INTRODUCCION

AO DE CONSOLIDACION DEL MAR DE
GRAU
Universidad peruana los andes
UNIDAD DE EJECUCIN CURRICULAR:
FISIOLOGIA HUMANA
MONOGRAFA:
SISTEMA RENINA
ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
Docente:
MC.:
Katherine
FRANCIA
Estudiantes:
CARRERA HUAMAN, Daniela
FABIAN SALIS, Gaby
Ciclo: IV
HUANCAYO PER
2016
JARA
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
DEDICATORIA
El presente trabajo monogrfico lo dedicamos dedico a Dios quin

supo guiarnos por el buen camino, darnos fuerzas para seguir
adelante y no desmayar en los problemas que se presentaban,
ensendonos a encarar las adversidades sin perder nunca la
dignidad ni desfallecer en el intento. A nuestra familia quienes
por ellos somos lo que somos. Para nuestros padres por su apoyo,
consejos, comprensin, amor, ayuda en los momentos difciles, y
por ayudarnos con los recursos necesarios para estudiar. Nos han
dado todo lo que somos como personas, nuestros valores,
nuestros principios, nuestros caracteres, nuestro empeo,
nuestra perseverancia, nuestro coraje para conseguir nuestros
objetivos y sobre todo a Ud. Por su enseanza.
INDICE
DEDICATORIA................................................................................................. 2
INTRODUCCION.............................................................................................. 5
U.E.C.: Fisiologa Humana
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
CAPITULO I..................................................................................................... 7
MARCO TERICO............................................................................................ 7
1.1.
HIPERTENSION Y EVENTOS CARDIOVASCULARES:..................................7
1.2.
SISTEMA DE ANGIOTENSINAS LOCALES Y SISTEMICOS:..........................8
1.3.
SISTEMA CIRCULANTE:...........................................................................9
1.4.
SITEMA DE TEJIDOS:............................................................................... 9
1.5.
EFECTOS FARMACOLGICOS:...............................................................13
CAPITULO II................................................................................................... 14
ASPECTOS FISIOLOGICOS.............................................................................14
2.2. EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA: SU FUNCIN EN EL CONTROL DE LA
PRESIN ARTERIAL:........................................................................................ 14
2.3.
COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:........................15
2.4. RAPIDEZ E INTENSIDAD DE LA RESPUESTA PRESORA VASOCONSTRICTORA AL

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:..................................................................17
2.5.
FORMACIN DE ANGIOTENSINA II:........................................................20
2.6.
RECEPTORES DE A II:............................................................................24
2.7.
LAS ENZIMAS DE CONVERSIN DE LAS ANGIOTENSINAS (ECA Y ECA-2) ECA:

29
2.8.
INHIBICIN DEL RECEPTOR TIPO 1 DE ANGIOTENSINA II:.....................30
2.9.
ECA-2:................................................................................................... 31
2.10.
FORMACIN POR AMINOPEPTIDASAS DE ANGIOTENSINAS DISTINTAS DE LA A II:

33
2.11.
ACCIONES ANGIOTENSINA III:............................................................34
2.12.
ANGIOTENSINA IV:............................................................................. 35
2.13.
ANGIOTENSINA-(1-7):........................................................................35
2.14.
ANGIOTENSINA-(1-9):........................................................................37
2.15.
ANGIOTENSINA-(1-12):......................................................................37
2.16.
ANGIOTENSINA A:.............................................................................. 38
2.17.
ANGIOPROTECTINA:...........................................................................39
2.18.
ALAMANDINA:....................................................................................39
2.19.
ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA II:..................................................39
2.20.
ESTIMULACIN DE PRODUCCIN DE ALDOSTERONA:.......................40
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
CONCLUSIONES............................................................................................ 43
BIBLIOGRAFA............................................................................................... 44
ANEXOS........................................................................................................ 45
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
INTRODUCCION
El Sistema renina angiotensina (RAS) o Sistema renina angiotensina
aldosterona (RAAS) es un sistema hormonal que ayuda a regular a largo plazo la
presin sangunea y el volumen extracelular corporal. La renina es secretada por
las clulas granulares del aparato yuxtaglomerular, localizadas en la arteria
aferente. Esta enzima cataliza la conversin del angiotensingeno (protena
secretada en el hgado) en angiotensina I que, por accin de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA, secretada por las clulas endoteliales de los
pulmones fundamentalmente, y de los riones), se convierte en angiotensina II.
Uno de los efectos de la A II es la liberacin de la aldosterona.
E l sistema puede activarse cuando hay prdida de volumen sanguneo, una cada
en la presin sangunea (como en una hemorragia), y en especial cuando hay
aumento de la osmolaridad del plasma. El sistema RAA se dispara con una
disminucin en la tensin arterial, detectada mediante barorreceptores presentes
en el
sistema
arco artico y en el seno carotdeo, que producen una activacin del

simptico.
Las
descargas
del
sistema
simptico
producen
una
vasoconstriccin sistmica (lo que permite aumentar la presin sangunea) y una

liberacin de renina por el aparato yuxtaglomerular presente en las nefronas del
rin.
La renina es una proteasa que activa el angiotensingeno presente en la
circulacin sangunea y producida en el hgado, generndose as angiotensina I. Al
pasar por los pulmones, la angiotensina I se convierte en angiotensina II por
accin de la ECA.
Por su parte, el sistema simptico utiliza adrenalina y noradrenalina como
neurotransmisores, que se unen a los receptores 1 presentes en las clulas
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
musculares lisas de los vasos sanguneos. La activacin de estos receptores

tambin
produce
en
aumento
de
la
produccin
de
IP3,
por
tanto,
vasoconstriccin.
A nivel renal, la vasoconstriccin generada por efecto de la A-II y el sistema
simptico aumentara la resistencia de la arteriola aferente y de la eferente,
producir una disminucin de la tasa de filtracin glomerular, se filtrar menos
lquido, lo cual disminuir el volumen de orina, para prevenir la prdida de fluido y
mantener el volumen sanguneo.
Por otro lado, la AII va a estimular la produccin de aldosterona (hormona
mineralocorticoide producida por la zona glomerular de la corteza suprarrenal)
que a su vez va activar la absorcin de agua y sodio por los tbulos renales (a
nivel del tubo colector), que son devueltos a la sangre. La retencin de sodio y de
agua producir un incremento de volumen sanguneo que tiene como resultado
un aumento en la tensin arterial.
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
CAPITULO I
MARCO TERICO
1.1.
HIPERTENSION Y EVENTOS CARDIOVASCULARES:

La Hipertensin Arterial es una
enfermedad muy comn y representa el principal factor de riesgo para
eventos cardiovasculares. En aos recientes se ha puesto gran empeo para
detectar y tratar pacientes con Hipertensin. Se piensa que una variedad de
factores puede explicar
la estrecha relacin entre presin arterial alta y
enfermedad coronaria: Esta asociacin ha tratado de explicarse a travs de

MC.: Katherine
JARA FRANCIA
tres componentes fundamentales a saber: (Anormalidades vasculares

intrnsecas en el cual el SRAA es claramente, el escenario para el desarrollo
de cambios patolgicos en las paredes de las arterias, factores de riesgo
con un componente predominante hereditario y la variabilidad de la presin
sangunea, que es caracterstica de la hipertensin, parecen desempear un
papel crucial en la desestabilizacin potencial del desarrollo de la
enfermedad
ateromatosa,
todo
lo
cual
contribuye
explicar
las
complicaciones de la hipertensin. (1)

Se han utilizado muchas drogas que actan por mecanismos
farmacolgicos
diferentes para el tratamiento individual del
paciente hipertenso y las complicaciones cardiovasculares. Sin embargo la

mayor parte de productos utilizados, algunas veces son limitados por la
ocurrencia
de
efectos
adversos.
Gracias
continuas
bsquedas
farmacolgicas, se han desarrollado nuevos compuestos disponibles para su

uso clnico, entre los que se encuentran los Antagonistas de los receptores
AT1 de la Angiotensina II.
La importancia del SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA en la regulacin
de la presin sangunea establecida. La alta actividad del sistema ha sido
implicada con alto riesgo cardiovascular en pacientes de hipertensin
esencial.
1.2.
SISTEMA DE ANGIOTENSINAS LOCALES Y SISTEMICOS:

Las acciones de AII se explican a
travs de dos eventos primordiales:
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
Primero, el SRA comprende dos sistemas que interactan, el

sistema tisular local y circulatorio, esta forma el sitio de
produccin de AII podra dictar funcin de los pptidos en
cuestin.
Segundo, los diversos eventos biolgicos atribuidos a AII
pueden explicarse por las protenas G relacionados con los
receptores AII.
1.3.
SISTEMA CIRCULANTE:
El sistema circulante de angiotensina produce AII
por procesamiento enzimtico a pasos de angiotensingenos y la Pro
hormona angiotensina I (AI) por renina y la ECA respectivamente. La
reaccin ocurre en la sangre circulante, a medida que la renina liberada por
los riones separa la AI del angiotensina II. La ECA, anclada en la superficie
plasmtica del endotelio pulmonar y vascular, hidroliza la AI en AII,
originada en la sangre, alcanza los receptores meta para transmitir una
seal biolgica por difusin en el fluido intersticial.
1.4.
SITEMA DE TEJIDOS:
Se ha demostrado que el parnquima de muchos
tejidos (vasos, corazn, cerebro, riones) manifiesta todos los componentes
para la generacin local de los pptidos AII. La mayor parte (entre 90 y 99
%) de la enzima convertidora de angiotensina en el organismo se ubican en
los tejidos.
En
este
caso
AII
es
producida
dentro
de
los
comportamientos intersticiales, en sus receptores meta o cerca de ellos. (2)

El corazn expresa
la codificacin del ARNm para renina, el
angiotensingeno, ECA y el subtipo AT1 del receptor AII. Evidencias

MC.: Katherine
JARA FRANCIA
similares se describen en astrocitos y cardiomiocitos. En contraste con el

SRA circulante, los sistemas tisulares locales envan seales biolgicas de
comportamiento paracrino o autocrino; es decir, la AII producida in situ
puede estar limitado en su rango de accin, porque la difusin del pptido
fuera del rea inmediata al sitio de produccin puede estar impedida por el
ambiente circundante altamente proteoltico, o cuando los receptores
especficos meta estn ausentes. Es probable que la angiotensina II se
produzca en los tejidos, a travs de una va que no depende de ACE (va de
la quimasa). La angiotensina II es un potente vasoconstrictor que tambin
ejerce diversos efectos sobre la estructura y la homeostasis vascular.
La angiotensina II incrementa la produccin del inhibidor tipo 1 del
activador del plasmingeno, el inhibidor endgeno primario de t-PA y
promueve el crecimiento vascular, adems de estimular la produccin de
otros factores de crecimiento. La angiotensina II tambin aumenta la
respuesta de agregacin de las plaquetas a agonistas plaquetarios directos
y estimula la produccin de endotelinas, considerada hoy como la ms
potente de las sustancias vasoconstrictoras endgenas. Recientemente, ha
comenzado a recibir mucha atencin las posibles acciones de otro
componente
biolgicamente activo
del
sistema
angiote
(1)nsina,
la
angiotensina-III tambin denominada [des-Asp] o angiotensina, que puede

formarse por el efecto de la aminopeptidasa sobre la angiotensina II, o por
el efecto de la ECA sobre la angiotensina I. La angiotensina III y la II causan
efectos cualitativamente similares. La angiotensina III es casi igual de
potente que la II en la estimulacin de la secrecin de aldosterona; sin
embargo, la angiotensina III slo tiene entre 10 y 25 % de la potencia de la
II
para
aumentar
la
presin
arterial. La
angiotensina,
que
es
un
heptapptido aminoterminal puede ser producido en diversos tejidos; en los

10
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
vasos, su produccin es consecuencia de la accin de endopeptidasas

tisulares sobre la angiotensina I y la angiotensina II. En el msculo liso
vascular puede obtenerse a partir de angiotensina I y II mediante
metaloendopeptidasas y propielendopeptidasas. (1)
Los
hallazgos
en
la angiotensina,
varios
es
un
estudios
en
vasodilatador
animales
que
han
puede
sugerido
conferir
que
efectos
cardioprotectores al oponerse a las acciones de la angiotensina II sobre el

crecimiento y la reactividad vascular. Al contrario de la angiotensina II la
angiotensina [1-7], no causa vasoconstriccin, liberacin de aldosterona,
sed
ni
facilitacin
de
neurotransmisin
noradrnergica.
Este
efecto
vasodilatador es mediado por la liberacin de NO y bradiquinina endotelial.

La Angiotensina II tiene diversas acciones fisiolgicas; por ejemplo,
incrementa el volumen extracelular, la resistencia vascular perifrica y la
presin sangunea y est tambin implicada en la regulacin del crecimiento
y diferenciacin celular. El clonado molecular y los estudios farmacolgicos
han definido dos principales clases de receptores de Angiotensina,
designados como AT1 Y AT2. Muchos de los efectos de la Angiotensina II son
producto de su unin al receptor AT1 de las membranas celulares. Los
receptores subtipo AT1 de la Angiotensina II se encuentran localizados
predominantemente en el tejido vascular y miocrdico y tambin en el
cerebro, rin y clulas glomerulosas de las suprarrenales, las cuales
secretan Aldosterona. Las principales funciones mediadas por el receptor
ATI incluyen efecto vasoconstrictor, estimulacin de la sntesis y liberacin
de aldosterona, reabsorcin tubular renal de sodio, crecimiento cardiaco,
proliferacin
de
msculo
liso
vascular,
aumento
de
la
actividad
noradrnergica perifrica, aumento de la actividad central del sistema

11
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
nervioso simptico, estimulacin de la liberacin de vasopresina e inhibicin

de la renina renal. Por su parte los receptores subtipo AT2 se encuentran en
la mdula suprarrenal y posiblemente en el sistema nervioso central, estn
ampliamente distribuidos en el tejido fetal. (2)
Actualmente
no
se
conoce
el
rol
que
juegan
en
la
homeostasis
cardiovascular, aunque evidencias recientes sugieren que los receptores

AT2 se encuentran implicados en el desarrollo y diferenciacin embrionaria,
estimulacin de la apoptosis celular y la regeneracin en varios tejidos,
media el crecimiento de clulas endoteliales, se describen acciones anti
proliferativas y vasodilatacin. De lo anterior se desprende que los
receptores AT1 y AT2 parecen mediar efectos opuestos sobre el crecimiento
y la diferenciacin celular, tono vascular y la liberacin de la Arginina
vasopresina. En cada condicin los receptores AT2 parecen modular hacia
abajo la accin mediada por los receptores AT1, resultando en una
disminucin de la proliferacin celular, disminucin de los niveles sricos de
Arginina vasopresina o disminucin de la respuesta vasoconstrictora.
Adems en lneas de clulas neuronales los receptores AT2 ejercen efectos
antiproliferativos y promueven el sobre crecimiento neurtico, un efecto
acompaado por cambios significativos en los patrones de expresin
gentica de crecimiento y diferenciacin relativa a los genes. (1)
Adems de las respuestas inmediatas, los receptores AT1 estimulan el
crecimiento de las clulas vasculares y del msculo cardiaco, accin
mediada por expresin gentica. La selectividad del antagonista por el
receptor no peptdico subtipo AT1 disponibles actualmente para uso clnico
prometen no tener desventajas teraputicas.
12
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
Los Antagonistas del sistema renina angiotensina son derivados

imidazlicos
reconocidos
como
drogas
altamente
efectivas
para
el
tratamiento de la hipertensin en todos sus estadios y la insuficiencia

cardiaca. Esto es posible debido a que antagonizan los efectos de la
Angiotensina II al bloquear sus receptores de manera especfica, es decir,
impiden la unin de la AII a su receptor AT1. Como resultado de este
bloqueo, los niveles de AII circulantes se incrementan por no hallar su sitio
de unin al receptor; estos niveles circulantes de AII quedan libres para
unirse a otro receptor de AII, en este caso la AII se une preferentemente al
receptor AT2. A pesar de que la mayora de las acciones mediadas por el
receptor AT2 parecen ser beneficiosas y su estimulacin pudiera ser til,
pudiera haber efectos adversos a largo plazo mediadas por este u otros
receptores de la angiotensina an no determinados. (2)
Los Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II han sido
divididos en tres grupos farmacolgicos: Aquellos que poseen selectividad
por los receptores AT1, aquellos que antagonizan selectivamente los
receptores AT2 y aquellos que antagonizan los efectos de ambos receptores
de la Angiotensina II. (3)
Seis antagonistas de los receptores AT1 de la Angiotensina han sido
aprobados para el tratamiento de la hipertensin en sus diferentes estadios:
Losartn, Valsartn, Irbesartn, Candesartn, Telmisartn y Eprosartn.
Estas nuevas drogas son altamente selectivas de los receptores AT1 e
inducen una inhibicin dosis dependiente de la respuesta a la Angiotensina
exgena. Tambin se utilizan como teraputica en la Insuficiencia cardiaca
congestiva. Actualmente los estudios donde se demuestra sus beneficios en
la nefropata diabtica tipo 2 no han concluido, as como los estudios donde
13
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
se demuestra los beneficios en ancianos con Hipertensin Arterial no

complicada. (3)
1.5.
EFECTOS FARMACOLGICOS:
Los Antagonistas de los receptores AT1 de la Angiotensina
II previenen y revierten todas las funciones conocidas de la Angiotensina II,
estas incluyen: (i) Respuesta presora rpida; (ii) respuesta presora lenta; (iii)
efecto estimulador sobre el sistema nervioso simptico perifrico; (iv) todos
los efectos sobre el Sistema Nervioso Central ( tono simptico, liberacin de
vasopresina, sed); (v) liberacin de catecolaminas por las suprarrenales; (vi)
secrecin de Aldosterona; (vii) acciones que promueven el crecimiento
celular; (viii) en la hemodinmica renal induce vasoconstriccin renal
directa, incremento de la neurotransmisin noradrnergica en riones,
aumento del tono simptico renal (SNS) todo lo cual explica la respuesta
presora lenta. Sobre la estructura cardiovascular la Angiotensina II induce:
a) Expresin aumentada de protooncogenes, b) Incremento de la produccin
de factores de crecimiento, c) Aumento de la sntesis de protenas de matriz
extracelular; efectos hemodinmicos que producen incremento de la pos
carga cardiaca y aumento de la tensin de la pared vascular todo lo cual da
como resultado Hipertrofia y remodelamiento vascular y cardiaco. (3)
14
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
CAPITULO II
ASPECTOS FISIOLOGICOS
2.2.
EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA: SU FUNCIN EN EL CONTROL DE
LA PRESIN ARTERIAL:
Adems de la capacidad de los
riones de controlar la presin arterial a travs de los cambios de volumen
del lquido extracelular, los riones tambin tienen otro mecanismo potente
para controlar la presin arterial. Es el sistema reninaangiotensina.
La renina es una enzima proteica liberada por los riones cuando la presin
arterial desciende demasiado. A su vez, eleva la presin arterial de varias
formas, con lo que ayuda a corregir el descenso inicial de la presin. (4)
2.3.
COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
La renina se sintetiza y almacena en una forma inactiva conocida como

prorrenina en las clulas yuxtaglomerulares (clulas YG) de los riones. Las
clulas YG son miocitos lisos modificados situados en las paredes de las
arteriolas aferentes, inmediatamente proximales a los glomrulos. Cuando
desciende la presin arterial se producen una serie de reacciones
intrnsecas de los riones que provocan la escisin de muchas de las
molculas de prorrenina de las clulas YG y la liberacin de renina, la mayor
parte de la cual entra en la circulacin sangunea renal para circular
despus por todo el organismo. No obstante, quedan pequeas cantidades
de renina en los lquidos locales del rin que inician varias funciones
15
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
intrarrenales. La propia renina es una enzima y no una sustancia vaso

activa. Como se ve en el esquema de la figura 1, la renina acta
enzimticamente sobre otra protena plasmtica, una globulina denominada
sustrato de renina (o angiotensingeno), para liberar un pptido de 10
aminocidos, la angiotensina I, que tiene propiedades vasoconstrictoras
discretas, no suficientes para provocar cambios suficientes en la funcin
circulatoria. La renina persiste en la sangre durante 30 min hasta 1 h y
contina provocando la formacin de an ms angiotensina I durante todo
este tiempo.
Unos segundos o minutos despus de la formacin de angiotensina I se
escinden otros dos aminocidos a partir de la angiotensina I para formar el
pptido de 8 aminocidos angiotensina II. Esta conversin se produce en
gran medida en los pulmones, cuando el flujo sanguneo atraviesa los
pequeos vasos de ese territorio, catalizada por una enzima denominada
enzima convertidora de la angiotensina, que est presente en el endotelio
de los vasos pulmonares. Otros tejidos, como los riones y los vasos
sanguneos, tambin contienen enzima convertidora y, por tanto, forman
angiotensina II localmente. (5)
La angiotensina II es una sustancia vasoconstrictora muy potente que
tambin afecta a la funcin circulatoria de otras formas. No obstante,
persiste en sangre slo durante 12 min porque se inactiva rpidamente por
muchas enzimas tisulares y sanguneas que se conocen colectivamente
como angiotensinasas. Durante su presencia en sangre la angiotensina II
tiene dos efectos principales que pueden elevar la presin arterial. El
primero de ellos, la vasoconstriccin de muchas zonas del organismo, se
produce rpidamente. La vasoconstriccin es muy intensa en las arteriolas y
mucho menor en las venas. La constriccin de las arteriolas aumenta la
16
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
resistencia perifrica total, con lo que aumenta la presin arterial como se

demuestra en la parte inferior del esquema de la figura 1. Adems, la
constriccin leve de las venas favorece el incremento del retorno de sangre
venosa hacia el corazn, con lo que se facilita la funcin de bomba cardaca
contra una presin en aumento. La segunda forma ms importante por la
que la angiotensina II aumenta la presin arterial es el descenso de la
excrecin tanto de sal como de agua por los riones, lo que aumenta
lentamente el volumen del lquido extracelular, lo que despus aumenta la
presin arterial durante las horas y das sucesivos. Este efecto a largo plazo,
que acta a travs del mecanismo de volumen del lquido extracelular, es
incluso ms potente que el mecanismo vasoconstrictor agudo a la hora de
aumentar finalmente la presin arterial.
Figura 1
Mecanismo vasoconstrictor de renina-angiotensina para el control de la presin
arterial.
17
2.4.
RAPIDEZ
INTENSIDAD
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
DE
LA
RESPUESTA
PRESORA
VASOCONSTRICTORA AL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:

En la figura 2 se muestra un experimento
tpico en el que se demuestra el efecto de una hemorragia sobre la presin
arterial en dos situaciones distintas: 1) con el sistema renina angiotensina
funcionante y 2) sin el sistema funcionante (el sistema se interrumpi
mediante un anticuerpo antirrenina).
Obsrvese que despus de la
hemorragia, suficiente como para provocar el descenso agudo de la presin

arterial hasta 50 mmHg, la presin arterial volvi a aumentar hasta 83
mmHg cuando el sistema reninaangiotensina estaba funcionante. Por el
contrario, aument slo hasta 60 mmHg cuando se bloque el sistema
reninaangiotensina, demostrando que este sistema es suficientemente
potente como para devolver la presin arterial al menos la mitad de la
diferencia con la normalidad en unos minutos despus de sufrir una
hemorragia importante. Por tanto, a veces puede ser una accin que salve
la vida del sujeto, en especial en caso de shock circulatorio. Obsrvese
tambin que el sistema vasoconstrictor renina angiotensina requiere unos
20 min para estar totalmente activado, por lo que su control de la presin
sangunea es algo ms lento que el de los reflejos nerviosos y el sistema
simptico noradrenalina adrenalina. (5)
EL EFECTO DE ANGIOTENSINA II EN LOS RIONES PROVOCA RETENCIN

RENAL DE SAL Y AGUA: UN MTODO IMPORTANTE PARA EL CONTROL A
LARGO PLAZO DE LA PRESIN ARTERIAL:
La angiotensina II hace que los riones retengan sal y agua de
dos formas principales:
18
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
1. La angiotensina II acta directamente slo en los

riones para provocar la retencin de sal y agua.
2. La angiotensina II provoca la secrecin de aldosterona
de las glndulas suprarrenales; la aldosterona, a su
vez, aumenta la reabsorcin de sal y agua en los
tbulos renales. Es decir, siempre que circulen en
sangre cantidades excesivas de angiotensina II se
establecen automticamente todos los mecanismos
de control de lquidos renal corporal de la presin
arterial a largo plazo para alcanzar una presin
arterial ms alta de lo normal. (5)
Figura 2
19
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
Efecto compensador de la presin del sistema vasoconstrictor reninaangiotensina despus de una hemorragia importante.
(Reproducido a partir de los experimentos del Dr. Royce Brough.)
MECANISMOS DE LOS EFECTOS RENALES DIRECTOS DE ANGIOTENSINA II

QUE PROVOCAN LA RETENCIN RENAL DE SAL Y AGUA:
La angiotensina tiene varios efectos
renales directos que hacen que los riones retengan sal y agua. Uno de los
efectos principales es contraer las arteriolas renales, con lo que disminuye
el flujo sanguneo a travs de los riones. El flujo lento de sangre reduce la
presin de los capilares peritubulares, lo que provoca una reabsorcin
rpida de lquido desde los tbulos. La angiotensina II tiene tambin
acciones
directas
importantes
sobre
las
propias
clulas
tubulares,
aumentando la reabsorcin tubular de sodio y agua. El resultado total de

todos estos efectos es significativo, un descenso de la produccin de orina
que llega a ser menor de la quinta parte de lo normal. (6)
20
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
ESTIMULACIN DE LA SECRECIN DE ALDOSTERONA POR ANGIOTENSINA II

Y EFECTO DE LA ALDOSTERONA EN EL INCREMENTO DE LA RETENCIN DE
SAL Y AGUA EN LOS RIONES:
La angiotensina II tambin es uno de los factores
estimulantes ms potentes de la secrecin de aldosterona por las glndulas
suprarrenales. Por tanto, la velocidad de secrecin de aldosterona aumenta
tambin cuando se activa el sistema reninaangiotensina. Una de las
funciones consecuentes de la aldosterona consiste en lograr un aumento
importante de la reabsorcin de sodio en los tbulos renales, con lo que
aumenta el sodio en el lquido extracelular. Este aumento de sodio provoca
a su vez la retencin hdrica, como ya hemos explicado, aumentando el
volumen de lquido extracelular y provocando secundariamente una
elevacin de la presin arterial an a ms largo plazo.
En consecuencia, tanto el efecto directo de la
angiotensina sobre el rin como su accin a travs de la aldosterona son
importantes en el control a largo plazo de la presin arterial. No obstante, la
investigacin realizada en nuestro propio laboratorio indica que el efecto
directo de la angiotensina en los riones es quizs tres o cuatro veces ms
potente que el efecto indirecto a travs de la aldosterona, si bien el efecto
indirecto es el mejor conocido. (6)
2.5.
FORMACIN DE ANGIOTENSINA II:

La IC es definida como la incapacidad del
corazn de aportar sangre con sus nutrientes en una tasa acorde con los
requerimientos metablicos de los tejidos en
reposo o durante ejercicio
ligero. Esta incapacidad despierta una respuesta neuro hormonal que se

interrelaciona con las alteraciones hemodinmicas vinculadas a las cargas
ventriculares, ms los problemas funcionales y estructurales del miocardio
21
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
que puedan existir. En la fisiopatologa de la IC tiene importante

participacin el Sistema Renina Angiotensina (SRA), cuyas acciones
principales incluyen la de regular la presin arterial, el tono vascular, y la
volemia, y facilitar la transmisin simptica. El SRA participa en la
remodelacin ventricular del infartado y del hipertenso, as como en la
remodelacin vascular. La renina es una proteasa asprtica sintetizada
como un zimgeno inactivo producida en las clulas granulares del aparato
yuxtaglomerular renal a partir de un precursor, la prorrenina. Acta sobre
su sustrato, el angiotensingeno, glucoprotena de 452 aminocidos, de la
familia de las alfa-2-globulinas, sintetizada en el hgado, y lo transforma en
el decapptido denominado Angiotensina I (A I).
(7)
Los estmulos
principales de secrecin de renina son: 1) la disminucin de flujo de la

arteria aferente del glomrulo
renal; 2) la disminucin de Na plasmtico
(sensada por la mcula densa, que es parte del aparato yuxtaglomerular

renal);
3) estmulos simpticos (estimulacin beta1adrenrgica de las
clulas yuxtaglomerulares); 4) factores locales como las prostaglandinas, la

dopamina, la adenosina, y el xido ntrico (NO). La prorrenina tiene una aja
actividad intrnseca de menos del 3% de la actividad de la renina
completamente activada. La renina y la prorrenina estn glicosiladas y
tienen residuos de manosa6-fosfato y se ligan al receptor IGF. El nico sitio
conocido de produccin de renina son las clulas yuxtaglomerulares renales,
siendo el rin el productor de renina y prorrenina. Tambin producen
prorrenina las suprarrenales, los ovarios, los testculos, la placenta y la
retina. (5)
La AI es transformada en Angiotensina II (A II),
octapptido, por medio de una enzima
22
Dipeptidil
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
-
carboxipeptidasa
ubicada
en
la
membrana de las clulas endoteliales, llamada enzima de conversin de la

Angiotensina (ECA).
En el organismo (sobre todo en los glbulos rojos)
existen aminopeptidasas, que inactivan a la AII, la que tiene una corta vida
de aproximadamente un minuto. Estas peptidasas convierten a la A II en
Angiotensina III (A III), que es un heptapptido con el 50 % de la actividad
presora de la primera, y en el hexapptido Angiotensina IV (A IV). La A I
puede tambin ser convertida en el hexapptido A (-(1-7)) por ciertas
endopeptidasas tissulares tales como la endopeptidasa neutral (NEP) 24.11,
NEP 24.15 y NEP 24.26. . La A II ejerce una retroalimentacin negativa sobre
la liberacin de renina. La A II es un pptido excitador del simptico con
efectos en diferentes focos que incluyen el hipotlamo y el bulbo, la mdula
espinal, los ganglios simpticos, y las terminaciones nerviosas. Adems la A
II inhibe a funcin barorrefleja. A nivel central genera efectos sobre el
volumen minuto (VM) y la presin arterial. En animales de experimentacin
con IC la expresin de uno de sus receptores, el AT, est marcadamente
aumentada en el bulbo (zona rostro-ventro-lateral) y en el ncleo del tracto
solitario. Aparentemente los altos niveles de AII provocan regulacin hacia
arriba de sus receptores (ver ms adelante); son efectos importantes su
vinculacin con la generacin de ROS (especies reactivas de oxgeno) y la
facilitacin de la trasmisin simptica. Se ha demostrado sobreproduccin
de ROS en la zona bulbar retro-ventro-lateral en conejos con insuficiencia
cardiaca, as como disminucin en esa zona de presencia de barredores de
radicales libres como la superxido dismutasa (SOD).
La activacin del
SRA y del SNS son factores crticos que contribuyen al desarrollo y

progresin de la IC en los pacientes. Explica por qu se mejora la
sintomatologa cuando se aaden a los tratamientos bloqueadores de los
23
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
AT1. Zucker y col. Han presentado la hiptesis de que la A II regula al AT1

por medio de una seal que incluye a la Activador Proten-1 (AP), quien
contribuira a la formacin de especies reactivas de oxgeno (ROS), o sea
estrs oxidativo. La AII induce la formacin de ROS por medio de la NADPH
oxidasa.
La administracin de H estimula la Mitogen Activated Protein
Kinase (MAPK) y la c-Jun-terminal amino kinase (JNK). Las ROS promovidas

por la A II van a activar la stress activated protein kinase (SAPK). La A IV
provoca regulacin hacia arriba de la expresin de PAI-1 y estimula su
secrecin. La A II es convertida in vivo en su metabolito, la A III, quien sera
el verdadero efector del SRA cerebral en el control de la presin arterial. La
aminopeptidasa A estara encargada de convertir A II en Ag III, y la
aminopeptidasa N a la A III en A IV. De esta forma la A III se convierte en un
blanco posible de la teraputica de la HTA. La A III tambin acta a travs
del receptor AT.
Tipnis y col. y Donoghue y col. han identificado a la ECA-
2, que convierte a la angiotensina I en angiotensina 1-9 (nonapptido), que

no tiene accin vascular, pero puede ser convertida por la ECA en
angiotensina -(1-7),
que es vasodilatadora. Crackower y col. Han
demostrado que tiene efectos directos sobre la funcin cardiaca. Este ltimo
investigador encontr que la ablacin del gen de ECA-2 en el ratn produce
adelgazamiento de la pared muscular y marcada reduccin de la
contractilidad, similar a la observable en el atontamiento cardiaco. La ECA-2
(tambin llamada ECA-H) no hidroliza a la bradiquinina.
El sustrato que
prefiere la ECA-2 es la A II, ms que la A I, ejerciendo sobre la primera una

actividad cataltica 400 veces mayor que sobre la segunda, llevando a la
formacin de A ((1-7)). Adems la ECA-2 es la principal enzima involucrada
en la generacin de A (1-7)) en la mayora de los tejidos. (6)
La A I es
hidrolizada muy lentamente por la ECA-2., mientras que la A II es hidrolizada

24
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
a A-(-(1-7)) con las ms alta eficiencia cataltica que se pueda ver en los
pptidos de angiotensina. La expresin de ECA-2 est significativamente
reducida en ratas sensibles a la sal y en ratas espontneamente
hipertensas. La administracin de bloqueadores del receptor de A II (BRAs)
provoca regulacin hacia arriba del mensajero de ARN (ARNm) de ECA-2
asociado con aumento de los niveles plasmticos de A (-(1-7)). Hay
evidencias actuales de que los NHRs (Nuclear Hormone Receptors) estn
fuertemente asociados al SRA. Los NHRs constituyen una familia de factores
de transcripcin involucrados en mltiples funciones celulares. Incluyen
hormonas, xenobiticos, prostaglandinas, cidos grasos y derivados del
colesterol interviniendo asi en el metabolismo glucdico y lipdico. Distintos
NHRs regulan la produccin de renina interactuando con elementos
especficos del promotor de renina, pudiendo actuar como regulador
positivo o negativo: el Receptor X Heptico (Liver X Regulator) es
importante modulador del metabolismo de lpidos y glucosa, de inflamacin
y de inmunidad y se expresa en el hgado, intestino, corazn, rin y
suprarrenales (en estas fundamentalmente son LXR). Jugara un importante
papel en la produccin de renina, a travs de un promotor de renina
llamado elemento de respuesta negativa del AMPc (cAMP negative response
element= CNRE). LXR
es una protena ligante del
CNRE que regula la
expresin del ARNm de la renina, necesaria para la respuesta de las clulas

yuxtaglomerulares. El receptor de vitamina D es un LXR que acta como
regulador negativo de la transcripcin de renina. Los receptores de hormona
tiroidea inducen la transcripcin y secrecin de renina (dosis dependiente):
en el hipotiroidismo hay disminucin de los niveles de angiotensingeno.
Los
receptores
de peroxisomas
proliferadoras
activados
(peroxisome
proliferator activated receptors=PPARs) tienen dos isoformas, Los PPAR

25
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
estimulan la produccin de renina mientras que los PPAR la inhibiran (el

agonista de PPAR pioglitazona reduce los niveles plasmticos de renina en
humanos). Otras hormonas como la progesterona, estradiol, testosterona y
aldosterona afectan los niveles de renina. La placenta libera pro-renina.
2.6.
RECEPTORES DE A II:
La A II tiene dos tipos de receptores, el AT 1 y el
AT2, pertenecientes a la familia rhodopsina de los GPCR (G Protein

Coupled Receptors), que poseen diferencias en su distribucin y
vas de sealamiento. Se ha descripto tambin a los tipo A 3 y A4,
todava
no
aceptados
en
la
nomenclatura
internacional
de
receptores. (7)
Los AT1 presentan en la especie murina dos subtipos,
AT1a
y AT1b.
Los receptores AT1
tienen 7 dominios transmembrana, e
intervienen en mltiples caminos de sealamiento intracelulares que

involucran al calcio, fosfolpidos, kinasas y RL.
Se encuentran en las glndulas suprarrenales, en el cerebro, en el
rin, en el hgado, en el msculo liso vascular y en el corazn, mientras
que los receptores AT2
se ubican en grandes cantidades en los tejidos
fetales para luego disminuir grandemente despus del nacimiento; estn

presentes en gran nmero en las clulas musculares lisas vasculares
(CMLV) y en baja cantidad en la adventicia de la vasculatura (casi no se
expresan en las clulas endoteliales. Ambos receptores difieren en cul de
las protenas G ellos activan preferencialmente y en la variedad de seales
que inician. Zucker y col. han presentado la hiptesis de que la A II regula
al AT1 por medio de una seal que incluye a la AP-1 (Activator Proten-1)
quien contribuira a la formacin de ROS y presencia de estrs oxidativo
26
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
(EOx). La administracin de H 2O2 (perxido de hidrgeno), que es una

forma de ROS, estimula a la MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) y a la
JNK (cJun-terminal amino kinase). Las ROS promovidas por la A II van a
activar a la SAPK (stress activated protein kinase). El AT1 participa en el
manejo tubular renal de electrlitos, en la liberacin de ALDO, en la
facilitacin
de
la
actividad
adrenrgica,
es
responsable
del
remodelamiento hipertrfico de las paredes vasculares vinculadas a las

seales de promocin de crecimiento de la A II, todo ello relacionado con
tirosino-kinasas. La contraccin del msculo liso vascular se debe a la
regulacin dual de la fosforilacin de la cadena liviana de miosina (Myosin
Light Chain = MLC)
La estimulacin del receptor AT1 genera mltiples
cascadas de sealamiento, principalmente a travs de las MAPK, inositoltrifosfato (IP3) y fosfolipasa C e inhibe la adenilciclasa, mediando
vasoconstriccin, reabsorcin de Na+, hipertrofia y proliferacin celular,
fibrosis tisular y reaccin inflamatoria. En el estudio de las acciones de cada
receptor
se
han
producido
hallazgos
contrapuestos
en
distintas
investigaciones: Segn Schneider y Lorell. La funcin del AT2 depende del

contexto, o sea de la relacin entre AT1 y AT2 (que no es esttica) en el
momento dado. Por ejemplo en la hipertrofia cardiaca (HC) aumenta la
relacin AT1:AT2, explicndose as la razn por la cual la inhibicin de AT2
no amplifica la respuesta de crecimiento en corazones normales (ratas); en
corazones en insuficiencia
los
niveles
de
AT1
estn disminuidos
mientras que los de AT2 no muestran cambios o estn aumentados. Es

probable que el AT2 module el accionar del AT1 por interaccin directa, con
lo cual decir - con respecto al miocito - que el AT2
crecimiento mientras que el AT1
tiene efecto anti
favorece el mismo, es caer en una

27
simplificacin
que
puede
ser
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
inexacta:
se
ha
demostrado
que
la
sobreexpresin de AT2 en los ventrculos lleva a miocardiopata dilatada

con hipertrofia mioctica e IC. (7)
La A II es un
poderoso vasoconstrictor del msculo liso vascular, por medio de la
activacin del receptor AT1 y de las protenas contrctiles: luego de
estmulos especficos se promueve entrada de Ca2+ en la clula
aumentando as su concentracin intracelular; el catin se combina con
calmoduln, formando un complejo que activa a la kinasa de la cadena
liviana de miosina (MLCK), la que fosforila a la miosina, permitiendo as la
formacin del puente cruzado de actina-miosina. El Ca 2+ intracelular
aumenta fundamentalmente por la liberacin del mismo desde el Retculo
Sarcoplsmico, reaccin gatillada por la entrada del catin a la clula a
travs de los canales de Ca2+. La activacin del AT1 estimula la hidrlisis
del fosfatidilinositol 4,5-difosfato (por la fosforilacin de tirosina kinasa por
la fosfolipasa C-1), formndose inositol1, 4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol
(DAG), mensajeros intracelulares; el IP3 activa la liberacin de Ca 2+ de los
almacenes intracelulares a travs de los receptores de IP3 (IP3R). ,
mientras que el DAG activa la protein-kinasa C (PKC), que acta
potenciando a una protena inhibitoria de la fosfatasa de protena tipo 1
(CPI17), e inhibe directamente la actividad de la fosfatasa de la miosina de
cadena
liviana
(MLCP=miosin
light
chain phosphatase), por la
va
RhoA/Rho-kinasa. La inhibicin de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor

amplitud de la fosforilacin de miosina para una dada elevacin de Ca 2+, o
sea sensibiliza el miofilamento a la accin del Ca 2+. La PKC unida al Ca 2+
elevado promueven la expresin de factores de transcripcin tales como cU.E.C.: Fisiologa Humana
28
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
fos, c-myc y c-jun, vinculados con la hipertrofia mioctica. Tambin se

estimula la transcripcin de PDGF-A (Platelet Derived Growth Factor-A) y de
TGF (Transforming Growth Factor beta). El AT1 tambin activa la entrada
de Ca2+ por canales de la membrana. Asano y col han demostrado que la
densidad de los receptores AT1 (pero no la de AT2) est significativamente
disminuida en caso de miocardiopata dilatada idioptica, mas no en la
isqumica. La densidad de receptores AT1 se correlaciona con la de los1adrenrgicos. La regulacin hacia abajo de ambos receptores - aunque no
especfica - se correlaciona con la gravedad de la IC.
De estos los
primeros son los predominantemente expresados en los tejidos. (6)Es

probable que la regulacin del metabolismo del Na+ sea regulada por los
AT1a.
efecto
La regulacin hacia abajo del receptor AT1
puede atenuar el
inotrpico negativo de la A II (probablemente vinculado a la
alteracin del manejo del Ca2+ como se ve en la IC); pero si se produce

con el AT1
y no con el AT2, pueden aparecer efectos perniciosos sobre el
desempeo cardaco por el incremento en los niveles de A II con

potenciacin de los efectos sobre los AT2. La A II, en bajas dosis, induce la
liberacin de
ET-1 quien activa al intercambiador
Na+/H+ (NHE),
producindose aumento del Na+ intracelular, que promueve
la entrada
de Ca2+ a la clula por medio del intercambio reverso de Na+/Ca2+

(NCX), obtenindose as un efecto inotrpico positivo .
29
Los AT2
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
inhiben el crecimiento celular e induciran apoptosis, y
participan tambin en antiproliferacin de clulas endoteliales

coronarias,
inhibicin
de
neontima
diferenciacin celular.
Podran estar vinculados al remodelado luego de IM. Henrion y col.

han comunicado que la estimulacin del receptor AT2 (in vitro) induce la
produccin de NO, o sea efecto vasodilatador; en esa condicin la
estimulacin de AT2 inhibe el crecimiento y proliferacin del msculo liso
vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve sntesis de la matriz
extracelular. In vivo la estimulacin crnica del receptor AT2 lleva a HC y
fibrosis. Segn Ko el receptor AT2 se comporta como protector cardiaco,
aparte del efecto vasodilatador, al inhibir el remodelamiento daoso y
mejorar las funciones sistlica y diastlica luego de Infarto de miocardio, y
prevenir fibrosis perivascular coronaria.
Los receptores AT2 son re-
expresados por fibroblastos cardiacos ubicados en las zonas fibrosadas de

corazones insuficientes de animales de experimentacin (ratas), que
ejercen accin anti-AT1 durante la progresin de la fibrosis, inhibiendo el
metabolismo del colgeno y el crecimiento de los fibroblastos, durante la
remodelacin cardiaca. Tanto los receptores de A II como los adrenrgicos comparten mecanismos de regulacin hacia abajo.
El
receptor AT1 se desensibiliza e internaliza rpidamente despus de ser

estimulado por agonistas. El receptor AT2 acta por medio de la protena
G y fosfatasas de tirosina para ejercer acciones
mediadas por el AT1.
inhibitorias de aquellas
Otros receptores que participan en el sistema,
intermediarios de A-(1-7) y A IV, y Alamandina, sern discutidos al describir

esas angiotensinas.
30
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
Las evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores

funciones del receptor AT 2
es la supresin del crecimiento, dado
que alguna de las seales a partir del mismo provoca activacin de

la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), de la fosfatasa MAPK y apoptosis, de
la fosfatasa protein tirosina (SHP-1), y de la actividad de la ERK
(Extracellular Regulated Kinase) Muchas investigaciones actuales
muestran que el AT2
tiene tambin funciones promotoras del
crecimiento, y que en algunos casos comparte con AT1 caminos

comunes de sealamiento.
Ms aspectos sobre el rol de los receptores AT1 y AT2 son estudiados ms
adelante, en Acciones de las Angiotensinas.
2.7.
LAS ENZIMAS DE CONVERSIN DE LAS ANGIOTENSINAS (ECA Y ECA-2)
ECA:
La ECA est ubicada en la
membrana de las clulas endoteliales CE) parenquimatosas y tambin
inflamatorias y presenta tres isoformas: 1) ECA somtica, que se
encuentra en su mayor cantidad en el endotelio de arterias pulmonares;
pero tambin en otros tipos de CE, algunas CMLV, monocitos, linfocitos T y
adipocitos. 2) ECA plasmtica o soluble y 3) ECA germinal o testicular. La
primera de esas isoformas
es la productora principal de
A II y est
31
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
presente en las vlvulas cardiacas, arterias coronarias, aorta, endotelio

pulmonar, endocardio y epicardio
- en especial - pero tambin en el
cerebro, corteza suprarrenal, intestina y fibroblastos. La expresin de ECA

predomina en CE y fibroblastos.
Es muy importante sealar que la activacin de la ECA y por ende
produccin de A II, tiene fuerte dependencia de la funcin endotelial, cuyas
acciones principales se vinculan con la regulacin del vaso mocin, y con
efectos antiinflamatorios, antitrombticos, y antiproliferativos, etc., que
contribuyen grandemente al mantenimiento de la homeostasis circulatoria.
Menos del 10% de la ECA existente circula en el plasma, o sea que su
accin es fundamentalmente tisular.
La A II y la ECA desempean un importante papel usando la va receptor
AT1/ MCP-1 (Monocyte Chemoattractan
Adenina Dinucletido) oxidasa en
Protein-1)/NADPH (Nicotinamida
el remodelamiento vascular luego de
injuria, en la restenosis, en la hipertensin arterial (HTA), en la insuficiencia

cardiaca (IC), en la aterosclerosis y en la formacin de aneurisma de aorta
abdominal (AAA). Se ha comprobado que los niveles de ECA son mayores
en los homocigotas para el alelo I e intermedios en los con I/Des, aunque
es importante la relacin del genotipo ECA DD, con el desarrollo de
hipertrofia
ventricular
izquierda
(HVI),
en
especial
cuando
existen
sobrecargas. Hay importantes niveles de ECA en el lecho capilar de los

pulmones, y bajos en los miocitos, que aumentan en caso de hipertrofia
cardiaca (HC), es probable que el estrs los aumente. Segn Dzau los
miocitos activados por el estiramiento pueden producir ECA: la enzima as
formada es trasportada a los macrfagos, que la trasladan al intersticio. El
80% de la A I local se forma a travs de la accin de la renina (Ren) sobre
32
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
el angiotensingeno tisular: los mismos fibroblastos producen A II y

generan
fibrosis miocrdica. Aparentemente es necesario un SRA local
para la proliferacin de fibroblastos y desarrollo de fibrosis.

2.8.
INHIBICIN DEL RECEPTOR TIPO 1 DE ANGIOTENSINA II:

Los antagonistas de los receptores AT1
son agentes antihipertensivos cuya accin no slo se asocia a la actividad

antagonista sobre receptores AT1, sino tambin a la unin de A II a los
receptores
AT2.
Previenen
el
desarrollo
de
nefropata
en
pacientes
con diabetes tipo 2, hipertensin y microalbuminuria, y un porcentaje

elevado de estos pacientes presentan una regresin a los niveles de
albuminuria normales. (El Losartn, 2-butil-4-cloro-1-[[2`-(1H-tetrazol-5-il)(1,1`bifenil) -4-il] metil]-1H-imidazol-5-metanol, y su metabolito activo, E3174, son antagonistas no peptdicos que funcionan como inhibidores
competitivos de los receptores AT 1 de A II. Losartn es ampliamente
empleado como antihipertensivo. Mientras que los IECAs bloquean la
sntesis de la A II a partir de la angiotensina I, el losartn impide que la A II
formada pueda interaccionar con su receptor endgeno.
El metabolito activo del losartn es 1040 veces ms potente que el mismo losartn como ligando de los
receptores
AT1,
siendo
el
principal
responsable
de
los
efectos
farmacolgicos del losartn. El losartn reduce las resistencias vasculares

sin producir cambios significativos de la frecuencia cardiaca. (5)
33
2.9.
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
ECA-2:
Convierte a la A II en A- (1-9 (nonapptido), que
no posee
acciones vasculares, pero puede ser convertida en A-(1-7) (heptapptido),

que es vasodilatadora. El sustrato que prefiere la ECA-2 es la A II, sobre la
cual ejerce su actividad cataltica, 400 veces mayor que la que acta sobre
la A I, y lleva a la formacin de A-(1-7) en la mayora de los tejidos. La
actividad enzimtica
de
ECA-2
es muy baja, por la presencia de un
inhibidor endgeno. ECA-2 forma A-(1-7), por hidrlisis de A II, y A (1-9) por
hidrlisis de A I (esta ltima reaccin varios cientos de veces ms lenta
que la hidrlisis de A II). La A-(1-7) puede convertirse en A (1-5) por medio
de la ECA, mientras que la ECA puede convertir a la A (1-9) en A-(1-7). En
el corazn humano los principales productos de la degradacin de A I son
la A-(1-7) y la A II. La sobreexpresin de ACE-2 se asocia con aumento de
la presencia de componentes antihipertensivos tales como A-(1-7) y su
receptor Mas, y el receptor AT2 que llevan a disminucin de la PA y a
menor respuesta a la infusin de A II. Es probable que el efecto hipotensor
se deba ms a la disminucin de A II que a la mayor produccin de A- (1-7)
[45]. La ECA-2 se localiza en las CE y CMLV de vasos intramiocrdicos.
Crackower y col. han demostrado que la ECA-2 tiene efectos directos sobre
la funcin cardiaca: encontraron que la ablacin del gen de ECA-2 en el
ratn produce en el corazn adelgazamiento de la pared muscular y
marcada reduccin de la contractilidad, similar a la observable en el
atontamiento cardiaco.
Se ha planteado la hiptesis de que la falta de ECA-2 facilitara los procesos
inflamatorios y el estrs oxidativo (EOx), medidos por la A II, NADPH, anin
superxido y peroxinitrito. En aortas de ratas carentes de ECA-2 se ha
34
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
observado aumento de las citoquinas proinflamatorias MCP-1, IL-1IL-6, pero

no de TNF-. La A II estimula a la protena ligada a la actina llamada
profilina-1, que activa directamente las vas de sealamiento Akt/ERK,
importantes contribuyentes del desacoplamiento de la eNOs (causante de
produccin de ROS y por ellos de peroxinitrito). El dficit de ECA-2 genera
aumento de profilina-1, de actividad de la NADPH, de produccin de
superxido y de peroxinitrito, todo ello vinculado con aumento de la
fosforilacin de Akt, eNOs y ERK-1.
Se ha encontrado que tanto la ECA como la ECA-2 estn sobre expresadas
en los tejidos cardiacos y renales de animales con IC, comparados con
controles sin IC, lo que permite suponer que el aumento de la benefactora
ECA-2 en la IC sirve como un mecanismo compensatorio de la actividad
daosa de la ECA [48]. Ha surgido la hiptesis de que la falta de ECA-2
facilitara el proceso inflamatorio y el EOx, mediados por la A II y el
peroxinitrito. Habra un desbalance entre ECA y ECA-2 en pacientes
hipertensos. La A II regula hacia arriba a la ECA y hacia abajo a la ECA-2,
en especial en presencia de nefropata. Cuando se inhibe la ECA-2 aparece
regulacin hacia arriba de la ECA y activacin de ERK1/2 y p38 MAPK.
Habra una alteracin del balance ECA/ECA-2 en la HTA, favorecedora del
aumento de la generacin de AII (regulacin hacia arriba de ECA), y de la
disminucin de la degradacin de A II (regulacin hacia abajo de ECA-2). Se
ha puesto nfasis ltimamente en la accin combinada de la ECA-2 con la
apelina,
protena
endgena
cuyos
efectos
biolgicos
incluyen
vasodilatacin y aumento del inotropismo cardiaco. La apelina es un

ligando endgeno para el AT1 y muestra efectos beneficiosos en casos de
reperfusin/injuria. En caso de trasplante de clulas de mdula sea
(TCMO) en pacientes con IC, se observa aumento significativo del nivel de
35
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
apelina y mejoramiento de la funcin cardiaca, acompaado de aumento

de la produccin de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y
mejoramiento de la angiognesis; probablemente la sobreexpresin de
apelina en caso de TCMO aumenta la reparacin cardiaca y recuperacin
funcional por un mecanismo que comprende regulacin hacia arriba de Sirt
y de angiognesis. Sirt pertenece a una familia de histonas y su actividad
est fuertemente ligada a la longevidad humana. La histona Sirt-3
protegera a los miocitos cardiacos del EOx. Usando experimentalmente en
ratas infusiones de ECA-2 recombinante, se observa disminucin de la HTA
inducida por A II, resultado que apoya la idea de que la alteracin del nivel
renal de ECA-2 contribuye a la HTA en el ser humano, y de la expresin de
profilina-1
del
sealamiento
MAPK.
La
sobreexpresin
vascular
transgnica de ACE-2 reduce la PA y disminuye la respuesta a la infusin de

A II.
2.10.
FORMACIN POR AMINOPEPTIDASAS DE ANGIOTENSINAS DISTINTAS
DE LA A II:
Si bien se considera que la Ang II es el principal efector final del SRA,
existen otras angiotensinas, formadas por cadenas ms cortas de aa, que
ejercen trascendentes acciones biolgicas. En la generacin de esas
angiotensinas intervienen aminopeptidasas que actan como enzimas
convertidoras de las mismas : la glutamil aminopeptidasa A, transforma al
octapptido
Ang
II
(cido
asprtico-arginina-valina-tirosina-isoleucina-
histidina-prolina-fenilalanina = Asp-Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fe) en Ang III, por

medio de la escisin del residuo de cido asprtico de la terminal amino; la
alanil aminopeptidasa N de la membrana, escinde la arginina de la terminal
amino de la Ang III para as formar A(3-8), (que en adelante llamaremos
Ang
IV[61]).
La
Ang
IV
puede
ser
convertida
en
A(3-7)
por
la
36
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
carboxipeptidasa P (Carb-P) y la prolil oligopeptidasa (PO), a travs de la

escisin de la ligadura prolina-fenilalanina. Por otra parte la Ang I puede ser
convertida en el heptapptido Ang-(1-7) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) por
endopeptidasas tisulares (se describen ms adelante), que como veremos
se opone en alguna forma a los efectos de la Ang II. Existen adems el
dodecapptido Ang-(1-12)[56,62] , que como ha sido dicho se transforma
en Ang II por intermediacin de la quimasa, y el nonapptido Ang (1- 9). La
Ang I es inactiva mientras que la II y la III son agonistas de los receptores
AT1 y AT2. La quimotripsina es una endopeptidasa que juntamente con la
dipeptidilcarboxipeptidasa
escinde
la
ligadura
histidina-
prolina,
transformando a la Ang IV y a la Ang(3-7) en fragmentos peptdicos

inactivos. La Ang II puede ser convertida en Ang-(1-7) por la CarbP, por la
ECA-2, o por la escisin por la ECA del dipptido fenilalanina-histidina de la
Ang (1-9).La Ang-(1-7) es posteriormente convertida en Ang-(2-7) por
accin de la APA. Estas aminopeptidasas, involucradas en el metabolismo
de las angiotensinas, han sido denominadas angiotensinasas. La APA y la
APN desempean un papel relevante en el control de la PA, a nivel cerebral.
(6)
2.11.
ACCIONES ANGIOTENSINA III:

Dado que la administracin de Ang II y Ang III en los
ventrculos cerebrales provoca respuestas presoras y dipsognicas [64], se

infiere que a nivel cerebral la Ang II se transforma en Ang III. El SRA
cerebral dispone de los componentes necesarios para producir Ang II, Ang
III y IV, Ang-(1-7) y Ang- (3-7), que
actan por medio de los receptores
AT1, AT2, AT4 y Ms. Como ha sido dicho, la APA convierte a la Ang II en
Ang III, y que la APN transforma a la Ang III en Ang IV, que a su vez por
medio de las peptidasas Carb P y PO se transforma en Ang-(3-7). La
37
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
quimiotripsina puede escindir a la Ang IV y a la Ang-(3-7), convirtindolas

en pptidos inactivos.
Para evitar la transformacin de Ang II en Ang III se ha usado
experimentalmente con aplicacin intracerebral un inhibidor de la APA,
observndose un bloqueo de la elevacin de la PA en SHR (Spontaneous
Hypertensive Rats): estos resultados indican
que
la
respuesta presora
depende de la conversin de Ang II en Ang III. La Ang III usa como ligando
al receptor AT1. Como ha sido dicho ms arriba la APN transforma a la Ang
III en Ang IV: la inhibicin de la aminopeptidasa provoca acumulacin de
Ang III y aumento de la PA, y a la inversa su administracin la disminuye.
La inhibicin de APA reduce la PA a niveles normales en modelos
experimentales de ratas hipertensas. Por esa razn tanto la Ang III como
las aminopeptidasas A y N, son actualmente eventuales blancos de la
teraputica de la HTA. (6)
2.12.
ANGIOTENSINA IV:
La Ang IV, tambin llamada Ang-(3-8), es otro fragmento de
la Ang II, formado por la accin somtica de la APA y la APN, enzimas que
tambin pueden transformar a la Ang I en Ang IV, antes de la
conversin a Ang II. La Ang IV posee un receptor, el AT4, que es una
aminopeptidasa
regulada
por
la
insulina
(Insulin
Regulated
AminoPeptidase = IRAP), que se expresa fundamentalmente en el rin,

porque all las aminopeptidasas son particularmente abundantes, en
especial en las membranas del nefrn proximal, lugar de preferencia para
38
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
la transformacin de la Ang II en Ang IV (tambin puede hacerse
en
el
glomrulo). (5)
2.13.
ANGIOTENSINA-(1-7):
La Ang II es hidrolizada por la ECA-2, y se convierte en el
heptapptido Ang-(1-7) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro).. Tambin se

puede formar Ang-(1-7) por accin de la ECA sobre la Ang-(1-9), o por un
mecanismo
enzimtico
independiente
de
la
ECA-2,
constituido
por
aminopeptidasas tisulares especficas que escinden a la Ang I, como la

neprilisina (NEP), la Prolilendopeptidasa (PEP); la Thimet Oligopeptidasa
(TOP) y la prolil carboxipeptidasa (PCP).
La NEP (EC 3.4.24.11), tambin llamada endopeptidasa

neutra o neprilisina, hidroliza a la Ang I en la circulacin y la transforma en
Ang-(1-7). La TOP (EC 3.4.24.15) lleva a la Ang I a Ang-(1-7) en las CMLV.
La PCP (EC 3.4.24.26) se encuentra en el cerebro canino, en clulas
vasculares articas y en venas umbilicales. La NEP est ligada a la
membrana y por su condicin de endoluminal se convierte en la principal
productora enzimtica de Ang-(1-7) de la circulacin,(es particularmente
abundante en el rin). La NEP tambin posee capacidad de degradar al
PNA, as como a la misma Ang-(1-7), transformndola en Ang-(1-4)[76].
La Ang-(1-7) es hidrolizada y transformada en el producto inactivo Ang-(15) por la ECA. La Ang-(1-7) y su receptor Mas (perteneciente a la familia de
los GPCR), han quedado establecidos como muy importantes componentes
biolgicamente activos en el SRA. Hay una alta preferencia de la ECA-2
hacia la Ang II, por lo cual se explica la mayor importancia de la enzima
39
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
en la regulacin del balance entre Ang II y Ang-(1-7). En un principio se

pens que la inactivacin de los genes que codifican a la NEP y a la ECA-2
podra provocar ascenso de la PA, pero se comprob - por lo contrario - que
se causa cada de la PA. Ni la inactivacin de Mas o de la ECA-2 produce
efectos sobre la PA sistlica (la ECA-2 provoca descenso de la PA en ratones
mayores de tres meses de edad que al mismo tiempo presentan
disminucin de la contractilidad cardiaca). Es probable que la ECA-2 acte
depurando Ang II. La afinidad de la Ang II para sus receptores es de cerca
de mil veces mayor que la que tiene para la proteasa que la convierte en
Ang-(1-7), y explica porque mucho tiempo antes de que se haya alcanzado
la cantidad suficiente de Ang II - como para alimentar la generacin de
vasodilatacin va Ang II/ECA-2/Ang-(1-7) el receptor vasoconstrictor
estar saturado. Pero si se bloquea el AT1 la Ang II se acumular y se
convertir en Ang-(1-7). Los niveles de Ang-(1-7) aumentan casi 25 veces
despus de la inhibicin de Ang II con IECA o con Bloqueador del Receptor
de Angiotensina (BRA). ECA-2 es particularmente abundante en la
circulacin coronaria, donde desempea un importante papel como
productora de Ang-(1-7)[83]. Se ha demostrado la expresin de ECA-2 y
de NEP en los miocitos cardiacos [84], haciendo suponer que estas enzimas
y ciertos integrantes del SRA se sintetizan localmente. La Ang II regula
hacia abajo a la ECA-2, interfiriendo en algo en su transformacin en Ang(1-7), por lo cual los procesos que favorezcan la produccin de Ang II
causaran mayor dao en el corazn.
2.14.
ANGIOTENSINA-(1-9):
La ECA-2 escinde la terminal carboxilo de los aa de la Ang
I,
transformndola
en
el
nonapptido
Ang-(1-9),
que
potencia
la
40
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
vasoconstriccin producida por la Ang II (ratas). En el ser humano los

niveles plasmticos de Ang-(1-9) duplican a los de Ang II. La Ang-(1-9)
incrementa la accin de la BK sobre sus receptores B2 interactuando con
la ECA. Estimula al ANP (Atrial Natriuretic Peptide) con la mediacin del
receptor AT2, siguiendo la va AT2/PI3K/Akt/NO/GMPc, camino a travs del
cual tambin lograra un efecto antirremodelamiento.
2.15.
ANGIOTENSINA-(1-12):
Es un propptido proveniente del clivaje del A'geno, que
se supone acta como precursor de la formacin local de A, cuando hay

ausencia de renina circulante. La quimasa, acta sobre la Ang-(1-12) y la
transforma en Ang II, y as establece una va donde est excluda la renina.
Se
ha encontrado
Ang-(1-12)
en tejido
renal
y cardiaco
de
ratas
normotensas e hipertensas, aunque fundamentalmente en los miocitos y en

menor cantidad en el endotelio de las coronarias. Microinyecciones de Ang(1-12) en el Ncleo Arqueado del hipotlamo provocan aumento de la PA
media, y de la frecuencia cardiaca, y mayor actividad de los nervios
esplcnicos. Las reaciones a la Ang-(1-12) se atenan con antagonistas de
los receptores AT1: cuando se inhiben ECA y quimasa se suprimen los
efectos de esta forma de angiotensina. La Ang-(1-12) estimula a las
neuronas
a travs de los receptores AT1, presentes en la zona RVLM
raqudea, adonde inyecciones de Ang-(1-12) provocan descenso de la PA

media, de la frecuencia cardiaca y de la actividad nerviosa simptica. Esas
reacciones son bloqueadas por un IECA, indicando la importancia de la
presencia de la ECA para esas acciones. Inyecciones de Ang-(1-12) en la
zona CVLM modula las respuestas barorreflejas. (7)
41
2.16.
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
ANGIOTENSINA A:
Ha sido mencionado ms atrs el descubrimiento por
Jankowski y col.[63] de la Ang A, un nuevo octapptido derivado de la Ang,

constituido por los aa Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe, que se encuentra en
pequeas cantidades en el plasma de individuos normales, aunque
aumentadas en caso de insuficiencia renal severa terminal[93]. Se produce
al decarboxilarse el aa Asp de la Ang II en presencia de leucocitos
mononucleares y es un agonista parcial que tiene la misma afinidad que la
Ang II por el receptor AT1, pero ms alta afinidad por el AT2. Las
respuestas a la Ang II y a la Ang A son similares. Pareciera que la Ang A no
interviene mayormente en la regulacin de la PA y de la hemodinmica
renal.
2.17.
ANGIOPROTECTINA:
En el ao 2011 Jankowski y col comunicaron la existencia de
un nuevo octapptido (ProGlu- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), que posee los aa

prolina y cido glutmico en vez de los aa cido asprtico y arginina de la
Ang II. Se origina probablemente por medio de una transformacin
enzimtica de la Ang II. Contrarresta los efectos vasoconstrictores de la
Ang II, y usa al Mas como receptor (tiene mayor afinidad que la Ang-(1-7)
por este receptor). Los niveles de angioprotectina se encuentran elevados
en casos de insuficiencia renal crnica severa.
42
2.18.
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
ALAMANDINA:
Es una nueva angiotensina , formada a partir de la hidrlisis
cataltica de la Ang A (por la ECA-2) y presenta alanina en la terminal

amino; su receptor es el MrgD (Mas-related-G-coupled receptor- type D)
[95]. Tendra acciones similares a las de la Ang-(1-7). Alamandina se liga a
MrgD e induce vadolitacin al estimular al NO endotelial. En vasos sanos
alamandina aumenta la vasodilatacin de la aorta y de la arteria ilaca
producida por la acetilcolina. (7)
2.19.
ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA II:

La Ang II cumple distintas funciones
fisiolgicas, que entre otras incluyen vasoconstriccin, liberacin de

aldosterona, facilitacin de la actividad simptica, estimulacin de la
produccin de Arginina Vasopresina, y crecimiento celular. Desempea
adems un papel central en la regulacin hidroelectroltica, control de la
PA y remodelamiento cardiovascular. Sus acciones se ejercen luego de
ligarse a sus receptores, poniendo en marcha complejos sistemas de
sealamiento que trasmiten informacin a protenas intracelulares
participantes en la contraccin y relajacin vascular y mioctica,
crecimiento,
migracin,
mitognesis,
apoptosis,
autofagia,
diferenciacin, y proliferacin celular. (7)

2.20.
ESTIMULACIN DE PRODUCCIN DE ALDOSTERONA:
La corteza suprarrenal produce hormonas mneralo-corticoideas y glucocorticoideas. De las primeras la principal es la aldosterona, que acta
43
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
principalmente en el epitelio de los riones, de las glndulas salivales y del

colon. Tiene receptores de gran afinidad que se encuentran en el hgado, en
el cerebro, en la
hipfisis y en los monocitos. Su caracterstica accin
hormonal es de producir retencin de Na+ y excrecin de K+.
El sustrato
para la sntesis de aldosterona es el colesterol, que luego de ser captado

por la mitocondria es convertido en pregnenolona en el llamado camino
precoz (con intervencin de la enzima P450). La pregnenolona, por accin
de la isoenzima II de la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3-HSD) es
convertida en progesterona. La progesterona
es
hidroxilada
17-OH-
pregnenolona por medio de la actividad de la CYP 17hidroxilasa.

La hidroxilacin de progesterona en la zona glomerulosa, o de la 17-OH en
la zona fasciculada es mediada por la 21-hidroxilasa con produccin de
desoxicorticosterona (DOCA) u 11-desoxicortisol. El paso final en la
biosntesis del cortisol ocurre en la mitocondria, a travs de la conversin
del 11-desoxicortisol en cortisol por medio de la enzima Citocromo P11B1
(CY P11B1) o 11-hidroxilasa. En la zona glomerulosa la progesterona
por
accin
de
la
21-hidroxilasa
se convierte en DOCA, luego en
corticosterona por medio de la 11- hidroxilasa o la CYP11B2 (sintasa de

aldosterona); esta ltima puede ser requerida para la conversin de
corticosterona en aldosterona a travs de la 18-OHcorticosterona (camino
tardo). El CYP11B2 puede producir 11- hidroxilacin, 18-hidroxilacin y
18-metiloxidacin. La mayor proporcin de crticosterona y DOCA se
produce en la zona fasciculada, mientras que la mayora de la 18hidroxicrticosterona se produce en la zona glomerulosa. Para su secrecin
tiene dependencia del ACTH. (6)
44
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
La presencia de exceso de aldosterona es un factor fisiopatolgico

importante en la HVI y en la IC, ms all de las alteraciones de la PA que
puedan existir. Se encuentran receptores mineralocorticoides (RMC) en el
corazn, cerebro y rin de la rata, que han sido clonados y que tienen alta
afinidad tanto para aldosterona como para cortisol. Hay un RMC especfico
en los miocitos cardiacos. Adems, se ha demostrado que el miocardio
mismo es capaz de producir aldosterona.
Los mayores reguladores de la
secrecin de aldosterona son la Ang II, el in K+, y el ACTH. El ACTH, cuando

realiza estimulacin en forma continua, tal como puede ocurrir en el estrs
crnico, produce disminucin de la secrecin de aldosterona. Ejercen una
accin estimulante menor la Ang III, la ET-1, vasopresina y serotonina,
siendo inhibidores la somatostatina, el ANP, la endorfina , dopamina, y la
digoxina.
La hormona regula el transporte de Na+
en las clulas cardiacas[153].
Directamente estimula la sntesis del mARN de la Na+,K+-ATPasa y la

acumulacin de protenas en las clulas cardiacas. Tambin activa al
cotransportador Na+-K+-2Cl-
para aumentar la entrada de Na+
estimular la bomba Na+-K+. Otra accin es la de regular la entrada de Ca2+

en los miocitos. En anillos vasculares con conservacin de endotelio, la
aldosterona atena rpidamente la vasoconstriccin inducida por fenilefrina.
El efecto de la aldosterona es potente, altamente especfico y depende de la
eNOs. La activacin de la eNOs mediada por la aldosterona es dependiente
de la fosfatidil-3-inositol kinasa. La presencia de aldosterona provoca
activacin de la ERK y p70 S6 kinasa de las CE y de las CMLV, que tambin
45
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
dependen de la fosfatidil-3-inositol kinasa. O sea que la aldosterona modula

la reactividad vascular.
En las suprarrenales el SRA local regula la
produccin de aldosterona. En la IC se observa regulacin hacia arriba de la

produccin de aldosterona por la ET-1 en pacientes previamente tratados
con IECA y diurticos. La droga bosentn, antagonista de ET-1, reduce
significativamente los niveles plasmticos de aldosterona en pacientes con
IC.
En el tratamiento de la IC con IECA se observa que los efectos beneficiosos

disminuyen progresivamente a travs del tiempo. Esto ha sido interpretado
vinculado a escape de produccin de Ang II o a escape de produccin de
aldosterona. El primero se explica por la presencia de vas alternativas de
produccin de la hormona como la de la quimasa. En el caso de la
aldosterona se debera al aumento
de la potasemia inducido por los
IECA. La aldosterona formada por este escape atenuara los efectos de

los IECA, dando lugar a la llamada resistencia a los IECA. (7)
46
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
CONCLUSIONES
La hipotensin aumenta la liberacin renina, esta es una enzima proteoltica que
convierte el angiotensingeno en A I, por medio del pulmn (ECA) se convierte en
A II, acta en el vaso sanguneo produciendo vasoconstriccin, eleva la presin
(por un lado), tambin tiene un efecto directo sobre el rin (reabsorcin de Na y
H2O); uno indirecto mediante la glndula suprarrenal (retencin de Na y H2O). La
A II, acta sobre el SNC, produciendo el estmulo de la sed, la ingesta de agua y la
liberacin de ADH (aumenta la retencin de H2O por parte del rin).
El objetivo ha sido explicar la funcin de los riones en el control a largo plazo de

la presin arterial. Se muestra el mecanismo de control de la presin renal
volumen de sangre (que es el mismo que el mecanismo de control de la presin
renal lquido corporal), demostrndose que tarda varias horas en comenzar a
aparecer la respuesta significativa. Aunque algunas veces se desarrolla un
mecanismo de retroalimentacin positiva para el control de la presin arterial que
se hace casi infinita, lo que significa que la presin podra volver casi totalmente a
la normalidad, y no parcialmente, hasta la presin que consigue una eliminacin
normal de sal y agua en los riones. En este momento, el lector ya se habr
familiarizado con este concepto, que es el ms importante de todo esta
monografa.
47
MC.: Katherine
JARA FRANCIA
BIBLIOGRAFA
1. Mazzolai L, Burnier M. Comparativa seguridad y tolerancia de Angiotensina II
Receptor Antagonistas. 1999. pgs. 23 - 33.
2. JN, Conh. Mejorar los resultados en la Insuficiencia Cardaca Congestiva:
Cardiologa. 1999. pgs. 19 - 22.
3.
Freddy
Contreras,
Blanco
Mario.
Hipertension
arterial,
urgencias,
emergencia hipertensiva e hipertension maligna: Fiopatologia. Venezuela : Mc

Graw Hill Interamericana de Venezuela S.A., 1997. pgs. 106 - 120.
4. P, Gilbert Granger. Fisiologia de la Hipertension durante la preclampsia. 2008.
5. Arthur C. Guyton, Hall. Tratado de Fisiologia Medica. 12 ava. Barcelona,
Espaa : Elsevier Espaa, S.L., 2011. pgs. 220 -228.
6. Campbell. Vision Critica de la prorenina. 2008.
7. Goazigo, Reau - Le. Hipertension de la Angiotensina . 2005.
48
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ANEXOS
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50
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51
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52
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54
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55
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56

INTRODUCCION

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AO DE CONSOLIDACION DEL MAR DE

Universidad peruana los andes

UNIDAD DE EJECUCIN CURRICULAR:

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

El presente trabajo monogrfico lo dedicamos dedico a Dios quin

U.E.C.: Fisiologa Humana

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

HIPERTENSION Y EVENTOS CARDIOVASCULARES:..................................7

SISTEMA DE ANGIOTENSINAS LOCALES Y SISTEMICOS:..........................8

COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:........................15

2.4. RAPIDEZ E INTENSIDAD DE LA RESPUESTA PRESORA VASOCONSTRICTORA AL

FORMACIN DE ANGIOTENSINA II:........................................................20

LAS ENZIMAS DE CONVERSIN DE LAS ANGIOTENSINAS (ECA Y ECA-2) ECA:

INHIBICIN DEL RECEPTOR TIPO 1 DE ANGIOTENSINA II:.....................30

FORMACIN POR AMINOPEPTIDASAS DE ANGIOTENSINAS DISTINTAS DE LA A II:

ACCIONES ANGIOTENSINA III:............................................................34

ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA II:..................................................39

ESTIMULACIN DE PRODUCCIN DE ALDOSTERONA:.......................40

U.E.C.: Fisiologa Humana

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

U.E.C.: Fisiologa Humana

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

arco artico y en el seno carotdeo, que producen una activacin del

vasoconstriccin sistmica (lo que permite aumentar la presin sangunea) y una

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

musculares lisas de los vasos sanguneos. La activacin de estos receptores

U.E.C.: Fisiologa Humana

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

HIPERTENSION Y EVENTOS CARDIOVASCULARES:

la estrecha relacin entre presin arterial alta y

enfermedad coronaria: Esta asociacin ha tratado de explicarse a travs de

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

tres componentes fundamentales a saber: (Anormalidades vasculares

complicaciones de la hipertensin. (1)

diferentes para el tratamiento individual del

paciente hipertenso y las complicaciones cardiovasculares. Sin embargo la

farmacolgicas, se han desarrollado nuevos compuestos disponibles para su

SISTEMA DE ANGIOTENSINAS LOCALES Y SISTEMICOS:

U.E.C.: Fisiologa Humana

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

Primero, el SRA comprende dos sistemas que interactan, el

comportamientos intersticiales, en sus receptores meta o cerca de ellos. (2)

la codificacin del ARNm para renina, el

angiotensingeno, ECA y el subtipo AT1 del receptor AII. Evidencias

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

similares se describen en astrocitos y cardiomiocitos. En contraste con el

angiotensina-III tambin denominada [des-Asp] o angiotensina, que puede

heptapptido aminoterminal puede ser producido en diversos tejidos; en los

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

vasos, su produccin es consecuencia de la accin de endopeptidasas

cardioprotectores al oponerse a las acciones de la angiotensina II sobre el

vasodilatador es mediado por la liberacin de NO y bradiquinina endotelial.

noradrnergica perifrica, aumento de la actividad central del sistema

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

nervioso simptico, estimulacin de la liberacin de vasopresina e inhibicin

cardiovascular, aunque evidencias recientes sugieren que los receptores

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SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

Los Antagonistas del sistema renina angiotensina son derivados

tratamiento de la hipertensin en todos sus estadios y la insuficiencia

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

se demuestra los beneficios en ancianos con Hipertensin Arterial no

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