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Metastasis PDF
Metastasis PDF
37
Como
primer
paso
para
la
colonizacin
de
otro
rgano,
las
clulas
tumorales
necesitan
invadir
localmente
su
lugar
de
ori-
gen.
Para
ello,
las
clulas
de
carcinoma
degradan
la
lmina
basal,
una
matriz
extracelular
especializada
que
organiza
los
tejidos
epiteliales
separndolos
del
compar?mento
estromal.
La
lmina
basal
juega
un
papel
importante
en
eventos
de
biosealizacin
y
como
almacn
de
factores
de
crecimiento
liberados
por
las
clulas
cancerosas.
La
estrategia
de
invasin
puede
variar
segn
las
condiciones
del
microambiente,
pudindose
dis?nguir
entre
invasin
colec-
-va,
como
unidades
mul?celulares,
e
invasin
individual.
En
caso
de
que
lo
hagan
como
unidades
individuales
?enen
dos
alter-
na?vas:
invasin
del
mesnquima
dependiente
de
proteasa,
bras
de
estrs1
e
integrina,
o
invasin
ameboidal
dependiente
de
Rho/ROCK
e
independiente
de
proteasa,
bras
de
estrs
e
integrina.
NOTA:
1Las
=ibras
de
estrs
son
haces
contrctiles
de
=ilamentos
de
actina,
entrelazados
por
-actinina,
que
anclan
a
la
clula
y
ejercen
tensin
sobre
el
sustrato.
Estn
unidas
a
la
membrana
plasmtica
en
las
adhesiones
focales
a
travs
de
la
integrina.
Estas
asociaciones,
que
son
complejas
y
no
bien
entendidas,
pueden
estar
mediadas
por
otras
protenas,
incluyendo
la
talina
y
la
vinculina.
Vol.5 N 138-139
La
invasin
individual
?ene
el
inconveniente
de
que
las
clulas
estn
adheridas
a
sus
vecinas
por
interacciones
mediadas
por
E-cadherina.
Para
superar
este
y
otros
obstculos
de
la
invasin,
pueden
optar
por
un
programa
conocido
como
transicin
epi-
telio-mesnquima
(TEM).
TEM
implica
la
disolucin
de
las
uniones
adherentes
y
la
prdida
de
polaridad
celular.
Por
l?mo,
las
metaloproteinasas
de
matriz
extracelular
(MMPs)
liberadas
al
medio
degradan
la
barrera
de
la
lmina
basal
y
permiten
la
en-
trada
de
las
clulas
de
carcinoma
al
estroma.
(2) Intravasacin
La
entrada
de
las
clulas
cancerosas
a
la
luz
de
los
vasos
sanguneos
o
linf?cos
es
la
siguiente
etapa,
denominada
intrava-
sacin.
Puede
ser
facilitada
por
cambios
moleculares
que
promueven
la
capacidad
de
las
clulas
tumorales
para
cruzar
entre
los
pericitos
y
la
barrera
endotelial,
o
por
caracters?cas
estructurales
de
los
vasos
sanguneos
que
promueven
la
entrada
de
las
clulas.
Otra
posibilidad
es
que
las
clulas
tumorales
es?mulen
la
formacin
de
nuevos
vasos
sanguneos
en
su
microambiente,
proceso
conocido
como
neoangiognesis.
La
nueva
vasculatura
se
caracteriza
por
ser
tortuosa,
ms
permeable,
y
en
con?nua
reconguracin,
por
lo
que
facilita
la
entrada
de
las
clulas
tumorales.
Una
vez
que
las
clulas
han
llegado
al
interior
del
vaso
se
conocen
como
clulas
tumorales
circulantes
(CTCs)
y
representan
las
clulas
que
se
dirigen
desde
el
tumor
primario
hacia
el
lugar
de
diseminacin,
es
decir,
los
intermediarios
metastsicos.
38
Las
clulas
en
circulacin
pueden
tener
dicultades
para
sobrevivir.
Por
ejemplo,
las
clulas
epiteliales
pueden
sufrir
anoikis,
una
forma
de
apoptosis
que
?ene
lugar
cuando
las
clulas
pierden
contacto
con
el
sustrato
de
anclaje.
Adems
de
esto,
las
CTCs
deben
superar
el
dao
que
pueden
generarle
las
clulas
del
sistema
inmune,
especialmente
las
clulas
natural
killers.
Parece
que
las
clulas
de
carcinoma
evaden
este
problema
generando
embolias
cuando
interaccionan
con
plaquetas.
La
formacin
de
agregados
plaquetarios
con
incorporacin
de
clulas
cancerosas
facilita
su
detencin
y
adhesin
a
la
pared
de
los
pequeos
vasos,
creando
un
ambiente
protector
contra
los
mecanismos
defensivos
biolgicos
que
favorece
el
desarrollo
de
las
metsta-
sis.
La
circulacin
termina
cuando
las
clulas
se
de?enen
en
un
rgano
distante
al
origen.
Se
ha
demostrado
que
las
clulas
tumorales
?enen
preferencias
por
los
rganos
de
des?no,
pero
an
no
se
conoce
si
son
debidas
a
un
proceso
pasivo
por
el
ta-
mao
del
capilar
o
a
un
proceso
ac?vo
debido
a
interacciones
con
marcadores
moleculares.
(5) Extravasacin
La
extravasacin
?ene
lugar
cuando
las
CTCs
cruzan
el
vaso
hacia
el
parnquima
del
tejido
de
des?no.
El
lugar
en
el
que
se
produce
puede
verse
inuenciado
por
caracters?cas
Bsicas
que
facilitan
(vg.:
los
capilares
sinusoides),
o
dicultan
(vg.:
la
ba-
rrera
hematoenceflica)
la
extravasacin.
Por
otra
parte,
el
tumor
primario
es
capaz
de
secretar
factores
que
perturban
el
mi-
croambiente
distante
e
inducen
la
hiperpermeabilidad
vascular,
por
ejemplo,
la
protena
angiopoie?na-4
(Angptl4).
Consideraciones =inales
Como
se
puede
deducir
con
la
lectura
previa,
la
metstasis
es
un
proceso
complejo
y
por
tanto
altamente
ineciente.
Se
ha
es?mado
que
menos
del
0'01%
de
las
clulas
que
entran
al
sistema
circulatorio
desarrollan
nalmente
metstasis
macroscpi-
ca.
La
supervivencia
celular
en
el
parnquima
del
tejido
de
des?no
es
el
paso
limitante
del
proceso,
puesto
que
menos
del
3%
de
las
clulas
extravasadas
sobreviven
para
formar
micrometstasis.
La
aparicin
de
los
precursores
de
metstasis
se
puede
abordar
con
la
perspec?va
darwiniana
de
seleccin
natural.
Una
mutacin
gen?ca
o
epigen?ca
se
selecciona
porque
conere
ventajas
prolifera?vas
o
de
supervivencia,
y
se
expande
al
resto
de
la
poblacin
celular.
Sin
embargo,
esta
visin
no
resuelve
el
problema
de
que
la
seleccin
en
el
lugar
del
tumor
primario
no
?ene
por
qu
beneciar
a
la
clula
en
el
lugar
de
formacin
de
la
metstasis.
La
respuesta
a
esta
objecin
puede
resultar
obvia:
ciertos
cambios
moleculares
coneren
habilidades
que
mejoran
la
proliferacin
y
supervivencia
celular
tanto
en
el
lugar
de
Vol.5 N 138-139
Verano 2012
origen
como
en
el
de
des?no.
Se
han
postulado
dis?ntos
modelos
que
pueden
explicar
el
origen
de
las
clulas
metastsicas:
(1)
Mutaciones
en
los
genes
que
mejoran
la
proliferacin
(genes
iniciadores
de
metstasis)
y
la
supervivencia
(genes
de
progresin
de
metstasis).
Ms
desconcertante
es
la
expresin
de
genes
de
virulencia
de
metstasis,
que
afectan
a
la
colonizacin
metas-
tsica
pero
no
a
la
evolucin
del
tumor
primario.
(2)
En
el
tumor
primario
las
clulas
son
objeto
de
cambios
moleculares
que
les
permiten
diseminarse
por
rganos
distantes,
pero
an
necesitan
cambios
adicionales
que
les
permitan
colonizar
estos
rganos.
(3)
Mutaciones
aleatorias
acumuladas
de
manera
estocs?ca
desde
que
comienza
a
formarse
el
tumor
primario.
(4)
Las
clulas
metastsicas
pueden
crecer
en
el
tumor
primario
si
se
reinltran,
un
proceso
conocido
como
autoregeneracin
tumoral.
(5)
Las
clulas
epiteliales
con
escasas
mutaciones
inician
la
diseminacin
y
adquieren
mutaciones
en
los
genes
de
virulencia
metastsi-
cos
cuando
llegan
al
lugar
de
metstasis.
En
este
caso
la
acumulacin
de
mutaciones
es
un
proceso
paralelo
a
la
diseminacin
celular,
caracters?ca
que
lo
dis?ngue
del
modelo
nmero
tres.
Debido
a
la
alta
implicacin
de
la
metstasis
en
la
mortalidad
asociada
al
cncer,
se
considera
necesario
el
hallazgo
de
bio-
marcadores
prons?cos
y
nuevas
dianas
terapu?cas.
Se
han
iden?cado
algunos
biomarcadores
cuyos
niveles
en
tumores
primarios
de
mama
se
asocian
con
una
alta
reincidencia
de
metstasis.
Es
conveniente
diagnos?car
la
posibilidad
de
desarrollar
metstasis
para
poder
aplicar
el
tratamiento
adecuado.
En
el
caso
de
los
tumores
de
mama
la
mayora
de
las
mujeres
diagnos?cadas
?enen
una
baja
probabilidad
de
desarrollar
metstasis;
sin
embargo,
estas
mujeres
son
tratadas
tan
agresivamente
como
aquellas
que
?enen
un
prons?co
verdaderamente
grave.
Por
lo
tanto,
la
deteccin
de
marcadores
metastsicos
podra
para
determinar
los
casos
en
los
que
fuera
necesario
un
tratamiento
an?cancergeno
ms
agresivo;
y
evitar
as
este
tratamiento
en
aquellos
pacientes
que
no
tuvieran
riesgo
de
sufrir
metstasis.
Con
este
obje?vo
se
han
estudiado
dis?ntas
molculas
que
se
han
sealado
como
posibles
marcadores
metastsicos.
Por
ejemplo,los
niveles
de
algunos
miRNAs
se
han
relacionado
con
la
metstasis
en
pacientes
de
carcinoma,
por
lo
que
pueden
considerarse
biomarcadores
prons?cos.
Como
alterna?va
se
han
desarrollado
instrumentos
que
detectan
la
can?dad
de
CTCs,
usada
como
parmetro
prons?co.
En
cuanto
al
tratamiento
del
cncer,
hay
dis?ntas
estrategias
que
se
pueden
abordar
desde
el
punto
de
vista
mdico
en
funcin
de
la
etapa
que
modiquen
los
frmacos.
Los
agentes
terapu?cos
deben
ser
capaces
de
dicultar
la
proliferacin
y
supervivencia
de
las
clulas
diseminadas
en
lugar
de
intentar
simplemente
que
estas
clulas
no
se
escapen
desde
el
tumor
pri-
mario.
Desafortunadamente
el
evento
inicial
de
diseminacin
se
considera
la
diana
de
la
mayor
parte
de
los
agentes
terapu?-
cos
conocidos.
Por
lo
tanto,
se
han
desarrollado
terapias
que
destruyen
el
tumor
primario
pero
?enen
slo
ac?vidad
limitada
frente
a
la
metstasis.
Uno
de
los
compuestos
que
consiguen
dicultar
la
supervivencia
de
las
clulas
extravasadas
desde
el
tumor
de
mama
es
el
dasa-nib,
un
inhibidor
del
gen
Src.
Un
estrategia
diferente
para
comba?r
la
metstasis
es
focalizar
los
efectos
de
la
terapia
en
el
rgano
de
des?no.
Por
ejemplo,
algunos
compuestos
previenen
la
degradacin
del
hueso
mediada
por
osteoclastos,
un
even-
to
que
contribuye
a
la
colonizacin
del
hueso
por
parte
de
las
clulas
tumorales.
Como
alterna?va,
se
han
considerado
posibles
dianas
terapu?cas
las
clulas
endoteliales
que
vascularizan
el
ndulo
me-
tastsico
en
crecimiento.
Los
compuestos
que
cumplen
esta
funcin
se
denominan
an?-angiognicos.
La
enfermedad
de
cncer
aumenta
su
prevalencia
en
personas
de
edad
avanzada
porque
est
relacionada
con
el
envejeci-
miento
celular
y
los
daos
acumulados
en
el
mecanismo
regulador
de
la
proliferacin.
Sin
embargo,
puede
aparecer
en
perso-
nas
jvenes
por
mutaciones
heredadas,
mutaciones
de
novo
o
factores
ambientales
que
favorecen
su
desarrollo.
Se
estn
pro-
duciendo
avances
considerables
en
la
lucha
contra
el
cncer
gracias
a
los
estudios
de
numerosos
grupos
de
inves?gacin.
A
pesar
de
ello,
la
metstasis
es
un
paso
crucial
en
la
progresin
tumoral
que
diculta
el
tratamiento
por
su
carcter
sistmico.
Por
esta
razn,
una
gran
parte
de
los
esfuerzos
inves?gadores
se
centran
en
la
bsqueda
de
compuestos
an?-metastsicos
que
puedan
ser
agentes
terapu?cos
en
el
futuro.
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