La Acetilcolina, ster actico de la Colina, es sintetizada en el citoplasma

neuronal a partir de la unin de Colina con cido actico, en presencia de

Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesculas sinpticas, en
las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la
transmisin del impulso nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol
nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hgado y luego transportado
a la neurona por va hemtica; y el cido actico proviene de la Acetil-CoA
formada
primordialmente
a
nivel
mitocondrial.
La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a
la accin de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA
sintetasa (Acetatotiocinasa).
La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el
cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los
terminales, donde se activa. Esta enzima es especfica de las terminaciones
nerviosas colinrgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y
almacenada en las vesculas sinpticas. Se estima que cada vescula contiene
1,000 a 50,000 molculas de Acetilcolina; y una sla terminacin nerviosa
motora
contiene
300,000
o
ms
vesculas.
La colina es sintetizada, en primer lugar en el hgado y es transportada a
otros rganos por va sangunea. La colina libre se capta especficamente en
los terminales nerviosos colinrgicos mediante una bomba de alta afinidad,
dependiente
de
Na.
La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la
hidrlisis externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las
neuronas incluso en algunas clulas gliales parece existir un sistema de
captacin de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el
neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso somtico
(SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as
como en los rganos diana de la divisin parasimptica. Esta situacin ha
permitido una amplia dedicacin cientfica y, por tanto, un extenso conocimiento
de su actividad. En este sentido, la comprobacin del papel excitatorio de la
sinapsis colinrgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la
membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que
anteriormente expresbamos sobre la consecuencia derivada, no del
neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales inicos controlados por
los receptores colinrgicos postsinpticos. En la musculatura esqueltica el
control se ejerce sobre el canal inico del sodio y en la musculatura cardiaca
sobre
el
canal
inico
del
potasio.
La acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el encfalo
y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y en
el
funcionamiento
de
grandes
reas
de
asociacin.
El acetato se deriva de la glucosa por va del piruvato y del complejo piruvato
deshidrogenasa
mitocondrial
que
genera
acetil
CoA.
La acetilcolina transferasa es una protena globular, se encuentra en el
cerebro. La regulacin de al sntesis se debe al hecho de que la bomba de
colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada
por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control.

Su sntesis se realiza en el botn terminal mediante la utilizacin de dos

sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la sntesis exige la
incorporacin del acetato a la colina y la intervencin del sistema enzimtico
acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una
coenzima,
la
coenzima-A,
para
transferir
el
acetato.
En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la accin de la ChAT, que
ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el
coenzima y da como resultado el producto final de la reaccin, que es el
neurotransmisor
acetilcolina.
Esta actividad enzimtica fue ensayada por primera vez en una preparacin
libre de clulas por Nachmansohn yMachado en 1943. Por ejemplo, la enzima
colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta
concentracin en el ncleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el
cerebelo. Dentro de las neuronas colinrgicas, ChAT est concentrada en los
terminales nerviosos, aunque tambin se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la
catabolizacin, es la intervencin de la acetilcolinesterasa (AChE)
postsinptica, que se une especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos
molculas, liberando los propios precursores de su sntesis, es decir, el acetato
y
la
colina.
+2
La importancia del Ca en la transmisin colinrgica es enorme, hasta el
punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca +2 para abrir una
vescula colinrgica y que es imprescindible mantener una concentracin de
calcio extracelular mnima de 10-4 M para que la conduccin de un impulso
nervioso termine con la liberacin de acetilcolina. Por tanto, la eliminacin del
Ca+2 extracelular o el bloqueo de su accin, por ejemplo con la competencia del
magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberacin de acetilcolina, como
ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulnica.
La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su
significacin es diversa y multifactica. En el tronco cerebral responden a la
accin colinrgica entre otros, los ncleos cocleares; los centros respiratorios;
muchos de los pares craneales aferentes; la propia formacin reticular, que
responde con activacin en una tercera parte de la misma y en una dcima
parte con inhibicin; las estructuras subtalmicas que son colinrgicas y
responden con una activacin descendente y una inhibicin ascendente; el
ncleo cuneiforme y los ncleos tegmentales son tambin colinrgicos y estn
implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientacin.
A nivel subcortical cabe resear el papel colinrgico de los ncleos grises
basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activacin y
otras
con
inhibicin.
El papel de la acetilcolina tambin es importante en el diencfalo. En el
hipotlamo, la activacin colinrgica puede provocar hipotermia. Tambin
parece ser responsabilidad de la accin colinrgica la liberacin de
neurohormonas, como la antidiurtica y la oxitocina. En el tlamo, parece
prioritaria la actividad colinrgica en el funcionamiento del sistema talmico
difuso y, consecuentemente, en la regulacin del nivel de vigilancia de la
corteza
cerebral.

Ante esta amplia distribucin, los efectos centrales de una accin

anticolinrgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la
conducta con sndromes caractersticos como prdida de memoria y atencin,
habla confusa y ataxia, confusin y desorientacin.
La formacin de la acetilcolina est limitada por la concentracin intracelular
de colina, la cual est determinada por la recaptura de colina dentro del
terminal
nervioso.
Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada
o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al
menos la mitad de la colina empleada en la sntesis de ACh se cree que
proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la
colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la
cual puede aumentarse en respuesta a la liberacin local de ACh. La colina
derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y
est hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal
nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metablicas de colina
pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no
puede pasar la barrera hematoenceflica. As, en el sistema nervioso central, la
recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinrgicas no
puede saturarse, y la sntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de
colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las
causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina
como
la
lecitina.
+2
La liberacin de ACh requiere la presencia de Ca extracelular, el cual entra
en la neurona cuando est despolarizada. La mayora de los investigadores
creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial
responsable de la liberacin de transmisor. Toda la acetilcolina contenida
dentro de la neurona colinrgica no se comporta como si estuviera dentro de un
compartimento nico. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han
llamado fuentes de disposicin rpida o depsito y fuentes reserva o
estacionarias.

Sntesis En el cerebro de los mamferos, la informacin entre las neuronas se

transmite a travs de una sustancia qumica denominada neurotransmisor,
que se libera en las sinapsis como respuesta a un est- mulo especfico. El
neurotransmisor secretado acta en sitios receptores especializados y
altamente selectivos, que se localizan en la clula postsinptica, lo que
provoca cambios en el metabolismo de sta, los cuales modifican su
actividad celular.6 Uno de los neurotransmisores involucrados en este
proceso es la acetilcolina (AC). Se calcula que de 5% a 10% de las sinapsis
en el sistema nervioso central (SNC) son de tipo colinrgico.
La AC se sintetiza a partir de la colina, que se acumula en las neuronas
colinrgicas mediante una reaccin con la acetil CoA y bajo la influencia
enzimtica de la colina acetiltransferasa (CAT) (Figura 3).6 La CAT se localiza
en el SNC, especficamente donde tiene lugar la sntesis de AC. La mayor
actividad de la CAT se encuentra en el ncleo interpeduncular, el ncleo
caudado, la retina, el epitelio coronal, el hipocampo, la corteza cerebral y las
races ventrales de la mdula espinal;8 se sintetiza en el soma neuronal y
viaja a lo largo del axn, posiblemente unida a los neurotbulos, que actan
como transportadores; sin embargo, tambin se ha sealado la sntesis de
esta protena en los axones preterminales y botones terminales.
En las terminales colinrgicas el neurotransmisor es sintetizado en el
citoplasma, de donde puede ser liberado directamente al espacio sinptico,
o bien, ser transportada al interior de las vesculas sinpticas para ser
liberada por exocitosis.10 En este proceso, la acetilcolina contenida en
vesculas es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la
membrana de la terminal presinptica. Este mecanismo est constituido por
varias etapas;10 primeramente, las vesculas transportan el
neurotransmisor a su interior mediante una protena transportadora con 12
dominios transmembranales, que utilizan un gradiente electroqumico
generado por una bomba (ATPasa) de protones (H+).11 La mayor parte de
las vesculas sinpticas (~90%) que contienen el neurotransmisor, no estn
libres en el citoplasma, sino que se encuentran unidas al citoesqueleto de la
terminal presinptica mediante la interaccin de protenas presentes en la
membrana de la vescula (sinapsinas I y II) con protenas del citoesqueleto.
Caractersticamente, las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas de
protena, que incluyen las cinasas I y II, dependientes de iones de Ca++ y
de la protena calmodulina (CaMK I y CaMK II), y por la cinasa dependiente

de AMPc (PKA). Cuando un potencial de accin alcanza la terminal nerviosa,

se genera un potencial de membrana que activa canales de Ca++. Debido
al gradiente electroqumico, se genera un influjo de iones de Ca++, que en
conjunto con la calmodulina activan las cinasas CaMK I y CaMK II, las que
fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II (CaMLII). La
adicin de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unin de las vesculas
sinpticas al citoesqueleto, facilitando as su transporte a la zona activa.
Una vez transportadas, las vesculas se fijan a la zona activa (anclaje o
docking), donde experimentan un proceso que las hace competentes para
la exocitosis (maduracin o priming). La propagacin del impulso nervioso
hacia la terminal axnica, despolariza la terminal, llevando su potencial
desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, lo que permite la apertura de canales
de Ca++ sensibles al voltaje, particularmente aquellos que se abren en el
rango de -20 a 0 mV (canales de alto umbral, que incluyen a los tipos L, N, P
y Q). La apertura de estos canales permite que en su vecindad se formen
zonas de alta densidad (nubes) de Ca++, donde su concentracin llega a
ser hasta de 100-200 M, es decir, 1,000 veces la concentracin en reposo
(100-200 nM). El aumento de la concentracin de Ca++ afecta a diversas
protenas, entre ellas, aqullas involucradas en la exocitosis, en un proceso
donde una protena, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de
Ca++, que termina de manera sbita el proceso de fusin de la vescula una
vez que se han formado complejos por protenas, como la sintaxina, la
SNAP-25, el factor sensible a Netilmaleimida (NSF) y protenas de unin a
NSF o SNAPs.10 La acetilcolina liberada al espacio sinptico acta sobre sus
receptores, o puede ser hidrolizada por accin de la acetilcolinesterasa. Lo
anterior permite la induccin de cambios bioqumicos y elctricos en la
clula postsinptica, que depende del tipo de receptor y de la forma en que
ste se encuentre sincronizado con los sistemas de transduccin.
RECEPTORES A ACETILCOLINA Los receptores de membrana, cuya funcin
principal es la transduccin de seales, pueden dividirse en dos tipos: 1. Los
receptores que permiten la apertura de canales inicos, como los nicotnicos
para AC, GABAA y los de glicina, que poseen un sitio de unin para el
neurotransmisor y contiene el canal inico responsable de transmitir la
seal hacia el interior de la clula. 2. Un segundo tipo de receptor que
interacta con protenas unidas a nucretidos de guanina (protena G),
como los colinrgicos de tipo muscarnico.13 Los receptores muscarnicos
estn presentes en diversos rganos y tejidos en la periferia (tejido
cardiaco, msculo liso y glndulas exocrinas) y dentro del sistema nervioso
central. En el cerebro, los receptores muscarnicos estn presentes en
terminales sinpticas, regulando la liberacin de neurotransmisores
autorreceptores y heterorreceptores. Poseen, asimismo, una localizacin
somatodendrtica en diversos tipos de neuronas, tanto colinrgicas como de
otros tipos. Estos receptores se pueden clasificar, segn su afinidad por
pirenzepina, en dos tipos, denominados como M1, que son de alta afinidad y
predominantes en el cuerpo estriado, el hipocampo y la corteza cerebral, y
los de tipo M2, de baja afinidad y localizados en la corteza cerebral.14 Por
su parte, los M3 han sido identificados mediante la utilizacin de [3 H]-4DAMP.15,16 La autorradiografa de los M4 y M5 an no ha sido desarrollada;
sin embargo, se han realizado estudios de biologa molecular, mediante los
cuales se han identificado al menos cinco genes diferentes denominados

m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican para receptores muscarnicos. Los
subtipos m1 y m2 parecen coincidir con los M1 y M2, caracterizados por su
afinidad a pirenzepina. Los m3 y m5 presentan afinidad con [3 H]-4-DAMP,
en tanto que el m4 es de alta afinidad a pirenzepina.15,16 Estos receptores
pertenecen a la denominada superfamilia de receptores acoplados a
protenas G;17,18 todos son receptores de membrana con una estructura
comn, con siete dominios transmembranales y los extremos, tanto amino
como caboxilo terminal, dentro y fuera de la neurona, respectivamente. El
tercer bucle intracelular es el ms largo y constituye el nexo de unin con
las protenas G, cuyo acoplamiento es necesario para la activacin de los
mecanismos efectores.14 As, los sistemas de receptores dependientes de
protenas G estn formados por tres protenas distintas: la protena
receptora o de reconocimiento, la protena G y la protena efectora (Figura
5).14 Los receptores acoplados con protenas G, entre los que se encuentran
los muscarnicos, pueden ejercer gran variedad de acciones intracelulares,
segn el tipo de protena G a la que se encuentren acoplados, que incluyen
respuestas rpidas o lentas, con activacin/inhibicin de diversas vas de
mensajeros intracelulares o segundos mensajeros. Las cuatro vas
principales estn mediadas por AMP cclico, GMP cclico, iones Ca++ y por
productos de la hidrlisis de fosfato de fosfatidilinositol (Tabla 2).19 A
continuacin se describirn cada uno de los receptores a acetilcolina de tipo
muscarnico, mencionando la estructura y distribucin.

Liberacin de Acetilcolina
Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberacin de
acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante
mecanismos que requieren la presencia de calcio. La liberacin de al
acetilcolina viene seguida por el comienzo de su sntesis en el tejido para
rellenar
los
depsitos.
En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran
en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se
reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina
comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca
enfermedad de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pars compacta de
la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y
dejan de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.
Desde el ncleo caudado y el putamen, existe una va hacia la sustancia
negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (cido gamma
aminobutrico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra
enva axones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor
inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta va mutua mantiene cierto
grado de inhibicin de las dos reas y su lesin provoca una serie de
sndromes neurolgicos, entre los que se encuentra la enfermedad de
Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina,
neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las

actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se

relacionan con la prdida de la secrecin de dopamina por las terminaciones
nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al
que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan
acetilcolina, emitiendo seales excitatorias a todos los ncleos de la base,
responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones
cognitivas. Se requiere una prdida de aproximadamente el 80% de la
dopamina estriatal para que aparezcan los sntomas. Histolgicamente, la
enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la
sustancia negra y el locus coeruleus, aunque tambin pueden aparecer en
otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones
intracitoplasmticas compuestas por protenas, cidos grasos libres,
esfingomielina y polisacridos.