Distrofia muscular de duchenne

Historia

La diferenciacin de la distrofia muscular de Duchenne

de otras
enfermedades secundarias a la degeneracin de las neuronas fue un
logro de la neurologa de la segunda mitad del siglo XIX.
En 1843 Little y, posteriormente Meryan, descubrieron casos de una
enfermedad que ms tarde el neurlogo francs Duchenne describira
como la paraplejia hipertrfica de la infancia y que hoy lleva su nombre.
En 1876 Leyden y en 1879 Moebius describieron una forma no
hipertrfica de enfermedad muscular que comenzaba en la cintura
pelviana y afectaba a los dos sexos. En 1891 Erb creo el concepto de
distrofias musculares debido a la degeneracin primaria del musculo.
Las primeras descripciones de la distrofia fascio escapulo humeral
fueron publicadas en 1894 por Dejerine y Landouzy, las de la miopata
ocular progresiva por Fuchs en 1980, los de la distrofia miotonica por
Steinert, Batten y Gibb en 1909. Y las de la distrofia distal por Gowers en
1888.
En los ltimos cincuenta aos ha aparecido un gran nmero de
sndromes. En la dcada pasada las clasificaciones de las distrofias con
el sitio de trastorno gentico.
Desde 1896, con el desciframiento del gen de la distrofina, la
comprensin de estas enfermedades se ha empleado enormemente. Los
avances mencionados implican mayores dificultades en la clasificacin
de estas afecciones pero acercan la posibilidad de que se desarrollen
tratamientos especficos en el rea de la terapia gentica que puedan
alterar la evolucin natural de estas enfermedades.

Definicin
La distrofia muscular de Duchenne es la forma ms infantil ms comn
de las distrofias musculares y la ms severa, es un trastorno recesivo
ligado al cromosoma X, es una enfermedad que causa destruccin
progresiva del musculo y se asocia con la ausencia de una protena
muscular, la distrofina. Todava no se sabe cul es la funcin de esta
protena pero se piensa que es probable que su ausencia altere la
integridad de la membrana sarcolmica.

Patogenia
Los msculos estn compuestos por miles de fibras musculares. Cada
fibra es realmente un numero clulas individuales que se han unido
duramente estn unidos por tejidos conjuntivo.
La membrana de la fibra muscular contiene un grupo de protenas,
llamadas complejo de distrofinaglucoproteico evita que el dao a
medida que las fibras musculares se contraen y relajan. Cuando se daa
esta membrana protectora, las fibras musculares comienzan a perder la
protena creatinacinasa (necesaria para poder producir las reacciones
qumicas que producen la energa para las contracciones musculares) y
captan calcio excesivo, lo que causa ms dao las fibras musculares
afectadas finalmente mueren de este dao, llevando a la degeneracin
muscular progresiva.
La enfermedad causa la degeneracin muscular, debilidad progresiva,
muerte de las fibras, ramificacin y divisin de la fibra, fagocitosis (en el
cual la materia muscular fibrosa se descompone y se destruye por las
clulas recolectoras (linfocitos) y en algunos casos, el acortamiento
crnico o permanente de tendones y msculos.

Etiologa
La enfermedad es causada debido o a mutaciones del gen de la
distrofina que ocasionan una ausencia de distrofina en el musculo. La
distrofina representa un representa un 0.01% de la protena muscular
y tiene la funcin estructural de unir los filamentos de actina
intracelulares con protenas de la membrana. De hecho la fuerza y el
movimiento de las miofibrillas musculares es transmitido a travs de
esta protena a las protenas de la membrana y a su vez al espacio
extracelular. El gen de la distrofina es el ms grande que se conoce con
un tamao de 2/4 Mb y con un mRNA de 4Kb.
El gen responsable de la enfermedad de Duchenne est localizado en el
brazo cortes del sarcasmo y en locus xp21.

Epidemiologia.
La prevalencia de la enfermedad en la poblacin general es de
aproximadamente de 3/100000 habitantes. La incidencia es de 2030/100000 varones nacidos vivos o de unos cada 3500 nacimientos de
varones. Como se trata de una enfardad que se transmite ligada al
cromosoma X, afecta predominantemente a los varones. En casos

aislados la madre tiene solo un 66% de probabilidad de ser portadora y

aun as puede haber el riesgo de recurrencia porque es posible que haya
mutaciones en los ovarios y no en otros tejidos. Para detectar a un
portador es importante realizar dosajes repetidos de creatincinasa srica
porque en el 70% de los portadores existe una elevacin de esta enzima.

Bases Genticas:
Es una enfermedad hereditaria, recesiva ligada al cromosoma del sexo. Afecta
principalmente a hombres en una relacin de 1 por cada 3000 a 4000 nacidos
vivos, aunque en algunas situaciones puede afectar a mujeres a pesar de la
naturaleza recesiva de la enfermedad, esto debido a la inactivacin X, lo cual
lleva a la mujer a un estado de X0, en lugar de XX, por lo que algunas mujeres
portadoras pueden ser parcialmente afectadas, pero no con la misma
severidad que los varones.
Con este patrn de herencia los hijos de madres portadoras, presentan un 50%
de padecer la enfermedad y un 0% de ser portadores, mientras que las hijas
tienen un 50% de ser portadoras. La DMD es causada por una variedad de
mutaciones, las deleciones de uno o ms exones del gen de la distrofia son las
ms frecuentes con un 65%, seguida de las duplicaciones 15% y el resto son
por mutaciones puntuales. Estas mutaciones conllevan a la ausencia total o
parcial de distrofina, una protena que forma parte del complejo distrofinaglicoprotena.
El gen de la distrofina es de 2,4 Mb se localiza en el brazo corto del cromosoma
X en la regin p21, est constituido por 79 exones, produce un RNAm de 14Kb
l cual codifica para la protena distrofina de 3685 amino cidos. Cabe destacar
que la Distrofia muscular de Becker, es un tipo de distrofia similar a la de
Duchenne, pero menos severa. El defecto es en el mismo gen que codifica para
la distrofina y presenta un patrn de herencia idntico a la DMD. A diferencia
de la distrofia de Duchenne es principalmente causada por mutaciones
puntuales en lugar de deleciones.

Cuadro clnico
La edad de comienzo suele ser menor a 3 aos y los signos son
evidentes a los 4-5 aos.
Los nios afectados tienen aspecto normal al principio, la elevacin de la
creatincinasa est presente desde el nacimiento y es a veces este
hallazgo motivo de diagnstico antes de que se manifiesten los
sntomas.

El primer sntoma es la debilidad muscular. Que puede aparecer antes o

despus de que el nio haya aprendido a caminar y que en los nios
que ya caminan puede manifestarse en forma de cadas o de dificultad
para correr.
Las dificultades para caminar, correr y subir escaleras se toman ms
pronunciadas con el tiempo. Es por eso que la clnica se divide en
estadios segn la cronologa.

Estadios clnicos de la enfermedad

Estadio preclnico- marcha libre autnoma (0-6 aos)
Funcin motora: Se trata de lactantes poco activos con retraso en el
inicio de la marcha (18-24 m), cadas frecuentes, carrera torpe y dbil,
marcha en puntillas, de los 3-6 aos, se produce una disminucin
progresiva de fuerza de la musculatura proximal de la cintura pelviana,
la que va a provocar el aumento de las cadas con dificultad para
levantarse del suelo precisando apoyo de los brazos, imposibilidad para
salto, y deterioro en la habilidad para subir y bajar escaleras.
Funcin respiratoria: Son asintomticas.

Estadio de deterioro de la marcha (6-7 aos)

Funcin motora: Aumento de la debilidad y aparicin de acortamiento
musculares (producidos por desequilibrio agonista-antagonista, as como
por mantener posturas incorrectas durante periodos prolongados).
Las principales caractersticas son:
Debilidad en extensores de cadera, lo que implica acortamiento de
psoas, mayor anteversin plvica e hiperlordosis.
Debilidad de los flexores dorsales de tobillo, con acortamiento de trceps
sural, pie equino y equino varo (si hay afectacin del tibial posterior).
Debilidad de cudriceps, con retraccin de Isquiotibiales.
Retraccin del tensor de la fascia lata.
Pseudo hipertrofia del msculos gastrocnemios y deltoides.
Patrn de marcha tambaleante o anserina, aumento de la base de
sustentacin, hiperlordosis, signos de Gowers positivo.
Funcin respiratoria: Son asintomticos.

Estadios de prdida de marcha (7-11 aos)

Funcin motora: Deterioro de la marcha hasta la perdida completa e
incluso de la bipedestacin, en pacientes que no reciben tratamiento
rehabilitador.
Dificultad progresiva para levantarse de la silla.
Deformidades: Se acentan las deformidades anteriores y aparecen
deformidades torcicas. A partir de los 11 aos es importante el control
clnico de la escoliosis y radiogrfico cada 6 meses.
Funcin respiratoria: Disminucin de las presiones inspiratoria y
espiratoria mximas por afectacin de los msculos respiratorios, que se
manifiesta por dificultad para toser y expectorar, descenso del
crecimiento alveolar e inicio de patrn respiratorio restrictivo progresivo.

Etapa de sedestacin prolongada ( a partir de los 12 aos)

Funcin motora: la debilidad de miembros superiores y las deformidades
de tronco provocan incapacidad para propulsar la silla de ruedas
manual que se sustituir por silla de ruedas electrnica.
Afectacin muscular: De la cintura escapular e inicio de deformidades en
miembros superiores.
Deformidades: Escoliosis progresiva (que va a dificultar la sedestacin
correcta en la silla y agravamiento del patrn respiratorio).
Hombros: Retraccin de rotadores, imposibilidad de abduccin y
elevacin.
Codos-antebrazos: Retraccin de bceps y pronadores.
Mueca-mano: Retraccin de flexores.
Funcin cardiorespiratoria: Disminucin de la capacidad vital (a los 20
aos, 20-30%) e insuficiencia respiratoria crnica con hipoxia e
hipercapnia y arritmia. Se produce la muerte alrededor de los 25-30
aos.

Diagnstico y valoracin
Exploracin clnica

Anlisis bioqumico: elevacin de las enzimas musculares, sobre todo

cpk y aldolasa, incluso en etapas preclnicas de la enfermedad. Solo
disminuye cuando avanza el proceso distrofico.
Electromiografa: patrn miottico con elevada incidencia de potenciales
polifsicas, disminucin de la amplitud de las potenciales y velocidad de
conduccin motora-sensitiva normal.
Biopsia muscular y estudio inmunohistoquimico: Es la prueba de
diagnstico habitual. La muestra se roma de msculos que presenten
debilidad moderada para evitar falsos negativos por fibrosis en los
msculos muy afectados.
Estudio gentico: Es clave para el diagnstico y valoracin de un posible
consejo gentico (examen prenatal).
Evaluacin de funcin cardiaca y pulmonar, mediante gasometras,
pruebas
funcionales,
radiologa
de
trax,
espirometrias,
electrocardiografa y ecocardiograma, como control evolutivo de la
enfermedad.
Valoracin funcional: se utilizan escalas de valoracin de la funcin
motora (vignos, Broke, Boston, Walton), pruebas funcionales
cronometradas (marcha de 10 metros), Gowers y evaluacin de la
autonoma ( PEDI, DFA, FIM).

Diagnstico diferencial
Distrofia miotonica se caracteriza por ser un trastorno autosmico
dominante en el que la debilidad se manifiesta de forma caracterstica
entre la segunda y tercera dcada de vida, afectando principalmente los
msculos de la cara, cuello y parte distal de las extremidades.
Distrofia de Becker: Distrofia ms benigna y menos comn que la de
Duchenne, con evolucin ms lenta, cuyas manifestaciones clnicas se
presentan a una edad mas avanzada entre los 5 y 15 aos , aunque con
caractersticas clnicas similares. Esta enfermedad es tambin debida a
defectos en el gen que codifica para la distrofina.
Distrofia de cinturas: Presenta un modo de herencia autosmica
detonante o recesiva. Afecta principalmente los msculos proximales de
los brazos y pierna. Se han identificado 5 mutaciones, 4 en protenas
asociadas con distrofina y 1 en la enzima calpaina.distrofia
oculofaringea: Inicia en la quinta o sexta decena de vida, afectando
tpicamente a los msculos extrnsecos del globo ocular, debilidad facial
y cricofaringea, esta lleva a disfagia y bronco aspiracin.

Miopatas metablicas: Estas enfermedades son producto de

anormalidades en el metaboliso de los acidos grasos y glucosa como
fuente de energa. Los pacientes pueden presentar un sndrome agudo
de mialgia, miolisis y mioglobinuria o bien con debilidad muscular
crnica progresiva.

Miopata mitocondriales. Tienen una herencia materna, debida a que los

genes mitocondriales se heredan n forma casi exclusiva a travs del
ovocito. Su sintomatologa caracterstica es un cuadro de ataxia,
encefalopata, convulsiones y vmitos frecuentes. El hallazgo comn en
la biopsia son fibras rojas melladas.
Distrofia de Emery-Dreifuss: se caracteriza por debilidad y atrofia, con
contracturas tendinosis y micardiopatia.