BOLILLA 12

Vias de eliminacin de los frmacos.

La cinetica de la elimnacion es de orden 1: las drogas se eliminan proporcionalmente a la
cantidad de droga existente en el organismo.
Eliminacion = Ke x cantidad de droga (dosis).
Eliminacion = 0,693 x cantidad de droga en el cuerpo / T.
Clearance: es la cantidad de plasma depurado de la droga en un minuto.
Cl = Ke x Vd
Cl = Q (flujo sanguneo) x E (fraccin de extraccin)
Cl = 0,693 x Vd / T
Eliminacin renal de drogas: es responsable en ultima instancia de la excrecin de la
mayoria de los frmacos. Los frmacos aparecen en el filtrado glomerular, si son
liposolubes son rpidamente reabsorbidos por difusin pasiva. Los acidos y las bases
dbiles son secretados activamente por el tubulo proximal; las penicilinas tambien se
eliminan por esta via.
Los mecanismos de excresion urinaria implican:
A) Filtrado glomerular: la union a proteinas es el factor que limita la filtracin de una droga
(warfarina 98% unido a proteina, solo se elimina el 2% por esta via). El tamao de la droga
a veces tambien lo limita (dextran y heparina). Es una difusion pasiva.
B) Secrecion tubular activa: es el que aporta mas a la excrecin urinaria. En general no se
satura (aunque puede) y es pasible de competicin por otras drogas. En general funciona
con una cinetica de 1er orden. No esta limitado por la unin a proteinas. Hay 2 sistemas
independientes y poco selectivos; uno que secreta acidos y otro bases, pueden
transportarlos en contra del gradiente electroqumico. Por ej: penicilinas.
C) Reabsorcion tubular: pasaje por difusin pasiva de las drogas liposolubles a travs de la
celula hacia los capilares peritubulares. Los acidos y bases fuertes no se reabsorben (estan
disociados), la reabsorcin de los acidos y bases dbiles depende del pH, generalmente
estn suficientemente no disociados y pueden reabsorberse.
Diuresis alcalina: la orina se alcaliniza (Ph = 7,5 - 8,5) administrando NaHCO3 intravenoso
y esto ioniza acidos dbiles como la aspirina y reduce su reabsorcin.
Diuresis acida: en caso de intoxicacin con drogas bsicas como extasis y anfetaminas,
utilizar vitamina C.
Eliminacin heptica: depende de la fraccin de extraccin (fraccin de la cantidad de
droga que llega al higado): alta (+0,7, depende solo del flujo heptico, ej: NTG y
propranolol), media (0,2-0,7, ej: diazepam y teofilina) o baja (- 0,2, depende de la [ ] de
droga libre, ej: aspirina,). Algunos frmacos se concentran en la bilis (dietilestilbestrol) y se
excretan en el intestino, donde pueden reabsorberse, esta circulacin entreohepatica
incrementa la permanencia del frmaco en el organsimo.
Factores que afectan al metabolismo heptico: induccin enzimtica, inhibicin enzimtica,
polimorfismo gentico, edad.
Dosificacin de frmacos. Dosis de carga y Dosis de mantenimiento.
Dosis de carga: es la dosis que sirve para obtener un efecto inmediato, y para llegar
rpidamente a la CEM. El parmetro farmacocinetico mas importante para obtener la DC es
el Vd aparente.
DC = Vd x [Pl]

DC = Vd x [Pl] / Biodisponibilidad (via oral).

Dosis de mantenimiento: es aquella dosis que trata de reponer lo que se pierde por intervalo
de tiempo. El Clearence sirve para obtener la DM.
DM = Cl x [Pl] (via IV)
DM = Cl x [Pl] / Biodisponibilidad (via oral)
Dosis mltiple: es el aumento progresivo de la [ ] plasmtica de una droga al administrar
una dosis en un determinado intervalo de tiempo, hasta alcanzar la meseta a los 4 o 5 t
aproximadamente (estado estacionario).
El estado de equilibrio o concentracin estable: es aqul en el que los aportes plasmticos
de frmaco se equilibran con la eliminacin del mismo. Es fundamental su clculo para
decidir el perodo entre dosis y la cantidad de frmaco en cada una de ellas, en tratamientos
prolongados.
Mecanismo de
accin de los
distintos tipos
de heparina.
Son una familia
de

glucosaminoglucanos sulfatados (mucopolisacaridos). Estn presentes naturalmente en los

granulos de secrecion de los mastocitos. Las utilizadas son las heparinas bovinas o
porcinas, pero cada vez mas se utilizan fragmentos de heparina (Enoxaparina, Dalteparina)
o un pentasacarido sintetico (Fondaparinux) todas conocidas como HBPM, en lugar de
heparina no fraccionada.
Mecanismo de accin: estas inhiben la coagulacin in vivo e in vitro, a travs de la
activacin de la antitrombina III que inhibe a la trombina y otras serinas proteasas. Al
unirse al sitio activo de la antitrombina III, modifican la conformacin de enzima y esto
acelera la velocidad de su accin (mas de 1000 veces), adems inhibe al complejo Xa. Para
inhibir a la trombina es necesario que la heparina se fije a esta y a la AT III, en cambio las
HBPM incrementan la actividad de la antitrombina III sobre el factor Xa pero no sobre la

trombina, debido a que las molculas son demasiado pequeas para fijarse tanto a la
enzima como al inhibidor, algo fundamental para la inhibicion de la trombina pero no la del
factor Xa.
Administracion y aspectos farmacocinticas: heparina: esta no se absorbe bien en el
intestino debido a su carga, por lo que es administrada por via IV o SC, la IM causara
hematomas (no se utiliza). Via SC: tarda 60 min en comenzar, vida de 40-90 min, accion
de breve duracion (4-6 hs.) (accion rapida). HBPM: via SC, semivida mas larga que la
heparina y es independiente de la dosis (cinetica de orden 1) por lo que sus efectos son mas
predecibles y pueden aplicarse con menos frecuencia (1 o 2 veces al dia), y no requieren
monitorizacin.
Efectos adversos: hemorragia (administrando protamina se puede evitar), trombosis
(infrecuente), se asocia paradjicamente a trombocitopenia, osteoporosis,
hiperaldosteronismo, reacciones de hipersensibilidad.
Frmacos e HTA.
Diureticos
- Tiazidicos (Bendroflumetiazida) principalmente. Producen vasodilatacin, lo que
genara una reduccion de la PA.
Simpaticolitocos
- De accion central (x metildopa y clonidina). Reducen los impulsos simpaticos.
- B-bloqueantes
- x-bloqueantes (prazosin y doxasocin). Producen vasodilatacin y disminucin de la
PA.
Vasodilatadores de accion directa
- Bloqueantes de los canales de Ca (nifedipina y amlodipina). Actuan sobre las
arterias. Producen vasodilatacin.
- Hidralazina. Actua en arterias y arteriolas por un mecanismo desconocido.
Disminuye la PA.
- Minoxidilo. Activan los canales de K. Produce vasodilatacin. Se utiliza en la HTA
grave.
Inhibidores del SRAA
- Antagonista de los receptores AT1 (losartan).
- IECA (enalapril). Actuan sobre los vasos de capacitancia y de recistencia.
Nitroprusiato de Na. Es un frmaco muy potente. Produce vasodilatacin arterial y
venosa a traves de la formacion de ON. Se utiliza en las crisis hipertensivas.
Hipertensin y embarazo.
Hidralazina: interfiere en la accion del IP3 sobre la liberacion de Ca a partir del RE
(mecanismo de accin desconocido). Se utiliza para la eclampasia del embarazo.
Alfa-metildopa y Clonidina: son frmacos de accin central. La x-metildopa se utiliza en el
tratamiento de la HTA durante la gestacin por la ausencia de efectos secundarios en el
feto. Es captada por las neuronas noradrenergicas, donde se convierte en falso transmisor.
Es liberado a la hendidura sinaptica, pero es menos activo que la NA. Antagoniza los
receptores alfa 2. la lonidina tambien inhibe los receptores alfa 2.
No pueden utilizarse los diurticos como furosemida y tiazidas, IECA y ARA II
(Teratogenicos!!), entre otros.

Hormonas sexuales. Regulacin del eje Hipotalamo-Hipofiso-Gonadal. Combinacion

de estrgenos y gestagenos.

Las pldoras combinadas (anticonceptivos orales), generalmente se componen de un

estrgeno (etinilestradiol) y un progestgeno, y regulan el eje visto anteriormente de la
siguiente manera: actan por retroaccin inhibitoria sobre el hipotlamo suprimiendo la
secrecion de GnRh, y de gonadotrofinas plasmticas, bloqueando la ovulacin y los
procesos necesarios para la nidacin, en el endometrio se hace refractaria a la implantacin,
alteran la motilidad de las trompas de falopio y modifican la composicin de moco cervical
hacindolo mas viscoso y alcalino.
Frmacos antirreumticos.
La artritis reumatoidea es una enfermedad inflamatoria crnica que consiste en cambios
articulares (reaccin autoinmunitaria): inflamacin, proliferacin de la sinovial y erosin
del hueso y cartlago, con deformacin, anquilosis fibrosa y sea de las articulaciones en
los casos mas graves.
Las citoquinas inflamatorias son IL-1 y TNF alfa.
Frmacos a utilizar:
FARME (frmacos antirreumatoides modificadores de la enfermedad).
AINE (Ibuprofeno y Naproxeno, porque tienen menos efectos adversos).
Inmunosupresores (Azatioprina, inhibe la sntesis de purinas y pirimidinas;
Ciclosporina, inhibe la IL-2).

 Glucocorticoides (inmunodepresor, para tratar los sntomas).

Anticitocinicos (Etanercept, Anakinra).
1) FARME: Sulfasalacina, Compuestos de oro, Penicilamina, Metrotexato y Cloroquina.
Mejoran la sintomatologa y pueden reducir la actividad de la enfermedad, una visin
optimista es que se cree que detienen la progresin de esta.
Sulfazalacina: produce remisin de la AR activa. Es una combinacin de sulfamidas mas
salicililato.
Mecanismo de accion: eliminacin de los metabolitos toxicos del O2 producidos por los
PMN (barrendero de metbolitos).
Farmacocinetica: via oral.
Efectos adversos: vomitos, maslestar, cefalea, reacciones cutneas, leucopenia, discrasias
sanguneas.
Compuestos de oro (Aurotiomalato sdico y Auranofina).
Mecanismo de accion: inhiben la sntesis de IL-1 y TNF alfa. Accion a los 3-4 meses. El
dolor y la inflamacin articular ceden y la progresin de la lesion osea y articular
disminuyen.
Farmacocinetica: via oral o IM, se [ ] en diferentes tejidos, excrecion renal y digestiva.
Efectos adversos: erupciones cutneas, ulceras bucales, proteinuria, doscrasias sanguneas,
enfcefalopatia, neuropata perifrica y hepatitis.
Penicilamina: metabolito de la penicilina, tarda en actuar.
Mecanismo de accion: inhibe la IL-1 e interfiere en la maduracin del colgeno recin
sintetizado. Es un quelante de metales (no dar con compuestos de oro).
Farmacocinetica: via oral volumen de distribucin 50%, es decir, solo la mitad de la dosis
es absorbida. La [ ] mxima en el plasma es a las 1 o 2 horas.
Cloroquina: los efectos farmacolgicos no aparecen hasta 1 mes luego de la instauracin
del tratamiento.
Mecanismo de accion: inhibicion de la digestin de Hb y de la hemopolimerasa
(antipaldico).
Farmacocinetica: via oral, metabolismo heptico y eliminacin renal, T 50 hs, buena
absorcin y [ ] en hemates.
Efectos adversos: nauseas, vomitos, cefalea, mareos, visin borrosa. IV= hipotensin y
arritmias. Se da en embarazo.
Metrotexato: es el FARME de 1ra eleccin.
Mecanismo de accion: antimetabolito, antagonista del acido flico que inhibe la DHF
reductasa con depresion de THF el el cofactor necesario para la sntesis de ADN. Tiene
actividad citotoxica e inmunosupresora y tiene una potente actividad antirreumtica.
Efectos adversos: pocos, neumonitis y fibrosis pulmonar. Dan menos EA que los otros,
muchos pacientes continan usndolo durante 5 aos o mas. Hay posibilidad de discrasias
sanguneas y cirrosis heptica.
2) AINE: Ibuprofeno por via oral (2-4hs).
3) Inmunosupresores: Lumefantrina, Aziatropina, Ciclosporina.
4) Glucocorticoides: Triamcinolona por via intraarticular (potencia 5).
5) Farmacos anticitocinicos: estos compuestos son biofarmacos, es decir, Ac y otras
protenas recombinantes obtenidas mediante tcnicas de ingeniera molecular, para aspectos
especficos de procesos patolgicos de la AR.
Infliximab (Ac contra TNF alfa), via IV con metrotexato cada 6-8 semanas.

Adalimumab (Ac monoclonal quimerico frente a TNF alfa), via IV en semanas alternas.
Etanercept (receptor de TNF unido al dominio de una molecula Fc de IgG humana), via SC
2 veces por semana.
Anakinra (un antagonista de IL-1), via SC diariamente.
Efectos adversos de los anticitocinicos: desencadenar una enfermedad latente o favorecer
infecciones oportunistas. Reacciones en la zona de inyeccin (Etanercept) o discrasias
sanguneas y procesos desmilinizantes. Recurrencia de la TBC (Infliximab y Adalimumab).
Artrosis: Paracetamol, AINE y Glucosamina
La Gota es un trastorno metabolico en el cual la [Pl] de uratos esta aumentada debido a un
exceso de sntesis de purinas o a una excrecin insuficiente.
Los frmacos utilizados para tratar la gota actan de las siguientes maneras:
1) Inhibiendo la sntesis de acido urico (Alopurinol, el principal frmaco utilizado en la
profilaxis).
2) Aumentando la excrecin de acido rico (Probenecid y Sulfinpirazona, es decir,
uricosuricos).
3) Inhibicion de la migracin de leucocitos al interior de la articulacin (Colchicina).
4) Mediante efectos analgsicos y antiinflamatorios (AINE, no aspirina porque a bajas
dosis compite por la excrecin con el acido urico).
Alopurinol: reduce la sntesis de acido urico.
Mecanismo de accion: inhibe la xantina oxidasa (compite por esta). Por su metabolito
activo la aloxantina la inhibe de manera no competitiva y de el depende la mayor parte de
su accion. No es til para las crisis, si en tratamiento prolongado.
Farmacocintica: via oral, buena absorcion, T 2-3hs. La aloxantina de 18-30 hs.
Excrecion renal, por filtracin glomerular y equlibrio con la reabsorcin tubular sensible a
probenecid.
Efectos adversos: gastro intestinales, episodios de gota en el tratamiento inicial, reacciones
alrgicas (exantemas), A veces enfermedades cutneas como el S. de Stevens-Johnson y
necroslisis epidrmica toxica.
Probenecid y Sulfinpirazona (uricosuricos): utiles para profilaxis, se instauran con AINE al
igual que el Alopurinol. Tomar mucha agua para evitar la formacin de cristales.
Mecanismo de accion: aumentan la excrecin de acido urico (accin directa sobre el tubulo
renal).
Colchicina: es un alcaloide, se puede utilizar para prevenir como para aliviar los episodios
agudos.
Mecanismo de accion: reduce la migracin de leucocitos (PMN ) a la articulacin, se unen
a la tubulina lo que produce una despolimerizacin de los microtubulos. Los leucocitos
tienen una marcha de borracho. Se usa para prevencin y crisis aguda.
Farmacocinetica: via oral, se absorbe bien y alcanza [ ] max en 1 hora. Se excreta
parcialmente en el tubo digestivo y en la orina.
AINES: para accin antiinflamatoria y dolor, No Aspirina porque compite por el
mecansimo de excrecin de acidos.
SNC. Neurotransmisores Excitatorios (glutamato y aspartato) e Inhibitorios (GABA y
glicina).

Receptores: NMDA, AMPA, KAINATO (ionotropicos, canales de cationes), y los

metabotropicos estn unidos a proteina G.
- NMDA: PEPS lentos sensibles al Ca y Na.
- AMPA, KAINATO: PEPS rapidos, canales de Na.
- Metabotropicos: aumentan IP3 y Ca++, intervienen en la plasticidad o modificacin
sinptica y citotoxicidad.
GABA: es el principal neurotransmisor inhibitorio a nivel enceflico. Su accin se reduce
por recaptacion o desaminacion enzimtica (GABA transaminasa, inhibida por Vigabatrina
y Valproato). Se sinteiza a partir de glutamato por la Glutamato descarboxilasa (estimulada
por Valproato).
Rececptores de GABA: GABA A: acoplado a canal de Cl, al abrirse disminuye la
excitabilidad de la membrana, son PIPS rapidos. Antagonizado por bicuculina
(convulsivante).
GABA B: es un receptor asociado a proteina Gi, inhibe la AC y
disminuye el AMPc, abre los canales de K y cierra los de Ca. Uso contra la espasticidad.
Glicina: es el principal neurotransmisor inhibitorio a nivel medular. Posee rec propio tipo
GABA A acoplado a canal de Cl-. Antagonizado por la estricnina.
ATB bactericidas.
Son aquellos cuyo mecanismo de accin es matar a las bacterias del organismo,
generalmente se dan en inmunosuprimidos (personas con SIDA o con terapia
glucocorticoidea). Todos los grupos de ATB menos las sulfonamidas y el trimetroprim.
Ejemplos:
- B-lactamicos, Vancomicina y Teicoplanina (inhiben la sntesis de la pared).
- Aminoglucosidos: producen lectura errnea del ARNm (para gram- y septicemia).
- Quinolonas: inhiben la ADN girasa, para ITU.
- Cotrimoxasol: inhiben la sntesis de folato, para Neumocistis jirovecii, urinarias y
respiratorias.
- Metronidazol: parasitos y anaerobios.
Reacciones idiosincrsicas a los frmacos.
La idiosincrasia se define como una sensibilidad peculiar a un producto determinado por la
singular estructura de algn sistema enzimtico. En general son de base gentica y las
respuestas idiosincrsicas se deben al polimorfismo gentico. Por ejemplo: la anemia
hemoltica por glucosa 6-P deshidrogenasa tras la administracin de ciertos frmacos
oxidantes, la apnea por succinilcolina en portadores de una colinesterasa plasmtica atpica,
la metahemoglobinemia por nitratos, o el incremento del riesgo LES por hidralacina.
Tambin las reacciones de hipersensibilidad por sulfamidas, entre los acetiladores lentos de
estos frmacos y de la izoniacida, o el mayor riesgo de broncoespasmo por timolol (incluso
en gotas oculares) entre los hidroxiladores lentos de la debrisoquina.
En farmacologa, la idiosincrasia es una reaccin determinada genticamente y
aparentemente anormal que algunos pacientes presentan frente a un frmaco, y que para la
cual no hay una explicacin determinada. Sin embargo, generalmente se utiliza para
designar a las reacciones provocadas por la singular dotacin enzimtica de cada individuo.

Objetivo de estudio y utilidad de los estudios de Casos y controles y Cohorte.

Son estudios analticos, observacionales:
Casos y controles: este tipo de estudio identifica a personas con una enfermedad (u otra
variable de inters) y los compara con un grupo control apropiado que no tenga la
enfermedad. En estos estudios se parte del evento adverso. Los casos son individuos que lo
presentan y los controles son individuos que resultan comparables con los anteriores en sus
caractersticas pero que no presentan el evento adverso. La relacin entre uno o varios
factores relacionados con la enfermedad se examina comparando la frecuencia de
exposicin a este u otros factores entre los casos y controles. Se utiliza para el estudio de
enfermedades poco frecuentes.
Cohortes: en este tipo de estudio los individuos son identificados en funcin de la presencia
o ausencia de exposicin a un determinado factor. Permiten el clculo directo de la
magnitud (RR) de la asociacin mediante la comparacin de la frecuencia de eventos entre
las personas expuestas y no expuestas. Es un estudio prospectivo, se utiliza para uno o
varios frmacos, y efectos adversos o enfermedades comunes. Los 2 grupos son
supervisados durante un tiempo prolongado y se registra la incidencia de diversas
patologas. Despus se comparan directamente las tasas de incidencia de cada una de las
patologas con un inters especifico.
Comparacin: Casos y controles: Son breves, econmicos y de fcil realizacin. til para el
estudio de patologas raras. Permite recoger informacin especifica y detallada sobre cada
individuo incluido en el estudio. Estudia solo una o un grupo de patologas. Esta sujeto a
sesgos de informacin y de seleccin de casos y controles.
Cohorte: Duran mucho tiempo, coste elevado y organizacin compleja.
Generalmente son tiles solo para el estudio de patologas relativamente comunes. El
tamao de la muestra impide recoger datos muy detallados sobre cada participante. Permite
estudiar varias patologas al mismo tiempo. En general, menos sujetos a sesgos, de
seleccin y a veces entremezcla de las cohortes y recogida de informacin.