O 2
O
glucosa y produccin de O 2:
O
Mitocondria
NADPH oxidasa CoQH2 neutraliza O 2
Produccin Produccin
O
Xantin oxidasa
de RLs O2 Neutralizacin por Vitamina E
O
NO sintetasa
2
Oxidacin
O 2 + Vitamina E-H 3
O
2 de Vitamina E,
Vitamina C
Vitamina E oxidada +CoQH2
H2O
CoQH2 regenera Vit E
CoQ oxidada + Vitamina E-H
3 oxidada para que siga SOD
funcionado como
antioxidante CoQ oxidada + O2 O2
O
4 Autoregulacin
CoQH2
5
8
5
Sntesis de ATP y
Protege ON Eliminacin del estrs oxidativo
Secrecin insulina
NF-KB 7
Presin Evita RLs
arterial oxidacin 6 Formacin
LDL 9 megamitocondrias
Efecto
CoQH2: Coenzima Q reducida antiinflamatorio Efecto
AGs: Acidos grasos Formacin protector
ateroma celular ATP 8
O 2: Superxido
O
antiapoptosis
SOD: Superxido dismutasa
9
ON: Oxido ntrico Mejora NASH y Resistencia a la Insulina
FIGURA 30.- 1) La coenzima Q10 evita la produccin de superxido de las
mitocondrias. 2) Por otro lado el superxido oxida la vitamina E, sin
embargo, 3) la coenzima Q10 regenera (reduce) la vitamina E oxidada y
finalmente 4) la coenzima Q10 reacciona espontneamente con el O2 y se
auto regenera. Debido a todas estas reacciones la coenzima Q10 5) evita el
estrs oxidativo y conserva las concentraciones de ON y explica su leve
efecto antihipertensivo 6) evita la oxidacin de las LDL 7) evita la formacin
de megamitocondrias en hepatocitos y 8) mejora la sntesis de ATP. 9) Al
reducir el estrs oxidativo se obtiene un efecto antiinflamatorio lo que mejora
el NASH.
191
los cidos grasos en las mitocondrias sin producir exceso de RLs

(381). En condiciones normales si una clula aumenta su oxidacin
de cidos grasos aumenta concomitantemente su produccin de
RLs, sin embargo, con el resveratrol no sucede aquello. La razn
es porque el resveratrol activa la biognesis mitocondrial (382).
Es decir aumenta el nmero de mitocondrias por clula, de tal
manera que la oxidacin de cidos grasos se aumenta porque
existen ms mitocondrias para metabolizarlos evitndose la
sobreoferta de cidos grasos a la cadena respiratoria. El aumento
de la biognesis de las mitocondrias es un proceso normal. Ocurre,
por ejemplo, cuando se hace ejercicio. El aumento de ejercicio a
largo plazo aumenta el nmero de mitocondrias en el msculo
para optimizar la fosforilacin oxidativa y la produccin de ATP.
El mecanismo en este caso es la activacin de un cofactor de
transcripcin llamado el PGC-1 alfa el cual se activa cuando hay
baja de ATP (382). Tanto el ejercicio como el resveratrol activan
este factor.
La SIRT1 tambin controla la gluconeognesis heptica y
su hipofuncin produce aumento de los niveles de glucosa (407),
resistencia a la insulina (397), aumento de la lipognesis heptica
y esteatosis (398).
Otra de las acciones del resveratrol es la de inhibir la IKK e
inhibir la fosfatasa PTP-1B para aumentar la sensibilidad del
receptor a la insulina y evitar la resistencia a la insulina (168,
394).
Debido a estas acciones el resveratrol es de utilidad para
tratar la resistencia a la insulina (por bloqueo de la IKK y la
PTP-1B) (382) y el NAFLD (por aumento de la beta oxidacin
de AGs) (383).
192
ACCIONES
TERAPUTICAS
DE CURCUMIN
El curcumin y sus metablicos (385) son sustancias que disminuyen

la fibrosis actuando en varios niveles:
1) bloquea la activacin de las clulas estelares.

2) produce apoptosis de las clulas estelares y
3) evita la produccin de matriz extracelular (225).
A nivel molecular se ha visto que el curcumin:
1) evita que el receptor del TGF- se active bloqueando

su va de transduccin (314) lo cual impide el exceso de
produccin de matriz extracelular
2) evita la activacin de la NF-K lo cual colabora en la
apoptosis de las clulas estelares (384)
3) estimula la produccin de las enzimas antioxidantes de
fase II (386) y,
4) aumenta la sntesis de la metaloproteinasas, reducindose
as la fibrosis (338).
En estudios experimentales en animales se ha demostrado

que el curcumin es capaz de revertir la fibrosis heptica (225).
El tratamiento con curcumin disminuye la expresin de -SMA
(Smooth Muscle Actin) un marcador de la fibrosis que est elevado
en pacientes con fibrosis de hgado (387).
193
ACCIONES TERAPUTICAS DE OTROS

FRMACOS
Metformina: activa la AMPK y mejora la resistencia a la

insulina.
Tiazolidinedionas: sensibiliza la accin de la insulina va
reducir la concentracin de AGs
Fenretidine; bloquea la RBP-4
Aztaxanthin: un antioxidante que tiene efectos farmacolgicos
similares a la coenzima Q10.
CONCLUSIONES
El mecanismo de accin de la silimarina es bloquear la

IKKB.
La coenzima Q10 regenera la vitamina E oxidada.
La coenzima Q10 evita la disfuncin endotelial.
El resveratrol mejora la resistencia a la insulina al activar
la AMPK.
194
CAPTULO 12
ASOCIACIN DE FRMACOS CONTRA EL
NAFLD Y LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Innumerables estudios clnicos reportan que los sensibilizadores de
la insulina o los antioxidantes, administrados independientemente
a las dosis adecuadas son un tratamiento eficaz en el NAFLD y
la resistencia a la insulina y queda implcito que la unin de los
dos agentes tendr acciones sinrgicas en el tratamiento de estas
entidades. En el captulo 13 se presentan los resultados de los
principales estudios clnicos que confirman este concepto y las
dosis a las que obtuvieron estos efectos. Muchos de estos estudios
revelan que los antioxidantes a dosis adecuadas pueden revertir la
disfuncin endotelial y tener ciertos efectos antihipertensivos.
Uno de los medicamentos que tiene la unin de la
silimarina y coenzima Q10 a las dosis adecuadas para poder
obtener resultados clnicos satisfactorios es el Kufer Q Recargado.
Este medicamento a dosis de 2 cpsulas por da proporciona sobre
los 300 mg de silimarina que es la dosis mnima que se necesita
para observar efectos teraputicos en el NAFLD. Igualmente a
esta dosificacin proporciona las dosis mnimas de coenzima
Q10 (60 mg) con las que se ha visto disminucin del estrs
oxidativo, apoptosis celular y mejora en la disfuncin endotelial
(ver captulo 13 sobre estudios clnicos para mayor informacin
al respecto).
Por lo tanto es importante describir ms ampliamente este
producto.
195
KUFER Q RECARGADO
El Kufer Q recargado une la accin de la silimarina con la de

la coenzima Q10 para combatir las 2 fases del dao heptico,
esto es 1) la esteatosis simple (depsito de grasas que sobrepasan
el 5% del peso del hgado) y 2) el estrs oxidativo que lleva a
esteatohepatitis y cirrosis. Lo caracterstico de Kufer Q recargado
y que lo hace nico es que combina dosis elevadas de silimarina y
coenzima Q para alcanzar las dosis requeridas para obtener efectos
reductores de la esteatosis y combatir el estrs oxidativo en el
hgado (170 mg de silimarina y 30 mg de Coenzima Q por cpsula
cada 12 horas). Con estas dosis tambin se obtiene una mejora de
la resistencia a la insulina, reflejada por una disminucin del test
HOMA-IR o del hiperinsulinismo.
Se debe aclarar que la silimarina y la coenzima Q10
producen dichos efectos teraputicos cuando se los administra
en dosis iguales o superiores a 300 mg de silimarina y 60 mg de
coenzima Q por da (es decir 1 cpsula de Kufer Q recargado dos
veces al da) y por un plazo que no debe ser menor a seis meses
y ptimamente de un ao. Dosis inferiores y perodos menores
de tratamiento han disminuido la eficacia del tratamiento y en
ocasiones no se han obtenido los efectos deseados como lo han
demostrado muchos estudios.
A la dosis y por los perodos recomendados, el Kufer Q
recargado a nivel heptico produce lo siguiente:
Elimina o reduce la esteatosis.

Evita el desarrollo hacia la esteatohepatitis y, si ya el
paciente tiene esteatohepatitis y fibrosis:
Puede revertir la fibrosis aun en casos de cirrosis.
196
A nivel extra-heptico:
Mejora la resistencia a la insulina
Reduce los niveles de hiperinsulinismo cuando que sean
secundarios a una resistencia a la insulina. Por lo tanto el
Kufer Q recargado es til tambin en pacientes con sndrome
de ovario poliqustico en caso de que esta enfermedad est
acompaada de hiperinsulinismo (50 a 60% de los casos) o
en casos de obesidad acompaada de hiperinsulinismo
En pacientes con sndrome metablico y resistencia
a la insulina, mejora los parmetros de los factores de
riesgo cardiovascular como la resistencia a la insulina, la
disfuncin endotelial, la dislipidemia y la tolerancia a la
glucosa.
MECANISMO DE ACCIN
Silimarina: Al ser un inhibidor de la enzima IKK evita el bloqueo

del receptor de la insulina y mejora la sensibilidad a la misma.
Esto se traduce en una disminucin de la lipognesis de novo
en el hgado y una reduccin o eliminacin de la esteatosis. Al
mejorar la sensibilidad a la insulina corrige el hiperinsulinismo.
Dado que el IKK tambin aumenta la expresin del factor de
transcripcin NF-K y ste a su vez incrementa los niveles de
la enzima COX2 y de la IL-6, la silimarina al bloquear la IKK
reduce los niveles de NF-K y ejerce la accin antiinflamatoria y
antifibrtica en hgado encontrada en varios estudios.
Coenzima Q10: Al ser un antioxidante potente evita el estrs

oxidativo y por tanto tiene acciones en la disfuncin endotelial
(preserva la biodisponibilidad de ON y por tanto conserva sus
funciones) y en el proceso de aterosclerosis (evita la formacin
de LDL oxidada y previene su unin al receptor LOX-1), tambin
197
impide que se produzca TNF- y por esta va contribuye a mejorar

la resistencia a la insulina. A nivel heptico evita la segunda fase
del NAFLD y por tanto impide su progresin a NASH.
PRESENTACIONES
KUFER Q RECARGADO
Viene en cpsulas que contiene 170 mg de silimarina y 30 mg de
coenzima Q10
KUFER Q FORTE
Es otra presentacin de Kufer Q (silimarina 140 mg, coenzima
Q10, 10 mg), su menor dosificacin puede ser utilizada como
profilaxis del hgado graso o despus del consumo de alcohol o
comidas hipercalricas.
Los pacientes en riesgo de desarrollar NAFLD son los candidatos
para la administracin de este producto (obesos, alcohlicos,
fumadores crnicos, pacientes geritricos, etc)
KUFER Q-C SOBRES

Es otra presentacin de Kufer Q (Vitamina C 1000 mg, silimarina
100 mg, coenzima Q10, 10 mg). Al aadir otro antioxidante se
potencializa su accin sobre la segunda fase del dao heptico.
Puede ser tomada en personas que regularmente toman vitamina
C para fortalecer el sistema inmune con la ventaja que protege el
hgado.
KUFER Q KIDS
Es una presentacin en tabletas efervescentes para nios. Cada
tableta efervescente que se puede diluir en medio vaso de agua (o
tomarla directamente en la boca) contiene 100 mg de silimarina
y 10 mg de coenzima Q10. La dosis es de 1 tableta x da en nios
198
menores de 6 aos y de 2 tabletas al da en nios de 6 a 12 aos

por al menos 6 meses
DOSIFICACIN E INDICACIONES
NAFLD: esteatosis simple, esteatohepatitis, cirrosis, fibrosis

heptica: dosis 1 cpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas
por al menos 6 meses.
Hgado graso alcohlico: esteatosis simple, esteatohepatitis,

cirrosis, fibrosis heptica: dosis 1 cpsula de Kufer Q Recargado
cada 12 horas por al menos 6 meses.
Sndrome metablico o resistencia a la insulina: dosis 1

cpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas por al menos 6
meses, pudiendo la dosis aumentarse a 2 cpsulas cada 12 horas.
Hiperinsulinismo del sndrome de ovario poliqustico: dosis

1 cpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6
meses.
Hiperinsulinismo en la obesidad: como adyuvante a medidas

dietticas, dosis 1 cpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado
por al menos 6 meses o hasta que se recupere el peso normal.
Hiperinsulinismo en la glomerulopata relacionada con la

obesidad: como adyuvante a medidas dietticas, dosis 1 cpsula
cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o
hasta que se recupere la funcin renal normal
Prediabetes o resistencia a la insulina heptica: manifestada
199
como valores de glucosa en ayuno de 100 a 125 mg/100 ml: 1

cpsula de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento para
disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes.
Prediabetes con valores de glucosa a las dos horas (en la

curva de tolerancia a la glucosa) de 140 a 199 mg/100ml: 1
cpsula de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento para
disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes.
Prediabetes con valores de hemoglobina glicosilada mayores

a 5.7 mg/100 ml: 1 cpsula de Kufer Q Recargado por da
como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle
diabetes.
Hepatitis viral aguda severa: dosis 2 cpsulas de Kufer Q
Recargado por da como mantenimiento hasta que las pruebas
hepticas se normalicen.
Sndrome metablico cuando uno de sus componentes

sea: test HOMA aumentado o glucosa en ayunas elevado: 1 a
2 cpsulas de Kufer Q Recargado por da como mantenimiento
para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes.
Estrs oxidativo: dosis 1 a 2 cpsulas de Kufer Q Recargado

por da como mantenimiento para disminuir el riesgo que se
desarrollen enfermedades relacionadas al estrs oxidativo como
diabetes o glomerulopata relacionada a la obesidad
Microalbuminuria que acompaa a la resistencia a la

insulina o hiperinsulinismo: dosis 1 cpsula cada 12 horas de
Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o hasta que se recupere
la funcin renal normal
200
PROFILAXIS DE NAFLD
En pacientes que estn en riesgo de padecer NAFLD como

ancianos, personas con sobrepeso, prediabticos, diabticos,
hipertrigliceridemia, uso de anticonceptivos orales de manera
crnica, uso de bloqueadores de los canales de calcio, uso de
antipsicticos, consumo de alcohol, ancianos, personas con
un nivel de actividad fsica muy baja, alcohlicos, fumadores
crnicos, trastornos del sueo, consumo excesivo de fructosa
(ver captulos 10 sobre profilaxis de NAFLD): tomar 1 cpsula de
Kufer Q Recargado por da.
EN PEDIATRA
En nios antes de los 6 aos 1 tableta peditrica por da (100 mg

de silimarina y 10 mg de coenzima Q10).
De 6 a 12 aos: 2 tabletas peditricas
De 12 aos en adelante 1 cpsula de Kufer Q Forte o Kufer Q
Recargado, segn sea el caso (ver indicaciones)
EFECTOS COLATERALES
Ninguna a las dosis recomendadas
CONTRAINDICACIONES
Ninguna. Sin embargo se debe tener precaucin de su uso en

embarazo y lactancia
201
FORMAS COMERCIALES
KUFER Q RECARGADO: Viene en cajas x 20 cpsulas que

contienen 170 mg de silimarina y 30 mg de CoQ10 cada una.
KUFER Q FORTE: Viene en cajas x 20 cpsulas que contienen 140
mg de silimarina y 10 mg de CoQ10 cada una.
KUFER Q-C sobres: Viene en cajas de 14 sobres que contienen 1000
mg de vitamina C, 100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10. Cada
sobre es subdividido en dos sobres ms pequeos para uso peditrico.
KUFER Q KIDS: viene en cajas de 30 tabletas efervescentes o
masticables que contienen 100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima
Q10.
KUFER Q KIDS-C: viene en cajas de 30 tabletas efervescentes o
masticables que contienen 100 mg de silimarina, 10 mg de coenzima
Q10 y 100 mg de vitamina C.
202
CAPTULO 13
CMO DIAGNOTICAR NAFLD SI ES UNA
ENFERMEDAD ASINTOMTICA?.
El NAFLD es tan comn que se reportan incidencias del 33% al
46% en la poblacin general o hasta del 58% en hispanos (40,
498). Por lo tanto, diagnosticar y tratar NAFLD es una tarea de los
mdicos de todas las especialidades (inclusive pediatras) en vista
del peligro que encierra esta entidad para la salud del paciente y
las complicaciones hepticas y cardiovasculares a las que lleva.
Dado que el NAFLD es asintomtico, se debe
primariamente sospechar su existencia. Para ello nos ayuda un
examen general que incluye evaluar los siguientes datos: medidas
antropomtricas (peso, estatura y permetro de la cintura), presin
arterial, un examen de sangre donde se medirn glucosa, insulina,
triglicridos, HDL y creatinina; y un examen de orina para medir
microalbuminuria
Con el peso y la estatura podemos calcular el ndice de masa
corporal (IMC), segn la frmula del apndice 5. El IMC nos
ayuda a diagnosticar sobrepeso si ste es mayor a 25.
La tabla del apndice 1 nos da los valores normales
de IMC para nios segn la edad. Por sobre el percentil 85 se
diagnostica sobrepeso. El apndice 2 nos presenta una tabla de
IMC para adultos.
El permetro de la cintura nos da el diagnstico de obesidad
abdominal si su valor est sobre los 88 cm en mujeres o sobre 102
cm en hombres.
Si existe sobrepeso u obesidad abdominal el paciente
tiene un 70 a 80% de probabilidades de tener NAFLD.
Con la glucosa en ayuno entre 100 a 125 mg/dl podemos
descubrir resistencia heptica a la insulina o prediabetes. Con
203
valores sobre 125 mg/dl diagnosticamos diabetes mellitus. Con

la insulina y la glucosa podemos calcular el test HOMA-IR y si
este valor est sobre 2.5 diagnosticamos resistencia perifrica a
la insulina. El apndice 3 nos da una tabla para calcular el Test
HOMA-IR.
Cualquiera de estos valores elevados indican que el
paciente tiene sobre el 70% de probabilidades de tener NAFLD
Con los valores de triglicridos elevados y HDL
disminuidos podemos diagnosticar una dislipidemia que nos
indica que el paciente tiene sobre el 70% de padecer NAFLD.
Si existe presencia de microalbuminuria podemos
sospechar que existe un incipiente dao renal que refleja una
disfuncin endotelial y el paciente tiene altas probabilidades
de padecer NAFLD. De hecho, la microalbuminuria es una
complicacin del NAFLD en un 16% de casos que puede ser
revertida con tratamiento del mismo (497).
Ante la presencia de cualquiera de los siguientes factores:
sobrepeso, intolerancia a la glucosa (ya sea manifestada con
valores de glucosa elevados o test HOMA-IR anormal), aumento
de triglicridos, baja de HDL o microalbuminuria se deber
realizar un ultrasonido o una tomografa heptica (que es 100%
diagnstico) para descartar NAFLD. Las enzimas hepticas no
son muy tiles puesto que son normales en el 80% de casos de
NAFLD. Sin embargo de encontrarse stas elevadas, se tiene la
probabilidad de que se tenga NAFLD en el 70% de casos.
Con la presencia o no de NAFLD el mdico debe buscar
los componentes del sndrome metablico que son: sobrepeso,
intolerancia a la glucosa, aumento de triglicridos, baja de HDL,
hipertensin y microalbuminuria. De encontrarse 3 o ms de
estos factores se diagnostica sndrome metablico. El apndice 5
nos da los valores normales de referencia para el diagnsotico de
sndrome metablico.
La presencia de microalbuminuria es importante, porque
204
es el primer sntoma de dao renal y es un factor de riesgo y muerte

cardiovascular. Al igual que el NAFLD, el dao renal puede ser
asintomtico, pero es progresivo y provoca enfermedad crnica
renal de manera silenciosa y solamente hasta que la prdida de
masa renal sea profunda (ms del 50%) se manifiesta en un leve
aumento de la creatinina srica.
La microalbuminuria es en ocasiones el nico sntoma que
refleja dao renal lo cual puede llevar a insuficiencia renal a largo
plazo si no se la controla. Por lo tanto, es obligacin del mdico
tratar la microalbuminuria, con mayor razn si se considera
que ste es un factor que puede ser modificable con tratamiento
adecuado.
Si la microalbuminuria est presente se deber evaluar la
funcin renal a travs del ndice del Filtrado Glomerular (IFG). En
la prctica el clearance de creatinina es una buena aproximacin
del IFG, por lo que la medicin del clearance de creatinina estima
el IFG y por ende la funcin renal (494). Ver recuadro # 3. el
apndice 7 nos da las frmulas para calcular el IFG y el dao
renal as como una tabla para el clculo de superficie corporal
RECUADRO # 3. Consideraciones Sobre la Valoracin de la

Funcin Renal
La forma clsica de valorar la funcin renal a travs de las

concentraciones sricas de creatinina en la sangre no es del todo
confiable pues tiene sus limitaciones ya que una disminucin
del filtrado apenas produce un ligero aumento de la creatinina
plasmtica debido a que se eleva su excrecin tubular como
medida compensatoria. Solamente una concentracin de creatinina
por sobre los 2 mg/dl satura este mecanismo y refleja mejor el
filtrado glomerular. Esto significa que sea muy probable que
pacientes con valores normales de creatinina ya tengan dficit en
205
la filtracin glomerular (494). Para evitar esta baja sensibilidad

de la creatinina plasmtica en detectar enfermedad crnica renal
se han desarrollado frmulas que valoran el filtrado glomerular
con mayor sensibilidad.
Una de estas frmulas es la llamada de Cockcroft-Gault que
utiliza como parmetros solamente la creatinina srica y otros
datos antropomtricos (494). La importancia de la valoracin
de la filtracin glomerular con la frmula de Cockcroft-Gault se
pone de manifiesto en varios estudios que demuestran que cuando
se usa exclusivamente la creatinina srica se logra identificar
insuficiencia renal en el 4% de los casos, pero, si se usa la frmula
antes mencionada se lo hace en el 18% de casos. En una serie de
pacientes con creatinina srica normal, la frmula de Cockcroft-
Gault descubri enfermedad renal crnica moderada (filtrado
<50 ml/min) en el 22% de mujeres de edades entre 60 a 69 aos,
en el 35% de mujeres en edades de 70 a 79 aos y en el 45% de
mujeres sobre los 80 aos (495) a pesar de que todas ellas tenan
creatinina plasmtica inferior a 1.1 mg/dl.
La frmula de Cockcroft-Gault es la siguiente:
IFG=
En esta frmula, si la paciente es mujer el resultado se multiplica

por 0.85.
Los valores de IFG que se mantienen por tres meses y que

definen enfermedad renal crnica son:
Normal: 100-140 ml/min
Enfermedad renal crnica leve: < 90 ml/min
Enfermedad renal crnica moderada: < 60 ml/min
Enfermedad renal crnica grave: < 30 ml/min
Enfermedad renal crnica terminal: < 15 ml/min, lo cual es
206
incompatible con la vida si no se realizan dilisis o un transplante

renal.

Estos valores corresponden a personas normales con una
superficie corporal ideal de 1.73 m2, pero si la persona es muy
obesa o muy delgada se debe multiplicar el resultado por un factor
de correccin que resulta de dividir 1.73/la superficie corporal
real del paciente. El resultado es un filtrado glomerular corregido
para la superficie corporal. El apndice 7 nos da una tabla para
calcular superficie corporal y las siguiente son las frmulas ms
usadas para este clculo:
rea superficie corporal =
En nios
Area superficie corporal = 0.024265 x peso (kg)0.5378 x altura
(cm)0.3964
Existen frmulas ms precisas que miden el ndice de filtrado
glomerular, pero su discusin queda fuera del alcance de este
libro. El apndice 7 menciona algunas de ellas.
En nios la frmula de Cockcroft-Gault no se aplica pero
en su reemplazo se ha desarrollado la denominada frmula de
Schwartz (496)
IFG =
donde K es una constante

Para nios de 1 a 12 aos K = 0.55
Para nios menores a 1 aos K = 0.45

Los factores de riesgo que ameritan valorar la funcin renal
ms profundamente son: NAFLD, obesidad, hipertensin, diabetes,
estrs oxidativo, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, edad
sobre los 60 aos y presencia de microalbuminuria.
207
Si finalmente se diagnostica NAFLD, el mdico debe estar

conciente de que el paciente tiene riesgo de desarrollar a mediano
o largo plazo cirrosis en el 5-9% de los casos (499) o resistencia
a la insulina o diabetes o enfermedad cardiovascular o coronaria
o enfermedad renal crnica, o alguna de ellas en el 100% de los
casos en el futuro. Si el paciente es un nio de 10 aos, corre el
riesgo de que a temprana edad (30 a 40 aos) padezca de estas
enfermedades o debute con infarto cardaco
En el apndice 6 se presenta un flujograma de la conducta
que debe seguir el mdico que sospecha NAFLD
El tratamiento farmacolgico para el NAFLD incluye:
sensibilizadores de la insulina (metformina, silimarina, resveratrol,
etc) + antioxidantes (coenzima Q10, vitamina C, astaxanthin,
vitamina E, etc).
En caso de microalbuminuria: los sensibilizadores de la
insulina o los inhibidores de los receptores de la angiotensina II
revierten la misma
Si el paciente no tiene NAFLD segn el ultrasonido
(sensibilidad del 80 al 90%) pero se sospecha del mismo, una
tomografa axial computarizada o una resonancia magntica son
diagnsticos en el 100% de casos.
Si an as se descarta NAFLD, pero el paciente tiene
los factores de riesgo de NAFLD mencionados anteriormente
o alguno de los siguientes factores: consumo de alcohol, uso
crnico de anticonceptivos, antihipertensivos, antipsicticos,
antiinflamatorios, consumo frecuente de gaseosas (por su contenido
de fructosa), baja de ejercicio, pacientes sobre los 60 aos, se
deber realizar un rgimen preventivo con sensibilizadores de la
insulina + antioxidantes para evitar la resistencia a la insulina y el
estrs oxidativo que promueven el desarrollo de NAFLD.
Es importante mencionar que la dieta y ejercicio seran el
tratamiento ideal (reducen la resistencia a la insulina, disminuyen
la esteatosis revierten la microalbuminuria, entre otras cosas),
208
pero su ndice de abandono y por ende de fracaso a los dos aos

por sobre el 90% limitan su uso como terapia eficaz a largo plazo
y obligan al mdico a buscar alternativas farmacolgicas.
CONCLUSIONES
El diagnstico de NAFLD se debe sospechar en todo

paciente con sobrepeso, dislipidemia o intolerancia a la
glucosa.
Concomitantemente con la sospecha o el diagnstico
de NAFLD se debe buscar los componentes de sndrome
metablico.
El ultrasonido en el 85-90 % de casos diagnostica NAFLD.
La TAC y mejor an la resonancia magntica nuclear
diagnostican NAFLD en el 100 % de casos.
209
BIBLIOGRAFA
1.Brent A. Neuschwander Tetri and Stephen H. Caldwell. Nonalcoholic Steatohepatitis:
Summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 37:1202-1219. 2003.
2.Kotroen A,Yki-Jrvinen H.Fatty Liver A Novel Component of Metabolic Syndrome. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 28(1):27-38. 2008.
3.Brunt EM, Tiniakos DG. Hispathology of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol.
16(42):5286-96. 2010.
4.Mendler MH , Kanel G, Govindarajan S. Proposal for a histological scoring and grading system
for non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int ;25(2):294-304. 2005.
5.Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology. Semin Liver Dis.;21(1):3-16.
2001.
6.Facultad de Ciencias Biolgicas, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Qu se entiende por
moderacin? Boletn Ciencia, Vino y Salud. Vol.1, No. 1. 1997.
7.Marko Duvnjak, Ivan Lerotic, Neven Baric, Vedran Tomaic, Lucija Virovic Jukic, Vedran
Velagic. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fattyliver disease. World J
Gastroenterol 13(34): 4539-4550. 2007.
8.Jeanne M. Clark. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin
Gastroenterol. 40 Suppl 1. 2006.
9.Larter CZ, Chitturi S, Heydet D, Farrell GC. A fresh look at NASH pathogenesis. Part 1: the
metabolic movers. J Gastroenterol Hepatol. 25(4):672-90. 2010.
10.Madhusudana Girija Sanal. The blind men see the elephant-the many faces of fatty liver
disease. World J Gastroenterol 14(6):831-844. 2008.
11.Tanoli T, Yue P, Yablonskiy D and Schonfeld G. Fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia:
roles of the APOB defects, intra-abdominal adipose tissue, and insulin sensitivity. The Journal of
Lipid Research, 45 (5), 941-947. 2004.
12.Hagymsi K, Reismann P, Rcz K, Tulassay Z. [Role of the endocrine system in the pathogenesis
of non-alcoholic fatty liver disease]. Orv Hetil;150(48):2173-81. 2009.
13.Ral Orlando Caldern Bouza; Carlos Domnguez lvarez; Pedro Evelio Velves Marquetti;
Luis alberto Prez Blanco; Eduardo Cabrera Rode; Neraldo Orlandi Gonzlez. Insulin-resistance
and non-alcoholic fatty liver, is there a cause-effect relationship between both conditions?.Revista
Cubana de Endocrinologa versin On-line ISSN 1561-2953. 2009.
14.Paul Angulo. M.D. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med. Vol.346, No.16. 2002.
15.Lettron P, Sutton A, Mansouri A, Fromenty B, Pessayre D. Inhibition of microsomal triglyceride
transfer protein: another mechanism for drug-induced steatosis in mice. Hepatology;38(1):133-
40. 2003.
16.Sanyal AJ, Contos MJ, Sterling RK, Luketic VA, Shiffman ML, Stravitz RT, Mills AS.
Nonalcoholic fatty liver disease in patients with hepatitis C is associated with features of the
metabolic syndrome. Am J Gastroenterol. 98(9):2064-71. 2003.
17.Andrew J. Brown. Viral hepatitis and fatty liver disease: how an unwelcome guest makes pt
of the host. Biochem J. 416, e15-e17. 2008.
18.Paola Loria, Lucia Carulli, Marco Bertolotti & Amedeo Lonardo. Endocrine and liver
interaction: the role of endocrine pathways in NASH. Nature Reviews Gastroenterology and
Hepatology 6, 236-247. 2009.
19.Noel M Lee, Carla W Brady. Liver disease in pregnancy. World J Gastroenterology 15(8):897-
906. 2009.
20.Oo YH., Hubscher SG. and Adams DH. Autoimmune hepatitis: new paradigms in the
pathogenesis, diagnosis, and management. Hepatol Int. 4(2):475-93. 2010.
21.Weber RV, Buckley MC, Fried SK, Kral JG. Subcutaneous lipectomy causes a metabolic
210
syndrome in hamsters. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 279(3):R936-43. 2000.

22.Sanjay Agrawal , Herbert L Bonkovsky. Management of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin
Gastroenterol. 35(3):253-261. 2002.
23.Cotrim HP, Andrade ZA, Parana R, Portugal M, Lyra LG, Freitas LA. Nonalcoholic
steatohepatitis: a toxic liver disease in industrial workers. Liver. 19(4):299-304. 1999.
24.Dr. Alfredo Herrera Gonzlez, Dr. Alfredo Nasiff Hadad, Dr. Enrique Arus Soler, Dr. Cosme
Cand Huerta2 y Dra. Nancy Len. Hgado graso. Enfoque diagnstico y teraputico. Revista
Cubana de Medicina 46 (1). 2007.
25.Abu-Shanab A, Quigley EM. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010.
26.R. J. F. Loos and D. B. Savage. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease.
Diabetologia 52:1000-1002. 20009.
27.Qureshi K, Abrams GA. Metabolic liver disease of obesity and role of adipose tissue in the
pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 13(26):3540-3553. 2007.
28.Sreekumar R, Rosado B, Rasmussen D, Charlton M. Hepatic gene expression in histologically
progressive nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 38(1):244-51.2003.
29.Carulli L, Canedi I, Rondinella S, Lombardini S, Ganazzi D, Fargion S, De Palma M, Lonardo
A, Ricchi M, Bertolotti M, Carulli N, Loria P. Genetic polymorphisms in non-alcoholic fatty liver
disease: interleukin-6-174G/C polymorphism is associated with non-alcoholic steatohepatitis. Dig
Liver Dis. 41(11):823-8. 2009.
30.Yoneda M, Hotta K, Nozaki Y, Endo H, Uchiyama T, Mawatari H, Iida H, Kato S, Fujita K,
Takahashi H, Kirikoshi H, Kobayashi N, Inamori M, Abe Y, Kubota K, Saito S, Maeyama S,
Wada K, Nakajima A. Association between angiotensin II type 1 receptor polymorphisms and the
occurrence of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 29(7):1078-85. 2009.
31.Sazci A, Akpinar G, Aygun C, Ergul E, Senturk O and Hulagu S. Association of Apolipoprotein
E Polymorphisms in Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis. Dig dis Sci 53812):3218-24.
2008.
32.Namikawa C, Shu-Ping Z, Vyselaar JR, Nozaki Y, Nemoto Y, Ono M, Akisawa N, Saibara T,
Hiroi M, Enzan H, Onishi S. Polymorphisms of microsomal triglyceride transfer protein gene and
manganese superoxide dismutase gene in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 40(5):781-6.
2004.
33.Marko Duvnjak, Neven Baric, Vedran Tomaic, Ivan Lerotic. Genetic polymorphisms in non-
alcoholic fatty liver disease: Clues to pathogenesis and disease progression. World J Gastroenterol
15(48): 6023-6027. 2009.
34.Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, McCarthy PJ, Grose RH, Cummins AG. The
role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour
necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 48(2):206-11.
2001.
35.MB Fessler , LL Rudel , JM Brown . Toll-like receptor signaling links dietary fatty acids to the
metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol. 20(5):379-85. 2009.
36.Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, Orlando R. Probiotics for non alcoholic fatty liver
disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Sys Rev. (1):CD005165. 2007.
37.Miele L, Valenza V, La Torre G, Montalto M, Cammarota G, Ricci R, Mascian R, Forgione
A, Gabrieli ML, Perotti G, Vecchio FM, Rapaccini G, Gasbarrini G, Day CP, Grieco A. Increased
intestinal permeability and tightjunction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology.
49(6):1877-87. 2009.
38.Virmeet V. Singh and Phillip P. Toskes. Small bowel bacterial overgrowth: Presentation,
diagnosis, and treatment. Current Treatment Options in Gastroenterology. 7:19-28. 2004.
39.Soza A, Riquelme A, Gonzlez R, Alvarez M, Prez-Ayuso RM, Glasinovic JC, Arrese M.
Increased orocecal transit time in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci.
211
50(6):1136-40. 2005.
40.Bellentani S, Scaglioni F, Marino M, Bedogni G. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver
disease. Dig Dis 28(1):155-61. 2010.
41.Inzucchi SE, Petersen KF, Shulman GI. Nonalcoholic fatty liver disease.N Engl J Med.
347(10):768-9. 2002.
42.Lidia S. Szczepaniak, Pamela Nurenberg, David Leonard, Jeffrey D. Browning, Jason S.
Reingold, Scott Grundy, Helen H. Hobbs, and Robert L. Dobbins. Magnetic resonance spectroscopy
to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population.
Am J Physiol Endocrinol Metab 288: E462-E468, 2005.
43.Targher G, Bertolini L, Padovani R, Poli F, Scala L, Tessari R, Zenari L, Falezza G. Increased
prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver
disease. Diabet Med. 23(4):403-9. 2006.
44.Friis-Liby I, Aldenborg F, Jerlstad P, Rundstrm K, Bjrnsson E. High prevalence of
metabolic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol.
39(9):864-9. 2004.
45.Ekstedt M, Franzn LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias
S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology.
44(4):865-73. 2006.
46.Almeda-Valds P , Cuevas-Ramos D, Aguilar-Salinas CA. Metabolic syndrome and non-
alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 8 Suppl 1:S18-24. 2009.
47.Hanley AJ, Williams K, Festa A, Wagenknecht LE, DAgostino RB Jr, Haffner SM. Liver
markers and development of the metabolic syndrome: the insulin resistance atherosclerosis study.
Diabetes. 54(11):3140-7. 2005.
48.A Grant, J Neuberger. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. Gut 45(Suppl
IV):IV1-IV11. 1999.
49.Estep JM, Birerdinc A, Younossi Z. Non-invasive diagnostic tests for non-alcoholic fatty liver
disease. Curr Mol Med. 10(2):166-72. 2010.
50.Drs. Paula Csendes G, Paola Paolinelli G, David Susel M, Vernica Venturelli A, Sr. Jorge
Rodriguez. Hgado Graso: Ultrasonido y correlacin anatomopatologica. Revista Chilena de
Radiologa. 10(2):50-52.2004.
51.Cankurtaran M, Tayfur O, Yavuz BB, Geyik S, Akhan O, Arslan S. Insulin resistance and
metabolic syndrome in patients with NAFLD but without diabetes: effect of a 6 month regime
intervention. Acta Gastroenterol Belg. 70(3):253-9. 2007.
52.Rocha R, Cotrim HP, Carvalho FM, Siqueira AC, Braga H, Freitas LA. Body mass index and
waist circumference in non-alcoholic fatty liver disease. J Hum Nutr Diet. 18(5):365-70. 2005.
53.Giorgio Bedogni, Stefano Bellentani, Lucia Miglioli, Flora Masutti, Marilena Passalacqua,
Anna Castiglione and Claudio Tiribelli. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of
hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterology 6:33. 2006.
54.Thierry Poynard, Vlad Ratziu, Sylvie Naveau, Dominique Thabut, Frederic Charlotte,Djamila
Messous, Dominique Capron, Annie Abella, Julien Massard, Yen Ngo, Mona Munteanu, Anne
Mercadier, Michael Manns and Janice Albrecht. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest)
for the prediction of liver steatosis. Comparative Hepatology , 4:10. 2005.
55.Felszeghy E, Kposzta R, Juhsz E, Kardos L, Ilys I. Alterations of carbohydrate and lipoprotein
metabolism in childhood obesity--impact of insulin resistance and acanthosis nigricans. J Pediatr
Endocrinol Metab. 22(12):1117-26. 2009.
56.Stoddart ML, Blevins KS, Lee ET, Wang W, Blackett PR; Cherokee Diabetes Study. Association
of acanthosis nigricans with hyperinsulinemia compared with other selected risk factors for type
2 diabetes in Cherokee Indians: the Cherokee Diabetes Study. Diabetes Care. 25(6):1009-14.
2002.
57.Ozdemir S, Ozdemir M, Grkemli H, Kiyici A, Bodur S. Specific dermatologic features of
212
the polycystic ovary syndrome and its association with biochemical markers of the metabolic
syndrome and hyperandrogenism. Acta Obstet Gynecol Scand. 89(2):199-204. 2010.
58.Bhattacharya SM, Ghosh M. Insulin resistance and adolescent girls with polycystic ovary
syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol. 23(3):158-61. 2010.
59.Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I, Khalil L, Turpin G, Opolon
P, Poynard T. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology. 118(6):1117-23. 2000.
60.Paul Angulo, Jason M. Hui, Giulio Marchesini, Ellisabetta Bugianesi, Jacob George, Geoffrey
C. Farrell, Felicity Enders,5 Sushma Saksena,6 Alastair D. Burt,6 John P. Bida,5 Keith Lindor,1
Schuyler O. Sanderson, Marco Lenzi, Leon A. Adams, James Kench, Terry M. Therneau, and
Christopher P. Day. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identi?es Liver
Fibrosis in Patients with NAFLD. Hepatology 45:846-854. 2007.
61.Washington K, Wright K, Shyr Y, Hunter EB, Olson S, Raiford DS. Hepatic stellate cell
activation in nonalcoholic steatohepatitis and fatty liver. Hum Pathol. 31(7):822-8. 2000.
62.P Trombini , A Piperno. Ferritin, metabolic syndrome and NAFLD: elective attractions and
dangerous liaisons. J Hepatol. 46(4):549-52. 2007.
63.Fernndez-Real JM, Ricart-Engel W, Arroyo E, Balan R, Casamitjana-Abella R, Cabrero D,
Fernndez-Castaer M, Soler J. Serum ferritin as a component of the insulin resistance syndrome.
Diabetes Care. 21(1):62-8. 1998.
64.Suzuki A, Angulo P, Lymp J, Li D, Satomura S, Lindor K. Hyaluronic acid, an accurate serum
marker for severe hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int.
25(4):779-86. 2005.
65.Parsian H, Rahimipour A, Nouri M, Somi MH, Qujeq D, Fard MK, Agcheli K. Serum hyaluronic
acid and laminin as biomarkers in liver fibrosis. J Gastrointestin Liver Dis. 19(2):169-74. 2010.
66.Lu SN, Wang JH, Liu SL, Hung CH, Chen CH, Tung HD, Chen TM, Huang WS, Lee CM,
Chen CC, Changchien CS. Thrombocytopenia as a surrogate for cirrhosis and a marker for the
identification of patients at high-risk for hepatocellular carcinoma. Cancer. 1;107(9):2212-22.
2006.
67.Yesilova Z, Yaman H, Oktenli C, Ozcan A, Uygun A, Cakir E, Sanisoglu SY, Erdil A, Ates Y,
Aslan M, Musabak U, Erbil MK, Karaeren N, Dagalp K. Systemic markers of lipid peroxidation and
antioxidants in patients with nonalcoholic Fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 100(4):850-5.
2005.
68.Targher G, Bertolini L, Scala L, Zoppini G, Zenari L, Falezza G. Non-alcoholic hepatic steatosis
and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in
non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue. Diabet Med. 22(10):1354-8. 2005.
69.Yesilova Z, Yaman H, Oktenli C, Ozcan A, Uygun A, Cakir E, Sanisoglu SY, Erdil A, Ates Y,
Aslan M, Musabak U, Erbil MK, Karaeren N, Dagalp K. Systemic markers of lipid peroxidation and
antioxidants in patients with nonalcoholic Fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 100(4):850-5.
2005.
70.Madan K, Bhardwaj P, Thareja S, Gupta SD, Saraya A. Oxidant stress and antioxidant status
among patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Clin Gastroenterol. 40(10):930-5.
2006.
71.Nyblom H, Berggren U, Balldin J, Olsson R. High AST/ALT ratio may indicate advanced
alcoholic liver disease rather than heavy drinking. Alcohol Alcohol. 39(4):336-9. 2004.
72.A. Vernica Araya Q, Jos M Valera M, Jorge Contreras B, Attila Csendes J, Juan C Daz J,
Patricio Burdiles P, Jorge Rojas C, Fernando Maluenda G, Gladys Smok S, Jaime Poniachik T.
Alteraciones de la tolerancia a la glucosa y frecuencia de sndrome metablico en pacientes con
enfermedad por hgado graso no alcohlico. Rev Md Chile; 134: 1092-1098. 2006.
73.Lu H, Zeng L, Liang B, Shu X, Xie D. High prevalence of coronary heart disease in type 2
diabetic patients with non-alcohlic fatty liver disease. Arch Med Res. 40(7):571-5. 2009.
74.Roche, A.F. Anthropometric methods: New and old, what they tell us. Int J Obes 8(5):509-
213
23.1984.
75.Leon A Adams, Oliver R Waters, Matthew W Knuiman, Robert R Elliott and John K Olynyk.
NAFLD as a Risk Factor for the Development of Diabetes and the Metabolic Syndrome: An
Eleven-Year Follow-up StudyNAFLD and Risk of Diabetes and Metabolic Syndrome. The
American Journal of Gastroenterology 104:861-867. 2009.
76.Ekstedt M, Franzn LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias
S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology.
44(4):865-73. 2006.
77.Duseja A., Das A., Das R., Dhiman R. K., Chawla Y., Bhansali A. and Kalra N. The
Clinicopathological Profile of Indian Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is
Different from That in the West. Dig Dis Sci. 2007 52(9):2368-74. 2007.
78.Kruger FC, Daniels C, Kidd M, Swart G, Brundyn K, Van Rensburg C, Kotze MJ. Non-
alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the Western Cape: a descriptive analysis. S Afr Med J.
8;100(3):168-71. 2010.
79.Sudha B. Biddinger and C. Ronald Kahn. FROM MICE TO MEN: Insights into the Insulin
Resistance Syndromes. Annu Rev. Physiol 68:123-158. 2006.
80.Wan Huang, Anantha Metlakunta, Nikolaos Dedousis, Pili Zhang, Ian Sipula, John J. Dube,
Donald K. Scott and Robert M. ODoherty. Depletion of Liver Kupffer Cells Prevents the
Development of Diet-Induced Hepatic Steatosis and Insulin Resistance. Diabetes 59(2): 347-357.
2010.
81.Lanthier N, Molendi-Coste O, Horsmans Y, van Rooijen N, Cani PD, and Leclercq IA.
Kupffer cell activation is a causal factor for hepatic insulin resistance. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol. 2009.
82.Ester Vanni , Elisabetta Bugianesi , Anna Kotronen , Samuele De Minicis, Hannele Yki-
Jrvinen, Gianluca Svegliati-Baroni. From the metabolic syndrome to NAFLD or vice versa?.
Digestive and Liver Disease (42) 320330. 2010.
83.Venturi C, Zoppini G, Zamboni C, Muggeo M. Insulin sensitivity and hepatic steatosis in obese
subjects with normal glucose tolerance. Nutr Metab Cardiovasc; 14(4):200-4. 2004.
84.Herbert Tilg and Alexander R Moschen. Inflammatory Mechanisms in the Regulation of Insulin
Resistance. Mol Med. 14(3-4): 222231. 2008.
85.Maria Eugenia Frigolet Vzquez-Vela, Nimbe Torres, Armando R. Tovar. White Adipose Tissue
as Endocrine Organ and Its Role in Obesity. Archives of Medical Research 39. 715-728. 2008.
86.Jean-Philippe Bastard, Mustapha Maachi, Claire Lagathu, Min Ji Kim, Martine Caron,Hubert
Vidal, Jacqueline Capeau, Bruno Feve. Recent advances in the relationship between
obesity,inflammation, and insulin resistance. European Cytokine Network Vol. 17 n 1, 4-12.
2006.
87.Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, Yamashita S, Noda M, Kita S,
Ueki K, Eto K, Akanuma Y, Froguel P, Foufelle F, Ferre P, Carling D, Kimura S, Nagai R, Kahn
BB, Kadowaki T. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating
AMP-activated protein kinase. Nat Med. 8(11):1288-95. 2002.
88.Kristina M. Utzschneider and Steven E. Kahn. Review: The Role of Insulin Resistance in
Nonalcoholic Fatty Liver Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(12)
4753-4761. 2006.
89.Trayhurn P, Wang B, Wood IS. Hypoxia and the endocrine and signalling role of white adipose
tissue. Arch Physiol Biochem. 114(4):267-76. 2008.
90.Stefan N, Hennige AM, Staiger H, Machann J, Schick F, Schleicher E, Fritsche A, Hring HU.
High circulating retinol-binding protein 4 is associated with elevated liver fat but not with total,
subcutaneous, visceral, or intramyocellular fat in humans. Diabetes Care. 30(5):1173-8. 2007.
91.Frederic Preitner, Nimesh Mody, Timothy E. Graham, Odile D. Peroni, and Barbara B. Kahn.
Long-term Fenretinide treatment prevents high-fat diet-induced obesity, insulin resistance, and
214
hepatic steatosis. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E1420-E1429, 2009.

92.Kotronen A, Yki-Jrvinen H, Mnnist S, Saarikoski L, Korpi-Hyvlti E, Oksa H, Saltevo J,
Saaristo T, Sundvall J, Tuomilehto J, Peltonen M. Non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease
- two diseases of affluence associated with the metabolic syndrome and type 2 diabetes: the FIN-
D2D survey. BMC Public Health.10:237. 2010.
93.Alejandra Miranda-Mendez , Alejandro Lugo-Baruqui , and Juan Armendariz-Borunda.
Molecular Basis and Current Treatment for Alcoholic Liver Disease. Int. J. Environ. Res. Public
Health, 7, 1872-1888. 2010.
94.Sderberg C, Stl P, Askling J, Glaumann H, Lindberg G, Marmur J, Hultcrantz R. Decreased
survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology.
51(2):595-602. 2010.
95.Stepanova M, Rafiq N, Younossi ZM. Components of metabolic syndrome are independent
predictors of mortality in patients with chronic liver disease: a population-based study. Gut
59(10):1410-5. 2010.
96.Cederbaum A. Nrf2 and antioxidant defense against CYP2E1 toxicity. Expert Opin Drug
Metab Toxicol. 5(10):1223-44. 2009.
97.Shi HB, Fu JF, Liang L, Wang CL, Zhu JF, Zhou F, Zhao ZY. [Prevalence of nonalcoholic fatty
liver disease and metabolic syndrome in obese children]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 47(2):114-8.
2009.
98.El Comercio. Salud Preventiva. La obesidad infantil ataca en el pas. Sociedad. Cuaderno 2.
Pag 19. 2010.
99.JB Schwimmer , R Deutsch , T Kahen , JE Lavine , C Stanley , C Behling . Prevalence of fatty
liver in children and adolescents. Pediatrics. 118(4):1388-93. 2006.
100.Imhof A, Kratzer W , Boehm B, Meitinger K, Trischler G, Steinbach G, Piechotowski I and
Koenig W. Prevalence of non-alcoholic fatty liver and characteristics in overweight adolescents in
the general population. Eur J Epidemiol 22(12):889-97. 2007.
101.Caceres M, Teran CG, Rodriguez S, Medina M. Prevalence of insulin resistance and its
association with metabolic syndrome criteria among Bolivian children and adolescents with
obesity. BMC Pediatr.12;8:31. 2008.
102.Ko JS, Yoon JM, Yang HR, Myung JK, Kim HR, Kang GH, Cheon JE, Seo JK. Clinical and
histological features of nonalcoholic fatty liver disease in children. Dig Dis Sci. 54(10):2225-30.
2009.
103.Manco M, Marcellini M, Devito R, Comparcola D, Sartorelli MR, Nobili V. Metabolic
syndrome and liver histology in paediatric non-alcoholic steatohepatitis. Int J Obes 32(2):381-7.
2008.
104.LA Adams , JF Lymp , J St Sauver , SO Sanderson , KD Lindor , A Feldstein , P Angulo.
The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.
Gastroenterology. 129(1):113-121. 2005.
105.Ascha MS, Hanouneh IA, R Lopez, TA Tamimi, AF Feldstein1, NN Zein. The incidence and
risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology
51(6):19721978. 2010.
106.Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasertsuk S, Benson JT, Enders FB, Angulo P.
The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20
years. Gut. 58(11):1538-44. 2009.
107.V Nobili , A Alisi , M Raponi . Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: preventive and
therapeutic value of lifestyle intervention. World J Gastroenterol. 15(48):6017-6022. 2009.
108.Pinelli L, Elerdini N, Faith MS, Agnello D, Ambruzzi A, De Simone M, Leggeri G, Livieri
C, Monetti N, Peverelli P, Salvatoni A, Seminara S, Uasone R, Pietrobelli A. Childhood obesity:
results of a multicenter study of obesity treatment in Italy. J Pediatr Endocrinol Metab. 12 Suppl
3:795-9. 1999.
215
109.Lavine JE, Schwimmer JB, Molleston JP, Scheimann AO, Murray KF, Abrams SH, Rosenthal
P, Sanyal AJ, Robuck PR, Brunt EM, Unalp A, Tonascia J. Treatment of nonalcoholic fatty liver
disease in children: TONIC trial design. Contemp Clin Trials. 31(1):62-70. 2010.
110.Nobili V, Manco M, Devito R, Di Ciommo V, Comparcola D, Sartorelli MR,Piemonte F,
Marcellini M, and Angulo P. Lifestyle Intervention and Antioxidant Therapy in Children with
Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized, Controlled Trial. Hepatology 48(1):119-28.
2008.
111.Menke T, Niklowitz P, Schlter B, Weber M, Buschatz D, Trowitzsch E, Andler W. Plasma
levels and redox status of coenzyme Q10 in infants and children. Biofactors. 20(3):173-81. 2004.
112.Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, Lavine JE. A phase 2 clinical trial of metformin
as a treatment for non-diabetic paediatric non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther.
21(7):871-9. 2005.
113.AM Tailor , PH Peeters , T Norat , P Vineis , D Romaguera . An update on the prevalence of
the metabolic syndrome in children and adolescents. Int J Pediatr Obes. 5(3):202-213. 2010.
114.Regina C.Q. da Silva, MD, MSC, Walkiria L. Miranda, MSC, Antonio R. Chacra, MD, PHD
and Srgio A. Dib, MD, PHD. Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in Normal Glucose
Tolerant Brazilian Adolescents With Family History of Type 2 Diabetes. Diabetes Care . 28: 716-
718. 2005.
115.JA Morrison, LA Friedman, P Wang, CJ Glueck. Metabolic syndrome in childhood predicts
adult metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus 25 to 30 years later. J Pediatr. 152(2):201-6.
2008.
116.Vivian Gallardo T, Alejandra Avila A, Nancy Unuane M, Ethel Codner. Glicemia de ayuno
versus prueba de tolerancia oral a la glucosa en la deteccion de intolerancia a la glucosa en nios
y adolescentes obesos. Rev Med Chil. 134(9):1146-52. 2006.
117.Pietilinen KH, Rissanen A, Kaprio J, Mkimattila S, Hkkinen AM, Westerbacka J, Sutinen
J, Vehkavaara S, Yki-Jrvinen H. Acquired obesity is associated with increased liver fat, intra-
abdominal fat, and insulin resistance in young adult monozygotic twins. Am J Physiol Endocrinol
Metab. 288(4):E768-74. 2005.
118.Michael D. Jensen, Sylvain Cardin, Dale Edgerton, and Alan Cherrington. Splanchnic free
fatty acid kinetics. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E1140-E1148, 2003.
119.Stuart P. Weisberg, Daniel McCann, Manisha Desai, Michael Rosenbaum, Rudolph L. Leibel,
Anthony W. Ferrante. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J
Clin Invest. 112:1796-1808. 2003.
120.Trayhurn P, Wang B, Wood IS. Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of
tissue function in obesity?. Br J Nutr. 100(2):227-35. 2008.
121.M Lundgren , M Svensson , S Lindmark , F Renstrm , T Ruge , JW Eriksson. Fat cell
enlargement is an independent marker of insulin resistance and hyperleptinaemia. Diabetologia
50:625-633. 2007.
122.H Malhi, GJ Gores. Molecular mechanisms of lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease.
Semin Liver Dis. 28(4):360-9. 2008.
123.Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, Capeau J, Feve B. Recent
advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine
Netw. 17(1):4-12. 2006.
124.Kim JH, Bachmann RA, Chen J. Interleukin-6 and insulin resistance. Vitam Horm. 80:613-
33. 2009.
125.Thomas EL, Hamilton G, Patel N, ODwyer R, Dor CJ, Goldin RD, Bell JD, Taylor-Robinson
SD. Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity: a magnetic resonance imaging
and proton magnetic resonance spectroscopy study. Gut. 54(1):122-7. 2005.
126.Kissebah AH, Krakower GR. Regional adiposity and morbidity. Physiol Rev. 74(4):761-811.
1994.
216
127.Luigi Fontana, J. Christopher Eagon, Maria E. Trujillo, Philipp E. Scherer and Samuel Klein.
Visceral Fat Adipokine Secretion Is Associated With Systemic Inflammation in Obese Humans.
Diabetes vol. 56 no. 4 1010-1013. 2007.
128.Hidenori Yoshii,1,2 Tony K. T. Lam,1 Neehar Gupta,1 Tracy Goh,1 C. Andrew Haber,1
Hiroshi Uchino,1,2 Tony T. Y. Kim,1 Victor Z. Chong,1 Keyur Shah,1 I. George Fantus,3,1 Andrea
Mari,4 Ryuzo Kawamori,2 and Adria Giacca. Effects of portal free fatty acid elevation on insulin
clearance and hepatic glucose flux. Am J Physiol Endocrinol Metab 290: E1089-E1097, 2006.
129.Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty
acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease.
J Clin Invest. 115(5):1343-51. 2005.
130.Martin Adiels; Sven-Olof Olofsson; Marja-Riitta Taskinen; Jan Born. Overproduction of
Very LowDensity Lipoproteins Is the Hallmark of the Dyslipidemia in the Metabolic Syndrome.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 28:1225. 2008.
131.M. Lorenzo, S. Fernndez-Veledo, R. Vila-Bedmar, L. Garcia-Guerra, C. De Alvaro and
I. Nieto-Vazquez. Insulin resistance induced by tumor necrosis factor- in myocytes and brown
adipocytes. J. Anim Sci. 86:E94-E104. 2008.
132.Ofei F, Hurel S, Newkirk J, Sopwith M, Taylor R. Effects of an engineered human anti-TNF-
alpha antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glycemic control in patients with NIDDM.
Diabetes. 45(7):881-5. 1996.
133.Panagiotakos DB, Pitsavos C, Yannakoulia M, Chrysohoou C, Stefanadis C. The implication
of obesity and central fat on markers of chronic inflammation: The ATTICA study. Atherosclerosis.
183(2):308-15. 2005.
134.Tam LS, Tomlinson B, Chu TT, Li TK, Li EK. Impact of TNF inhibition on insulin resistance
and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 26(9):1495-8. 2007.
135.Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL. Role of Kupffer cells in host defense and liver disease. Liver
Int. 26(10):1175-86. 2006.
136.Steven M. Haffner, MD. Abdominal Adiposity and Cardiometabolic Risk: Do We Have All
the Answers?. The American Journal of Medicine Vol 120, (9A) Suppl 1.2007.
137.Gentile CL, Wang D, Pfaffenbach KT, Cox R, Wei Y, Pagliassotti MJ. Fatty acids regulate
CREBh via transcriptional mechanisms that are dependent on proteasome activity and insulin.
Mol Cell Biochem. 2010.
138.Sajan MP, Standaert ML, Rivas J, Miura A, Kanoh Y, Soto J, Taniguchi CM, Kahn CR, Farese
RV. Role of atypical protein kinase C in activation of sterol regulatory element binding protein-
1c and nuclear factor kappa B (NFkappaB) in liver of rodents used as a model of diabetes, and
relationships to hyperlipidaemia and insulin resistance. Diabetologia. 52(6):1197-207. 2009.
139.Gary F. Lewis, Andr Carpentier, Khosrow Adeli and Adria Giacca. Disordered fat storage
and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocrine Reviews
23(2):201-229. 2002.
140.Tsai J, Zhang R, Qiu W, Su Q, Naples M and Adeli K. Inflammatory NF-kappaB activation
promotes hepatic apolipoprotein B100 secretion: evidence for a link between hepatic inflammation
and lipoprotein production. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296(6): G1287-G1298,
2009.
141.P. Tessari, A. Coracina, A. Cosma, A. Tiengo. Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic
fatty liver disease. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular diseases 19, 291-302. 2009.
143.Wieckowska A, Papouchado BG, Liz Z, et al. Increased hepatic and circulating interleukin 6
levels in human nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2008.
144.Yong-Woon Kim, Jong-Yeon Kim, Suck-Kang Lee. Surgical removal of visceral fat decreases
plasma free fatty acid and increases insulin sensitivity on liver and peripheral tissue in monosodium
glutamate (MSG)-obese rats. J Korean Med Sci 14:539-45. 1999.
145.Lottati M, Kolka CM, Stefanovski D, Kirkman EL, Bergman RN. Greater omentectomy
217
improves insulin sensitivity in nonobese dogs. Obesity (Silver Spring). 17(4):674-80. 2009.
146.Thrne A, Lnnqvist F, Apelman J, Hellers G, Arner P. A pilot study of long-term effects of a
novel obesity treatment: omentectomy in connection with adjustable gastric banding. Int J Obes
Relat Metab Disord. 26(2):193-9. 2002.
147.Ilan Gabriely, Xiao Hui Ma, Xiao Man Yang, Gil Atzmon, Michael W. Rajala, Anders H.
Berg, Phillip Scherer, Luciano Rossetti and Nir Barzilai. Removal of Visceral Fat Prevents
Insulin Resistance and Glucose Intolerance of Aging. An Adipokine-Mediated Process?. Diabetes
51:2951-2958, 2002.
148.AR Saltiel. New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes.
Cell. 104(4):517-29. 2001.
149.Capeau J. Insulin resistance and steatosis in human. Diabetes & Metabolism 34(6 Pt 2): 649-
657. 2008.
150.Meshkani R, Adeli K. Hepatic insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular
disease. Clin Biochem. 42(13-14):1331-46. 2009.
151.S. Bajaj, P. Nigam, A. Luthra, R.M. Pandey, D. Condal, S.P. Bhatt, J.S. Wasir and A. Misra.
A case-control study on insulin resistance, metabolic co-variates and prediction score in non-
alcoholic fatty liver disease. Indian J Med Res 129, pp 285-292. 2009.
152.Masafumi Matsuda and Ralph A DeFronzo. Insulin sensitivity indices obtained from oral
glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care (22) 9:
1462-1470. 1999.
153.Muhammad A. Abdul-Ghani, Christopher P. Jenkinson, Dawn K. Richardson, Devjit Tripathy
and Ralph A. DeFronzo. Insulin Secretion and Action in Subjects With Impaired Fasting Glucose
and Impaired Glucose Tolerance. Results From the Veterans Administration Genetic Epidemiology
Study. Diabetes (55)5: 1430-1435. 2006.
154.Bhoraskar A. Nutrition in prediabetes. J Indian Med Assoc. 103(11):596, 598-9.
155.Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan
DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes
with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 7;346(6):393-403. 2002.
156.Tuomilehto J, Lindstrm J, Eriksson JG, Valle TT, Hmlinen H, Ilanne-Parikka P, Keinnen-
Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M; Finnish Diabetes
Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among
subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 3;344(18):1343-50. 2001.
157.J Rosenstock. Reflecting on Type 2 Diabetes Prevention: More Questions than answers!.
Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (1), 3-11. 2007.
158.Maraschin Jde F, Murussi N, Witter V, Silverio SP. Diabetes mellitus classification. Arq Bras
Cardiol. 95(2):e40-6. 2010
159.Marques RG, Fontaine MJ, Rogers J. C-peptide: much more than a byproduct of insulin
biosynthesis. Pancreas. 29(3):231-8. 2004.
160.RG Garca , MY Rincn , WD Arenas , SY Silva , LM Reyes , SL Ruiz , F Ramirez , PA
Camacho , C Luengas , JF Saaibi , S Balestrini , C Morillo , P Lpez-Jaramillo . Hyperinsulinemia
is a predictor of new cardiovascular events in Colombian patients with a first myocardial infarction.
Int J Cardiol; 1-6. 2009.
161.Irons BK, Mazzolini TA, Greene RS. Delaying the onset of type 2 diabetes mellitus in patients
with prediabetes. Pharmacotherapy.24(3):362-71. 2004.
162.Ducimetiere P, Eschwege E, Papoz L, Richard JL, Claude JR, Rosselin G. Relationship of
plasma insulin levels to the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease mortality
in a middle-aged population. Diabetologia. 19(3):205-10. 1980.
163.RW. Matheny Jr, ML. Adamo. Current perspectives on Akt Akt-ivation and Akt-ions. Exp
Biol Med (Maywood). 234:1264-70. 2009.
164.Shaodong Guo, Sarah L. Dunn and Morris F. White. The Reciprocal Stability of FOXO1 and
218
IRS2 Creates a Regulatory Circuit that Controls Insulin Signaling. Molecular Endocrinology 20
(12): 3389-3399. 2006.
165.Guo S, Copps KD, Dong X, Park S, Cheng Z, Pocai A, Rossetti L, Sajan M, Farese RV, White
MF. The Irs1 branch of the insulin signaling cascade plays a dominant role in hepatic nutrient
homeostasis. Mol Cell Biol. 29(18):5070-83. 2009.
166. Cai D, Yuan M, Frantz DF, Melendez PA, Hansen L, Lee J, Shoelson SE. Local and systemic
insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med.
11(2):183-90. 2005.
167. Yuan M, Konstantopoulos N, Lee J, Hansen L, Li ZW, Karin M, Shoelson SE. Reversal of
obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta.
Science. 293(5535):1673-7. 2001.
168.McCarty MF. Potential utility of natural polyphenols for reversing fat-induced insulin
resistance. Med Hypotheses. 64(3):628-35. 2005.
169.Solinas G, Karin M. JNK1 and IKKbeta: molecular links between obesity and metabolic
dysfunction. FASEB J. 24(8):2596-611. 2010.
170.Krebs DL, Hilton DJ. SOCS proteins: negative regulators of cytokine signaling. Stem Cells.
19(5):378-387. 2001.
171.Yu C, Chen Y, Cline GW, Zhang D, Zong H, Wang Y, Bergeron R, Kim JK, Cushman SW,
Cooney GJ, Atcheson B, White MF, Kraegen EW, Shulman GI. Mechanism by which fatty acids
inhibit insulin activation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1)-associated phosphatidylinositol
3-kinase activity in muscle. J Biol Chem. 277(52):50230-6. 2002.
172.Gao Z, Zhang X, Zuberi A, Hwang D, Quon MJ, Lefevre M, Ye J. Inhibition of insulin
sensitivity by free fatty acids requires activation of multiple serine kinases in 3T3-L1 adipocytes.
Mol Endocrinol. 18(8):2024-34. 2004.
173.Weickert MO, Pfeiffer AF. Signalling mechanisms linking hepatic glucose and lipid
metabolism. Diabetologia. 49(8):1732-41. 2006.
174.Francaux M. Toll-like receptor signalling induced by endurance exercise. Appl Physiol Nutr
Metab. 34(3):454-8. 2009.
175.Yang G, Badeanlou L, Bielawski J, Roberts AJ, Hannun YA , and Samad F. Central role of
ceramide biosynthesis in body weight regulation, energy metabolism, and the metabolic syndrome.
Am J Physiol Endocrinol Metab 297(1): E211-E224, 2009.
176.Malhi H, Bronk SF, Werneburg NW, Gores GJ. Free fatty acids induce JNK-dependent
hepatocyte lipoapoptosis. J Biol Chem. 28;281(17):12093-101. 2006.
177.Cazanave SC, Mott JL, Elmi NA, Bronk SF, Werneburg NW, Akazawa Y, Kahraman
A, Garrison SP, Zambetti GP, Charlton MR, Gores GJ. JNK1-dependent PUMA expression
contributes to hepatocyte lipoapoptosis. J Biol Chem. 284(39):26591-602. 2009.
178.Yang J, Park Y, Zhang H, Xu X, Laine GA, Dellsperger KC, Zhang C. Feed-forward signaling of TNF-alpha
and NF-kappaB via IKK-beta pathway contributes to insulin resistance and coronary arteriolar dysfunction in
type 2 diabetic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 296(6):H1850-8. 2009.
179.Parvaneh L, Meshkani R, Bakhtiyari S, Mohammadtaghvaie N, Gorganifiruzjaee S, Taheripak G, Golestani
A, Foruzandeh M, Larijani B, Taghikhani M. Palmitate and inflammatory state additively induce the expression
of PTP1B in muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 28;396(2):467-71. 2010.
180.Zabolotny JM, Kim YB, Welsh LA, Kershaw EE, Neel BG, Kahn BB. Protein-tyrosine phosphatase 1B
expression is induced by inflammation in vivo. J Biol Chem. 23;283(21):14230-41. 2008.
181.Nieto-Vazquez I, Fernndez-Veledo S, Krmer DK, Vila-Bedmar R, Garcia-Guerra L, Lorenzo M. Insulin
resistance associated to obesity: the link TNF-alpha. Arch Physiol Biochem. 114(3):183-94. 2008.
182.Chen C, Zhang Y, Huang C. Berberine inhibits PTP1B activity and mimics insulin action. Biochem Biophys
Res Commun. 397(3):543-7. 2010.
183.Dos Santos RE, Aldrighi JM, Lanz JR, Ferezin PC, Marone MM. Relationship of body fat distribution
by waist circumference, dual-energy X-ray absorptiometry and ultrasonography to insulin resistance by
homeostasis model assessment and lipid profile in obese and non-obese postmenopausal women. Gynecol
Endocrinol. 21(5):295-301. 2005.
184. Inge A. M. van den Oever, Hennie G. Raterman, Mike T. Nurmohamed, and Suat Simsek. Endothelial
Dysfunction, Inflammation, and Apoptosis in Diabetes Mellitus. Mediators of Inflammation, Article ID 792393,
15 pages. 2010.
219
185. Lobelia Samavati, Martha M. Monick, Salih Sanlioglu, Garry R. Buettner, Larry W. Oberley,
and Gary W. Hunninghake. Mitochondrial KATP channel openers activate the ERK kinase by an
oxidant-dependent mechanism. Am J Physiol Cell Physiol 283: C273-C281, 2002.
186.Salvatore Cuzzocrea, Dennis P. Riley, Achille P. Caputi, and Daniela Salvemini. Antioxidant
Therapy: A New Pharmacological Approach in Shock, Inflammation, and Ischemia/Reperfusion
Injury. Pharmacol Rev 53:135-159, 2001.
187.Ignazio Grattagliano, Vicenzo O. Palmieri, Piero Portincasa, Antonio Moschetta, Giuseppe
Palasciano. Oxidative Stress-Induced Risk Factors Associated with the Metabolic Syndrome: a
Unifying Hypothesis. Journal of Nutritional Biochemistry 19.491-504. 2008.
188.Levy AS, Chung JC, Kroetsch JT, Rush JW. Nitric oxide and coronary vascular endothelium
adaptations in hypertension. Vasc Health Risk Manag. 5:1075-87. 2009.
189.Vincent Poitout and R. Paul Robertson. Glucolipotoxicity: Fuel Excess and -Cell Dysfunction.
Endocrine Reviews 29 (3): 351-366. 2008.
190.Christian K. Roberts, and Kunal K. Sindhu. Oxidative stress and metabolic syndrome. Life
Sciences. (84) 705-712. 2009.
191.DH Lee , R Blomhoff , DR Jacobs Jr. Is serum gamma glutamyltransferase a marker of
oxidative stress? Free Radic Res. 38(6):535-9. 2004.
192.Simona Bo, Roberto Gambino, Marielena Durazzo, Sabrina Guidi, Elisa Tiozzo, Federica
Ghione, Luigi Gentile, Maurizio Cassader, Gian Franco Pagano. Associations Between yGlutamyl
Transferase, Metabolic Abnormalities and Inflammation in Healthy Subjects from a Population-
Based Cohort: A possible Implication for Oxidative Stress. World J Gastroenterol;11(45):7109-
7117. 2005.
193.Lee DH, Blomhoff R, Jacobs DR Jr. Is serum gamma glutamyltransferase a marker of
oxidative stress?. Free Radic Res. 38(6):535-9. 2004.
194.Shelley C. Lu. Regulation of Glutathione Synthesis. Mol Aspects Med.;30(1-2): 42-59.
2009.
195.Pandur S, Pankiv S, Johannessen M, Moens U, Huseby NE. Gamma-glutamyltransferase
is upregulated after oxidative stress through the Ras signal transduction pathway in rat colon
carcinoma cells. Free Radic Res. 41(12):1376-84. 2007.
196.Duk-Hee Lee; Myron D. Gross; Michael W. Steffes; David R. Jacobs, Jr . Is Serum Gamma-
Glutamyltransferase a Biomarker of Xenobiotics, Which Are Conjugated by Glutathione?.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 28:e26.2008.
197.Turgut O, Tandogan I, Gurlek A. Association of gamma-glutamyltransferase with
cardiovascular risk: a prognostic outlook. Arch Med Res.40(4):318-20. 2009.
198.Mason JE, Starke RD, Van Kirk JE. Gamma-glutamyl transferase: a novel cardiovascular risk
biomarker. Prev Cardiol. Winter;13(1):36-41. 2010.
199.Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albano I, Fox CS, Wang TJ, Benjamin EJ,
DAgostino RB, Vasan RS. Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular
disease, and mortality risk: the Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
27(1):127-33. 2006.
200.Alexander M Strasak, PhD, Cecily C Kelleher, MD, Jochen Klenk, MSc, Larry J Brant, PhD,
Elfriede Ruttmann, MD, Kilian Rapp, MD, Hans Concin, MD, Gnter Diem, MD, Karl P Pfeiffer,
PhD, Hanno Ulmer, PhD, and the VHM&PP Study Group. Longitudinal change in serum gamma-
glutamyltransferase and cardiovascular disease mortality. A prospective population-based study in
76,113 Austrian adults. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 28(10): 18571865. 2008.
201.Meisinger C, Dring A, Schneider A, Lwel H; KORA Study Group. Serum gamma-
glutamyltransferase is a predictor of incident coronary events in apparently healthy men from the
general population. Atherosclerosis. 189(2):297-302. 2006.
202.Perry IJ, Wannamethee SG, Shaper AG. Prospective study of serum gamma-glutamyltransferase
and risk of NIDDM. Diabetes Care. 21(5):732-7. 1998.
220
203.Hong-Zhi Pan, Hong Zhang, Dong Chang, Hui Li, Hong Sui. The change of oxidative stress
products in diabetes mellitus and diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol 92:548-551. 2008.
204.F. Ogawa, K. Shimizu, E. Muroi, T. Hara, M. Hasegawa 1 , K. Takehara 1 and S. Sato.
Serum levels of 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, are elevated in patients with systemic
sclerosis. Rheumatology 45: 815-818. 2006.
205.Raszeja-Wyszomirska J, Lawniczak M, Marlicz W, Miezynska-Kurtycz J, Milkiewicz P.
[Non-alcoholic fatty liver disease--new view]. Pol Merkur Lekarski. 24(144):568-71. 2008.
206.Masa-aki Teranishi, Marius Karbowski, Chieko Kurono, Tsuyoshi Soji and Takashi
Wakabayashi. Two types of the enlargement of mitochondria related to apoptosis: simple swelling
and the formation of megamitochondria. Journal of Electron Microscopy. 48 (5): 637-651. 1999.
207.Karbowski M, Kurono C, Nishizawa Y, Horie Y, Soji T, Wakabayashi T. Induction of
megamitochondria by some chemicals inducing oxidative stress in primary cultured rat
hepatocytes. Biochim Biophys Acta.1349(3):242-50. 1997.
208.Karbowski M, Kurono C, Wozniak M, Ostrowski M, Teranishi M, Nishizawa Y, Usukura J,
Soji T, Wakabayashi T. Free radical-induced megamitochondria formation and apoptosis. Free
Radic Biol Med. 26(3-4):396-409. 1999.
209.Adachi K, Matsuhashi T, Nishizawa Y, Usukura J, Popinigis J, Wakabayashi T. Suppression of
the hydrazine-induced formation of megamitochondria in the rat liver by coenzyme Q10. Toxicol
Pathol. 23(6):667-76. 1995.
210.Papucci L, Schiavone N, Witort E, Donnini M, Lapucci A, Tempestini A, Formigli L, Zecchi-
Orlandini S, Orlandini G, Carella G, Brancato R, Capaccioli S. Coenzyme q10 prevents apoptosis
by inhibiting mitochondrial depolarization independently of its free radical scavenging property.
J Biol Chem. 278(30):28220-8. 2003.
211.Genova ML, Bonacorsi E, DAurelio M, Formiggini G, Nardo B, Cuccomarino S, Turi P, Pich
MM, Lenaz G, Bovina C. Protective effect of exogenous coenzyme Q in rats subjected to partial
hepatic ischemia and reperfusion. Biofactors. 9(2-4):345-9. 1999.
212.Wulf Drge. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function. Physiol Rev 82:47-
95. 2002.
213.Wasmuth HE, Weiskirchen R. [Pathogenesis of liver fibrosis: modulation of stellate cells by
chemokines]. Z Gastroenterol. 48(1):38-45. 2010.
214.Eliza Wiercinska, Lucia Wickert, Bernd Denecke, Harun M. Said, Jafar Hamzavi, A. M.
Gressner,2 Midori Thorikay, Peter ten Dijke, Peter R. Mertens, Katja Breitkopf, and Steven
Dooley. Id1 Is a Critical Mediator in TGF-BInduced Transdifferentiation of Rat Hepatic Stellate
Cells. Hepatology 43:1032-1041. 2006.
215.Iredale JP. Hepatic stellate cell behavior during resolution of liver injury. Semin Liver Dis.
21(3):427-36. 2001.
216.R. Urtasun and N. Nieto. Hepatic stellate cells and oxidative stress. Vol. 99. No. 4, pp. 223-
230, 2007.
217.Shek FW, Benyon RC. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to
combat liver fibrosis? Eur J Gastroenterol Hepatol. 16(2):123-6. 2004.
218.R. Urtasun, PhD, L. Conde de la Rosa, PhD, and N. Nieto, PhD. Oxidative and Nitrosative
Stress and Fibrogenic Response. Clin Liver Dis. 12(4): 769viii. 2008.
219.Andrei A. Kruglov, Anna Kuchmiy, Sergei I. Grivennikov, Alexei V. Tumanov, Dmitry V.
Kuprashab, Sergei A. Nedospasov. Physiological functions of tumor necrosis factor and the
consequences of its pathologic overexpression or blockade: Mouse models. Cytokine & Growth
Factor Reviews 19:231-244. 2008.
220.DR Green. Apoptotic pathways: ten minutes to dead. Cell, 121, 671-674, 2005.
221.Harmeet Malhi, Gregory J. Gores, and John J. Lemasters. Apoptosis and Necrosis in the
Liver: A Tale of Two Deaths? Hepatology. 43(2 Suppl 1):S31-44. 2006.
221
222.Pessayre D, Fromenty B. NASH: a mitochondrial disease. J Hepatol. 42(6):928-40. 2005.

223.Cazanave SC, Mott JL, Elmi NA, Bronk SF, Werneburg NW, Akazawa Y, Kahraman
A, Garrison SP, Zambetti GP, Charlton MR, Gores GJ. JNK1-dependent PUMA expression
contributes to hepatocyte lipoapoptosis. J Biol Chem. 25;284(39):26591-602. 2009.
224.Jiang H, Liang C, Liu X, Jiang Q, He Z, Wu J, Pan X, Ren Y, Fan M, Li M, Wu Z. Palmitic
acid promotes endothelial progenitor cells apoptosis via p38 and JNK mitogen-activated protein
kinase pathways. Atherosclerosis (1):71-7. 2010.
225.YL Lin , CY Lin , CW Chi , YT Huang. Study on antifibrotic effects of curcumin in rat hepatic
stellate cells. Phytother Res. 23(7):927-32. 2009.
226.Agarwal R, Agarwal C, Ichikawa H, Singh RP, Aggarwal BB. Anticancer potential of
silymarin; from bench to bed side. Anticancer Res.;26 (6B):4457-98. 2006.
227.Kotronen A, Juurinen L, Tiikkainen M, Vehkavaara S, Yki-Jrvinen H. Increased liver fat,
impaired insulin clearance, and hepatic and adipose tissue insulin resistance in type 2 diabetes.
228.Kotronen A, Vehkavaara S, Seppl-Lindroos A, Bergholm R, Yki-Jrvinen H. Effect of liver
fat on insulin clearance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 293(6):E1709-15. 2007.
229.So-Young Park, You-Ree Cho, Hyo-Jeong Kim, Eun-Gyoung Hong, Takamasa Higashimori,
Sang Jun Lee, Ira J. Goldberg, Gerald I. Shulman, Sonia M. Najjar, and Jason K. Kim. Mechanism
of glucose intolerance in mice with dominant negative mutation of CEACAM1. Am J Physiol
Endocrinol Metab 291: E517E524, 2006.
230.Heinrich G, Ghosh S, Deangelis AM, Schroeder-Gloeckler JM, Patel PR, Castaneda TR, Jeffers
S, Lee AD, Jung DY, Zhang Z, Opland DM, Myers MG Jr, Kim JK, Najjar SM. Carcinoembryonic
antigen-related cell adhesion molecule 2 controls energy balance and peripheral insulin action in
mice. Gastroenterology. 139(2):644-52, 652.e1. 2010.
231.Katharina Kuesperta, Stefan Pilsa and Christof R Hauck. CEACAMs: their role in physiology
and pathophysiology. Current Opinion in Cell Biology 18:565-571. 2006.
232.Ritz E, Rump LC. Control of sympathetic activity--new insights; new therapeutic targets?.
Nephrol Dial Transplant. 25(4):1048-50. 2010.
233.Takahashi H. [Sympathetic hyperactivity in hypertension]. Nippon Rinsho. 66(8):1495-502.
2008.
234.Masuo K, Lambert GW, Esler MD, Rakugi H, Ogihara T, Schlaich MP. The role of sympathetic
nervous activity in renal injury and end-stage renal disease. Hypertens Res. 33(6):521-8. 2010.
235.Iskandar K, Cao Y, Hayashi Y, Nakata M, Takano E, Yada T, Zhang C, Ogawa W, Chua S Jr,
Itoh H, Noda T, Kasuga M, Nakae J. DDK-1/FoxO1 pathway in POMC neurons regulates Pomc
expression and food intake.
236.Greenfield JR, Campbell LV. Role of the autonomic nervous system and neuropeptides in the
development of obesity in humans: targets for therapy?. Curr Pharm Des. 14(18):1815-20. 2008.
237.Gonzlez JA, Reimann F, Burdakov D. Dissociation between sensing and metabolism of
glucose in sugar sensing neurones. J Physiol. 587(Pt 1):41-8. 2009.
238.Shirin Mirshamsi, Hilary A Laidlaw, Ke Ning, Erin Anderson, Laura A Burgess, Alexander
Gray, Calum sutherland and Michael LJ Ashford. Leptin and insulin stimulation of signalling
pathways in arcuate nucleus neurones: P13 dependent actin reorganization and KATP channel
activation. BMC Neuroscience 5:54. Pgs 1-18. 2004.
239.Spanswick D, Smith MA, Mirshamsi S, Routh VH, Ashford ML. Insulin activates ATP-
sensitive K+ channels in hypothalamic neurons of lean, but not obese rats. Nat Neurosci.
3(8):757-8. 2000.
240.Aronne LJ, Nelinson DS, Lillo JL. Obesity as a disease state: a new paradigm for diagnosis
and treatment. Clin Cornerstone. 9(4):9-25; discussion 26-9. 2009.
241.Andrew G. Renehan, , Jan Frystyk and Allan Flyvbjerg. Obesity and cancer risk: the role of
the insulinIGF axis. Trends in Endocrinology & Metabolism, Vol. 17, No. 8, 328-336. 2006.
222
242.Jeong-a Kim, PhD; Monica Montagnani, MD, PhD; Kwang Kon Koh, MD; Michael J. Quon,
MD, PhD. Reciprocal Relationships Between Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction
Molecular and Pathophysiological Mechanisms. Circulation. ;113:1888-1904. 2006.
243.GW Lambert , NE Straznicky , EA Lambert , JB Dixon , MP Schlaich . Sympathetic
nervous activation in obesity and the metabolic syndrome--causes, consequences and therapeutic
implications. Pharmacol Ther. 126(2):159-72. 2010.
244.Florian Lang, ferruh Artunc, and Volker Vallon. The Physiological Impact of the Serum- and
Glucocorticoid-inducible Kinase SGK1. Curr Opin Nephrol Hypertens. 18(5):439-448. 2009.
245.Jian Song, Xinqun Hu, Shahla Riazi, Swasti Tiwari, James B. Wade, and Carolyn A. Ecelbarger.
Regulation of blood pressure, the epithelial sodium channel (ENaC), and other key renal sodium
transporters by chronic insulin infusion in rats. Am J Physiol Renal Physiol 290:F1055-F1064.
2006.
246.Lang F, Strutz-Seebohm N, Seebohm G, Lang UE. Significance of SGK1 in the regulation of
neuronal function. J Physiol. 588(Pt 18):3349-54. 2010.
247.Yanai H, Tomono Y, Ito K, Furutani N, Yoshida H, Tada N. The underlying mechanisms for
development of hypertension in the metabolic syndrome. Nutrition Journal. 7:10. 2008.
248.Sarafidis P A and Bakris G L. Non-esterified fatty acids and blood pressure elevation: a
mechanism for hypertension in subjects with obesity/insulin resistance? Journal of Human
Hypertension 21 (1), 12-19. 2007.
249.Levy E, Sinnett D, Thibault L, Nguyen TD, Delvin E, Mnard D. Insulin modulation of newly
synthesized apolipoproteins B-100 and B-48 in human fetal intestine: gene expression and mRNA
editing are not involved. FEBS Lett. 393(2-3):253-8. 1996.
250.Rashid S, Watanabe T, Sakaue T and Lewis GF. Mechanisms of HDL lowering in insulin
resistant, hypertriglyceridemic states: the combined effect of HDL triglyceride enrichment and
elevated hepatic lipase activity. Clinical Biochemistry 36(6):421-429. 2003.
251.Czyzewska M, Wolska A, Cwiklinska A, Kortas-Stempak B, Wrblewska M. [Disturbances
of lipoprotein metabolism in metabolic syndrome]. Postepy Hig Med Dosw (Online). 20;64:1-10.
2010.
252.Kwiterovich PO Jr. Clinical relevance of the biochemical, metabolic, and genetic factors that
influence low-density lipoprotein heterogeneity. Am J Cardiol. 17;90(8A):30i-47i. 2002.
253.Naik SU, Wang X, Da Silva JS, Jaye M, Macphee CH, Reilly MP, Billheimer JT, Rothblat
GH, Rader DJ. Pharmacological activation of liver X receptors promotes reverse cholesterol
transport in vivo. Circulation. 3;113(1):90-7. 2006.
254.CD Green , DB Jump , LK Olson. Elevated insulin secretion from liver X receptor-activated
pancreatic beta-cells involves increased de novo lipid synthesis and triacylglyceride turnover.
Endocrinology. 150(6):2637-45. 2009.
255.Brea A; Mosquera D; Martn E; Arizti A ; Cordero JL.; Ros E. Nonalcoholic Fatty Liver
Disease Is Associated With Carotid Atherosclerosis: A CaseControl Study. Arteriosclerosis,
Thrombosis, and Vascular Biology. 25(5):1045-50.2005.
256.Silvia Sookian, Carlos J. Pirola. Nonalcoholic fatty liver disease is strongly associated with
carotid atherosclerosis: a systematic review. Journal Hepatology 49, 600-607.2008.
257.Giovanni Targher, MD, Lorenzo Bertolini, MD, Roberto Padovani, MD, Luciano Zenari, MD,
Giacomo Zoppini, MD and Giancarlo Falezza, MD. Relation of Nonalcoholic Hepatic Steatosis
to Early Carotid Atherosclerosis in Healthy Men Role of visceral fat accumulation. Diabetes Care
vol. 27 no. 10 2498-2500. 2004.

258.C. D. Byrne, P. Maison, D. Halsall, N. Martensz, C. N. Hales, N. J. Wareham. Cross-sectional
but not longitudinal associations between non-esterified fatty acid levels and glucose intolerance
and other features of the metabolic syndrome. Diabetic Medicine (16) 10071015, 1999.
259.E. Ferranninia, S. Camastra, S. W. Coppack, D. Flisera, A. Golay and A. Mitrakou on behalf
223
of the European Group for the study of insulin resistance (EGIR). Insulin action and non-esterified
fatty acids. Proceedings of the Nutrition Society, 56: 753-761. 1997.
260.James S. Pankow, PHD, Bruce B. Duncan, MD, PHD, Maria Ins Schmidt, MD, PHD,
Christie M. Ballantyne, MD, David J. Couper, PHD, Ron C. Hoogeveen, PHD and Sherita H.
Golden, MD. Fasting Plasma Free Fatty Acids and Risk of Type 2 Diabetes. Diabetes Care vol.
27 no. 1 77-82. 2004.
261.Vincent Poitout, Julie Amyot, Meriem Semache, Bader Zarrouki, Derek Hagman and
Ghislaine Fonts. Glucolipotoxicity of the pancreatic beta cell. Biochimica et Biophysica Acta
1801 289-298. 2010.
262.Maria Assunta Potenza, Francesco Addabbo, and Monica Montagnani. Vascular actions of
insulin with implications for endothelial dysfunction. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E568-
E577, 2009.
263.Ricardo J Esper, Roberto A Nordaby, Jorge O Vilario, Antonio Paragano, Jos L Cacharrn
and Rogelio A Mahado. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal. Cardiovascular
Diabetology 5:4. 2006.
264.Maksimovic M, Vlajinac H, Radak D, Marinkovic J, Jorga J. Relationship between peripheral
arterial disease and metabolic syndrome. Angiology. 60(5):546-53. 2009.
265.G.T. Chew and G.F. Watts. Coenzyme Q10 and diabetic endotheliopathy: oxidative stress and
the recoupling hypothesis. QJ Med;97:537-548. 2004.
266.Tieying Hou, Sutapa Ray, and Allan R. Brasier. The Functional role of an Interleukin
6-inducible CDK9- STAT3 Complex in Human y-Fibrinogen Gene Expression. The Journal of
biological chemistry. Vol 282, No. 51, pp. 37091-37102. 2007.
267.Imperatore G, Riccardi G, Iovine C, Rivellese AA, Vaccaro O. Plasma fibrinogen: a new
factor of the metabolic syndrome. A population-based study. Diabetes Care. 21(4):649-54. 1998.
268.De Pergola G, De Mitrio V, Giorgino F, Sciaraffia M, Minenna A, Di Bari L, Pannacciulli N,
Giorgino R. Increase in both pro-thrombotic and anti-thrombotic factors in obese premenopausal
women: relationship with body fat distribution. Int J Obes Relat Metab Disord. 21(7):527-538.
269.K. Prasad. C-reactive protein (CRP)-lowering agents. Cardiovasc Drug Rev. 24(1):33-50.
2006.
270.Arthur Kerner, Ophir Avizohar, Ron Sella, Peter Bartha, Oren Zinder, Walter Markiewicz,
Yishai Levy, Gerald J. Brook, Doron Aronson. Association Between Elevated Liver Enzymes and
C-Reactive Protein. Possible Hepatic Contribution to Systemic Inflammation in the Metabolic
Syndrome. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25:193. 2005.
271.Ling Li, Nadia Roumeliotis, Tatsuya Sawamura, Genevive Renier. C-Reactive Protein
Enhances LOX-1 Expression in Human Aortic Endothelial Cells. Relevance of LOX-1 to
C-Reactive ProteinInduced Endothelial Dysfunction. Circulation Research. 95:877. 2004.
272.D. R. Faber, Ph. G. De Groot, F. L. J. Visseren. Role of adipose tissue in haemostasis,
coagulation and fibrinolysis. Journal compilation. Obesity reviews. 2009.
273.Trovati M, Anfossi G. Influence of insulin and of insulin resistance on platelet and vascular
smooth muscle cell function. J Diabetes Complications. 16(1):35-40. 2002.
274.Essah, Paulina A. Md, Ms; Wickham, Edmond P. Md; Nestler, John E. Md. The Metabolic
Syndrome in Polycystic Ovary Syndrome. Clin Obstet & Gynecol. 50(1) : 205-225. 2007.
275.Ding XY, Mi J, Cheng H, Zhao XY, Hou DQ. [The relationship between serum leptin level
and metabolic syndrome among a middle-aged Chinese population]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue
Za Zhi. 41(4):281-4. 2007.
276.Srabani Mukherjee & Anurupa Maitra. Molecular & genetic factors contributing to insulin
resistance in polycystic ovary syndrome. Indian J Med Res 131, pp 743-760. 2010.
277.Preethi Srikanthan, MD, Stanley Korenman, MD, Susan Davis, MD. Polycystic Ovarian
Syndrome: the Next Cardiovascular Dilemma in Women?. Endocrinol Metab Cin N Am 35 611-
631. 2006.
224
278.Matthew V. Potenza and Jeffrey I. Mechanick. The metabolic syndrome: definition, global
impact, and pathophysiology. Nutr Clin Pract. 24:560-577. 2009.
279.JG Puig , MA Martnez. Hyperuricemia, gout and the metabolic syndrome. Curr Opin
Rheumatol. 20(2):187-91. 2008.
280.Hadaegh F, Zabetian A, Tohidi M, Ghasemi A, Sheikholeslami F, Azizi F. Prevalence of
metabolic syndrome by the adult treatment panel III, international diabetes federation, and world
health organization definitions and their association with coronary heart disease in an elderly
Iranian population. Ann Acad Med Singapore 38(2):142-9. 2009.
281.Cheng-Chieh Lin, Chiu-Shong Liu, Chia-Ing Li, Wen-Yuan Lin, Ming-May Lai, Tsann Lin,
Pei-Chia Chang, Yih-Dar Lee, Ching-Chu Chen, Chih-Hsueh Lin, Chuan-Wei Yang, Chih-Yi
Hsiao, Walter Chen10 and Tsai-Chung Li. The relation of metabolic syndrome according to five
definitions to cardiovascular risk factors - a population-based study. BMC Public Health, 9:484.
2009.
282.Grundy S y colaboradores.Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An
american heart association/national heart, lung and blood institute scientific statement . Circulation
112(17):2735-2752. 2005.
283.Esteghamati A, Ashraf H, Nakhjavani M, Najafian B, Hamidi S, Abbasi M. Insulin resistance
is an independent correlate of increased urine albumin excretion: a cross-sectional study in Iranian
Type 2 diabetic patients. Diabet Med. 26(2):177-81. 2009.
284.Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP. Association between microalbuminuria and the
metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens. 16(11 Pt 1):952-8. 2003.
285.Katherine R. Tuttle. Renal manifestations of the metabolic syndrome. Nephrol. Dial.
Transplant. 20: 861-864. 2005.
286.Hwang ST, Cho YK, Yun JW, Park JH, Kim HJ, Park DI, Sohn CI, Jeon WK, Kim BI, Rhee
EJ, Oh KW, Lee WY, Jin W. Impact of non-alcoholic fatty liver disease on microalbuminuria in
patients with prediabetes and diabetes. Intern Med J. 40(6):437-42. 2010.
287.Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, DAgati VD. Obesity-related glomerulopathy:
an emerging epidemic. Kidney Int. 59(4):1498-509. 2001.
288.Andrew G. Renehan, , Jan Frystyk and Allan Flyvbjerg. Obesity and cancer risk: the role
of the insulinIGF axis. Trends in Endocrinology & Metabolism, Volume 17, Issue 8, 328-336.
2006.
289.Susen Becker, Laure Dossus, Rudolf Kaaks. Obesity related hyperinsulinaemia and
hyperglycaemia and cancer development. Archives of Physiology and Biochemistry, 115(2): 86-
96. 2009.
290.Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, ODwyer ST, Shalet SM, Egger M. Insulin-like growth
factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression
analys. Lancet. 363(9418):1346-53. 2004.
291.Le Marchand L, Wang H, Rinaldi S, Kaaks R, Vogt TM, Yokochi L, Decker R. Associations of
plasma C-peptide and IGFBP-1 levels with risk of colorectal adenoma in a multiethnic population.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 19(6):1471-7. 2010.
292.John I. Jones and David R. Clemmons. Insulin-Like Growth Factors and Their Binding
Proteins: Biological Actions. Endocrine Reviews 16 (1): 3-34.
293.Derek Le Roith. The Insulin-Like Growth Factor system. Experimental Diab. Res., 4:205-
212. 2003.
294.Javad Khosravi, Anastasia Diamandi, Jehangir Mistry and Andreas Scorilas. Insulin-Like
Growth Factor I (IGF-I) and IGF-Binding Protein-3 in Benign Prostatic Hyperplasia and Prostate
Cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 86, No. 2 694-699. 2000.
295.Peehl DM, Cohen P, Rosenfeld RG. The insulin-like growth factor system in the prostate.
World J Urol. 13(5):306-11.1995.
296.Rajah R, Katz L, Nunn S, Solberg P, Beers T, Cohen P. Insulin-like growth factor binding
225
protein (IGFBP) proteases: functional regulators of cell growth. Prog Growth Factor Res.
1995;6(2-4):273-84.
297.Monte SM. Insulin resistance and Alzheimers disease. BM Rep. 42(8):475-81. 2009.
298.De la Monte SM, Longato L, Tong M, Wands JR. Insulin resistance and neurodegeneration:
roles of obesity, type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic steatohepatitis. urr Opin Investig
Drugs. 10(10):1049-60. 2009.
299.Loria P, Lonardo A, Lombardini S, Carulli L, Verrone A, Ganazzi D, Rudilosso A, DAmico R,
Bertolotti M, Carulli N. Gallstone disease in non-alcoholic fatty liver: prevalence and associated
factors. J Gastroenterol Hepatol. 20(8):1176-84. 2005.
300.Yoosoo Chang, Eunju Sung, Seungho Ryu, Yong-Woo Park,* Yu Mi Jang, and Minseon
Park. Insulin Resistance is Associated with Gallstones Even in Non-obese, Non-diabetic Korean
Men. J Korean Med Sci. 23(4): 644650. 2008.
301.Scott m Grundy. Cholesterol gallstones: a fellow traveler with metabolic syndrome?. Am J
Clin Nutr; 80:1-2. 2008.
302.Yong-Jae Lee, Hye-Ree Lee, Jung-Hyun Lee, Youn-Ho Shin and Jae-Yong Shim. Association
between serum uric acid and non-alcoholic fatty liver disease in Korean adults. Clin Chem Lab
Med 48(2):175180. 2010.
303.Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic
syndrome. Angiology. 55(6):589-612. 2004.
304.Xiaocheng Dong, Sunmin Park, Xueying Lin, Kyle Copps, Xianjin Yi and Morris F. White.
Irs1 and Irs2 signaling is essential for hepatic glucose homeostasis and systemic growth. J. Clin.
Invest. 11:101-114. 2006.
305.Stephen F. Previs, Dominic J. Withers, Jian-Ming Ren, Morris F. White, and Gerald I.
Shulman. Contrasting Effects of IRS-1 Versus IRS-2 Gene Disruption on Carbohydrate and Lipid
Metabolism in Vivo. The Journal Of Biological Chemistry. Vol. 275, No. 50, pp. 3899038994,
2000.
306.K Rahmouni , DA Morgan , GM Morgan , X Liu , CD Sigmund , AL Mark , WG Haynes .
Hypothalamic PI3K and MAPK differentially mediate regional sympathetic activation to insulin.
J Clin Invest. 114(5):652-8. 2004.
307.G Wolf , T Trb , E Ottinger , L Groninga , A Lynch , MF White , M Miyazaki , J Lee , SE
Shoelson . PTB domains of IRS-1 and Shc have distinct but overlapping binding specificities. J
Biol Chem. 17;270(46):27407-10. 1995.
308.Takehide Ogihara, Bo-Chul Shin, Motonobu Anai, Hideki Katagiri, Kouichi Inukai,
Makoto Funaki, Yasushi Fukushima, Hisamitsu Ishihara, Kuniaki Takata, Masatoshi Kikuchi,
Yoshio Yazaki, Yoshitomo Oka and Tomoichiro Asano. Insulin Receptor Substrate (IRS)-2
Is Dephosphorylated More Rapidly than IRS-1 via Its Association with Phosphatidylinositol
3-Kinase in Skeletal Muscle Cells. The Journal of Biological Chemistry, Vol. 272, No.19, 12868-
12873. 1997.
309.Peraldi P, Hotamisligil GS, Buurman WA, White MF, Spiegelman BM. Tumor necrosis factor
(TNF)-alpha inhibits insulin signaling through stimulation of the p55 TNF receptor and activation
of sphingomyelinase. J Biol Chem. 271(22):13018-22. 1996.
310.Cullen M. Taniguchi, Brice Emanuelli & C. Ronald Kahn. Critical nodes in signalling
pathways: insights into insulin action. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85-96. 2006.
311.Shijie Li, Michael S. Brown1, and Joseph L. Goldstein. Bifurcation of insulin signaling
pathway in rat liver: mTORC1 required for stimulation of lipogenesis, but not inhibition of
gluconeogenesis. PNAS vol. 107 no. 8 3441-3446. 2010.
312.M. Trappoliere, C. Tuccillo, A. Federico, A. Di Leva, M. Niosi, C. Dalessio, R. Capasso, F.
Coppola, M. Dauria, C. Loguercio. The treatment of NAFLD. European Review for Medical and
Pharmacological Sciences 9: 299-304. 2005.
313.Charissa Y Chang, MD; Curtis K Argo, MD; Abdullah M. S. Al-Osaimi, MD; Stephen H.
226
Caldwell, MD. Therapy of NAFLD: Antioxidants and Cytoprotective Agents. J Clin Gastroenterol
40(1). 2006.
314.Ying Hu, Hua Liang, Yong Du, Yongliang Zhu, Xuanding Wang. Curcumin Inhibits
Transforming Growth Factor- Activity via Inhibition of Smad Signaling in HK-2 Cells. Am J
Nephrol 31:332-341. 2010.
315.Ashutosh S. Naniwadekar. Nutritional Recommendations for Patients with Non-Alcoholic
Fatty Liver Disease: An Evidence Based Review. Practical Gastroenterology 2010.
316.Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW, Smith K, Armstrong A, Thompson MW, George J.
Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight
loss. Hepatology. 50(4):1105-12. 2009.
317.Valerie B. OLeary, Christine M. Marchetti, Raj K. Krishnan, Bradley P. Stetzer, Frank
Gonzalez, and John P. Kirwan. Exercise-induced reversal of insulin resistance in obese elderly is
associated with reduced visceral fat. J Appl Physiol 100: 1584-1589, 2006.
318.Capanni M, Calella F, Biagini MR, Genise S, Raimondi L, Bedogni G, Svegliati-Baroni
G, Sofi F, Milani S, Abbate R, Surrenti C, Casini A. Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid
supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a
pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 23(8):1143-51. 2006.
319.Busseto L, Mazza M, salvalaio S, De Stefano F, Marangon M, Cal E, Sampietro S, Enzi G.
Obesity treatment in elderly outpatients: predictors of efficacy and drop-out. Eat Weight Disord
14(2-3):e56-65.
320.Skender ML, Goodrick GK, Del Junco DJ, Reeves RS, Darnell L, Gotto AM, Foreyt JP.
Comparison of 2-year weight loss trends in behavioral treatments of obesity: diet, exercise, and
combination interventions. J Am Diet Assoc. 96(4):342-6. 1996.
321.McCarty MF. Potential utility of natural polyphenols for reversing fat-induced insulin
resistance. Med Hypotheses. 64(3):628-35. 2005.
322.Zhaoyu Li , Dennis E. Vance . Phosphatidylcholine and choline homeostasis. J Lipid Res.
49(6):1187-94. 2008.
323.Garinis GA, Fruci B, Mazza A, De Siena M, Abenavoli S, Gulletta E, Ventura V, Greco M,
Abenavoli L, Belfiore A. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a
randomized study. Int J Obes 34(8):1255-64. 2010.
324.Haukeland JW, Konopski Z, Eggesb HB, von Volkmann HL, Raschpichler G, Bjro K,
Haaland T, Lberg EM, Birkeland K. Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease:
a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol. 44(7):853-60. 2009.
325.Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, Neuschwander-
Tetri BA, Lavine JE, Tonascia J, Unalp A, Van Natta M, Clark J, Brunt EM, Kleiner DE, Hoofnagle
JH, Robuck PR, NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis.
N Engl J Med. 362(18):1675-85. 2010.
326.Y Deshaies and J P Desprs. Adipose tissue metabolism: view from the chair. International
Journal of Obesity 24, Supple 4, S71-S74. 2000.
327.Vicky Cheng and Sangeeta R. Kashyap. Weight Considerations in Pharmacotherapy for Type
2 Diabetes. Journal of Obesity. Vol 2011. 984245, 9 pages. 2010.
328.J Ong , ZM Younossi. Non-alcoholic fatty liver disease after liver transplantation: a case of
nurture and nature. Am J Gastroenterol. 105(3):621-3. 2010.
329.Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E vitamin C treatment
improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol:98(11):2485-
90. 2003.
330.Galip ERSZ, Fulya GNSAR, Zeki KARASU, Sinan AKAY, Ycel BATUR, Ulus Salih
AKARCA. Management of fatty liver disease with vitamin E and C compared to ursodeoxycholic
acid treatment. Turk J Gastroenterol 16 (3): 124-128. 2005.
331.Shi H, noguchi N, Niki E. Dynamics of antioxidant action of ubiquinol: a reappraisal.
227
Biofactors 9(2-4):141-8. 1999.

332.Wang X, Quinn PJ. Vitamin E and its function in membranes. Prog Lipid Res. 38(4):309-36.
1999.
333.Siemieniuk E, Skrzydlewska E. Coenzyme Q10: its biosynthesis and biological significance
in animal organisms and in humans. Med Dosw (Online).59:150-9. 2005.
334.E.A. Schwartz , P.D.Reaven. Molecular and signaling mechanisms of atherosclerosis in
insulin resistance. Endocrinol Metab Clin North Am. 35(3):525-49. 2006.
335.Rushmore TH, Kong AN. Pharmacogenomics, regulation and signaling pathways of phase I
and II drug metabolizing enzymes. Curr Drug Metab. 3(5):481-90. 2002.
336.Ramachandran P, Iredale JP. Reversibility of liver fibrosis. Anne Hepatol. 8(4):283-91. 2009.
337.Tacke F, Weiskirchen R. Liver fibrosis pathogenesis and novel therapeutic approaches.
Internist (Berl). 51(1):21-9. 2010.
338.Vizzutti F, Provenzano A, Galastri S, Milani S, Delogu W, Novo E, Caligiuri A, Zamara E,
Arena U, Laffi G, Parola M, Pinzani M, Marra F. Curcumin limits the fibrogenic evolution of
experimental steatohepatitis. Lab Invest. 90(1):104-15. 2010.
339.Liu X, Wang W, Hu H, Tang N, Zhang C, Liang W, Wang M. Smad3 specific inhibitor,
naringenin, decreases the expression of extracellular matrix induced by TGF-beta1 in cultured rat
hepatic stellate cells. Pharm Res. 23(1):82-9. 2006.
340.Bataller R, Sancho-Bru P, Gins P, Brenner DA. Liver fibrogenesis: a new role for the renin-
angiotensin system. Antioxid Redox Signal. 7(9-10):1346-55. 2005.
341.Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kitade M, Kaji K, Tsujimoto T, Uemura M, Fukui H. Renin-
angiotensin system inhibitors as therapeutic alternatives in the treatment of chronic liver diseases.
Curr Med Chem. 14(26):2749-54. 2007.
342.Dra. Jenny Jaramillo, Dra Mara Quito. Accin de la Silimarina y Coenzima Q10 en el
Tratamiento de Hgado Graso. Vol 3, 1-16. 2010
343.Stein LL, Dong MH, Loomba R. Insulin sensitizers in nonalcoholic fatty liver disease and
steatohepatitis: Current status. Adv Ther. 26(10):893-907. 2009.
344.Yi P, Lu FE, Xu LJ, Chen G, Dong H, Wang KF. Berberine reverses free-fatty-acid-induced
insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting IKKbeta. World J Gastroenterol.
14(6):876-83. 2008.
345.Wellington K, Jarvis B. Silymarin: a review of its clinical properties in the management of
hepatic disorders. BioDrugs. 15(7):465-89. 2001.
346.Fehr J, Lengyel G. Silymarin in the treatment of chronic liver diseases: past and future. Orv
Hetil. 21;149(51):2413-8. 2008.
347.Salmi HA, Sarna S. Effect of silymarin on chemical, functional, and morphological alterations
of the liver. A double-blind controlled study. Scand J Gastroenterol. 17(4):517-21. 1982.
348.Fehr J, Dek G, Mzes G, Lng I, Niederland V, Nkm K, Krteszi M. [Liver-protective
action of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases]. Orv Hetil. 17;130(51):2723-7.
1989.
349.Dehmlow C, Murawski N, de Groot H. Scavenging of reactive oxygen species and inhibition
of arachidonic acid metabolism by silibinin in human cells. Life Sci. 58(18):1591-600. 1996.
350.Zuber R, Modriansk M, Dvork Z, Rohovsk P, Ulrichov J, Simnek V, Anzenbacher
P. Effect of silybin and its congeners on human liver microsomal cytochrome P450 activities.
Phytother Res. 16(7):632-8. 2002.
351.Jia JD, Bauer M, Cho JJ, Ruehl M, Milani S, Boigk G, Riecken EO, Schuppan D. Antifibrotic
effect of silymarin in rat secondary biliary fibrosis is mediated by downregulation of procollagen
alpha1 (I) and TIMP-1. J Hepatol;35(3):392-8. 2001.
352.Scott Luper. A review of plants used in the treatment of liver disease: part 1. Volume 3, page
410. 1998.
353.Saller R, Melzer J, Reichling J, Brignoli R, Meier R. An updated systematic review of the
228
pharmacology of silymarin. Forsch Komplementmed. 14(2):70-80. 2007.

354.Federico A, Trappoliere M, Tuccillo C, de Sio I, Di Leva A, Del Vecchio Blanco C, Loguercio
C. A new silybin-vitamin E-phospholipid complex improves insulin resistance and liver damage in
patients with non-alcoholic fatty liver disease: preliminary observations. Gut. 55(6):901-2. 2006.
355.Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H, Meryn S, Base W, Schneider
B. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J
Hepatol. 9(1):105-13. 1989.
356.Buzzelli G, Moscarella S, Giusti A, Duchini A, Marena C, Lampertico M. A pilot study on
the liver protective effect of silybin-phosphatidylcholine complex (IdB1016) in chronic active
hepatitis. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 31(9):456-60. 1993.
357.Saller R, Meier R, Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs.
61(14):2035-63. 2001.
358.Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, Dapas F, Caffau C, Zilli M. Lon-term (12 months)
treatment with an anti-oxidant drug (silymarin) is effective on hyperinsulinemia, exogenous
insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol 26(4):871-9.
1997.
359.Leonard B. Seeff, Teresa M. Curto, Gyongyi Szabo, Gregory T. Everson, Herbert L.
Bonkovsky, Jules L. Dienstag, Mitchell L. Shiffman, Karen L. Lindsay, Anna S. F. Lok, Adrian
M. Di Bisceglie,10 William M. Lee, Marc G. Ghany, and the HALT-C Trial Group. Herbal Product
Use by Persons Enrolled in the Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis
(HALT-C) Trial. HEPATOLOGY 47:605-612. 2008.
360.Samer S. El-Kamarya, Michelle D. Shardella, Mohamed Abdel-Hamidbf, Soheir Ismailb,
Mohamed El-Ateekc, Mohamed Metwallybd, Nabiel Mikhailbg, Mohamed Hashemab, Amr
Mousab, Amr Aboul-Fotouhe, Mohamed El-Kassasb, Gamal Esmatbe, G. Thomas Strickland. A
randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms, signs and
biomarkers of acute hepatitis. Phytomedicine. 16(5):391-400.2009.
361.S.C. Pradhan , C. Girish. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental
pharmacology to clinical medicine. Indian J Med Res. 124(5):491-504. 2006.
362.Lirussi F, Beccarello A, Zanette G, De Monte A, Donadon V, Velussi M, Crepaldi G. Silybin-
beta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease.
Efficacy study of a new preparation of an anti-oxidant agent. Diabetes Nutr Metab. 15(4):222-31.
2002.
363.Shane R. Thomas; Jir Neuzil; Roland Stocker. Cosupplementation With Coenzyme Q
Prevents the Prooxidant Effect of {alpha}-Tocopherol and Increases the Resistance
of LDL to Transition MetalDependent Oxidation Initiation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and
Vascular Biology.16:687-696. 1996.
364.Jose M Villalba , Cristina Parrado , Monica Santos-Gonzalez , Francisco J Alcain. Therapeutic
use of coenzyme Q10 and coenzyme Q10-related compounds and formulations. Expert Opin
Investig Drugs. 19(4):535-54. 2010.
365.Ho MJ, Bellusci A, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for
primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. (4):CD007435. 2009.
366.Schmelzer C, Lindner I, Rimbach G, Niklowitz P, Menke T, Dring F. Functions of coenzyme
Q10 in inflammation and gene expression. Biofactors. ;32(1-4):179-83. 2008.
367.Bessler H, Bergman M, Blumberger N, Djaldetti M, Salman H. Coenzyme Q10 decreases
TNF-alpha and IL-2 secretion by human peripheral blood mononuclear cells. J Nutr Sci Vitaminol
(Tokyo). ;56(1):77-81. 2010.
368.Actis-Goretta L, Carrasquedo F, Fraga CG. The regular supplementation with antioxidant
mixture decreases oxidative stress in healthy humans. Gender effect. 1:Clin Chim Acta; 349(1-
2):97-103. 2004.
369.Bello RI, Gmez-Daz C, Burn MI, Alcan FJ, Navas P, Villalba JM. Enhanced anti-oxidant
229
protection of liver membranes in long-lived rats fed on a coenzyme Q10-supplemented diet. Exp
Gerontol. 40(8-9):694-706. 2005.
370.Modi K, Santani DD, Goyal RK, Bhatt PA. Effect of coenzyme Q10 on catalase activity
and other antioxidant parameters in streptozotocin-induced diabetic rats. Biol Trace Elem Res.
109(1):25-34. 2006.
371.Tiano L, Belardinelli R, Carnevali P, Principi F, Seddaiu G, Littarru GP. Effect of coenzyme
Q10 administration on endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with
ischaemic heart disease: a double-blind, randomized controlled study. Eur Heart J. 28(18):2249-
55. 2007.
372.Gian Paolo Littarru and Luca Tiano. Clinical aspects of coenzyme Q10: An update. Current
Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 8:641-646. 2005.
373.G. F. Watts, D. A. Playford, K. D. Croft, N. C. Ward, T. A. Mori and V. Burke. Coenzyme Q10
improves endothelial dysfunction of the brachial artery in Type II diabetes mellitus. Diabetologia
45:420-426. 2002.
374.Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H, Hadj A, Ng K, Leong JY, Watts GF. Coenzyme Q10 in the
treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials. J Hum Hypertens. 21(4):297-306.
2007.
375.Paul K. Witting, Knut Pettersson, Jacinta Letters and Roland Stocker. Anti-atherogenic effect
of coenzyme Q10 in apolipoprotein E gene knockout mice. Free Radical Biology and Medicine.
29(3-4), Pp 295-305. 2000.
376.Barbara Sarter. Coenzyme Q10 and Cardiovascular Dsease: A Review. J Cardiovasc Nurs.
16(4):9-20.2002.
377.Chapidze g, Kapanadze S, Dolidze N, Bachutashvili Z, Latsabidze N. Prevention of coronary
atherosclerosis by the use of combination therapy with antioxidant coenzyme Q10 and statins.
Georgian Med News.(118):20-5. 2005.
378.Chapidze GE, Kapanadze SD, Dolidze NK, Latsabidze NE, Bakhutashvili ZV. [Combination
treatment with coenzyme Q10 and simvastatin in patients with coronary atherosclerosis].
Kardiologiia. 46(8):11-3. 2006.
379.Vadim Z. Lankin, Alla K. Tikhaze, Valery V. Kukharchuck, Galina G. Konovalova, Oleg I.
Pisarenko, Alexander I. Kaminnyi, Konstantine B. Shumaev and Yury N. Belenkov. Antioxidants
decreases the intensification of low density lipoprotein in vivo peroxidation during therapy with
statins. Molecular and Cellular Biochemistry. 249:129-140. 2003.
380.Singh RB, Niaz MA, Rastogi SS, Shukla PK, Thakur AS. Effect of hydrosoluble coenzyme
Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery
disease. J Hum Hypertens. 13 (3):203-8. 1999.
381.Wei-jian Jiang. Sirtuins: Novel targets for metabolic disease in drug development. Biochemical
and Biophysical Research Communications. 373: 341-344. 2008.
382.Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, Messadeq N,
Milne J, Lambert P, Elliott P, Geny B, Laakso M, Puigserver P, Auwerx J. Resveratrol improves
mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-
1alpha. Cell. 127(6):1109-22. 2006.
383.Shang J, Chen LL, Xiao FX, Sun H, Ding HC, Xiao H. Resveratrol improves non-alcoholic
fatty liver disease by activating AMP-activated protein kinase. Acta Pharmacol Sin. 29(6):698-
706. 2008.
384.TH Leu, MC Maa. The molecular mechanisms for the antitumorigenic effect of curcumin.
Curr Med Chem Anticancer Agents. 2(3):357-70. 2002.
385.CD Lao , MT Ruffin , D Normolle , DD Heath , SI Murray , JM Bailey, ME Boggs , J Crowell
, CL Rock , DE Brenner. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern
Med. 17;6:10. 2006.
386.Bharat B Aggarwal. Targeting inflammation-induced obesity and metabolic diseases by
230
curcumin and other nutraceuticals. Annual review of nutrition 30:14.1-14.27. 2010.

387.Kwang Youl Lee and Suk-Chul Bae. TGF--dependent Cell Growth Arrest and Apoptosis.
Journal of Biochemistry and Molecular Biology, 35: 47-53. 2002.
388.Ong JP, Pitts A, Younossi ZM. Increased overall mortality and liver-related mortality in non-
alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 49(4):608-12. 2008.
389.Prez CA, Bosia JD, Cantore MS, Chiera A, Cocozzella DR, Adrover RE, Borzi S, Curciarello
JO. [Liver damage in workers exposed to hydrocarbons]. Gastroenterol Hepatol. 29(6):334-7.
2006.
390.Dehmlow C, Erhard J, de Groot H. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for
the hepatoprotective properties of silibinin. Hepatology. 23(4):749-54. 1996.
391.Morgan DA, Rahmouni K. Differential effects of insulin on sympathetic nerve activity in
agouti obese mice. J Hypertens. 28(9):1913-9. 2010.
392.I N Guha, J Parkes, P R Roderick, S Harris, W M Rosenberg. Non-invasive markers associated
with liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut 55:1650-1660. 2006.
393.A Vikram , G Jena , P Ramarao . Insulin-resistance and benign prostatic hyperplasia: the
connection. Eur J Pharmacol. 641:75-81. 2010.
394.Venkatesan B, Ghosh-Choudhury N, Das F, Mahimainathan L, Kamat A, Kasinath BS, Abboud
HE, Choudhury GG. Resveratrol inhibits PDGF receptor mitogenic signaling in mesangial cells:
role of PTP1B. FASEB J. 22(10):3469-82. 2008.
395.M Hristova , L Aloe . Metabolic syndrome-neurotrophic hypothesis. Med Hypotheses.
66:545-9. 2006.
396.Engeli S, Gorzelniak K, Kreutz R, Runkel N, Distler A, Sharma AM. Co-expression of renin-
angiotensin system genes in human adipose tissue. J Hypertens. 17(4):555-60. 1999.
397.Fengxia Liang1, Shinji Kume2 & Daisuke Koya. SIRT1 and insulin resistance. Nature
Reviews Endocrinology 5, 367-73. 2009.
398.Ponugoti B, Kim DH, Xiao Z, Smith Z, Miao J, Zang M, Wu SY, Chiang CM, Veenstra TD,
Kemper JK. SIRT1 deacetylates and inhibits SREBP-1C activity in regulation of hepatic lipid
metabolism. J Biol Chem. 285(44):33959-70. 2010.
399.Cullen M. Taniguchi, Brice Emanuelli and C. Ronald Kahn. Critical nodes in signalling
pathways: insights into insulin action. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. Vol 7. 85-96.
2006
400.M.O. Eickert A. F. H. Pfeiffer. Signaling mechanisms linking hepatic glucose and lipid
metabolism. Diabetologia 49:1732-1741. 2006.
401.Zerifi R, Bahlous A, Marakchi O, Daudon M, Bartagi Z, Abdelmoula J. [Metabolic syndrome:
pathophysiology and impact on lithogenesis]. Ann Biol Clin (Paris). 66(1):9-17. 2008.
402.Naim M. Maalouf, Mary Ann Cameron, Orson W. Moe, Beverley Adams-Huet, Khashayar
Sakhaee. Low Urine pH: A Novel Feature of the Metabolic Syndrome. Clin J Am Nephrol 2:
883-888. 2007.
403.Jiang ZY, Parini P, Eggertsen G, Davis MA, Hu H, Suo GJ, Zhang SD, Rudel LL, Han TQ,
Einarsson C. Increased expression of LXR alpha, ABCG5, ABCG8, and SR-BI in the liver from
normolipidemic, nonobese Chinese gallstone patients. J Lipid Res. 49(2):464-72. 2008.
404.Tobin KA, Ulven SM, Schuster GU, Steineger HH, Andresen SM, Gustafsson JA, Nebb HI.
Liver X receptors as insulin-mediating factors in fatty acid and cholesterol biosynthesis. J Biol
Chem. 277(12):10691-7. 2002.
405.Takashi Kadowaki and Toshimasa Yamauchi. Adiponectin and Adiponectin Receptors.
Endocrine Reviews 26(3):439-451. 2005.
406.Eduardo Esteve, Wifredo Ricart, Jos Manuel Fernndez Real. Adipocytokines and Insulin
Resistance. The possible role of lipocalin-2, retinol binding protein-4, and adiponectin. Diabetes
Care, Volume 32, Supplement 2, S362-S367. 2009.
407.Wei D, Tao R, Zhang Y, White MF, Dong XC. Feedback regulation of hepatic gluconeogenesis
231
through modulation of SHP/Nr0b2 gene expresin by Sirt1 and Fox01. Am J Physiol Endocrinol
Metab. 2010.
408.Dekker MJ, Su Q, Baker C, Rutledge AC, Adeli K. Fructose: a highly lipogenic nutrient
implicated in insulin resistance, hepatic steatosis, and the metabolic syndrome. Physiol Endocrinol
Metab. 299(5):E685-94. 2010.
409.Ada Sara Beristain-Prez, Martha A. Snchez-Rodrguez, Mirna Ruiz-Ramos, Vctor Manuel
Mendoza-Nez. Estrs oxidativo como factor de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus,
osteoratristris o hipertensin arterial en adultos mayores. Vol. 31. No. 1. p. 13-22. 2006.
410.Mehmet Horoz, Cengiz Bolukbas, Fusun F Bolukbas, Tevfik Sabuncu, Mehmet Aslan,
Serpil Sarifakiogullari, Necla Gunaydin and Ozcan Erel. Measurement of the total antioxidant
response using a novel automated method in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. BMC
Gastroenterology 5:35. 2005.
411.Maurizio Trevisan, Richard Browne, Malathi Ram, Paola Muti, Jo Freudenheim, Ann Marie
Carosella and Donald Armstrong. Correlates of Markers of Oxidative Status in the General
Population. Am. J. Epidemiol. 154 (4): 348-356. 2001.
412.Sakiyama H, Fujiwara N, Noguchi T, Eguchi H, Yoshihara D, Uyeda K, Suzuki K. The role
of O-linked GlcNAc modification on the glucose response of ChREBP. Biochem Biophys Res
Commun. 402(4):784-9. 2010.
413.Malik SM, Devera ME, Fontes P, Shaikh O, Sasatomi E, Ahmad J. Recurrent disease following
liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis cirrhosis. Liver Transpl. 15(12):1843-51.
2009.
414.R. M OBrien, R.S. Streeper, J. E Ayala, B. T. Stadelmaier and L. A. Hornbuckle. Insulin-
regulated gene expresin. Biochemical Society Transaction Vol.29, part4. 2001.
415.Sanyal Aj, Mofrad PS, Contos MJ, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT,
Shiffman ML, Clore J, Mills AS. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for
the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2(12):1107-15. 2004.
416.Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, Peroni OD, Zabolotny JM, Kotani K, Quadro L,
Kahn BB. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2
diabetes. Nature. 21;436(7049):356-62. 2005.
417.Mody N, Graham TE, Tsuji Y, Yang Q, and Kahn BB. Decreased clearance of serum retinol-
binding protein and elevated levels of transthyretin in insulin-resistant ob/ob mice. Am J Physiol
Endocrinol Metab 294: E785E793, 2008.
418.Newton JL. Systemic Symptoms in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Dig Dis. 28(1):214-
9.2010.
419.Manchanayake J, Chitturi S, Nolan C, Farrell GC. Post Prandial Hyperinsulinemia Is Universal
In Non-diabetic Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Gastroenterol Hepatol. 2010.
420.Robert H. Fructose: metabolic, hedonic, and societal parallels with ethanol. J Am Diet Assoc.
Sep;110:1307-21. 2010.
421.William Nseir, Fares Nassar, Nimer Assy. Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty
liver disease. World J Gastroenterol 16(21):2579-2588. 2010.
422.Daltro C, Cotrim HP, Alves E, de Freitas LA, Arajo L, Boente L, Leal R, Portugal T.
Nonalcoholic fatty liver disease associated with obstructive sleep apnea: just a coincidence? Obes
Surg. 20(11):1536-43. 2010.
423.Jamie C.M. Lam and Mary S. M. Ip. Sleep and the metabolic syndrome. Indian J Med Res
131, pp 209-216. 2010.
424.Jerome A. Dempsey, Veasey SC, Barbara J. Morgan, and Christopher P. ODonnell.
Pathophysiology of Sleep Apnea. Physiol Rev. 90 (1) 47-112. 2010.
425.K.G.M.M. Alberti, FRCP; Robert H. Eckel, MD, FAHA; Scott M. Grundy, MD, PhD,
FAHA; Paul Z. Zimmet, MD, PhD, FRACP; James I. Cleeman, MD; Karen A. Donato, SM; Jean-
Charles Fruchart, PharmD, PhD; W. Philip T. James, MD; Catherine M. Loria, PhD, MS, MA,
232
FAHA; Sidney C. Smith, Jr, MD, FAHA. Harmonizing the Metabolic Syndrome A Joint Interim
Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention;
National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation;
International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity.
Circulation.120:1640-1645. 2009.
426.Farrell GC, Teoh NC, McCuskey RS. Hepatic microcirculation in fatty liver disease. Anat Rec
(Hoboken). 291(6):684-92. 2008.
427.Moriya A, Iwasaki Y, Ohguchi S, Kayashima E, Mitsumune T, Taniguchi H, Ikeda F, Shiratori
Y, Yamamoto K. Alcohol consumption appears to protect against non-alcoholic fatty liver disease.
Aliment Pharmacol Ther. 2010.
428.Suzuki A, Angulo P, St Sauver J, Muto A, Okada T, Lindor K. Light to moderate alcohol
consumption is associated with lower frequency of hypertransaminasemia. Am J Gastroenterol.
102(9):1912-9. 2007.
429.Assy N, Nasser G, Kamayse I, Nseir W, Beniashvili Z, Djibre A, Grosovski M. Soft drink
consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Can J Gastroenterol.
22(10):811-6. 2008.
430.Dhingra R, Sullivan L, Jacques PF, Wang TJ, Fox CS, Meigs JB, DAgostino RB, Gaziano
JM, Vasan RS. Soft drink consumption and risk of developing cardiometabolic risk factors and the
metabolic syndrome in middle-aged adults in the community. Circulation. 116(5):480-8. 2007.
431.Angela C Rutledge , Khosrow Adeli . Fructose and the metabolic syndrome: pathophysiology
and molecular mechanisms. Nutrition Reviews. Vol. 65, No. 6. S13-23. 2007.
432.Mohamed H Ahmed, Christopher D Byrne. Obstructive sleep apnea syndrome and fatty liver:
Association or causal link?. World J Gastroenterol 16(34): 4243-4252. 2010.
433.Harrington S. The role of sugar-sweetened beverage consumption in adolescent obesity: a
review of the literature. J Sch Nurs. 24(1):3-12. 2008.
434.Woodward-Lopez G, Kao J, Ritchie L. To what extent have sweetened beverages contributed
to the obesity epidemic? Public Health Nutr. 1-11. 2010.
435.Joan C. Han, MD,1 Margaret S. Rutledge, BS,1 Merel Kozlosky, MS, RD,2 Christine G.
Salaita, MS, RD,2 Jennifer K. Gustafson, BS,1 Margaret F. Keil, MS, CRNP,1 Abby F. Fleisch,
MD,1 Mary D. Roberts, MD,1 Cong Ning, MD, PhD,1 and Jack A. Yanovski, MD, PhD. Insulin
Resistance, Hyperinsulinemia, and Energy Intake in Overweight Children. J Pediatr. 152(5):
612617.e1. 2008.
436.Kim SH, Abbasi F, Lamendola C, Reaven GM. Effect of moderate alcoholic beverage
consumption on insulin sensitivity in insulin-resistant, nondiabetic individuals. Metabolism.
58(3):387-92. 2009.
437.Facchini F, Chen YD, Reaven GM. Light-to-moderate alcohol intake is associated with
enhanced insulin sensitivity. Diabetes Care. 17(2):115-9. 1994.
438.Di Castelnuovo A, Costanzo S, di Giuseppe R, de Gaetano G, Iacoviello L. Alcohol
consumption and cardiovascular risk: mechanisms of action and epidemiologic perspectives.
Future Cardiol. 5(5):467-77. 2009.
439.Fazio G, Vernuccio D, Di Gesaro G, Bacarella D, DAngelo L, Novo G, Novo S. Obesity: a
new pathology to pay attention to in young people. Current Pharmaceutical Design.16, 463-467.
2010.
440.Odeleye OE , de Courten M, Pettitt DJ and Ravussin E. Fasting hyperinsulinemia is a
predictor of increased body weight gain and obesity in Pima Indian children. Diabetes 46(8) 1341-
1345. 1997.
441.TM Wallace, JC Levy, DR Matthews. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care.
27(6):1487-95. 2004.
442.Satin LS. New mechanisms for sulfonylurea control of insulin secretion. Endocrine.
4(3):191-8. 1996.
233
443.Buccini Graciela S., Wolfthal D.L. Valores de corte para ndices de insulinorresistencia,
insulinosensibilidad e insulinosecrecin derivados de la frmula HOMA y del programa HOMA2.
Interpretacin de los datos. 1er Premio al mejor Trabajo Clnico del XV Congreso SAEM 2007.
Revista Argentina de Endocrinologa y Metabolismo Vol 45. No.1. 2008.
444.William A. Banks, Alan B. Coon, Sandra M. Robinson, Asif Moinuddin, Jessica M. Shultz,
Ryota Nakaoke12 and John E. Morley. Triglycerides Induce Leptin Resistance at the Blood-Brain
Barrier. Diabetes 53:1253-1260. 2004.
445.Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, Chen YD, Reaven GM. Insulin resistance and
cigarette smoking. Lancet. 339(8802):1128-30. 1992.
446.Howard JK, Flier JS. Attenuation of leptin and insulin signaling by SOCS proteins. Trends
Endocrinol Metab. 17(9):365-71. 2006.
447.Liu J, Tian Z, Gao B, Kunos G. Dose-dependent activation of antiapoptotic and proapoptotic
pathways by ethanol treatment in human vascular endothelial cells: differential involvement of
adenosine. J Biol Chem. 277(23):20927-33. 2002.
448.Brice Emanuelli, Pascal Peraldi, Chantal Filloux, Dominique Sawka-Verhelle,Douglas
Hiltoni, and Emmanuel Van Obberghen. SOCS-3 Is an Insulin-induced Negative Regulator of
Insulin Signaling. The journal of biologiacal chemistry. Vol. 275, No. 21, Issue of May 26, pp.
1598515991, 2000.
449.JC Clapham , JR Arch. Thermogenic and metabolic antiobesity drugs: rationale and
opportunities. Diabetes Obesity and Metabolism. 9. 259-75. 2007.
450.Ying Sun , Li Zhang, Gu Harvest F., Wenxia Han, Meng Ren, Furong Wang, Bendi Gong,
Laicheng Wang, Hua Guo, Wei Xin, Jiajun Zhao, Ling Gao. Peroxisome Proliferator-Activated
Receptor-a Regulates the Expression of Pancreatic/Duodenal Homeobox-1 in Rat Insulinoma
(INS-1) Cells and Ameliorates Glucose-Induced Insulin Secretion Impaired by Palmitate.
Endocrinology 149(2):662-671. 2008.
451.Issad T, Kuo M. O-GlcNAc modification of transcription factors, glucose sensing and
glucotoxicity. Trends Endocrinol Metab. 19(10):380-9. 2008.
452.Stofkova A. Resistin and visfatin: regulators of insulin sensitivity, inflammation and immunity.
Endocr Regul. 44(1):25-36. 2010.
453.Peter J. Quinn, James P. Fabisiak and Valerian E. Kagan. Expansion of antioxidant function of
vitamin E by coenzyme Q. BioFactors 9. 149-154. 1999.
454.L. Conde de la Rosa, H. Moshage and Nieto. Hepatocyte oxidant stress and alcoholic liver
disease. Rev Esp Enferm Dig. Vol. 100. N3, pp. 156-163. 2008.
455.Linda Wasserbach York, Swathy Puthalapattu, and George Y. Wu. Nonalcoholic Fatty Liver
Disease and Low- Carbohydrate Diets. Annu. Rev. Nutr. 29:365-379. 2009.
456.Johane P. Allard MD, FRCP(C). Other disease associations with non-alcoholic fatty liver
disease (NAFLD). Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. Vol.16. No.5, pp. 783-
795- 2002.
457.Hero K. Hussain, MD, Thomas L. Chenevert, PhD, Frank J. Londy, RT, Vikas Gulani, MD,
PhD, Scott D. Swanson, PhD, Barbara J. McKenna, MD, Henry D. Appelman, MD, Saroja
Adusumilli, MD, Joel K. Greenson, MD and Hari S. Conjeevaram, MD. Hepatic Fat Fraction: MR
Imaging for Quantitative Measurement and DisplayEarly Experience. Radiology, 237, 1048-
1055. 2005.
458.Elvira Isganaitis; Robert H. Lustig . Fast Food, Central Nervous System Insulin Resistance,
and Obesity. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25:2451. 2005.
459.Bocarsly ME, Powell ES, Avena NM, Hoebel BG. High-fructose corn syrup causes
characteristics of obesity in rats: increased body weight, body fat and triglyceride levels. Pharmacol
Biochem Behav. 97(1):101-6. 2010.
460.Miriam E. Bocarsly, Elyse S. Powell, Nicole M. Avena, Bartley G. Hoebel.High-Fructose Corn
Syrup Prompts Considerably More Weight Gain, Researchers Find. Pharmacology Biochemistry
234
and Behavior, 2010.

461.Faith MS, Dennison BA, Edmunds LS, Stratton HH. Fruit juice intake predicts increased
adiposity gain in children from low-income families: weight status-by-environment interaction.
Pediatrics. 118(5):2066-75. 2006.
462.Andrew A. Bremer, Peggy Auinger, and Robert S. Byrd. Sugar-Sweetened Beverage Intake
Trends in US Adolescents and Their Association with Insulin Resistance-Related Parameters.
Journal of Nutrition and Metabolism. Volume 2010, Article ID 196476, 8 pages. 2009.
463.Lee S Gross, Li Li, Earl S Ford and Simin Liu. Increased consumption of refined carbohydrates
and the epidemic of type 2 diabetes in the United States: an ecologic assessment. American Journal
of Clinical Nutrition, Vol. 79, No. 5, 774-779. 2004.
464.Stefano Bellentani, Mariano Marino. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty
liver disease (NAFLD). Annals of Hepatology 8(1): Supplement: S4-S8. 2009.
465.Giulio Marchesini, Elisabetta Bugianesi, Gabriele Forlani, Fernanda Cerrelli, Marco Lenzi,
Rita Manini, Stefania Natale, Ester Vanni, Nicola Villanova, Nazario Melchionda, and Mario
Rizzetto. Nonalcoholic Fatty Liver, Steatohepatitis, and the Metabolic Syndrome. Hepatology.
37:917-923. 2003.
466.Schwartz M. Insulin Binding to brain capillaries in yperinsulinemic Zucker rats. Peptides;
11(3):467-472. 1990
467.Semprtegui F, Estrella B, Tucker KL, Hamer DH, Narvaez X, Semprtegui M, Griffiths JK,
Noel SE, Dallal GE, Selhub J, Meydani SN. Metabolic syndrome in the elderly living in marginal
peri-urban communities in Quito, Ecuador. Public Health Nutr. 19:1-10. 2010.
468.Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, Tiribelli C, Manenti F, Sodde M, Saveria Croc L, Sasso
F, Pozzato G, Cristianini G, Brandi G. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced
liver damage. The Dionysos Study Group. Gut. 41(6):845-50. 1997.
469.Tracy E. Hunley, Li-Jun Ma and Valentina Kon. Scope and mechanisms of obesity-related
renal disease. Hypertension, 19:227-234. 2010.
470.Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, DAgati VD. Obesity-related glomerulopathy:
an emerging epidemic. Kidney Int. 59(4):1498-509. 2001.
471.Chen HM, Li SJ, Chen HP, Wang QW, Li LS, Liu ZH. Obesity-related glomerulopathy in
China: a case series of 90 patients. Am J Kidney Dis.52(1):58-65. 2008.
472.El-Atat FA, Stas SN, McFarlane SI, Sowers JR. The relationship between hyperinsulinemia,
hypertension and progressive renal disease. J Am Soc Nephrol. 15(11):2816-27. 2004.
473.Bello AK, de Zeeuw D, El Nahas M, Brantsma AH, Bakker SJ, de Jong PE, Gansevoort
RT. Impact of weight change on albuminuria in the general population. Nephrol Dial Transplant.
22(6):1619-27. 2007.
474.Shen WW, Chen HM, Chen H, Xu F, Li LS, Liu ZH. Obesity-related glomerulopathy: body
mass index and proteinuria. Clin J Am Soc Nephrol. 5(8):1401-9. 2010.
475.Matsumoto H, Nakao T, Okada T, Nagaoka Y, Iwasawa H, Tomaru R, Wada T. Insulin
resistance contributes to obesity-related proteinuria. Intern Med. 44(6):548-53. 2005.
476.Gaede P, Poulsen HE, Parving HH, Pedersen O. Double-blind, randomised study of the effect
of combined treatment with vitamin C and E on albuminuria in Type 2 diabetic patients. Diabet
Med. 18(9):756-60. 2001.
477.Alessandra Savino, Piernicola Pellicia Francesco, Chiarelli Angelika Mohn. Obesity related
Renal Injury in Childhood. Horm Res Paediatr 73:303-311. 2010.
478.Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, McMonagle E, Morrow J, Ikizler TA, Himmelfarb
J. Increased prevalence of oxidant stress and inflammation in patients with moderate to severe
chronic kidney disease. Kidney Int. 65(3):1009-16. 2004.
479.Fadi A. El-Atat, Sameer N. Stas, Samy I. McFarlane and James R. Sowers. The Relationship
between Hyperinsulinemia, Hypertension and Progressive Renal Disease. J Am Soc Nephrol 15:
235
2816-2827, 2004.
480.Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP. Association between microalbuminuria and the
metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens. 16(11 Pt 1):952-8. 2003.
481.Zdenka Pausova. From big fat cells to high blood pressure: a pathway to obesity-associated
hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 15:173-178. 2006.
482.Youfa Wangab, Xiaoli Chena, Michael J. Klag, Benjamin Caballero. Epidemic of Childhood
Obesity: Implications for Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney disease. Vol 13. No 4.
336-351. 2006.
483. Giovanni Targher, Michel Chonchol, Giacomo Zoppini, Cataldo Abaterusso, Enzo Bonora.
Risk of chronic kidney disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Is there a link?.
Journal of Hepatology. vol xxx l xxx-xxx. 2011.
484. Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, Franchini M, Zoppini G,
Muggeo M. Increased risk of CKD among type 2 diabetics with nonalcoholic fatty liver disease. J
Am Soc Nephrol. 19(8):1564-70. 2008.
485. Chang Y, Ryu S, Sung E, Woo HY, Oh E, Cha K, Jung E, Kim WS. Nonalcoholic fatty
liver disease predicts chronic kidney disease in nonhypertensive and nondiabetic Korean men.
Metabolism. 57(4):569-76. 2008.
486. Welsh GI, Hale LJ, Eremina V, Jeansson M, Maezawa Y, Lennon R, Pons DA, Owen RJ,
Satchell SC, Miles MJ, Caunt CJ, McArdle CA, Pavenstdt H, Tavar JM, Herzenberg AM, Kahn
CR, Mathieson PW, Quaggin SE, Saleem MA, Coward RJ. Insulin signaling to the glomerular
podocyte is critical for normal kidney function. Cell Metab. 12(4):329-40. 2010.
487. Welsh GI, Coward RJ. Podocytes, glucose and insulin. Curr Opin Nephrol Hypertens.
19(4):379-84. 2010.
488. Alessia Fornoni, M.D., Ph.D. Proteinuria, the Podocyte, and Insulin Resistance. N Engl J Med
363;21 nejm.org 2068. 2010.
489. Susztak K, Raff AC, Schiffer M, Bttinger EP. Glucose-induced reactive oxygen species cause
apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the onset of diabetic nephropathy. Diabetes.
55(1):225-33. 2006.
490. Durvasula RV, Shankland SJ. Activation of a local renin angiotensin system in podocytes by
glucose. Am J Physiol Renal Physiol. 294(4):F830-9. 2008.
491. Leehey DJ, Singh AK, Alavi N, Singh R. Role of angiotension II in diabetic nephropathy.
Kidney Int Suppl. 77:S93-8. 2000.
492. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. Am J Kidney Dis.
36(3):449-67. 2000.
493. Benigni A, Remuzzi G. How renal cytokines and growth factors contribute to renal disease
progression. Am J Kidney Dis. 37(1 Suppl 2):S21-4. 2001 .
494. N. S. Jabary, D. Martn, M. F. Muoz*, M. Santos, J. Herruzo, R. Gordillo y J. Bustamante.
Creatinina srica y aclaramiento de creatinina para la valoracin de la funcin renal en hipertensos
esenciales. NEFROLOGA. Volumen 26. Nmero 1. 2006.
495. G. Fernndez-Fresnedo, A. L. M. de Francisco, E. Rodrigo, C. Piera, I. Herrez, J. C. Ruiz
y M. Arias. Insuficiencia renal oculta por valoracin
de la funcin renal mediante la creatinina srica. NEFROLOGA. Vol. XXII. Nmero 2. 2002.
496. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. A simple estimate of glomerular filtration rate in full-
term infants during the first year of life. J Pediatr. 104(6):849-54. 1984.
497. Yilmaz Y, Alahdab YO, Yonal O, Kurt R, Kedrah AE, Celikel CA, Ozdogan O, Duman D,
Imeryuz N, Avsar E, Kalayci C. Microalbuminuria in nondiabetic patients with nonalcoholic fatty
liver disease: association with liver fibrosis. Metabolism. 59(9):1327-30. 2010.
498. Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, Landt CL, Harrison
SA. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among
a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study.
236

499. Sderberg C, Stl P, Askling J, Glaumann H, Lindberg G, Marmur J, Hultcrantz R. Decreased
survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology.
51(2):595-602. 2010.
500. Burton C, Harris KP. The role of proteinuria in the progression of chronic renal failure. Am J
Kidney Dis. 27(6):765-75. 1996.
501.Cecilia Karlsson, Kajsa Lindell, Malin Ottosson, Lars Sjstrm, Bjrn Carlsson and Lena M.
S. Carlsson. Human Adipose Tissue Expresses Angiotensinogen and Enzymes Required for Its
Conversion to Angiotensin II. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 83, No.
11 3925-3929. 1998.
502.Bataller R, Sancho-Bru P, Gins P, Lora JM, Al-Garawi A, Sol M, Colmenero J, Nicols JM,
Jimnez W, Weich N, Gutirrez-Ramos JC, Arroyo V, Rods J. Activated human hepatic stellate cells
express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II. Gastroenterology.125(1):117-
25. 2003.
503.Yvan-Charvet L, Quignard-Boulang A. Role of adipose tissue renin-angiotensin system in
metabolic and inflammatory diseases associated with obesity. Kidney Int. 79(2):162-8. 2011.
504. Shoelson SE. Inflamation and the IKK beta/I kappa B/NF-kappa B axis in obesity- and diet-
induced insulin resistance. Int J Obes Relat Metab Disord. 27 Suppl 3:S49-52. 2003.
505. Arkan M. IKK-beta links inflammation to obesity-induced insulin resistance. Nat Med. 11(2):
191-8. 2005.
506. Yuan M. Reversal of obesity - and diet induced insulin resistance with salicylates or targeted
disruption of Ikkbeta. Science 293(5535):1673-7. 2001.
NOTA DEL AUTOR:

TODOS LOS ARTCULOS SE PUEDEN BUSCAR
Y ENCONTRAR EN:
www.pubmed.com google.com
237
APNDICE 1
TABLA DE DIAGNSTICO DE SOBREPESO EN NIOS
SEGN LA EDAD Y EL IMC EN PERCENTILES
238
APNDICE 1
TABLA DE DIAGNSTICO DE SOBREPESO EN NIOS
SEGN LA EDAD Y EL IMC EN PERCENTILES
239
APNDICE 2
CURVA PARA EL CLCULO DEL I.M.C.
(NDICE DE MASA CORPORAL)
EN ADULTOS Y NIOS
Peso (libras)
90 110 130 150 170 190 210 230 250 270 290 310 330 350
2 66
Bajo Peso Rango Normal Sobrepeso Obesidad

BMI <18.5 BMI<18.5-25 BMI 25-30 BMI>30
1.9 63
Altura (pies y pulgadas)

Altura (metros)
1.8 511
1.7 57
1.6 53
1.5 411
40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Peso (Kilogramos)
240
APNDICE 3
TABLA DE CLCULO DEL TEST HOMA-IR
glucosa en mg/100 ml
insulina en uU/ml
insulina
GLUCOSA 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
70 0,86 1,04 1,21 1,38 1,56 1,73 1,90 2,07 2,25 2,42 2,59 2,77 2,94 3,11 3,28 3,46 3,63 3,80 3,98
71 0,88 1,05 1,23 1,40 1,58 1,75 1,93 2,10 2,28 2,45 2,63 2,80 2,98 3,16 3,33 3,51 3,68 3,86 4,03
72 0,89 1,07 1,24 1,42 1,60 1,78 1,96 2,13 2,31 2,49 2,67 2,84 3,02 3,20 3,38 3,56 3,73 3,91 4,09
73 0,90 1,08 1,26 1,44 1,62 1,80 1,98 2,16 2,34 2,52 2,70 2,88 3,06 3,24 3,42 3,60 3,79 3,97 4,15
74 0,91 1,10 1,28 1,46 1,64 1,83 2,01 2,19 2,38 2,56 2,74 2,92 3,11 3,29 3,47 3,65 3,84 4,02 4,20
75 0,93 1,11 1,30 1,48 1,67 1,85 2,04 2,22 2,41 2,59 2,78 2,96 3,15 3,33 3,52 3,70 3,89 4,07 4,26
76 0,94 1,13 1,31 1,50 1,69 1,88 2,06 2,25 2,44 2,63 2,81 3,00 3,19 3,38 3,57 3,75 3,94 4,13 4,32
77 0,95 1,14 1,33 1,52 1,71 1,90 2,09 2,28 2,47 2,66 2,85 3,04 3,23 3,42 3,61 3,80 3,99 4,18 4,37
78 0,96 1,16 1,35 1,54 1,73 1,93 2,12 2,31 2,50 2,70 2,89 3,08 3,27 3,47 3,66 3,85 4,04 4,24 4,43
79 0,98 1,17 1,37 1,56 1,76 1,95 2,15 2,34 2,54 2,73 2,93 3,12 3,32 3,51 3,71 3,90 4,10 4,29 4,49
80 0,99 1,19 1,38 1,58 1,78 1,98 2,17 2,37 2,57 2,77 2,96 3,16 3,36 3,56 3,75 3,95 4,15 4,35 4,54
81 1,00 1,20 1,40 1,60 1,80 2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20 3,40 3,60 3,80 4,00 4,20 4,40 4,60
82 1,01 1,21 1,42 1,62 1,82 2,02 2,23 2,43 2,63 2,83 3,04 3,24 3,44 3,64 3,85 4,05 4,25 4,45 4,66
83 1,02 1,23 1,43 1,64 1,84 2,05 2,25 2,46 2,66 2,87 3,07 3,28 3,48 3,69 3,89 4,10 4,30 4,51 4,71
84 1,04 1,24 1,45 1,66 1,87 2,07 2,28 2,49 2,70 2,90 3,11 3,32 3,53 3,73 3,94 4,15 4,36 4,56 4,77
85 1,05 1,26 1,47 1,68 1,89 2,10 2,31 2,52 2,73 2,94 3,15 3,36 3,57 3,78 3,99 4,20 4,41 4,62 4,83
86 1,06 1,27 1,49 1,70 1,91 2,12 2,34 2,55 2,76 2,97 3,19 3,40 3,61 3,82 4,03 4,25 4,46 4,67 4,88
87 1,07 1,29 1,50 1,72 1,93 2,15 2,36 2,58 2,79 3,01 3,22 3,44 3,65 3,87 4,08 4,30 4,51 4,73 4,94
88 1,09 1,30 1,52 1,74 1,96 2,17 2,39 2,61 2,82 3,04 3,26 3,48 3,69 3,91 4,13 4,35 4,56 4,78 5,00
89 1,10 1,32 1,54 1,76 1,98 2,20 2,42 2,64 2,86 3,08 3,30 3,52 3,74 3,96 4,18 4,40 4,61 4,83 5,05
90 1,11 1,33 1,56 1,78 2,00 2,22 2,44 2,67 2,89 3,11 3,33 3,56 3,78 4,00 4,22 4,44 4,67 4,89 5,11
91 1,12 1,35 1,57 1,80 2,02 2,25 2,47 2,70 2,92 3,15 3,37 3,60 3,82 4,04 4,27 4,49 4,72 4,94 5,17
92 1,14 1,36 1,59 1,82 2,04 2,27 2,50 2,73 2,95 3,18 3,41 3,63 3,86 4,09 4,32 4,54 4,77 5,00 5,22
93 1,15 1,38 1,61 1,84 2,07 2,30 2,53 2,76 2,99 3,21 3,44 3,67 3,90 4,13 4,36 4,59 4,82 5,05 5,28
94 1,16 1,39 1,62 1,86 2,09 2,32 2,55 2,79 3,02 3,25 3,48 3,71 3,95 4,18 4,41 4,64 4,87 5,11 5,34
95 1,17 1,41 1,64 1,88 2,11 2,35 2,58 2,81 3,05 3,28 3,52 3,75 3,99 4,22 4,46 4,69 4,93 5,16 5,40
96 1,19 1,42 1,66 1,90 2,13 2,37 2,61 2,84 3,08 3,32 3,56 3,79 4,03 4,27 4,50 4,74 4,98 5,21 5,45
97 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40 2,63 2,87 3,11 3,35 3,59 3,83 4,07 4,31 4,55 4,79 5,03 5,27 5,51
98 1,21 1,45 1,69 1,94 2,18 2,42 2,66 2,90 3,15 3,39 3,63 3,87 4,11 4,36 4,60 4,84 5,08 5,32 5,57
99 1,22 1,47 1,71 1,96 2,20 2,44 2,69 2,93 3,18 3,42 3,67 3,91 4,16 4,40 4,64 4,89 5,13 5,38 5,62
100 1,23 1,48 1,73 1,98 2,22 2,47 2,72 2,96 3,21 3,46 3,70 3,95 4,20 4,44 4,69 4,94 5,19 5,43 5,68
101 1,25 1,50 1,75 2,00 2,24 2,49 2,74 2,99 3,24 3,49 3,74 3,99 4,24 4,49 4,74 4,99 5,24 5,49 5,74
102 1,26 1,51 1,76 2,01 2,27 2,52 2,77 3,02 3,27 3,53 3,78 4,03 4,28 4,53 4,79 5,04 5,29 5,54 5,79
103 1,27 1,53 1,78 2,03 2,29 2,54 2,80 3,05 3,31 3,56 3,81 4,07 4,32 4,58 4,83 5,09 5,34 5,60 5,85
104 1,28 1,54 1,80 2,05 2,31 2,57 2,82 3,08 3,34 3,60 3,85 4,11 4,37 4,62 4,88 5,14 5,39 5,65 5,91
105 1,30 1,56 1,81 2,07 2,33 2,59 2,85 3,11 3,37 3,63 3,89 4,15 4,41 4,67 4,93 5,19 5,44 5,70 5,96
106 1,31 1,57 1,83 2,09 2,36 2,62 2,88 3,14 3,40 3,66 3,93 4,19 4,45 4,71 4,97 5,23 5,50 5,76 6,02
107 1,32 1,59 1,85 2,11 2,38 2,64 2,91 3,17 3,43 3,70 3,96 4,23 4,49 4,76 5,02 5,28 5,55 5,81 6,08
108 1,33 1,60 1,87 2,13 2,40 2,67 2,93 3,20 3,47 3,73 4,00 4,27 4,53 4,80 5,07 5,33 5,60 5,87 6,13
109 1,35 1,61 1,88 2,15 2,42 2,69 2,96 3,23 3,50 3,77 4,04 4,31 4,58 4,84 5,11 5,38 5,65 5,92 6,19
110 1,36 1,63 1,90 2,17 2,44 2,72 2,99 3,26 3,53 3,80 4,07 4,35 4,62 4,89 5,16 5,43 5,70 5,98 6,25
111 1,37 1,64 1,92 2,19 2,47 2,74 3,01 3,29 3,56 3,84 4,11 4,39 4,66 4,93 5,21 5,48 5,76 6,03 6,30
112 1,38 1,66 1,94 2,21 2,49 2,77 3,04 3,32 3,60 3,87 4,15 4,42 4,70 4,98 5,25 5,53 5,81 6,08 6,36
113 1,40 1,67 1,95 2,23 2,51 2,79 3,07 3,35 3,63 3,91 4,19 4,46 4,74 5,02 5,30 5,58 5,86 6,14 6,42
114 1,41 1,69 1,97 2,25 2,53 2,81 3,10 3,38 3,66 3,94 4,22 4,50 4,79 5,07 5,35 5,63 5,91 6,19 6,47
115 1,42 1,70 1,99 2,27 2,56 2,84 3,12 3,41 3,69 3,98 4,26 4,54 4,83 5,11 5,40 5,68 5,96 6,25 6,53
116 1,43 1,72 2,00 2,29 2,58 2,86 3,15 3,44 3,72 4,01 4,30 4,58 4,87 5,16 5,44 5,73 6,01 6,30 6,59
117 1,44 1,73 2,02 2,31 2,60 2,89 3,18 3,47 3,76 4,04 4,33 4,62 4,91 5,20 5,49 5,78 6,07 6,36 6,64
118 1,46 1,75 2,04 2,33 2,62 2,91 3,20 3,50 3,79 4,08 4,37 4,66 4,95 5,24 5,54 5,83 6,12 6,41 6,70
119 1,47 1,76 2,06 2,35 2,64 2,94 3,23 3,53 3,82 4,11 4,41 4,70 5,00 5,29 5,58 5,88 6,17 6,46 6,76
120 1,48 1,78 2,07 2,37 2,67 2,96 3,26 3,56 3,85 4,15 4,44 4,74 5,04 5,33 5,63 5,93 6,22 6,52 6,81
241
APNDICE 4
CURVA DE PRESIN ARTERIAL EN NIOS
SEGN PERCENTILES
Presin arterial sistlica vs Edad
150 Lneas
percentiles
140
99
Presin Sangunea (mm Hg)
95
130
90
n
tensi
120 Hiper in
t s
e n
iper
Preh
110
mal
Nor
100
90
80
70 Mediana (lnea percentil 50)
60
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Edad en aos
Presin arterial diastlica vs Edad

100 Lneas
percentiles
99
90
n 95
tensi
Presin Sangunea (mm Hg)
Hiper 90
80
ert ensin
Prehip
70 al
Norm
60
50
40
Mediana (lnea percentil 50)

30
20
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Edad en aos
242
APNDICE 5
FRMULAS Y VALORES NORMALES DE
AYUDA DIAGNOSTICA EN SNDROME
METABLICO E HGADO GRASO EN
ADULTOS.
FRMULAS
Test HOMA-IR: glucosa mg/100 ml x insulina uU/ml
IMC (ndice de Masa Corporal): peso en kilos/(estatura en cm)2
Clculo del ndice del filtrado glomerular (IFG):
IFG=
En esta frmula, si la paciente es mujer el resultado se multiplica por

0.85.
Clculo de fibrosis heptica:
-1.675 + 0.037 x edad (aos) + 0.094 x IMC (ndice de masa corporal

en kg/m2) + 1.13 x (diabetes o hiperglicemia en ayuno: si=1; no = 0) +
0.99 x cuociente entre AST(TGO)/ALT(TGP) 0.013 x plaquetas (#
plaquetas x mm3/1000) 0.66 x albmina (g/100ml).
Valores superiores a 0.676 indican fibrosis
ndice cintura/cadera: permetro de la cintura (cm) / permetro cadera

(cm)
VALORES NORMALES
Creatinina plasmtica: inferior a 1.2 mg/ml
243
Filtracin Glomerular: 120 ml/min

Glucosa en ayuno: inferior a 100 mg/dl
Glucosa a las 2 horas en la cuva de tolerancia a la glucosa: inferior a

140 mg/dl
HbA1c: inferior a 5.7 mg/dl
HDL: Hombres: superior a 40 mg/dl. Mujeres: superior a 50 mg/dl
HOMA-IR: inferior a 2.5
IMC: inferior a 25
ndice cintura/cadera: hombres: inferior a 0.90 cm. Mujeres: inferior a

0.85 cm
Insulina plasmtica: inferior a 20uU/ml
Microalbuminuria: inferior a 30 mg/g de creatinina
PCR: inferior a 3.0 mg/ dl
Permetro cintura: hombres: inferior a 102-90 cm. Mujeres: inferior a

80-88 cm
Relacin TGO/TGP: inferior a UNO. (valores superiores indican

posible dao heptico)
Triglicridos: inferior a 150 mg/dl
TGO (AST): inferior a 30 UI
TGP (ALT): Hombres: inferior a 30 UI. Mujeres: inferior a 19 UI
244
APNDICE 6
FLUJOGRAMA DE DIAGNSTICO Y
TRATAMIENTO DE NAFLD Y RESISTENCIA A
LA INSULINA
FLUJOGRAMA DE DIAGNSTICO , TRATAMIENTO
Y PREVENCIN DE HGADO GRASO NO ALCOHLICO Y
RESISTENCIA A LA INSULINA
Peso (Kg) SOSPECHAR DE HGADO GRASO >102 cm.

Talla (m)
2 EN CASO DE > 88 cm.
Triglicridos
IMC>25 Diabetes > 150 mg.
Permetro de cintura
Buscar sndrome de
ovario poliqustico
Valorar enzimas hepticas Hiperinsulinismo

( TGO-TGP-GGT )
Valorar resistencia niveles de insulina

Aumento de Valorar
heptica a la insulina enzimas resistencia perifrica
a la insulina
Glucosa en ayuno ECO HEPTICO

GLUCOSA
en ayunas x
INSULINA
en ayunas
100-125 mg/100ml Test HOMA = mg/100ml
405
uU/ml
> 2.5
Resistencia heptica a la insulina Resistencia perifrica a la insulina
Curva de tolerancia a la Diagnstico de estrs oxidativo si :

glucosa para descartar diabetes ( peligro de esteatohepatitis )
Esteatosis Normal
Glucosa > 200 mg a las 2 h: Esteatohepatitis Malondialdehido : > 0.19 umol / L
Diabetes Gama G T : > 20 UI/L
HIGADO
Buscar componentes del Valorar si hay
Sndrome Metablico * GRASO fibrosis
Hipertensin
TEST DE BAAT PARA EL DIAGNSTICO DE FIBROSIS HEPTICA
B ody mass index ( IMC mayor a 28 )

Diabetes, Test HOMA A LT (2 veces el valor normal)
A ge (edad sobre 50 aos)
Obesidad T riglicridos (mayor a 160 mg/100 ml)
HDL TRATAMIENTO Cada parmetro positivo vale 1 punto. Una puntuacin de 3 y 4 indican
fibrosis. Una puntuacinde 0 a 1 descarta fibrosis en un 100%.
Triglicridos Kufer Q Recargado
Silimarina 170 mg Coenzima Q10 30 mg
Microalbuminuria 1 c/12 h. Considerar biopsia Normal
Esteatosis
simple
para diagnosticar:
Tres o ms de estos factores Esteatohepatitis
hacen el diagnstico de Tratar resistencia Cirrosis
a la insulina
sndrome metablico Cncer Esteatohepatitis Fibrosis
* segn O.M.S.
ECO normal, pero presencia de: PROFILAXIS
Alto riesgo
- Enzimas hepticas elevadas
- Obesidad - Diabetes de Kufer Q Forte
Silimarina 140 mg Coenzima Q10 10mg
- Resistencia a la insulina hgado graso 1 c/24 h.

- Aumento de triglicridos
BIBLIOGRAFA
Kristina M Utzschneider and Steven E Kahn. The role of insulin in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab. 91:4752-4761.2006
Matthew V. potenza and Jeffrey I Mechanick. The metabolic syndrome: definition, global impact, and pathophysiology. Nutr Clin Pract. 24:560-577. 2009 Biogenet
I N Guha, J Parkers, PR Roderick, S Harris, W M Rosenberg. Non invasive markers associated with liver fibrosis in non alcoholic fatty liver disease. Gut 55: 1650-1660. 2006
245
APNDICE 7
VALORACIN DE LA FUNCIN RENAL EN
SNDROME METABLICO
Microalbuminuria en 24 horas: valor normal menor a 30 mg por

da.
La microalbuminuria se refiere a concentraciones menores a 300
mg/da y que no son detectados por una tira reactiva. Valores
persistentes de 30 mg a 300 mg es el signo ms temprano de
posible afectacin renal y es un marcador de futura enfermedad
cardiovascular.
La orina de 24 horas es el patrn de oro para la medicin de
la microalbuminuria pero se acepta que para escrutinio puede
usarse una muestra aislada de orina en la maana. En este caso se
debe relacionar la albuminuria con la creatinuria (albumina mg/ g
creatinina) ya que sta ltima se elimina en forma casi constante
durante todo el da.
TABLA 1
Normal Microalbuminuria Microalbuminuria Ventajas Desventajas
Albumina Elimina la variacin Sujeta a

<30 30-300 >300 en la excrecin errores en la
(mg) 24 h coleccin
diurna
No depende del Relacin

Muestra al azar (mg <30 30-300 >300 nivel de hidratacin. vara en
albumina/mg creatinina) Es mayormente funcin de
reproducible sexo
La funcin renal se puede valorar con:

Creatinina plasmtica: valor normal inferior a 1.2 mg/100 ml
Clearance (depuracin) de creatinina que corresponde al ndice
de filtrado glomerular
Valor normal del filtrado glomerular:115+-20 ml/min
246
FRMULAS PARA CALCULAR EL FILTRADO

GLOMERULAR
Frmula habitual:
Ccr: [Diuresis (orina/24 h) Cr orina (mg/dl)] [1.440 Cr
plasma (mg/dl)]
Frmula de Cockcroft y Gault:

[(140 - edad (aos)) x Peso(kg)] [Cr plasma (mg/dl) x 72]
para varones. Y la misma frmula pero multiplicado
por 0,85 para mujeres.
Frmula de MDRD abreviada

186 Cr -1.154 edad -0.203 (0.742 si es mujer y/o 1.210 si
es afroamericano)
Aclaramiento de creatinina de acuerdo con la

superficie corporal:
[Cr orina (mg/dl) Vol orina (ml) 1,73] [Cr plasma (mg/dl)
1.440 Superficie corporal]
GFR = Ccr: Aclaramiento de creatinina (mg/min)
Cr: creatinina plasmtica (mg/dl)
Superficie corporal =
El siguiente grfico nos muestra el grado de prdida de nefronas

con los datos anteriores (creatinina plasmtica y clearance de
creatinina ) en enfermedades crnicas (tomando en cuenta la
hipertrofia compensatoria de nefronas). La creatinina srica es
normal hasta con un 50% de prdida de nefronas.
247
Clculo de la prdida
de nefronas
Porcentaje de prdida de nefronas

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 %
8
7
Creatinina plasmtica (mg %)
1
en millones de nefronas
15 30 60 120
Clearance de creatinina (ml / min)
0,25 0,5 1,0 2,0
La lnea horizontal inferior representa el nmero de nefronas en un rin, la

lnea vertical es la concentracin de creatinina en plasma. La lnea inferior
roja es el clearance de creatinina. Ntese cmo la creatinina plasmtica se
mantiene en valores normales a pesar de que existe prdida de nefronas.
Solamente cuando la masa de nefronas se reduce por debajo del 60% hay un
leve aumento de sus niveles.
Davidsohn I. Henry J. Diagnstico clnico por el laboratorio. Sexta

edicin. Salvat Editores.1982.
248
NOMOGRAMA PARA LA DETERMINACIN DE LA

SUPERFICIE CORPORAL DE NIOS Y ADULTOS.
249
ABREVIACIONES Y GLOSARIO DE TRMINOS

A
AKT: Tambin conocida como PKB (protein kinasa B) es
una serina/treonina kinasa. Esta enzima es parte de la va de
transduccin del receptor de la insulina y controla procesos como
el metabolismo de la glucosa o la proliferacin celular.
AMPK: AMP activated protein kinase: es una enzima fosforilasa,
su principal funcin es la de aumentar el catabolismo de los cidos
grasos.
ALT: Alanin transaminase: una enzima heptica llamada tambin
TGP. Cataliza la transferencia de un grupo amino desde la alanina
a alfa-cetoglutarato. Se eleva en casos de dao heptico.
AST: Aspartate transaminase: una enzima heptica llamada
tambin TGO. Cataliza la transferencia de un grupo amino
desde el aspartato a alfa-cetoglutarato. Se eleva en casos de dao
heptico.
-SMA: smooth muscle actin: es una protena que cuando se
expresa en las clulas estelares del hgado indica la generacin de
fibrosis heptica.
C
Caspasas:Son enzimas proteolticas que al activarse destruyen
el ADN y los componentes celulares produciendo apoptosis.
ChREBP: Carbohydrate responsive element binding protein:
es un factor de transcripcin que activa la sntesis de los genes
involucrados en la sntesis de grasas como la sintetasa de cidos
grasos. La activacin de este factor se da por aumento de la
glucosa que se transforma a xilulosa 5 fosfato (una de las vas del
catabolismo de la glucosa), la cual a su vez activa una fosfatasa
(PP2A) que activa el ChREBP.
CYP 2E1: citocromo P450-2E1: Es una enzima involucrada en el
metabolismo de cidos grasos, etanol y xenobiticos. Cataliza la
oxidacin de sustancias orgnicas.
250
D
DAG: diacilglicerol: una molcula intermediaria en el metabolismo
de la glucosa, puede actuar como segundo mensajero para activar
la PKC.
DM2: Diabetes mellitus tipo II.
E
E-SELECTIN: Es una molcula de adhesin molecular que
se expresa en el endotelio como respuesta a ciertas citoquinas
y liga los leucocitos circulantes de la sangre en procesos de
inflamacin.
ERK: Extracelular signal-regulated kinase: son un grupo de
kinasas (fosforilasas) de los aminocidos serina/treonina que
regulan varias funciones como la expresin de varios genes, la
mitosis y la diferenciacin.
F
FA C TO R D E TRANSCRIPCIN: Es una protena que se
liga al ADN para activar la funcin de los genes que controlan.
Esto finalmente se traduce en la sntesis de nuevas protenas.
FAS: Fatty acid synthetase: es una enzima que sintetiza nuevos
cidos grasos.
FasL: Apoptosis Estimulating Fragment: es una protena de
transmembrana que al unirse a su receptor (FasR) desencadena
la apoptosis
FOXO-1: Forhead Box protein 1: Es un factor de transcripcin
que controla los genes involucrados en la gluconeognesis. La
insulina lo inhibe y por tanto reduce la gluconeognesis.
G
Gamma-GT: Gamma-glutamyl transferase o gamma-glutamyl
transpeptidase: es una enzima involucrada en la sntesis y
degradacin del glutatin. Aumenta en casos de enfermedades
251
hepticas, alcoholismo crnico o estrs oxidativo. Es un marcador

de riesgo cardiovascular.
GLUTATIN: Es un tripptido (cistena + glutamato + glicina)
que acta como molcula antioxidante por contener un grupo tiol
(SH) libre. Sus niveles estn bajos en casos de estrs oxidativo.
GLUT4: Glucose transporter type 4: Es una protena de la
membrana que transporta la glucosa del exterior al interior celular.
Se encuentra principalmente en el msculo y tejido adiposo.
GPH: Glutatin Peroxidasa: es una enzima antioxidante que
destruye el H2O2 y otros perxidos.
H
HbA1: Hemoglobina glicosilada: es una medida de hiperglicemia
crnica.
HOMA-TEST: Homeostatic Model Assesment: es una prueba
para medir resistencia perifrica a la insulina.
HSC: Hepatic stellate cell: es un tipo especial de clula en el
hgado. Tcnicamente es un percito. Cuando se activa por varios
estmulos produce colgeno y fibrosis en el hgado.
HSL: Hormone sensitive lipase: es una enzima que produce la
liplisis de los triglicridos.
I
ICAM: Intercellular adhesion molecule: es una glicoprotena de
la membrana celular del endotelio que funciona como molcula
de adhesin donde se adhieren los leucocitos o plaquetas.
IGF-1: Insulin like growth factor: es una hormona tambin
conocida como somatomedina C. Su estructura es parecida a
la insulina y tiene efectos anablicos. Es importante para el
crecimiento de los nios.
IKK: Inhibitor Kappa Kinase Beta. Es una kinasa de los
aminocidos serina/treonina. Una de sus funciones es controlar
la actividad de la NF-K. Pero cuando se sobreactiva bloquea el
252
receptor de la insulina.
IMC: ndice de masa corporal: Una medida para diagnosticar
sobrepeso y obesidad.
IL-6: Interleukina-6: es una citoquina, su principal funcin es
mediar la respuesta inmune y la inflamacin.
IR: Resistencia a la insulina.
IRS: Insulin Receptor Substrate: es una protena (adaptadora)
que se une al receptor de la insulina y sirve como puente entre
ste y otras enzimas que son posteriormente activadas. Hay dos
subtipos el IRS1 y el IRS2.
IRS-1: Insulin receptor substrate -1. Es la primera protena que
el receptor de la insulina fosforila para iniciar la transduccin de
seales de este receptor.
J
JNK: JNC Kinase. Es una fosforilasa (kinasa) de aminocidos
serina. Su activacin responde a diferentes seales de estrs y
entre sus funciones estn inducir la apoptosis.
K
Kupffer: Son macrfagos tisulares hepticos.
M
MAPKs: Mitogen activated protein kinase: son un grupo de
kinasas (fosforilasas) de los aminocidos serina/treonina que
regulan varias funciones como la expresin de varios genes, la
mitosis y la diferenciacin.
MCP: Monocyte chemotactic protein: es una protena que atrae
los monocitos a un foco de inflamacin y all se transforman en
macrfagos.
MMP: Matrix metaloproteinasa son enzimas que degradan la
matriz extracelular en el proceso de su recambio.
MTTP: Microsomal Triglyceride Transfer Protein: Una enzima
253
que transfiere triglicridos a la porcin proteca de las lipoprotenas.

Est involucrada en la formacin de las VLDL.
N
NAFLD: No alcoholic fatty liver disease: describe una entidad de
hgado graso de causas no alcohlicas.
NASH: Non alcoholic steatohepatitis: un estado inflamatorio del
hgado de causa no alcohlica.
NF-KB: Nuclear factor Kappa-Beta. Es un factor de
transcripcin que activa ms de 100 genes entre los que destacan
genes inflamatorios como la COX2 o genes que controlan la
supervivencia celular.
P
PAI: Plasminogen activator inhibitor: Una protena de fase aguda
que al aumentar inhibe al inhibidor del plasmingeno por lo tanto
la sangre adquiere tendencia a formar cogulos.
PCR: Protena C reactiva: Una protena que se eleva en casos de
inflamacin crnica o aguda.
PDK: Phosphatidil dependent kinase: es una kinase importante
para la activacin de otras kinasas como AKT o PKC.
PDX: Pancreatic and duodenal homeobox: Es el factor de
transripcin que activa el gene de la insulina y es responsable de
la maduracin de las clulas beta.
PI3K: Phosphatidil inositol 3 phosphate kinase: es una kinasa
que es parte de la cadena de transduccin de seales del receptor
de la insulin.
PKC: Protein kinase C: es una kinasa que fosforila los
aminocidos serina y treonina. Controla varias vas metablicas.
Su sobreactivacin puede bloquear el receptor de la insulina.
PPAR: Peroxisome proliferator activated receptor: es un factor
de transcripcin que controla el metabolismo de los adipocitos y
los lpidos.
254
PTP1B: Protein tyrosine phosphatase 1B: es una fosfatasa que

funciona como regulador negativo del receptor de la insulina.
S
SOCS: Suppresor Of Cytokine Signaling: es una protena
reguladora que al unirse al receptor de la insulina o leptina bloquea
sus seales de transduccin.
SOD: Superoxido dismutase: una enzima antioxidante que
convierte el superxido en perxido de hidrgeno.
T
TBARS: Thiobarbituric Acid Reactans: es una prueba que mide
la concentracin de perxidos lipdicos que a su vez son una
medida de estrs oxidativo.
TGF-: Transforming growth factor: es una protena, un factor
de crecimiento que aumenta la sntesis de colgeno y fomenta la
fibrosis en varios rganos.
TNF- : Tumor necrosis factor: es una citoquina involucrada en
la inflamacin sistmica, su principal funcin es activar varios
genes inflamatorios.
TLR-2: Toll-like receptor 2: es un receptor de la membrana
celular que reconoce molculas patgenas propias de bacterias o
virus. Activa la inmunidad innata.
TRANSCRIPCIN: El proceso por el cual el ADN produce
ARNm el cual luego servir de plantilla para la sntesis de
protenas.
V
VCAM: Vascular cell adhesion molecule; es una glicoprotena de
la membrana celular del endotelio que funciona como molcula
receptora donde se adhieren los leucocitos.
255
NDICE ALFABTICO
SMBOLOS ceramidas 103
CETP 136
-SMA 50, 205 ciclo reverso del colesterol 137
oxidacin 82 cirrosis 123
oxidacin 82 clearance de insulina 92
Coenzima Q10 201, 198
A
consumo de alcohol 29
acetaldehdo 68 corn syrup 35
cido hialurnico 51 COX2 196
cidos grasos 82 cuerpos de Mallory 120
cidos grasos libres 103 curcumin 205
adiponectina 63 curva de tolerancia a la glucosa 88
AKT 99 CYP2E1 68
alcohol 68, 71
alzheimer 158
D
AMPK 63 diabetes mellitus 139
angiotensina II 136 diacilglicerol 103
apnea obstructiva del sueo 39 dieta 183
Apo B 136 disfuncin endotelial 142
apoptosis 123 dislipidemia 137
AST/ALT 51
astaxanthin 186 E
aterosclertico 187 enfermedad renal crnica 155
B epipln 73
esteatohepatitis 117
BAAT 49 estrs oxidativo 106
balonizacin 120
barredores de radicales libres 185 F
biopsia 44 fases de dao heptico 117
C fenretinide 65
ferritina 50
clculos biliares 159 fosforilacin atpica 101
cncer 154 FOXO1 164
caspasas 126 fructosa 34, 175
catepsina 140 fumadores crnicos 194
clulas espumosas 137
clulas hepticas estelares 121
256
G J
gamma-GT 111 jarabe de maz 35
gaseosas 174 JNK 103
glicosilacin 107
glomerulopata K
relacionada con la obesidad 151 knockout mouse 59, 77
glutatin 109
glutatin peroxidasa 108 L
H leptina 63, 64, 133
lipasa sensible a las hormonas 85
HAIR 49 lpidos intrahepticos 75
HbA1c 90, 94 lipoapoptosis 104, 139
HDL pequeas 136 lipognesis de novo 79, 181
Helicobacter pylori 145 LXR 159
hepatocarcinoma 125
hgado graso 28 M
hgado graso en pediatra 167 MAPKs 134, 163
hgado graso por alcohol 67 MCP-1 74, 75
hgado graso primario 73 megamitocondrias 120
hiperinsulinemia 48 metaloproteinasas 122
hiperinsulinismo 130, 172 metformina 182
hipertensin 134 microalbuminuria 150
hipertrigliceridemia 80
hipertrofia prosttica o cncer 154 N
HOMA-IR 87, 91
HSL 85 N-acetil glucosa amina 79
N-acetilglucosamina 140
I NADPH oxidasa 143
NAFLD 28
IGF 133 NAFLD primario 29
IKK 101, 105, 195, 196 NASH 120
IL-6 102 necrosis 124
ndice de masa corporal 168
infarto al miocardio 95 O
inhibidores de la ECA 190
insuficiencia heptica 125 obesidad infantil 167
insulina 85 obesidad intraabdominal 76
IRS 99 xido ntrico 142
IRS2 101
P sndrome metablico 149

sndrome metablico en
PAI 122 pediatra 171
PCR 143 sntomas 44
PDX 130 sistema renina-angiotensina 156
pptido C 92 sobrecrecimiento bacteriano
percentil 85 168 intestinal 33
permetro de la cintura 55 SOCS 64
PI3K 99 somatomedina 154
podocitos 157 SREBP 80
polimorfismos genticos 32 sulforafano 189
prediabetes 90 superxido 108
prevalencia 42
prevencin del hgado graso 192 T
primera fase de agresin al
hgado 117 TBARS 113
protena adaptadora 99 tejido adiposo 62
Protein Kinasa C 103 tejido adiposo intraabdominal 75
PTP-1B 105 TGF- 50
tirosina 99
R TLR-2 33
TNF- 74
RBP-4 65
receptores de la muerte 124 U
renina-angiotensina 65
resistencia a la insulina 58 ubiquinacin 102
resistencia a la leptina 173 ultrasonido 47
resistencia heptica a la insulina 87 V
resistencia perifrica a la insulina 87
resistina 63 vitamina E 198
resveratrol 182, 204, 202 VLDL 80, 136
S
sdLDL 136
segunda fase de
agresin al hgado 120
serina 100
SGK 135
silimarina 195
silimarina + coenzima Q10 171
sndrome de ovario poliqustico 146
258
CONCEPTOS RELEVANTES
El hgado graso lleva a resistencia perifrica a la insulina (pg 57)

Por cada CUATRO pacientes con hgado graso no alclico hay solo UN paciente con hgado
graso alcohlico. (pg 68)
El NAFLD (Non-alcoholic fatty liver) primario se produce por un disbalance energtico: ya sea por
exceso de aporte calrico o disminucin de su consumo (falta de ejercicio). (pg 73)
La fructosa, un carbohidrato de la dieta, presente en las gaseosas y alimentos procesados aumenta
la lipognesis de novo y produce NAFLD, resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia. (pg 34)
El NAFLD se ha convertido en un problema de salud pblica por su alta incidencia que esta
alcanzando niveles epidmicos (30-50%). (pg 42)
El NAFLD a largo plazo genera problemas cardiovasculares, enfermedad coronaria o diabetes en un
100% de casos. Como contraste el NAFLD lleva a cirrosis solo en el 5% de casos. (pg 43)
El 79% de pacientes con NAFLD tienen enzimas hepticas normales y son asintomticos. (pg 43)
El hgado graso no alcohlico afecta hasta al 10% de la poblacin peditrica. (pg 167)
El NAFLDA puede provocar glomerulopata y enfermedad crnica renal. (pg 174)
Un paciente peditrico con NAFLD sin tratamiento es un potencial diabtico, hipertenso o enfermo
coronario a los 30 o 40 aos de edad. (pg 169)
Un paciente asintomtico con resistencia a la insulina puede debutar con infarto cardaco y muerte
en un 2% de casos. (pg 95)
Los pacientes con NAFLD tienen placas ateromatosas 30% ms gruesas que los pacientes que no
tienen NAFLD. (pg 137)
El test HOMA-IR mide resistencia perifrica a la insulina. (pg 87)
La elevacin de gama-GT es un factor de riesgo que predice enfermedad coronaria y refleja un
estado de estrs oxidativo sistmico. (pg 111)
La microalbuminuria es el componente del sndrome metablico que ms precozmente detecta dao
renal. (pg 150)
La creatinina plasmtica puede ser normal en presencia de insuficiencia renal moderada. (pg 218)
El dao del hgado se desarrolla en dos fases 1) resistencia heptica a la insulina que lleva a
esteatosis y luego 2) estrs oxidativo que lleva a esteatohepatitis. (pg 114)
La dieta o el ejercicio como tratamientos de NAFLD son una utopa, pues es un fracaso en el 90%
de casos a los 2 aos. En pediatra el porcentaje de abandono puede llegar al 90% al ao. (pg 184)
La silimarina sobre 300 mg/da bloquea la IKKB y corrige la resistencia a la insulina, reduce la
lipognesis de novo en hgado y evita la esteatosis. (pg 195)
La coenzima Q10 a 60 mg/da evita la formacin de megamitocondrias, mejora la produccin de ATP,
reduce la produccin de radicales libres y es hepatoprotectora. (pg 200)
Un estudio doble ciego randomizado en 100 pacientes tratados con 340 mg de silimarina y 60 mg de
coenzima Q10 demostr la regresin de la esteatosis valorada por ultrasonido en el 57% de casos a
los seis meses y en el 100% al un ao. (pg 262)
CODIGO BARRAS P.V.P $ 22,00

259

Higado Graso PDF

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Higado Graso PDF

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Hgado Graso

La historia de cmo el hgado graso lleva

Jaime Gutirrez Gonzlez

Copyright 2010-2011 por Jaime Gutirrez.

Para informacin adicional o preguntas,

El presente libro trata de manera profunda los mecanismos

con riesgo de padecer NAFLD y las patologas que de l se

1) No existe manera de prevenirlo o revertirlo: FALSO.

2) El complejo de vitaminas B sirve para tratar el hgado

3) Los aminocidos como citrulina, ornitina, arginina y otros

4) La colina moviliza grasas y es til en NAFLD: FALSO

productoras de colina como la fosfatidiletanolamina N-metil

5) La silimarina no funciona en el hgado graso: FALSO

6) Los antioxidantes no funcionan en hgado graso: FALSO.

que se produce durante la fase de estrs oxidativo del NAFLD.

7) El NAFLD es una enfermedad benigna que solo se limita al

8) Solo el alcohlico desarrolla cirrosis. FALSO

9) El NAFLD primario no es una enfermedad: FALSO

aumento de hiperecogenicidad, a la histologa acumulo de grasas,

10) La dieta y el ejercicio son el tratamiento 100% exitoso a

El hgado graso se define como el depsito de grasa (triglicridos)

Enfermedad de hgado graso alcohlico (AFLD

El presente libro se referir principalmente al NAFLD.

Para realizar el diagnstico de NAFLD se debe descartar

Los trminos NAFLD y NASH fueron introducidos en la dcada

a travs de dietas hipercalricas, sino de una reduccin en su

Tabla # 1. La tabla muestra las principales causas del NAFLD y sus

Tabla # 1. La tabla muestra las principales causas del NAFLD y sus

B13.- Polimorfismos genticos: se considera que algunas

Tabla # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus

Tabla # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus

B14.- Sobrecrecimiento bacteriano intestinal: El 50%

TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano

TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano

La baja de secrecin de cido en estmago es causa de

CONSUMO DE FRUCTOSA Y TRASTORNOS

1) El consumo de fructosa: Recientemente ha aumentado la

preferencialmente en cidos grasos aumentando la lipognesis

de fructosa y glucosa. La forma forma de jarabe de maz o

lo demuestran los grficos por un endulzante o saborizante

o jarabe de maz. Desde esta

jarabe de maz (%)

fecha el consumo de fructosa

aument paralelamente con el

obesidad, NAFLD, sndrome

metablico y diabetes mellitus

(464). En la actualidad se habla

Aumento de la prevalencia de la LA FRUCTOSA DE LAS

y disminuye la absorcin rica en fructosa sin el beneficio

Un estudio demostr que las personas que consuman

i. La ingesta de fructosa no da el efecto de saciedad como la

2) Apnea obstructiva del sueo (AOS): Esta enfermedad

vas respiratorias superiores que se traduce en fragmentacin del

OTRAS CAUSAS DE NAFLD

Existen diversas causas adicionales de NAFLD secundario que

Nutricionales: Nutricin parenteral

(una condicin cutnea que se caracteriza por ndulos

El nmero de entidades que provocan hgado graso va

HGADO GRASO NO ALCOHLICO: SU

Anteriormente considerada una enfermedad benigna, sin

1) Progreso en su diagnstico y tratamiento: la posibilidad

el NAFLD han develado el hecho de que esta enfermedad

4) Relacin con cirrosis, carcinoma hepatocelular,