Nuevas perspectivas en el tratamiento de la Esclerosis

mltiple
Las terapias actuales pueden dividirse en tres grandes grupos: los tratamientos del
brote agudo, los modificadores del curso de la enfermedad y el tratamiento
sintomtico. La EM es una enfermedad autoinmunitaria desmielinizante crnica del
sistema nervioso central mediada por linfocitos T helper 1 CD4+ dirigidos contra
antgenos del complejo oligodendrocito- mielina, si bien la participacin de otros
subtipos celulares, como linfocitos B, monocitos-macrfagos y microgla activada,
conduce a la amplificacin de la respuesta inflamatoria se presenta en forma de
episodios de dficit neurolgico agudo, dando lugar a una forma remitente-recurrente
que se caracteriza por brotes seguidos de recuperacin completa o incompleta, en la
mayora de los pacientes se produce la evolucin a un curso secundariamente
progresivo, que se caracteriza por una progresin continua. Se denomina Sndrome
Clnico Aislado al primer brote sugestivo de EM, actualmente se inicia el tratamiento
tras este primer episodio. La lesin activa se caracteriza por la infiltracin multifocal
perivenular de la sustancia blanca por linfocitos y monocitos-macrfagos, la presencia
de microglia activada y la destruccin de la mielina y de los oligodendrocitos
formadores de mielina, con presencia de axones parcialmente mielinizados.
Tratamiento de la EM
Cuando hablamos de tratamiento de la EM ste incluye el tratamiento del brote agudo,
los frmacos modificadores del curso de la enfermedad y los frmacos destinados a la
mejora de los sntomas. Lo que se persigue con el tratamiento es reducir el nmero y
la severidad de los brotes y limitar la acumulacin de secuelas. En la actualidad se
dispone de seis frmacos modificadores del curso de la enfermedad con indicacin para
EM son:

interferones beta,
acetato de glatiramero,
natalizumab
mitoxantrona,
azatioprina
inmunoglobulinas

Estos frmacos pueden dividirse en dos lneas de tratamiento, en la primera lnea se

encontraran los interferones y el acetato de glatiramero y en la segunda la
mitoxantrona y el natalizumab. La eficacia de un tratamiento se mide en trminos de
reduccin de la tasa de brotes, de progresin de la enfermedad y en la actividad en
Resonancia Magntica Nuclear. De estos tres parmetros, la presencia de cambios
inflamatorios en RMN es el indicador ms sensible de monitorizacin de la respuesta al
tratamiento.
Tratamiento del brote agudo
Se basa fundamentalmente en el empleo de megadosis de corticosteroides por va
endovenosa a 1g al da de 6-metilprednisolona durante 3 o 5 das. Los glucocorticoides
disminuyen la transcripcin de citocinas proinflamatorias, regulan la expresin de
molculas de adhesin a la barrera hematoenceflica, reducen el edema tisular y el

reclutamiento de clulas inflamatorias. Lo que se consigue con este tratamiento es

acortar la duracin de un brote y acelerar la recuperacin en pacientes con un primer
brote sugestivo de EM o CIS, en EMRR y en la EMSP con brotes. Tambin la
plasmafresis, como segunda lnea de tratamiento se usa en casos excepcionales y
seran necesarios nuevos estudios controlados y a ms largo plazo para comprobar la
eficacia real de este tratamiento.
Frmacos modificadores del curso de la enfermedad
Estas terapias son aquellas que han demostrado eficacia para modificar la actividad de
la enfermedad con la disminucin del nmero y la gravedad de los brotes, previniendo
y retrasando la progresin de la discapacidad neurolgica.
Los frmacos aprobados actualmente son los Interferones, el Acetato de Glatiramero,
el Natalizumab, la Mitoxantrona, la Azatioprina. Tambin encontramos diferencias en
cuanto a un enlentecimiento de la evolucin radiolgica demostrada por resonancia
magntica, dato muy importante en cuanto el pronstico de la enfermedad.
INTERFERONES
Los interferones son un grupo de glucoprotenas producidas por numerosas clulas del
organismo a raz de infecciones virales o de la interaccin con superantgenos o
mitgenos con un amplio espectro de efectos antivirales, antiproliferativos e
inmunomoduladores, disminuyen la sntesis de citocinas y la expresin de sus
receptores, reducen el acceso de clulas inflamatorias al SNC mediante la inhibicin de
metaloproteinasas de matriz, efectos sobre la proliferacin de clulas T y la liberacin
de IFN-gamma, la migracin de clulas T, la expresin de molculas del complejo
mayor de histocompatibilidad por parte del IFN-gamma, la expresin de xido ntrico
sintetasa inducible y la expresin del factor neural de crecimiento. Los efectos
secundarios son fatiga, fiebre y mialgias, el da de la inyeccin y que va disminuyendo
progresivamente durante el tratamiento. Otros efectos secundarios son un aumento
leve de las enzimas hepticas y la linfocitopenia moderada.
ACETATO DE GLATIRAMERO
El acetato de glatiramero es el otro inmunomodulador de primera lnea reduce la
actividad de la enfermedad tanto clnica como radiolgica, as como retrasar la
acumulacin de discapacidad.
No atraviesa la barrera hematoenceflica, se une a molculas de CMH-I situadas en la
superficie de las clulas presentadoras de antgeno que reconocen antgenos de la
protena bsica de la mielina previniendo la expansin linfocitaria. Estimula la
produccin de citocinas antiinflamatorias.
NATALIZUMAB
El natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4k humanizado, evita la unin
linfocito-endotelio e impide la migracin celular a travs de la barrera
hematoenceflica. Su efecto es inmunosupresor y antiinflamatorio. Indicado para
formas EMRR que no responden adecuadamente o no toleran otros tratamientos, o en
formas agresivas desde el inicio se administra a dosis de 300mg cada 28 das por va
endovenosa. Los efectos secundarios ms frecuentes son cefalea, fatiga y congestin
nasal.

MITOXANTRONA
La mitoxantrona es un frmaco inmunosupresor e inmunomodulador derivado sinttico
de la antraciclina que acta intercalndose en el ADN y rompiendo sus cadenas y las
posteriores uniones cruzadas entre ellas indicada en EMRR, EMSP y EMPR. Cuenta con
dos potenciales efectos adversos severos: cardiotoxicidad, que puede alcanzar el 5%
cuando se supera una dosis acumulada de 100 mg/m y que hace preciso monitorizar
la funcin cardiaca, y leucemia mieloide aguda que se puede presentar de forma tarda
hasta cinco aos despus de finalizar el tratamiento.
AZATIOPRINA
La azatioprina es un frmaco con efectos inmunosupresores inespecficos que afecta a
la replicacin del ADN, por su actividad contra los metabolitos de la purina. Alternativa
en EMRR en pacientes que no toleran o rechazan los frmacos de primera lnea reduce
la tasa de brotes pero no se ha mostrado eficaz para evitar la progresin de la
discapacidad. Sus efectos secundarios ms frecuentes son leucopenia reversible,
efectos sistmicos y hepatotoxicidad. Puede ser conveniente administrar cido flico
durante el tratamiento.
Otros inmunosupresores
- CICLOFOSFAMIDA: Con propiedades antimitticas e inmunosupresoras.
- METOTREXATO: Inmunosupresor que interfiere en la sntesis de ADN con efectos
inhibidores sobre la generacin de mediadores inflamatorios.
- CICLOSPORINA: Inmunosupresor que provoca una deplecin selectiva de linfocitos T
helper.
ESTEROIDES
Se est estudiando el uso como tratamiento en forma de pulsos peridicos que podran
disminuirla progresin, el volumen lesional y la atrofia cerebral.
INMUNOGLOBULINAS
Se han estudiado en pacientes con CIS, en los que se observ una reduccin
significativa de la probabilidad de presentar EM clnicamente definida (EMCD). En EMRR
parece que pueden disminuir la tasa de brotes, sin que modifiquen la progresin de la
enfermedad.
PLASMAFRESIS
Este tratamiento no est indicado excepto en los brotes refractarios a esteroides.
CLADRIBINA
La cladribina o 2 Cloro-2'deoxiadenosina (2-CdA), es un conocido agente antileucmico
con administracin va oral, se trata de un anlogo clorado de las purinas resistente a
la adenosina desaminasa que produce una deplecin linfocitaria selectiva, precoz y

prolongada, con lo que se consigue un efecto muy precoz en disminuir la actividad

inflamatoria de la enfermedad. Es un inmunosupresor que atraviesa la barrera
hematoenceflica, inicialmente estara indicado en EMRR los efectos adversos son
linfopenia cefalea, nasofaringitis y nauseas.
FINGOLIMOD (FTY720)
El fingolimod es un derivado qumico del myriocin, un metabolito del hongo Isaria
sinclairii, que haba sido utilizado en la medicina tradicional china y del que eran
conocidos sus efectos agresivos sobre los linfocitos. Se trata de un agonista de los
receptores de la esfingosina 1-fosfato que, tras unirse a stos, induce su
internalizacin, de forma que tanto los linfocitos T CD4+ y CD8+ como los linfocitos B
quedan secuestrados en los rganos linfoides secundarios. Atraviesa la BHE y accede al
SNC con efecto sobre poblaciones neuronales. Bloquea clulas endoteliales de la
barrera hematoenceflica disminuyendo su permeabilidad. Produce una marcada
linfocitopenia perifrica pero sin efecto inmunosupresor generalizado. Los efectos
adversos son bradicardia, edema de mcula, nauseas, aumento de las transaminasas e
infecciones.
LAQUINIMOD
El laquinimod es un frmaco inmunomodulador en desarrollo para EM. Es una
quinolona-3-carboxamida con una buena biodisponibilidad oral. Su mecanismo de
accin se basa en la inhibicin de citoquinas proinflamatorias y en la activacin de
citoquinas antiinflamatorias. Como efecto secundario ms frecuente destaca el
aumento de transaminasas.
TERIFLUNAMIDA
La teriflunamida es un frmaco inmunomodulador, bloquea la enzima mitocondrial
dihidro-oratato deshidrogenasa e inhibe la proliferacin de linfocitos T y B, su
metabolito activo es la Laflunamida, usado en el tratamiento de la artritis reumatoide,
produce inhibicin parcial de la sntesis de primidina y activacin de citocinas
antiinflamatorias dependientes de IL-1. Sus efectos secundarios ms frecuentes son
alopecia, nasofaringitis, artralgias e intolerancia digestiva.
BG12
Se trata de la formulacin oral del dimetil-fumarato, un inmunomodulador utilizado en
el tratamiento de la psoriasis que acta de intermediario en el ciclo de Krebs, con
efectos antiinflamatorios y citoprotectivos: disminuye el nmero de linfocitos T,
produce una desviacin de citocinas de Th1 a Th2, disminuye infiltracin de
macrfagos, de microglia, de citocinas proinflamatorias y de TNF-1 alfa. Reducen el
nmero total de nuevas lesiones en la RMN y una tendencia a la reduccin de brotes.
No presenta reacciones adversas graves.
ALEMTUZUMAB
Es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG1k que se fija selectivamente sobre
la glucoprotena CD52 produciendo una deplecin linfocitaria de larga duracin. Su
administracin es anual va endovenosa. En formas RR ha demostrado disminucin de
lesiones captantes de gadolino en RMN y de la tasa de brotes. Suprime la actividad

inflamatoria pero no previene la progresin de discapacidad. Sus efectos adversos

principales son las reacciones infusionales.
RITUXIMAB-OCRELIZUMAB
El rituximab es otro anticuerpo monoclonal, este acta selectivamente sobre los
Linfocitos B que expresan CD20. Existe una amplia experiencia por su uso en otras
enfermedades neoplsicas e inmunes. El ocrelizumab es rituximab humanizado, ms
seguro por su menor inmunogenicidad y mejor perfil de efectos secundarios. Su
eficacia fundamental se basa en el tratamiento de la inflamacin. Entre sus efectos
adversos se destacan las reacciones infusionales y las de reactivacin viral.
Nuevos tratamientos sintomticos
La nueva lnea teraputica de la enfermedad va a ser ampliado con la aparicin de dos
nuevos frmacos, pendientes de su aprobacin, destinados al tratamiento sintomtico
y a conseguir una mejora de la calidad de vida de los pacientes con EM, son Sativex y
Fampridina.
SATIVEXS
El principio activo de este nuevo frmaco es el Nabiximol, una combinacin de 2,7 mg
de tetrahidrocannabinol, con efecto analgsico, relajante muscular, antiemtico y
estimulante del apetito, junto con 2,5 mg de cannabidiol, que potencia el efecto
analgsico, es ansioltico y anticonvulsivante. Se fija en los receptores cannabinoides
CB1 provocando una regulacin de neurotransmisores glutamato, GABA y CB2 de las
clulas inmunes, produciendo la liberacin de citocinas. Se administra en forma de
pulverizacin en la mucosa oral sublingual, de dosificacin flexible. Entre sus efectos
secundarios destacan: mareo y vrtigo, cefalea, fatiga y somnolencia, patologa oral
(aftas, leucoplasia), trastornos psiquitricos, taquicardia e hipotensin arterial. Y est
contraindicado en esquizofrenia, trastornos psicticos, trastorno de personalidad,
historia de abuso de psictropos, embarazo, lactancia, menores de 18 aos.
FAMPRIDINA
La 4-aminopiridina es un alquitrn derivado del carbn mineral, acta bloqueando los
canales de potasio en el SNC aumentando la conduccin en los axones desmielinizados
produciendo una mejora del impulso nervioso. Se han realizado estudios en otras
enfermedades neurolgicas como en la miastenia, en la esclerosis lateral amiotrfica y
en lesiones medulares. Est indicada para el trastorno de la marcha en EM, con lo que
se convertira en el primer tratamiento que puede ayudar en la movilidad de los
pacientes con EM. Se estima que la dosis eficaz es de 10 mg dos veces al da va oral la
fampridina ha demostrado una mejora de la funcin motora en EM en los pacientes,
independientemente del tipo de EM y del tratamiento concomitante. Como efectos
secundarios destacan los mareos y la posibilidad de desencadenar crisis epilpticas.