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SISTEMAS ANTIOXIDANTES
EN UNA EMULSIN DE
HIDROQUINONA AL 5 %
INTRODUCCIN
OBJETIVO Y
PLANTEAMIENTO
OBJETIVO
El objetivo de este trabajo es la determinacin de la eficacia de los sistemas
antioxidantes ms empleados en formulacin magistral para proteger a la hidroquinona
al 5 % formulada en emulsin. Dicha determinacin se va a centrar en dos aspectos:
estimar realmente si hay antioxidantes que refuercen la accin del butilhidroxitolueno
(antioxidante de partida en todas las formulaciones) y establecer qu sistema
antioxidante es el ms apropiado. Para verificar si los productos de la oxidacin de la
hidroquinona inciden de forma negativa en la estabilidad de las emulsiones, tambin se
realiza un estudio de los caracteres fsicos de las mismas.
PLANTEAMIENTO
Se preparan 300 g de la emulsin base de Beeler cuya frmula figura en el
Formulario Nacional (1 edicin, 2003). A partir de esta base, se preparan 300 g con
hidroquinona al 5 %, butilhidroxitolueno al 0,1 % y alcohol (96) al 1 %. Finalmente, se
preparan muestras de 25 g compuestas por: la emulsin anterior ms el antioxidante
sujeto a ensayo y las sustancias solubilizantes que se precisen para su ptima
incorporacin. Tambin se prepara una muestra patrn compuesta por hidroquinona al 5
% en la emulsin base de Beeler. Las muestras, envasadas en recipientes adecuados y
bien tapadas, se almacenan durante un mes a temperatura ambiente, fuera de la luz y de
la humedad. Se determina la coloracin de las muestras cada semana y al cabo del mes
se analizan los caracteres fsicos de las mismas.
PARTE TERICA
PROPIEDADES FISICOQUMICAS
La hidroquinona (p-Difenol; 1,4-Dihidroxibenceno; Hidroquinol; Quinol;
Benceno-1,4-diol) se presenta como pequeas agujas cristalinas translcidas (figura 2),
prcticamente inodoras y fcilmente pulverizables. Se oscurecen por la accin de la luz
y el oxgeno del aire. Muy soluble en agua hirviendo, soluble en agua fra (1 / 17),
soluble en alcohol (1 / 4) y glicerina. Punto de fusin: 171 - 174 C.
Estructura qumica de la
hidroquinona
Dr. Soler y Batlle,E.: Medicamenta, tomo II (en diccionario de medicamentos, pgina 678). Ed. Labor,
1954.
HIDROQUINONA
HIDROQUINONA
Diana Draelos, Z: Cosmecuticos (en agentes hipopigmentantes, pgina 104). Ed. Zoe Diana Draelos,
2006.
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Hidroquinona ................................................. 5 %
Acido kjico .................................................... 5 %
Acido retinoico .......................................... 0,02 %
Betametasona valerato ............................... 0,2 %
Antioxidantes ..................................................... cs
Emulsin o/w csp ......................................... 100 g
11
Hidroquinona ................................................. 8 %
Acido gliclico (tamponado a pH 4-4,5).......10 %
Indometacina ............................................... 0,5 %
Emulsin o/w csp ......................................... 100 g
REACCIONES ADVERSAS
La aplicacin tpica de formulaciones con hidroquinona durante largos periodos
de tiempo (generalmente superiores a un mes) o en concentraciones altas, pueden
producir las siguientes reacciones adversas en la zona de aplicacin, ya sea por la
hidroquinona o por sus productos de oxidacin (figura 5): irritacin, sensacin de
escozor, ligero picor transitorio, excesiva sequedad y dermatitis de contacto. En algunas
ocasiones puede producir hiperpigmentacin en forma de confeti en zonas expuestas a
alta exposicin solar no protegidas. Hay que destacar que actualmente el uso de la
hidroquinona como despigmentante est prohibido segn la reglamentacin de
productos cosmticos3. Slo puede utilizarse como colorante de oxidacin para el
cabello a dosis mxima de 0.3% y al 0,02 % en sistemas de uas artificiales.4
O
COOH
COOH
P- BENZOQ UINO NA
O
1 ,4 - DIO XO - 2 - BUTENO
Orden Ministerial de 3 de Agosto del 2000, de adaptacin al progreso tcnico de los anexos del Real
Decreto 1599/1997 de 17 de Octubre sobre productos cosmticos.
4
http://www.boe.es/boe/dias/2004/08/02/pdfs/A27821-27823.pdf
12
FORMULACIN
Como se indic anteriormente, la hidroquinona se formula generalmente en
forma de soluciones, hidrogeles y emulsiones. A continuacin se realiza un anlisis de
la formulacin en emulsiones, ya que es la forma farmacutica estudiada en la parte
experimental del presente trabajo.
13
14
Las tres emulsiones tienen unas caractersticas idneas para ser formuladas junto
con la hidroquinona:
Una vez elaboradas tienen un pH cido (entre 5 y 6) que facilita la
estabilidad frente a la oxidacin junto con los antioxidantes adecuados.
Sus componentes son totalmente inertes desde el punto de vista de la
oxidacin de la hidroquinona.
La alta consistencia y moderada extensibilidad que poseen, facilita la
aplicacin puntual sobre las manchas melnicas.
6
15
FACTORES DETERMINANTES DE LA
OXIDACIN DE LA HIDROQUINONA EN
EMULSIONES
Varios son los factores que hay que cuidar al mximo para evitar a corto o largo
plazo la oxidacin de la hidroquinona:
1. EXPOSICIN A LA LUZ
Las radiaciones lumnicas facilitan la reaccin del oxgeno con la
hidroquinona, producindose su oxidacin. Hay que cuidar los siguientes aspectos
para evitar en lo posible la accin de la luz en las emulsiones elaboradas:
Manipulacin de la hidroquinona durante la elaboracin (procesos de pesada,
pulverizacin e incorporacin) resguardada en lo posible de la luz directa.
Emplear tubos de plstico, de aluminio esmaltado o recipientes Unguator
como material de acondicionamiento. No son recomendables los tarros, ya
que cada vez que se abren para proceder a la aplicacin, hay una superficie
considerable de emulsin expuesta a la luz.
Es muy importante fijarse en el color de la hidroquinona antes de la
elaboracin de las emulsiones, ya que, la existencia de cierta coloracin
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2. INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA
Cuanto mayor es la temperatura mayor ser la velocidad de reaccin
oxidativa. Es prudente desde este punto de vista el trabajar a temperatura ambiente
durante la elaboracin de las emulsiones. Es conveniente, pues, incorporar la
emulsin previamente elaborada y a temperatura ambiente sobre la hidroquinona
previamente pulverizada. Algunos farmacuticos elaboradores indican a sus
pacientes, para mayor seguridad, que repongan la emulsin en nevera (2-8 C).
4. TRAZAS METLICAS
Las trazas de metales catalizan la oxidacin de las emulsiones con
hidroquinona. La limpieza meticulosa del utillaje con solucin de EDTA disdico al
0,1 % (secuestrante de trazas metlicas) puede ser una buena medida para evitar la
oxidacin. Tambin es importante no envasar las emulsiones en frasco cristal
topacio, ya que dichos envases pueden ceder trazas de hierro al contenido.
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5. PH DEL MEDIO
Las sustancias alcalinas producen la oxidacin de la hidroquinona. Cuanto
mayor es el pH del medio ms rpida se dar dicha oxidacin. Valores de pH
superiores a 7, producen una oxidacin prcticamente instantnea (figura 6).
Figura 6. Gel de Carbopol 940 con hidroquinona al 2 % obtenido por neutralizacin con
trietanolamina. Al cabo de unos minutos de haber sido elaborado se produce coloracin
anaranjada por oxidacin de la hidroquinona.
OH
M EDIO BSICO
OH
HIDROQUINONA
P-BENZOQUINONA
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Formulacin magistral de medicamentos (en antioxidantes, pgina 240). Ed. Colegio Oficial de
Farmacuticos de Vizcaya, 1993.
19
20
METIONINA DL
Acta como agente reductor. Se emplea en concentraciones del 0,1-0,5 %. Se
incorpora reducindolo a polvo fino en un mortero y aadiendo la emulsin
de hidroquinona previamente elaborada y a temperatura ambiente. Tiene
buena tolerancia cutnea.
VITAMINA C (CIDO ASCRBICO)
Acta como agente reductor. Se emplea en concentraciones del 0,1-0,5 %.
Se incorpora disuelto en un 2 % de agua a las emulsiones de hidroquinona
una vez elaboradas y a temperatura ambiente. Tiene buena tolerancia cutnea.
VITAMINA E (ACETATO DE ALFA TOCOFEROL)
Interacciona con los radicales libres. Se emplea en concentraciones del 0,10,5 %. Se incorpora directamente a las emulsiones de hidroquinona una vez
elaboradas y a temperatura ambiente. Tiene una excelente tolerancia cutnea.
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PARTE
EXPERIMENTAL
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MATERIAL Y
MTODOS
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MATERIAL
RELACIN DE LAS SUSTANCIAS EMPLEADAS
En la tabla I se relacionan las sustancias empleadas en las distintas
formulaciones del presente trabajo.
Acido lctico
Hidroquinona
Agua purificada
Metionina
Alcohol (96)
Propilenglicol
Alcohol cetlico
Sodio laurilsulfato
Butilhidroxitolueno
Sodio metabisulfito
Cera Blanca
Disdico edetato
tocoferol)
24
10
25
12
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FORMULACIONES PROPUESTAS
Las frmulas de partida son las siguientes:
1. EMULSIN BASE DE BEELER (FN/2003/EX/002)14
Hidroquinona ................................................. 5 %
Butilhidroxitolueno ..................................... 0,1 %
Alcohol (96) ................................................... 1 %
Alcohol cetlico ............................................. 15 %
Cera blanca .................................................... 1 %
Propilenglicol ............................................... 10 %
14
Formulario Nacional. 1 edicin, 2003 (en excipientes, pgina 288. Monografa: FN/2003/EX/002).
27
28
4. DISDICO EDTA
5. METIONINA DL
1. HIDROQUINONA
Hidroquinona ................................................. 5 %
Emulsin base de Beeler csp ......................... 25 g
2. BUTILHIDROXITOLUENO
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El autor del presente trabajo considera probable, segn la parte terica del mismo, que la acidificacin
con cido lctico crea un medio ptimo para minimizar la oxidacin de la hidroquinona.
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Hidroquinona ................................................. 5 %
Butilhidroxitolueno ..................................... 0,1 %
Alcohol (96) ................................................... 1 %
Emulsin base de Beeler csp ......................... 25 g
UTILLAJE
Adems de los diversos utensilios tpicos de laboratorio: morteros, vasos de
precipitados, probetas, varillas agitadoras, esptulas, portaobjetos, envases para
semislidos, etc; se emplean los siguientes aparatos:
Balanza digital marca Cobos con precisin de 1 mg.
Sistema de bao de agua con termostato.
Agitador magntico.
Sistema agitador Unguator compuesto por: recipientes, varillas y
aparato agitador para elaborar las emulsiones.
Microscopio binocular marca B & Crown modelo M 21000 plus,
con objetivos de 4, 10, 40 y 100 aumentos; ocular de 10 aumentos y
ocular va USB para conectar al PC de 60 aumentos.
Cmara de fotos digital Fujifilm.
Tiras para medir el PH Merck.
METODOLOGA GENERAL
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ELABORACIN
Para elaborar las distintas emulsiones se emplea el sistema agitador Unguator.
Dicho sistema est constituido por tres elementos bien diferenciados: aparato agitador,
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varillas intercambiables y recipientes de mezcla. Hay que resaltar que stos ltimos
tambin constituyen el material de acondicionamiento final de las emulsiones
elaboradas. A continuacin se describen de forma breve los elementos citados de dicho
sistema agitador16, as como el procedimiento general de elaboracin de emulsiones
seguido para elaborar las distintas muestras.
1. APARATO AGITADOR
Tal cmo se muestra en la figura 8, consta de una base horizontal de la cual
parte un soporte fijo vertical. En dicho soporte se sita el botn de bloqueo de la
varilla agitadora (a), el potencimetro variable de puesta en marcha y regulador de
la velocidad de giro de la varilla (b), el orificio de entrada de la varilla agitadora (c)
y la varilla agitadora (d). La velocidad de giro del motor del agitador, situado en la
parte superior del soporte vertical, oscila desde un mnimo de 500 revoluciones por
minuto hasta un mximo de 2.100.
16
31
(c) Orificio de
entrada de la
varilla
(d) Varilla
agitadora
2. VARILLAS AGITADORAS
El vstago de las varillas es de acero inoxidable y la hlice es de material
plstico (polioximetileno). Ambos resisten la accin de sustancias fuertemente
cidas o bsicas, oxidantes, etc. La varilla se acopla en el agitador por medio de un
orificio situado en la parte superior (figura 9). Una vez introducida, se realiza un
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pequeo empuje vertical de la misma hacia arriba hasta alcanzar la total fijacin.
Para quitar la varilla se acciona el botn de bloqueo. Existen 6 tamaos de varillas
para ser ajustadas al recipiente de elaboracin correspondiente.
3. RECIPIENTES
Se emplean como contenedores para realizar el proceso de elaboracin o
mezcla y como material de acondicionamiento final del semislido elaborado.
Adems de semislidos, tambin se pueden emplear para la mezcla de polvos.
Existen diversos tamaos de recipientes (figura 10) en funcin de su volumen (de 25
hasta 600 ml). Estn compuestos por polipropileno siendo resistentes al agua, los
cidos y las bases. Son sensibles a los oxidantes y se deforman a temperaturas
superiores a 85 C. Son totalmente desmontables y estn formados por los siguientes
elementos (figura): cuerpo (a), tapa superior con orificio central para la salida del
semislido (b), tapa inferior (c) y tapn (d). Sobre la parte superior del cuerpo se
encaja de forma precisa la tapa inferior y se desliza hasta constituir la superficie
inferior del recipiente. La tapa superior se enrosca a la parte superior del cuerpo
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(a) Cuerpo
(c) Tapa
inferior
(d) Tapn
(b) Tapa
superior
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MTODOS ANALTICOS
1. OBSERVACIN DEL COLOR DE LAS MUESTRAS DURANTE UN
MES
Se observa el cambio de color experimentado por las distintas muestras al
cabo de un mes, realizando fotos digitales con luz solar indirecta de las muestras en
vista frontal cada semana y a la misma hora.
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3. DETERMINACIN DEL PH
Se determina el pH de las emulsiones al cabo de un mes mediante el
siguiente procedimiento: se pesan 2 g de emulsin aproximadamente, se dispersan
mediante suave agitacin en 30 ml de agua purificada y se procede a realizar la
medicin mediante tira reactiva.
36
RESULTADOS
37
Hay varias razones por las cuales se emplea esta emulsin de partida en el
desarrollo de este trabajo:
Su pH cido (entorno a 5) es idneo para crear un medio desfavorable con
respecto a la oxidacin de la hidroquinona.
No sufre ruptura al ser formulada con hidroquinona a la concentracin
ensayada.
Es una base de frecuente prescripcin.
Se prepara fcilmente.
No precisa de conservantes para el tiempo estimado de trabajo (un mes), al
contener un tensioactivo aninico (lauril sulfato sdico).
17
Formulario Nacional. 1 edicin, 2003 (en excipientes, pgina 288. Monografa: FN/2003/EX/002).
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Hidroquinona ................................................. 5 %
Butilhidroxitolueno ..................................... 0,1 %
Alcohol (96) ................................................... 1 %
Emulsin base de Beeler csp ....................... 100 g
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40
41
Hidroquinona ................................................. 5 %
Emulsin base de Beeler csp ......................... 25 g
Hidroquinona ................................................. 5 %
Butilhidroxitolueno ..................................... 0,1 %
Alcohol (96) ................................................... 1 %
Emulsin base de Beeler csp ......................... 25 g
42
43
MUESTRA
FOTOS 1
SEMANA
FOTOS 2
SEMANA
FOTOS 3
SEMANA
FOTOS 4
SEMANA
SLO CON
HIDROQUINONA
HIDROQUINONA
+ BHT
METABISULFITO
+ BHT
VITAMINA C +
BHT
VITAMINA E +
BHT
DISDICO EDTA +
BHT
METIONINA DL +
BHT
ACIDO LCTICO
+ BHT
Tabla II. Fotografas realizadas en vista frontal de las emulsiones al final de cada semana
44
2. HIDROQUINONA + BHT
45
3. METABISULFITO + BHT
4. VITAMINA C + BHT
46
5. VITAMINA E + BHT
47
7. METIONINA DL + BHT
48
COMENTARIOS
Excepto las emulsiones con metabisulfito / BHT y vitamina C / BHT, el resto
sufre oxidacin progresiva. Al cabo de una semana ya es patente el cambio
de coloracin en estas emulsiones.
La coloracin experimentada en la emulsin que contiene hidroquinona sin
sistema antioxidante, es ligeramente mayor a las que contienen: BHT,
vitamina E / BHT y disdico EDTA / BHT.
La emulsin que sufre mayor coloracin es la que contiene metionina / BHT.
Es de destacar que la emulsin que contiene cido lctico hasta alcanzar pH
3, no llegar a tener una coloracin tan acusada como las anteriores.
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CARACTERES FSICOS
MUESTRA
CONSISTENCIA
EXTENSIBILIDAD
ESTABILIDAD
SLO CON
Semifluida
Alta
Estable
HIDROQUINONA
HIDROQUINONA
Semifluida
Alta
Estable
+ BHT
METABISULFITO
Media
Media
Estable
+ BHT
VITAMINA C +
Media
Media
Estable
BHT
VITAMINA E +
Semifluida
Alta
Estable
BHT
DISDICO EDTA
Semifluida
Alta
Estable
+ BHT
METIONINA DL +
Semifluida
Alta
Estable
BHT
ACIDO LCTICO
Semifluida
Alta
Tiende a la ruptura
+ BHT
de fases
Tabla III. Consistencia, extensibilidad y estabilidad de las emulsiones al cabo de un mes
de haber sido elaboradas
COMENTARIOS
Las emulsiones que no sufren oxidacin (metabisulfito / BHT y vitamina C /
BHT) conservan prcticamente su consistencia y extensibilidad inicial.
Todas las emulsiones que experimentan oxidacin pasan a tener una
consistencia semifluida y alta extensibilidad
La emulsin con cido lctico + BHT tiende a la ruptura.
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MUESTRA
PH UNA VEZ
ELABORADAS
4-5
4-5
4-5
3-4
4-5
4-5
4-5
3
PH AL CABO DE UN
MES
4-5
4-5
4-5
3-4
4-5
4-5
4-5
3
COMENTARIOS
Todas las emulsiones mantienen el mismo pH inicial. El bajo pH de la emulsin
con cido lctico + BHT produce interaccin con el sistema emulgente de la base de
Beeler tendiendo a la inestabilidad.
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RESULTADOS
Al cabo de un mes ambas emulsiones no experimentan cambio de coloracin
segn se refleja en la tabla V.
MUESTRA
FOTOS 1
SEMANA
FOTOS 2
SEMANA
FOTOS 3
SEMANA
FOTOS 4
SEMANA
SLO CON
METABISULFITO
SLO CON
VITAMINA C
Tabla V. Fotografas realizadas en vista frontal de las emulsiones al final de cada semana
COMENTARIOS
Ambos tipos de emulsiones no sufren oxidacin al cabo de un mes.
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CONCLUSIONES
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2. De los sistemas antioxidantes ensayados, hay que destacar que slo los
compuestos por BHT / sodio metabisulfito y BHT / vitamina C, han sido
eficaces segn las concentraciones y formas de incorporacin ensayadas, para
evitar la oxidacin de una emulsin base de Beeler con hidroquinona al 5 %
durante al menos un mes. Tambin hay que aclarar que el BHT no es
imprescindible como antioxidante de la hidroquinona dado que las emulsiones
con slo sodio metabisulfito o vitamina C tambin han sido estables frente a la
oxidacin.
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56
BIBLIOGRAFA
57
58
59
http://www.microcaya.es/
Agitadores Unguator
http://www.acofarma.com/
Monografas y formulacin de los principios activos y excipientes empleados en
formulacin magistral.
http://www.msc.es/agemed/
Real Decreto 175/2001, de 23 de febrero: normas de correcta elaboracin y
control de calidad de frmulas magistrales y preparados oficinales.
http://www.boe.es/boe/dias/2004/08/02/pdfs/A27821-27823.pdf
Orden SCO/2592/2004, de 21 de julio, por la que se modifican los anexos II, III
y VI, del Real Decreto 1599/1997, de 17 de octubre, sobre productos cosmticos.
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