Tema 3, 2Parte (corresponde con el tema 7 del libro):

NUEVOS ANTIDEPRESIVOS Y ESTABILIZADORES DEL

ESTADO DE NIMO
Inhibidores duales de la recaptacin de serotonina y de norepinefrina
Acciones duales serotoninrgicas y noradrenrgicas a travs del antagonismo alfa2
Frmacos de accin dual: antagonistas de la serotonina-2 e inhibidores de la recaptacin de serotonina
Nuevos antidepresivos en fase de desarrollo:
Moduladores monoaminrgicos
Antagonistas neuroquinrgicos
Nuevos mecanismos neurotransmisores
Plantas medicinales
Frmacos estabilizadores del estado de nimo:
Litio, el estabilizador del estado de nimo clsico
Los frmacos anticonvulsivos como estabilizadores del estado de nimo
Otros estabilizadores del estado de nimo
Combinaciones de frmaco para los pacientes resistentes al tratamiento: polifarmacia racional
El litio y los estabilizadores del estado de nimo como agentes potenciadores
La hormona tiroidea como agente potenciador
La buspirona, el agente potenciador de la serotonina 1 A
El pindolol, otro agente potenciador de la serotonina 1 A.
Combinaciones IMAO/ATC
Los estrgenos y las hormonas reproductoras como agentes potenciadores de los antidepresivos
Combinaciones insomnio/ansiedad
Combinaciones bipolares (explicado ms adelante)
Un planteamiento racional de las combinaciones de antidepresivos con otros antidepresivos
-He cogido grficos y alguna nota de otros libros que considero que pueden explicar bien la materiaIMPORTANTE! Qu no es materia de examen:
No sern materia de examen los contenidos relativos a los apartados 7.7 y 7.8 del libro (no los
he incluido en estos apuntes)

Inhibidores duales de la recaptacin de serotonina y de norepinefrina (IRSN)

Los IRSN son agentes de accin dual y tambin son selectivos para dicha accin. Por lo tanto, los IRSN de
accin dual presentan las propiedades de los IRS (inhibidor de la recaptacin de serotonina) y la de los
IRN (inhibidor de la recaptacin de norepinefrina) selectivos en la misma molcula.
Mecanismo de accin: Las porciones del IRN y de IRS de la molecula IRSN se hallan insertadas en sus
respectivas bombas de recaptacin. En consecuencia, ambas bombas de recaptacin son bloqueadas y el
frmaco produce un efecto antidepresivo. Esto es anlogo a 2 de las dimensiones de los antidepresivos

~1~

tricclicos (ATC). Tambin es anlogo a la accin nica de los ISRS aadida a la accin nica de los IRN
selectivos.
Venlafaxina:
IRSN prototpico y el nico de accin dual que se comercializa actualmente.
Comparte con los ATC clsicos propiedad inhibidora de la recaptacin de
o NE: tiene una potencia moderada y por tanto presente en dosis altas
IRN
o 5HT: ms potente y por tanto, presente en dosis bajas
IRS
o DA: menos potente y por tanto, presente en dosis muy elevadas
IRD
No hay acciones significativas en otros receptores.
Actualmente est disponible en una formulacin de liberacin prolongada (venlafaxina XR), lo
cual permite
o Su administracin una vez al da
o Reduce significativamente los efectos secundarios, en especial las nuseas
o Incremento de la tolerabilidad (esto es importante especialmente si se tiene en cuenta la
tendencia en psiquiatra a utilizar dosis ms altas de venlafaxina XR para explotar tanto el
mecanismo de inhibicin de NE como del 5HT).
Dos mecanismos antidepresivos son mejor que uno?
1 Los antidepresivos originarios (ATC) tenan mltiples efectos farmacolgicos, y se les
clasificaba de frmacos sucios debido a que mucho de dichos mecanismos eran indeseables,
puesto que causaban efectos secundarios.
2 La tendencia a desarrollar frmacos selectivos (como los ISRS) llev a eliminar los efectos
secundarios no deseados. Sin embargo en ocasiones la selectividad puede resultar menos deseable
que unos mecanismos farmacolgicos mltiples, como en los casos difciles que son resistentes al
tratamiento con frmacos que tienen un mecanismo serotoninrgico selectivo.
3 Recientemente la tendencia ha sido de nuevo a agrupar mecanismos mltiples para mejorar la
tolerabilidad y aumentar la eficacia (como los IRSN), con la esperanza de que ello explotara las
potencias sinergias (sinergia: cooperacin; es el resultado de la accin conjunta de dos o ms causas,
pero caracterizado por tener un efecto superior al que resulta de la simple suma de dichas causas) entre dos
o ms mecanismos teraputicos independientes. Esto ha llevado al desarrollo de frmacos que
exhiben una polifarmacia intramolecular:
o Acciones teraputicas tericas de los antidepresivos noradrenrgicos selectivos sobre la expresin
gnica: La estimulacin del receptor beta-adrenrgico causa una cascada de eventos
bioqumicos que dan como resultado la transcripcin de los genes de una neurona:
1. El receptor noradrenrgico est unido a una protena G estimulante (Ge), que a su
vez se halla unida a la enzima adenilciclasa (AC)
2. AC convierte el ATP en el segundo mensajero AMPc.
3. El AMPc activala protena quinasa A (PQA)
4. PQA activa a un factor de transcripcin como la denominada protena ligada al
elemento de respuesta al AMPc (CREB: es una protena que acta como factor de
transcripcin. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas "elementos de respuesta
a AMPc", mediante los cuales incrementa o reduce la transcripcin regulada por estos
genes).
5. Transcripcin de los genes a ARNm
Aclaraciones sobre gentica molecular:

~2~

 El ADN es la "copia maestra" de la informacin gentica, que permanece en "reserva"

dentro del ncleo.
 El ARN o tambin llamado ARNm, en cambio, es la "copia de trabajo" de la informacin
gentica. Este ARN lleva las instrucciones para la sntesis de protenas, es decir determina
el orden en que se unirn los aminocidos (o tambin llamados polipptidos).
 El ARN de transferencia, ARN transferente o ARNt est encargado de transportar
los aminocidos a los ribosomas para incorporarlos a las futuras protenas durante el
proceso de sntesis proteica.

o Resultado terico cuando la serotonina (5HT) y la nopinefrina (NE) actan sinrgicamente para
aumentar la expresin gnica. El resultado es un aumento de la eficacia teraputica en la
depresin. La cascada (representada en el apartado anterior) se da simultneamente a la
activacin de la cascada de la serotonina:
1. El receptor 5HT est unido a una protena G estimulante (Ge), que activa el enzima
fosfolipasa C (PLC)
2. PLC convierte el fosfatidilinositol (PI) en diacilglicerol (DAG)
3. DAG activa el flujo de calcio de modo que la protena quinasa C (PQC) puede
incrementar la transcripcin de genes neuronales trabajando sinrgicamente en el
nivel de los factores de transcripcin (FT). Es decir en este punto es donde la PQA (de
la norepinefrina) y la PQC (de la serotonina) trabajan conjuntamente para
aumentar la transcripcin de los genes.
4. Aumento de la transcripcin porque existe mayor ARNm

~3~

o Los indicios de que puede haber una sinergia antidepresiva derivada de las acciones duales
5HT-NE que se corresponda con estos eventos moleculares tericos provienen:
 De diversos estudios segn los cuales, en los trastornos de depresin mayor, la
venlafaxina ha producido unos ndices de remisin superiores a los de los ISRS
 Se ha informado de unos ndices de remisin mayores en los ATC que en los ISRS
 La venlafaxina parece tener una mayor eficacia a medida que aumenta la dosis,
mientras que en otros antidepresivos apenas aparece haber diferencia en su eficacia
a dosis ms elevadas. Dado que la accin noradrenrgica (y dopaminrgica) de la
venlafaxina es mayor a dosis ms altas, ello sugiere que la eficacia aumenta cada vez
ms cuando se activa el segundo mecanismo (es decir, el estmulo
noradrenrgico)
o Efecto ansioltico:
 El ISRN venlafaxina XR es un ansioltico generalizado eficaz. Es decir, que entre
los antidepresivos conocidos slo la venlafaxina XR est aprobada para el
tratamiento de la ansiedad generalizada adems de cmo antidepresivo.
 Los antidepresivos tricclicos, de accin dual pero no selectivos, parecen ser eficaces
tambin como ansiolticos generalizados, aunque nunca se han comercializado para
esta indicacin.
o Hay varias maneras de poder poner en prctica esta estrategia de mecanismo dual:
 Usar dosis ms altas o venlafaxina XR.
 Utilizar otros antidepresivos de accin dual 5HT-NE, como la mirtazapina
 Volver a ciertos antidepresivos tricclicos o inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO).
 Utilizar combinaciones de medicamentos farmacolgicamente racionales con
mecanismos potencialmente sinrgicos.
Acciones duales serotoninrgicas y noradrenrgicas a travs del antagonismo 2
Mecanismos de accin:
Incremento de la neurotransmisin noradrenrgica
1. Los antagonistas 2 bloquean los autorreceptores 2 presinpticos, que son los frenos de las
neuronas noradrenrgicas.
2. Las neuronas noradrenrgicas se desinhiben dado que la norepinefrina ya no puede bloquear su
propia liberacin (La norepinefrina intrerrumpe su propia liberacin interactuando con los
autorreceptores 2 presinpticos en las neuronas noradrenrgicas).
Incremento de la neurotransmisin serotoninrgica por 2 vas:
Cortando el cable de freno:
1.1
Los antagonistas 2 bloquean los heterorreceptores 2 presinpticos, que son los frenos de
las neuronas serotoninrgicas.
1.2
Las neuronas serotoninrgicas se desinhiben dado que la norepinefrina ya no puede bloquear
la liberacin de serotonina (Ojo! recordar que la norepinefrina intrerrumpe la liberacin de
serotonina interactuando con los heterorreceptores 2 presinpticos en las neuronas
serotoninrgicas).
Pisando el acelerador:
2.1
La norepinefrina resulta desinhibida en la va noradrenrgica desde el locus coeruleus hacia el
rafe (Ojo! recomiendo mirar tema 2 pg. 15 de estos apuntes)
2.2
La liberacin de norepinefrina se incrementar y estimular los receptores 1 postsinpticos
de las neuronas serotoninrgicas del rafe.
2.3
Se produce descarga neuronal serotoninrgica
2.4
Se produce liberacin de serotonina porque se transmite la descarga neuronal desde el
terminal nervioso serotoninrgico que ha sido excitado hasta el axn que transmite el mensaje
de la neurona.

~4~

Por tanto, los antagonistas 2 producen un aumento dual de la liberacin tanto de serotonina como de
norepinefrina.
Comercializacin de frmacos: No hay ningn antagonista 2 disponible para su uso como antidepresivo,
pero si se dispone en todo el mundo de un frmaco antidepresivo con destacadas propiedades 2:
Mirtazapina (NaSSA o antidepresivo noradrenrgico y serotoninrgico especfico)
Principal accin teraputica es el antagonismo 2.
Puede ser til para (sigue en investigacin):
o Trastorno ansiedad generalizada
o Trastorno de pnico
o Otros trastornos de ansiedad
Bloqueo de 3 receptores de serotonina: 5HT2A, 5HT2C, 5HT3.
Bloqueo de los receptores de histamina H1.
No bloquea a ningn transportador monoaminrgico.
Mecanismo de accin: Acta en la sinapsis serotoninrgica. Cuando se bloquean los
heterorreceptores 2 presinpticos se libera serotonina, pero esta se dirige al receptor 5HT1A
debido a que las acciones de 5HT en los receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 estn bloqueadas
Receptores
5HT1A

Qu pasa si se excita?
Efecto ansioltico
Efecto antidepresivo

Qu pasa si lo bloqueamos?
No se describe
Bloqueo de:

5HT2A

No se describe

5HT2C

No se describe

5HT3
No se describe
H1

No se describe

Ansiedad
Disfuncin sexual
Restablecimiento del sueo
(entras en estado de sedacin)
Bloqueo de Ansiedad (efecto
ansioltico)
Ganancia de peso
Bloqueo de:
Problemas gastrointestinales
Nuseas
Efecto ansioltico
Sedacin
Ganancia de peso

Puede ver incrementada su eficacia debido a su mecanismo de accin dual (pisa el acelerador y a
la vez corta el cable del freno), especialmente en combinacin con otros antidepresivos que
bloquean la recaptacin de serotonina y/o de norepinefrina.

-Otros frmacos que poseen propiedades antagonistas 2 que se comercializan como antidepresivos:
Mianserina: se comercializa en todo el mundo menos en EEUU. Mitiga los efectos del aumento
de la neurotransmisin serotoninrgica, de modo que incrementa predominantemente la
neurotransmisin noradrenrgica, pero con las propiedades antagonistas 5HT2A, 5HT2C, 5HT3
y H1 asociadas.
Setipilena: se comercializa en Japn
Yohimbina: sus propiedades antagonistas 1 mitigan las acciones promonoaminrgicas.
-Antagonistas 2 selectivos: Idazoxan y fluparoxan, pero an no han demostrado poseer una eficacia
antidepresiva slida y adems no siempre son bien tolerados debido a que pueden provocar pnico,
ansiedad, y erecciones prolongadas en los hombres.

~5~

Frmacos de accin dual: antagonistas de la serotonina-2 e inhibidores de la recaptacin de

serotonina
Bloqueo de:
Receptores de serotonina2A (5HT2A)
Recaptacin de serotonina
Frmacos:
Tricclicos: Amitriptilina, nortriptilina, doxepina y especialmente amoxapina
Fenilpiperacinas: son ms selectivos que los antidepresivos tricclicos y cuya accin
farmacolgica ms potente es la de bloquear los receptores de serotonina 2.
Esta clase incluye a los agentes nefazodona y trazodona. Ambos:
o Bloquean la recaptacin de serotonina, aunque de una manera menos potente que los
antidepresivos tricclicos o que los ISRS.
o Accin dual
o El mecanismo farmacolgico proviene de una combinacin de un potente antagonismo de
los receptores de serotonina 2A junto con un bloqueo, menos potente, de la recaptacin de
serotonina  Se les califica separadamente como antagonistas de la serotonina 2A /
inhibidores de la recaptacin (ASIR)
 Qu diferencias existen entre los ASIR y otras clases de antidepresivos? La mayor
diferencia es que los ASIR son predominantemente antagonistas 5HT2A.
Nefazodona:
Miembro prototpico del grupo ASIR de antidepresivos
Potente antagonista 5HT2A, con acciones secundarias como inhibidor de la recaptacin de
serotonina y norepinefrina.
Dbil propiedad de bloqueo de los receptores 1: las consecuencias clnicas generalmente no son
importantes, debido quizs a que su inhibicin de la recaptacin de norepinefrina reduce esta
accin in vivo.
Carece tericamente del potencial de causar las disfunciones sexuales, insomnio y ansiedad
asociados a los ISRS porque posee un antagonismo 5HT2A que evita dichos efectos. Los ISRS
slo inhiben la recaptacin de 5HT pero no bloquean al receptor 5HT2A.
Puede ser til en el trastorno de pnico, en el trastorno de estrs postraumtico y el trastorno de
ansiedad generalizada
Mecanismo de accin: Acta tanto presinpticamente como postsinpticamente:
o Acciones presinpticas: Porcin del inhibidor de la recaptacin de serotonina (IRS) se
inserta en la bomba de recaptacin de serotonina, bloquendola.
o Acciones postsinpticas: Porcin del antagonista del receptor de serotonina 2A se inserta
en el receptor de serotonina 2A (5HT2A), bloquendolo. Bloquear las acciones
serotoninrgicas en los receptores 5HT2A puede reducir los efectos secundarios mediados
por la estimulacin de los receptores 5HT2A cuando el IRS acta para incrementar la
serotonina en todos los subtipos de receptores.
Curiosidad!! Este lo encontr por internet: En marzo de 2003 (La edicin de libro que estudiamos
es del 2002) en Espaa el Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano reevalu la relacin
beneficio/riesgo de nefazodona como consecuencia de las reacciones adversas, raras pero graves, de
hepatotoxicidad notificadas al Sistema Espaol de Farmacovigilancia y a otros sistemas internacionales de
farmacovigilancia. La conclusin final del Comit ha sido que nefazodona presenta un mayor riesgo de
producir hepatotoxidad respecto a las alternativas teraputicas para el tratamiento de la depresin,
presentando una relacin beneficio/riesgo desfavorablePues vaya gracia pobre gente con la que se
descubren estos riesgos, creo que antes de sacar algo al mercado hay que ver qu se mete 

~6~

Trazodona:
Primer miembro del grupo ASIR de antidepresivos.
Mecanismos de accin:
o Potente antagonista 5HT2A, con acciones secundarias como inhibidor de la recaptacin de
serotonina (pero no de norepinefrina!).
o Bloqueo de los receptores 1
o Propiedades antihistamnicas H1: quizs por esto es extremadamente sedante. Por ello, su
uso como antidepresivo tiende a ser limitado.
Est bien establecido como un excelente hipntico que no origina dependencia, aunque en realidad
nunca se ha comercializado para esta indicacin (por qu si es tan fantstico no se comercializa con
esta indicacin? causas? efectos secundarios, rivalidad de empresas farmacolgicas, prdidas econmicas
yo prefiero ni saber que hay detrs bufff! seguro que con ms de un medicamente hay una historia
interesante detrs).
Sus dosis sedantes son generalmente inferiores a sus dosis antidepresivas eficaces.
Se utiliza principalmente como complemento de los antidepresivos debido a que no slo aumenta la
tolerabilidad de los ISRS al bloquear sus efectos secundarios asociados a la estimulacin de los
receptores 5HT2A sino que tambin puede potenciar la eficacia teraputica de los ISRS, quiz
explotando la sinergia de bloquear los receptores 5HT2A al tiempo que se estimula los receptores
5HT1A (se explica ms adelante).
Efectos secundarios. Priapismo: Erecciones prolongadas en hombres, habitualmente dolorosas, que
se puede tratar inyectando en el pene agonistas adrenrgicos para revertir dicho efecto
secundario e impedir el dao vascular en el pene.
Formulacin de liberacin prolongada: se halla en fase de ensayo clnico (aunque he visto por internet
que ya se comercializa). Permitira su administracin una vez al da y posiblemente tambin
reduzca sus efectos secundarios.
Sinergia entre la estimulacin 5HT1 y el antagonismo 5HT2A:
Estimulacin de los recepotres 5HT2A por la serotonina:
Normalmente, la estimulacin de los receptores 5HT2A mitiga la estimulacin de los receptores
5HT1A.
Nivel de expresin gnica: la expresin por estimulacin slo de los receptores 5HT1A se opone la
estimulacin simultnea de los receptores 5HT2A. Es decir, las consecuencias moleculares de la
estimulacin del receptor 5HT2A conjuntamente con la estimulacin del receptor 5HT1A
consisten en la reduccin de la expresin gnica de la estimulacin nica de de 5HT1A. Por tanto,
la activacin simultnea de 5HT2A por la serotonina alterar las consecuencias de la activacin
de los receptores 5HT1A de manera negativa y reducir la expresin gnica de los receptores
5HT1A cuando acten solos.

La sinergia entre estos dos mecanismos sugiere que a veces 2 mecanismos antidepresivos pueden
ser mejor que 1.
Si los receptores 5HT2A son bloqueados en lugar de estimulados:
Se pierde la normal influencia inhibidora sobre la estimulacin del receptor 5HT1A. Esto puede
reforzar indirectamente los efectos de la estimulacin de los receptores 5HT1A, dado que sta ya
no resulta mitigada por la estimulacin de los receptores 5HT2A.
Nivel de expresin gnica: Incremento de la expresin gnica (ARNm) del receptor 5HT1A, en
proporciones muchsimo ms grandes que si considersemos la activacin gnica nica de un
5HT1A, es decir, la expresin gnica es mayor si a la vez se bloquea el receptor 5HT2A a que si el
receptor 5HT1A estuviera solo en la neurona (para ms detalle mirar los grficos del libro pg284 hasta 289).
Se explota el antagonismo natural entre los receptores 5HT1A y los receptores 5HT2A
aumentando la serotonina a travs del bloqueo de la recaptacin y al mismo tiempo bloquendolo
de las acciones en los receptores 5HT2A.

~7~

Figura 5.1:
La 1 figura de la izquierda representa las consecuencias moleculares de la estimulacin nica de 5HT1A, dan como
resultado cierta cantidad de expresin gnica correspondiente a las acciones farmacolgicas. En la 2 figura a la
derecha se representa la estimulacin de 5HT1A y del receptor 5HT2A lo que da lugar a la reduccin de la
expresin gnica de la estimulacin de 5HT1A. En la 3 figura se representa las consecuencias moleculares de la
desinhibicin del receptor 5HT1A mediante el bloqueo del receptor 5HT2A, con lo que hay un gran incremento de
la expresin gnica.

Nuevos antidepresivos en fase de desarrollo:

En la actualidad, lo que se necesita es un antidepresivo que inicie su accin antes de las 2-8 semanas y que
resulte eficaz en ms de 2 de cada 3 pacientes. Tal eficacia debera ser slida, causando la remisin, no
slo la respuesta, y manteniendo dicha remisin durante perodos ms largos de tiempo y en una mayor
proporcin de pacientes que los antidepresivos actuales.
Moduladores monoaminrgicos
Agonistas :
Receptores adrenrgicos pueden ser rpidamente regulados a la baja mediante estos agonistas.
Agonistas 1 o 2:
o Hasta la fecha no ha sido posible identificar alguno que penetre bien en el cerebro pero que
no sean cardiotxicos.

~8~

o Ms seguros, quizs como agonistas parciales, puede optimizar las propiedades

farmacolgicas.
Agonistas 3 como el SR58611 muestran eficacia preclnica como antidepresivos y se hallan en
fase de ensayo clnico preliminar.

Sistemas de segundo mensajero:

Tericamente puede lograrse potenciar la funcin adrenrgica en un lugar distal al de la
ocupacin del receptor, tomando como diana bien las protenas G, bien el enzima adenil ciclasa.
Ambos tipos de agentes se encuentran en fase de desarrollo.
Rolipram: parece prometedor como antidepresivo que bloquea la destruccin del segundo
mensajero adenosn monofosfato cclico (AMPc).
Agentes mimticos (El mimetismo es una habilidad que ciertos seres vivos poseen para asemejarse a otros
seres de su entorno (con los que no guarda relacin) y a su propio entorno para obtener alguna ventaja
funcional.) del litio que actan sobre las protenas G del receptor monoaminrgico o sobre los
enzimas que regulan los sistemas de segundo mensajero.
Agonistas, agonistas parciales y antagonistas de 5HT1A:
Agonistas: aunque se han probado extensamente muchos agonistas 5HT1A en ensayos clnicos,
ninguno de ellos se ha comercializado como antidepresivo, y slo uno se ha aprobado como
ansioltico generalizado.
Varios agonistas y agonistas parciales 5HT1A se han excluido del desarrollo clnico, pero otros
todava sobreviven en la investigacin clnica
Antagonistas: podra ser un antidepresivo de inicio rpido debido a la inmediata desinhibicin de la
neurona serotoninrgica. Esto se ha demostrado preclnicamente, pero ningn antagonista
5HT1A ha superado las pruebas clnicas de la depresin.
Inhibicin de la recaptacin de serotonina y dopamina:
Los bloqueadores duales de la recaptacin tanto de la serotonina como de la dopamina se hallan en
fase de ensayo clnico.
Aunque el ISRS sertralina presenta cierta inhibicin de la recaptacin de dopamina adems de la
inhibicin, ms potente, de la recaptacin de serotonina, la minaprina y la bazinaprina tienen
acciones dompaminrgicas ms potentes y, en consecuencia, son agentes duales
serotoninrgicos/dopaminrgicos.
Antagonistas 5HT1D: Tericamente, un antagonista 5HT1D debera desinhibir rpidamente la neurona
serotoninrgica y, por tanto, ser un antidepresivo de inicio rpido
Antagonistas neuroquinrgicos
Se sugiere que los antagonistas neuroquininrgicos, especialmente los antagonistas NQ1 (es decir, los
antagonistas de la sustancia P), pueden ser los nuevos antidepresivos.
Nuevos mecanismos neurotransmisores
Nuevos antidepresivos en fase de ensayo clnico se dirigen hacia sistemas de neurotransmisores distintos,
incluyendo receptores sigma, pptidos como la neurotensina o la colecistoquinina, y sistemas endgenos
de refuerzo como la anandamida.
Plantas medicinales
Se estn realizando diversos ensayos clnicos vlidos de alto nivel para ver si determinadas plantas
medicinales demuestran ser antidepresivas cuando se les somete al mismo examen por el que debe pasar
cualquier frmaco antes de ser comercializado como antidepresivo.
Destaca el hipericn (o hierba de San Juan):
Se estn utilizando ampliamente en todo el mundo, aunque nunca se ha demostrado sus cualidades
antidepresivas

~9~

Sin embargo actualmente no se recomienda tomar esta planta durante el embarazo. Hay un
estudio que sugiere que afecta negativamente a la fertilidad tanto en hombres como en mujeres.
Adems, existen ciertas evidencias de mutacin gentica en las clulas de esperma, lo que
posiblemente incremente los riesgos para el feto en desarrollo.
Frmacos estabilizadores del estado de nimo:

Litio, el estabilizador del estado de nimo clsico

Mecanismo de accin: No se conoce muy bien, pero se cree que implica la modificacin de los sistemas de
segundo mensajero, hay varias hiptesis:
1. El litio altera las protenas G y su capacidad para transducir seales dentro de la clula una vez
que el receptor del neurotransmisor es ocupado por este ltimo.
2. El litio altera los enzimas que interactan con el sistema de segundo mensajero, como el inositol
monofosfatasa, u otros.

Tratamiento para:
Episodios agudos de mana e hipomana. Primer agente psicotrpico en el que se demostr la
capacidad de prevenir episodios recurrentes de la enfermedad.
Episodios de depresin en pacientes con trastorno bipolar.
Ciclos rpidos o episodios mixtos. No es muy efectivo
Eficacia: slo en el 40-50% de los pacientes.
Tolerancia: Muchos pacientes no pueden tolerarlo debido a sus numerosos efectos secundarios incluyendo:
Sntomas gastrointestinales: dispepsia, nuseas, vmitos y diarrea
Ganancia de peso
Prdida del cabello
Acn
Temblores
Sedacin
Disminucin de la cognicin
Incoordinacin
A largo plazo: efectos adversos de la tiroides y el rin
Requiere el control de sus niveles en plasma
Los frmacos anticonvulsivos como estabilizadores del estado de nimo

~ 10 ~

Existe la teora que las convulsiones pueden suscitar nuevas convulsiones.

Frmacos anticonvulsivos usados para tratar el trastorno bipolar:
Actualmente slo el cido valproico est aprobado para esta indicacin.
cido valproico
Carbamacepina
Lamotrigina
Gabapentina
Topiramato
Mecanismos de accin:
Cuestiones generales:
En la membrana celular en los canales inicos, los agentes anticonvulsivos parecen actuar, incluyendo
los canales de sodio, de potasio y de calcio.
o Al interferir con los movimientos del sodio a travs, por ejemplo, de los canales de sodio
activados por voltaje, varios agentes anticonvulsivos causan un bloqueo dependiente del
uso de la afluencia de sodio. Es decir, cuando se utilizan los canales de sodio durante la
actividad neuronal como en el caso de las convulsiones, los frmacos anticonvulsivos
pueden prolongar su inactivacin, proporcionando as una accin anticonvulsiva. Se ignora
todava si este mecanismo es tambin, o no, la causa de los efectos estabilizadores del
estado de nimo de los agentes anticonvulsivos.
o Cuando se inactivan los canales inicos, ello puede producir cambios tanto en la
neurotransmisin excitadora como en la inhibidora:
El glutamato es el neurotransmisor excitador universal, mientras que el cido gammaaminobutrico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor universal.
Los anticonvulsivos:
 Potencian la neurotransmisin inhibidora: Parecen modular los efectos del
neurotransmisor inhibidor del GABA aumentando su sntesis, aumentando su
liberacin, inhibiendo su descomposicin, reduciendo su recaptacin en las
neuronas gabrgicas o aumentando sus efectos en los receptores GABA.


Reducen la neurotransmisin excitadora: Pueden reducir la liberacin de glutamato.

o Otras acciones: inhibicin del enzima carbnico-anhidrasa, modulacin negativa de la

actividad de los canales de calcio y acciones en los sistemas de segundo mensajero,
incluyendo la inhibicin de la fosfoquinasa C.
cido valproico(o valproato sdico o valproato):
Sigue estando poco claro:
o El mecanismo de accin exacto todava es desconocido. Incluso es posible que tengan
mltiples mecanismos de accin.
o Su relacin con los efectos anticonvulsivos, efectos antimanacos y estabilizadores del
estado de nimo.
Mecanismo de accin:
o Inhibir la funcin de los canales de sodio y/o calcio, y quizs de ese modo, estimular la
accin inhibidora del GABA
o Reducir la accin excitadora del glutamato.
Depakote: es una formulacin farmacutica nica y patentada del valproato, reduce los efectos
secundarios gastrointestinales, est aprobada para la fase aguda del transtorno bipolar. Tambin
se suele utilizar para el tratamiento a largo plazo, aunque sus efectos profilcticos no han sido
establecidos.
Se utiliza frecuentemente como tratamiento de primera lnea para los trastornos bipolares, y
tambin en combinacin con litio, en los pacientes refractarios (es decir que no responden bien al

~ 11 ~

tratamiento) a la monoterapia con litio, y especialmente, en los pacientes con ciclos rpidos y
episodios mixtos.
La ingestin oral puede producir una rpida estabilizacin, y se deben controlar los niveles
plasmticos para mantener los niveles del frmaco dentro de los lmites teraputicos.
Efectos secundarios: prdida de cabello, ganancia de peso, sedacin, produce defectos en el tubo
neural del feto en desarrollo, trastornos menstruales, ovarios poliqusticos, hiperandrogenismo (Se
habla de hiperandrogenismo para aquellas circunstancias en las que la accin biolgica de los andrgenos est
aumentada), obesidad, resistencia a la insulina.

Carbamacepina:
Fue el primer agente anticonvulsivo que mostr ser efectivo en la fase manaca del trastorno
bipolar. Algunas autoridades reguladoras no la han aprobado para dicho uso.
Sigue estando poco claro:
o La relacin a sus efectos anticonvulsivos como en lo relativo a sus efectos antimanacos y
estabilizadores del estado de nimo.
o Mecanismos de accin. Hiptesis:
 Es posible que tengan mltiples mecanismos de accin
 Mecanismo consiste en estimular la funcin GABA, quizs en parte mediante
acciones en los canales de sodio y/o de potasio
o Su eficacia porque todava no est muy documentada
Efectos secundarios: sedacin, anormalidades hematolgicas
No est tan bien aceptado para su uso como tratamiento de primera lnea en los trastornos
afectivos como el litio o el valproato.
Lamotrigina:
Est aprobada como anticonvulsionante, pero no como estabilizador del estado de nimo.
Mecanismos de accin: Se postula que
o inhibe los canales de sodio
o inhibe la liberacin de glutamato.
Utilidad: Numerosos informes sugieren que puede estabilizar los episodios manacos bipolares y
mixtos. Tambin puede resultar til para los episodios depresivos de este trastorno.
Actualmente se estn realizando nuevas pruebas de la eficacia y seguridad para los trastornos
afectivos.
Gabapentina:
Fue sintetizado como anlogo del GABA, pero result que no modula directamente al receptor
GABA.
Es posible que interacte con el transportador GABA e incremente los niveles de esta sustancia.
Tambin reduce los niveles de glutamato.
Est aprobado como frmaco anticonvulsivo, y originariamente se observ que mejoraba el estado
de nimo y la calidad de vida en los pacientes con trastorno convulsivo. Numerosos estudios
sugieren que resulta eficaz en la fase manaca del trastorno bipolar, y en la actualidad se est
evaluando clnicamente como estabilizador del estado de nimo.
Topiramato:
Aprobado como anticonvulsivo y en fase de ensayo clnico como estabilizador del estado de nimo.
Mecanismo de accin:
o potencia la funcin GABA
o reduce la funcin glutamato
o Interfiriendo tanto en los canales de sodio como en los de calcio.
o Dbil inhibidor de la carbnico-anhidrasa
Las acciones estabilizadoras del estado de nimo se pueden dar a dosis ms bajas que sus acciones
anticonvulsivas.
Efecto secundario: prdida de peso en algunos pacientes (efecto raro porque los estabilizadores de
nimo generalmente provocan ganancia de peso).

~ 12 ~

Otros estabilizadores del estado de nimo

Benzodiacepinas.
Uso para:
Anticonvulsivo (especialmente el diazepam (un nombre comercial muy conocido es el Valium)
intravenoso y clonazepam oral)
Sedante.
Trastornos afectivos, especialmente como tratamiento complementario para la agitacin y la
conducta psictica durante la fase de mana aguda.
Trastornos de ansiedad
Trastornos del sueo
Antipsicticos (o neurolpticos):
Tpicos (Clsicos):
o Desempean un papel muy importante en el tratamiento de la agitacin y la psicosis
manacas.
Atpicos (Nuevos):
o Han ido sustituyendo a los clsicos
o Son un complemento al tratamiento de los trastornos bipolares.
o Mejoran el estado de nimo de la esquizofrenia
o Actualmente estn siendo ms ampliamente utilizados para tratar la fase manaca del
trastorno bipolar y se est estudiando su papel en la mejora del trastorno bipolar a largo
plazo.
Combinaciones de frmaco para los pacientes resistentes al tratamiento: polifarmacia racional
Ojo! No memorizar de forma exhaustiva los diferentes combinados de frmacos antidepresivos
que se resumen en los grficos (combinados unipolares: figs. 7.30 y
7.44; combinados bipolares: fig. 7.35; combinados adrenrgicos: fig. 7.38; y combinados
serotoninrgicos: fig. 7.37 del libro; yo en los apuntes los incluyo por si alguien tiene inters). No
obstante, s es preciso saber cules son los tratamientos de primera, segunda y tercera lnea en
cada uno de los tratamientos combinados recomendados especficamente en los trastornos de
depresin unipolar y bipolar; as como los tratamientos potenciadores en casos resistentes a los
antidepresivos convencionales de uso comn.
Hay muchos tratamientos para la depresin. Tabla para recordar todo lo anterior dado (con tanto nombre
te puedes hacer un lio!):
Abreviatura
IRN selectivos

Accin del frmaco

Inhibidores selectivos de la recaptacin de
norepinefrina
Agonistas del receptor de serotonina 1A

Agentes 5HT1A

Psicoterapia interpersonal
Antagonistas de la serotonina /inhibidores de la
recaptacin de serotonina
Hormona tiroidea o estrgenos
Terapia electroconvulsiva
Agonistas dopaminrgicos
Estimulantes dopaminrgicos
Litio y otros estabilizadores del estado de nimo

~ 13 ~

PTI
ASIR= 5Ht2A+IRS
HT
TEC
DA/estimulantes
Li /-

Inhibidores selectivos de la recaptacin de

serotonina
Antidepresivos tricclicos
Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina y
dopamina
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Inhibidores de la recaptacin de serotonina y
norepinefrina
Terapia cognitiva
Antagonistas 2

ISRS
ATC
IRND= IRN+IRD
IMAO
IRSN
-

Casos en que paciente es resistente al tratamiento, se sigue un procedimiento estndar, pasos a seguir:
1) Monoterapias antidepresivas, es decir usan un solo frmaco, un nico agente denominado agente
de primera lnea.
2) Si los agentes nicos que actan mediante un solo mecanismo neurotransmisor fracasan, entonces
puede resultar efectivos los agentes nicos que actan mediante mltiples mecanismos de
neurotransmisores
Hay ms de 24 agentes que actan mediante 8 mecanismos farmacolgicos distintos:
Tipo de accin
Accin sobre el neurotransmisor:
nica

Los 5 ISRS
IRN selectivo (reboxetina)
ASIR (nefazodona)
IRND (bupropin)
ATC
IMAO
IRSN dual(venlafaxina)
Antagonista 2 (mirtazapina)

No 5HT+NE
Dual
5HT+NE

3) Qu se hace si los pacientes no responden a varias monoterapias antidepresivas distintas? Se ampla el

tratamiento con un segundo agente. Los 3 agentes potenciadores ms estudiados son el litio, la
hormono tiroidea y la buspirona.
El litio y los estabilizadores del estado de nimo como agentes potenciadores
Depresin unipolar:
Litio:
o Es el agente potenciador clsico para la depresin unipolar resistente al tratamiento de
primera lnea con antidepresivos.
o Puede potenciar las acciones antidepresivas de los antidepresivos de primera lnea
actuando sinrgicamente sobre los sistemas de segundo mensajero.
Anticonvulsivos:
o Pueden incrementar una respuesta insuficiente al tratamiento con antidepresivos de
primera lnea (Nota aclaratoria por un profesor de la UNED: Si la respuesta fuera suficiente con
el tratamiento con antidepresivos de primera lnea, no sera necesario incrementar mas la respuesta
con un anticonvulsivo)
Depresin bipolar:
El litio y los frmacos anticonvulsivos se utilizan en combinacin con antidepresivos; sin embargo en este
trastorno los estabilizadores del estado de nimo constituyen el tratamiento de primera lnea, y los
antidepresivos se administran nicamente para incrementar una respuesta insuficiente a un estabilizador
del estado de nimo, y no al revs
La hormona tiroidea como agente potenciador

~ 14 ~

La enfermedad tiroidea suele estar asociada a la depresin:

Especialmente en las mujeres
Tratar las anormalidades del tiroides tambin puede revertir la depresin, especialmente con el
tratamiento de reposicin de la hormona tiroidea (T3, T4)
Administrar hormona tiroidea suplementaria a los pacientes deprimidos que no responden a los
antidepresivos de primera lnea, aun cuando no presenten un hipotiroidismo manifiesto, puede
potenciar la respuesta antidepresiva a los antidepresivos de primera lnea.
Se administra comnmente a los pacientes bipolares resistentes a los estabilizadores del estado de
nimo, en especial a aquellos con ciclos rpidos.
La buspirona, el agente potenciador de la serotonina 1 A
Agonista parcial de la serotonina 1A.
-Principal uso se da en el trastorno de ansiedad generalizada y como agente potenciador en la depresin
resistente al tratamiento.
-Mecanismo de accin:
ISRS:
Interrupcin de las acciones teraputicas de los ISRS en algunos pacientes: Los ISRS actan directamente
incrementando los niveles sinpticos de la 5HT previamente liberada. Si la 5HT se agota, su
liberacin se interrumpe, y los ISRS no tienen efecto alguno. Tericamente habr una
desensibilizacin insuficiente de los autorreceptores 5HT1A somatodendrticos.
Acciones dependen totalmente de la liberacin endgena de serotonina
Buspirona:
No depende de los niveles de serotonina debido a que ejerce acciones directas en los receptores
5HT1A.
Accin potenciadora de los ISRS:
o Aadir buspirona enlentece el flujo de impulsos neuronales
la serotonina se repone. Si la
liberacin de 5HT bsicamente se desactiva durante un tiempo de modo que la neurona
conserve toda la 5HT que sintetiza, esto puede permitir la reposicin de los depsitos de
5HT
o Desensibilizar directamente los autorreceptores somatodendrcos de 5HT1A.
Actuacin sinrgica buspirona-ISRS:
En medida que la buspirona es un agonista parcial, y por tanto, bloquea parcialmente los
autorreceptores 5HT1A, puede actuar an con mayor rapidez que un ISRS.
El bloqueo de los receptores los desinhibe inmediatamente, mientras que su estimulacin provoca
una desinhibicin debido al tiempo que necesitan para desensibilizarse.
El pindolol, otro agente potenciador de la serotonina 1 A.
Mecanismos de accin:
Bloqueador -adrenrgico
Antagonista y a la vez agonista muy parcial de los receptores 5HT1A.
Puede desinhibir inmediatamente las neuronas serotoninrgicas, lo que ha hecho pensar que
podra ser un antidepresivo de inicio rpido o un agente potenciador. Se ha sugerido por algunos
investigadores que la potenciacin del pindolol puede acelerar el inicio de la accin de los ISRS o
puede incrementar una respuesta insuficiente a los ISRS
Combinaciones IMAO/ATC
Consiste en combinar con gran cautela un ATC con IMAO. Teniendo en cuenta sus peligros potenciales:
episodios hipertensivos sbitos, hipotensin ortosttica, interacciones farmacolgicas y dietticas,
obesidad; adems de la amplia variedad de otras combinaciones antidepresivas de las que hoy se dispone,
esta combinacin raramente es necesaria o est justificada.

~ 15 ~

Los estrgenos y las hormonas reproductoras como agentes potenciadores antidepresivos

Terapia de combinacin de hormonas:
Antidepresivo (de primera lnea, especialmente un ISRS) + Terapia de reemplazo de estrgenos en mujeres

Se usa en mujeres refractarias al tratamiento con monoterapias antidepresivas :

o perimenopusicas: Describe el perodo en la vida de una mujer cuando los perodos
menstruales se vuelven irregulares en la medida en que se acerca la menopausia. Por lo
general, este perodo comienza de 3 a 5 aos antes de la menopausia y habitualmente se
caracteriza por muchos de los sntomas de menopausia, tales como sofocos, cambios en el
estado de nimo, sudores nocturnos, sequedad vaginal, problemas para concentrarse y
esterilidad.
o postmenopusicas
Hay pocos ensayos clnicos controlados que proporcionen alguna directriz acerca de cmo
combinar estrgenos con antidepresivos. Numerosos informes de casos y ancdotas de la prctica
clnica demuestran que algunas mujeres:
o Responden a los estrgenos pero no responden a los antidepresivos
o Responden a la combinacin de estrgenos ms antidepresivos
o Responden a la combinacin de estrgenos ms antidepresivos pero no responden a los
antidepresivos solos
Mecanismo de accin:
o El estrgeno es en s mismo un activador directo de la transcripcin, es posible que acte
sinrgicamente en el nivel genmico con la transcripcin activada por los ISRS para
producir un resultado molecular mayor (actuacin sinrgica) del que pueden producir los
ISRS por s solos.

Otros usos del planteamiento de la hormono reproductora:

Evitar el uso cclico de estrgenos/progestinas, eliminar progestinas, aadir testoterona o aadir
dihidroepiandrosterona (DHEA)
Combinaciones Insomnio/Ansiedad
Insomnio:
Es una condicin comn comrbida con la depresin
Frecuentemente empeora con los antidepresivos, en particular con los ISRS.
Cuando persiste con frecuencia es necesario utilizar
Un sedante-hipntico concomitante
o Especialmente una no-benzodiacepina de accin breve e inicio rpido (zaleplon o zolpidem,
visto en el tema siguiente).
o A veces una benzodiacepina hipntica sedante (triazolam o temazepam, visto en el tema
siguiente)
Si la ansiedad persiste durante el da y no se puede tratar de otro modo, puede ser necesario aadir
una benzodiacepina ansioltica (alprazolam o clonazempam, visto en el tema siguiente)
El uso de sedantes-hipnticos y de ansiolticos se debera reducir a menor tiempo posible.
Un planteamiento racional de las combinaciones de antidepresivos con otros antidepresivos
Esquemas actuales de atencin de pacientes:
Los modernos psicofarmaclogos (supongo que ser refiere a los psiclogos que pueden recetar frmacos, aqu en
Espaa no tenemos esa competencia pero por ejemplo en Estados Unidos s)/psiquiatras tratan casi

~ 16 ~

exclusivamente a los pacientes resistentes a los tratamientos convencionales, ya que los casos ms
sencillos son tratados (con un menor coste econmico) por los profesionales de atencin primaria,
mientras que los casos ms difciles se remiten a los especialistas.
Estructura de los tratamientos para (Ojo importante saber estas dos tablas!):
Depresin unipolar (es decir sin mana). Se sigue por pasos, en caso de que un paso no funcione se
refuerza por el siguiente:
1.
2.
3.
4.
5.

Se aplica monoterapia: ISRS, bupoprion, venlafaxina, mirtazapina, nefazodona, reboxetina

Potenciacin de primera lnea: Litio, Hormona tiroidea, Buspirona (pindolol)
Potenciacin de segunda lnea: DA, E2 (estrgeno), Benzodiacepina, trazodona/hipnticos
Monoterapia de segunda lnea: ATC, IMAO
Combinaciones de antidepresivos: dos frmacos con antidepresivos distintos. Se debe utilizar
cuando las dems estrategias han fracasado.

Depresin bipolar: El tratamiento combinado con 2 o ms medicaciones psicotrpicas constituye la

norma, antes que la excepcin en los trastornos bipolares.
1. Monoterapia de primera lnea: Es mejor probar primero la monoterapia utilizando
Estabilizadores del estado de nimo: litio o cido valproico.
2. Monoterapia de segunda lnea: Antipsicticos atpicos

Se usa cuando los pacientes no se estabilizan en la fase manaca aguda con los tratamientos de primera
lnea. Los antipsicticos atpicos se estn convirtiendo incluso en tratamientos de primera lnea para la
fase manaca del trastorno bipolar.

3. Monoterapia de tercera lnea: Anticonvulsivos

Se usa cuando el estabilizador de nimo de primera lnea o los antipsicticos atpicos de segunda lnea
no logran controlar suficientemente los sntomas.
4. Tratamiento en la situacin (fase) aguda, cuando todo lo anterior no ha sido efectivo, para:

a. Fase manaca combinado atpico: estabilizador del estado de nimo+ Antipsictico

atpico.
b. Pacientes agitados arma de asalto venzo: estabilizador estado de nimo+
benzodiacepina. Usado para los grados menores de agitacin
c. Pacientes fuera de control combinado arma nuclear neurolpticos: estabilizador estado
de nimo+ neurolptico. Usado para pacientes ms perturbados o fuera de control. Deben
limitarse a la fase aguda y ser usados con moderacin.
5. Tratamiento de mantenimiento:
Combinacin de frmacos
a. Combinado estabilizador del estado de nimo: 2 o + estabilizadores de nimo
b. Combinado antidepresivo: Estabilizador del estado de nimo o antipsictico atpico (o
ambos )+ Antidepresivo
Se utilizan con cautela en caso de depresin. Pueden causar mana, hipomana, estados de
ciclos rpidos o estados mixtos de mana y depresin. Se usan porque a veces los
estabilizadores del estado de nimo no evitan la depresin. Los antidepresivos entonces se
relegan a agentes de tercera lnea en el trastorno bipolar, despus del litio o los
estabilizadores de nimo anticonvulsivos y los antipsicticos atpicos.
c. Combinado atpico
d. Estabilizador del estado de nimo y/o antipsictico atpico + una benzodiacepina
e. Estabilizador del estado de nimo + hormono tiroidea
f. Estabilizador del estado de nimo y/o antipsictico atpico + antidepresivo

Tratamiento de primera lnea: Anticonvulsivos se consideran excelentes opciones.

Tratamiento de segunda lnea: Antipsicticos atpicos constituyen claras opciones cuando uno
o ms estabilizadores del estado de nimo, solos o en combinacin, no resultan suficientes.

~ 17 ~

Actualmente, se estn convirtiendo en opciones de primera lnea para el mantenimiento.

Diagnstico de la resistencia al tratamiento. Cosas que se deben realizar antes de establecer una
resistencia al tratamiento en la depresin:
Es necesario repasar cuidadosamente la historia del tratamiento para descartar una intolerancia a
la medicacin disfrazada de resistencia a la medicacin (por ejemplo, que se hayan probado muchas
medicaciones, pero se hayan realizado pocas pruebas adecuadas utilizando dosis plenas durante 4 a
8 semanas). La solucin de la intolerancia a la medicacin puede ser la potenciacin con un
antidepresivo que elimine los efectos secundarios del antidepresivo que no se tolera.
Tener cuidado en diagnosticar errneamente una depresin unipolar resistente, cuando el paciente
en realidad es bipolar. Es decir, un paciente aparentemente unipolar con agitacin inducida por los
frmacos puede ser en realidad un paciente bipolar con ciclos rpidos inducidos por antidepresivos
o mana mixta de un trastorno bipolar no reconocido. Esta situacin normalmente se exacerbar
cuando se combinen dos antidepresivos. La solucin a este problema puede ser, de hecho,
interrumpir los antidepresivos y optimizar el tratamiento con estabilizadores del estado de nimo
y antipsicticos atpicos antes de usar un agente antidepresivo.
Principios de las combinaciones de antidepresivos:
1. Combinar mecanismos no slo frmacos. Lo importante es que se combinen los mecanismos
farmacolgicos. Algunos frmacos tienen un mecanismo principal; otros, mecanismos mltiples.
2. Favorecer la mala matemtica (es decir que no se cumplan las propiedades de suma matemtica).
a. Una mezcla fructfera de mecanismos farmacolgicos produce la sinergia farmacolgica de
las acciones teraputicas de los antidepresivos (ejemplo 1+1=10)
b. Conocer el mecanismo de los efectos secundarios de los antidepresivos puede llevar a otras
mezclas fructferas de mecanismos farmacolgicos donde la oposicin a los perfiles de
efectos secundarios puede favorecer la tolerabilidad (ejemplo 1+1=0)
c. Las mezclas de antidepresivos ms inteligentes pueden producir ambas formas de mala
matemtica al mismo tiempo: potenciacin sinrgica de la eficacia junto con la mejora de la
tolerabilidad lograda al eliminar los efectos secundarios mutuos.
3. Aprovechar las sinergias tericamente importantes dentro de los sistemas monoaminrgicos 5HT,
NE e incluso DA. Ojo! Dos acciones farmacolgicas independientes en cualquiera de los sistemas
monoaminrgicos pueden ser sinrgicas.
La sinergia en el sistema serotoninrgico:
Potenciar la neurotransmisin de la serotonina ha demostrado ser til en la depresin resistente al
tratamiento, sino tambin en la resistencia al tratamiento caracterstica de toda la familia de
trastornos del espectro serotoninrgico: trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pnico,
fobia social, trastorno de estrs postraumtico y la bulimia.
Una de las estrategias ms importantes son la sinergia ISRS-antagonistas de la serotonina 2A:
o La combinacin ms comnmente utilizada es ISRS+Trazadona. La trazadona mejora la
agitacin y el insomnio frecuentemente asociado a los ISRS, permite que se adminstren
dosis ms altas de ISRS, y en consecuencia potencian la eficacia de los ISRS no slo en la
depresin, sino tambin en el trastorno obsesivo-compulsivo y en otros trastornos de
ansiedad.
o Ejemplo mejor documentado de la eficacia reforzada es ISRS+Antipsicticos atpicos.
o Combinaciones 5HT2A ms importantes Ojo! No hace falta sabrselo de forma
exhaustiva, figura 7.37 pg.314 del libro:
 ISRS+Trazodona
 Algunos ISRS/venlafaxina a dosis bajas + Nefazodona
 IRSN a dosis bajas+ Trazodona/Nefazodona
 ISRS/venlafaxina+ Antipsicticos atpicos
 ISRS + Mirtazapina

~ 18 ~

La sinergia con la norepinefrina:

Puede ser til no slo en la depresin general, sino tambin en los pacientes que responden slo
parcialmente al tratamiento, sobre todo aquellos que presentan fatiga, apata y retardo cognitivo.
Puede resultar especialmente til para pacientes con depresin retardada o melanclica o para
aquellos que requieren un anidepresivo concomitantemente con un estabilizador del estado de
nimo en la depresin bipolar.
Combinados adrenrgicos. Cmo potenciar la neurotransmisin noradrenrgica ms all de los
niveles que se alcanzan con agentes solos. Ojo! No hace falta sabrselo de forma exhaustiva,
figura 7.38-7.43 pg.315-318 del libro (yo pienso solo lermelos por encima, espero que no toque mucho
de esta parte):
o Bupropin + IRN.
 Aqu las acciones noradrenrgicas del bupropin son doblemente potenciadas por el
IRN (ya sea la reboxetina, que es selectiva, ya sean la desipramina, maprotilena,
nortriptilina o protriptilina, que no son selectivas). La dopamina experimenta una
potenciacin simple debida nicamente al bupropin.
o El bupropin + Estimulante como la d-anfetamina o el metilfenidato.
 El estimulante aadir una doble potenciacin dopaminrgica al bupropin, que por
s solo ya potencia la dopamina. Tambin se da una potenciacin simple de la
norepinefrina por parte del bupropin.
o IRND/IRN+agonista DA/pramipexol
 Las acciones del bupropin en las neuronas dopaminrgicas pueden verse
doblemente potenciadas por un agonista dopaminrgico D2 y D3 de accin directa
como el pramipexol. La norepinefrina tambin experimenta una potenciacin
simple por el bupropin.
o Un IRN + d,l-anfetamina
 La accin del IRN en la NE se ve doblemente potenciada por una mezcla de sales
de anfetamina que contiene tanto la forma l como la forma d de esta sustancia. La lanfetamina causa la liberacin de NE. Adems, la DA experimentar una
potenciacin simple por parte de la d-anfetamina, que causa la liberacin de DA.
La estrategia heroica: potenciar la serotonina y la norepinefria.
En los pacientes ms refractarios puede ser necesario usar las estrategias combinadas tanto
serotoninrgicamente como adrenrgicamente.
Combinados heroicos. Se muestran 13 combinados heroicos de 2 antidepresivos para la depresin
unipolar resistente al tratamiento. Todas las combinaciones se utilizan clnicamente, y han
ayudado a algunos pacientes, aunque no a otros. Ojo! No hace falta sabrselo de forma
exhaustiva, figura 7.44-7.57 pg.319-324 del libro (yo pienso solo lermelos por encima, espero que no
toque mucho de esta parte)
o gasolina para cohetes: altas dosis de venlafaxina + mirtazapina.
 Combinacin terica ms potente (este es el que ms se habla en el libro)
 Esta es una combinacin de antidepresivos que posee un alto grado de sinergia
terica: bloqueo de la recaptacin ms bloqueo alfa 2; recaptacin de serotonina
ms antagonismo 5HT2A; acciones 5HT ms acciones NE. Concretamente, la 5HT
es triplemente potenciada, mediante el bloqueo de la recaptacin, el antagonismo
alfa 2 y el antagonismo 5HT2A; la NE se potencia doblemente, mediante el bloqueo
de la recaptacin ms el antagonismo alfa 2; e incluso es posible que la DA
experimente una cierta potenciacin simple debida al bloqueo de la recaptacin.
o Altas dosis de venlafaxina + un IRND (bupropin)
 Se da una potenciacin simple de la 5HT, una potenciacin doble de la NE y una
potenciacin doble tambin de la DA.
o Altas dosis de venlafaxina + un IRN.

~ 19 ~

o
o

Se da una potenciacin simple de la 5HT, una potenciacin doble de la NE, y

posiblemente, una potenciacin simple de la DA. El IRN puede ser la reboxetina
(que es selectiva) o un ATC no selectivo, como la desipramina, maprotilena,
nortriptilina o protriptilina.
Altas dosis de venlafaxina + un estimulante.
 Aqu se da una potenciacin simple de la 5HT y la NE, y una potenciacin doble de
la DA. Los estimulantes podran incluir d-anfetamina, metilfenidato o
dietilpropin. Tambin se podran incluir agonistas dopaminrgicos de accin
directa como el pramipexol.
Venlafaxina + nefazodona.
 La serotonina experimentar cierta potenciacin doble debida nicamente a la
nefazodona. A cualquier dosis de venlafaxina, la potenciacin de la serotonina se
ver considerablemente incrementada. Este incremento de la accin
serotoninrgica de la nefazodona puede ser reproducido asimismo por los ISRS,
pero el citalopram puede ser mejor tolerado. A altas dosis de venlafaxina no slo se
potenciar la 5HT, sino que la NE, y posiblemente la DA, experimentarn una
potenciacin simple.
Mirtazapina + ISRS.
 Doble desinhibicin de la serotonina debida tanto al bloqueo de la recaptacin como
al antagonismo alfa 2; la NE experimenta tambin una potenciacin simple.
Mirtazapina + IRN.
 Doble desinhibicin de la NE, debida al bloqueo de la recaptacin y al antagonismo
alfa 2. Para este propsito es mejor tolerada la reboxetina con la mirtazapina que
los ATC. La serotonina experimenta tambin una potenciacin simple.
Mirtazapina + IRND (bupropin)
 Aqu se da una potenciacin doble de la NE, y una potenciacin simple de la 5HT y
la DA.
Mirtazapina + estimulante.
 Aqu, tanto la 5HT como la NE y la DA experimentan una potenciacin simple.
Los estimulantes pueden incluir d-anfetamina, metilfenidato, fentermina o
dietilpropin. Tambin se podran incluir agonistas dopaminrgicos de accin
directa como el pramipexol.
ISRS +IRN.
 Potenciacin simple tanto de la 5HT como de la NE. El IRN preferido es la
reboxetina, que es selectiva, puesto que no hay interacciones farmacolgicas. Los
ATC no selectivos que constituyen los IRN preferentes, como la desipramina,
maprotilena, nortriptilina o protriptilina, se pueden combinar si se controlan sus
niveles plasmticos, especialmente cuando el ISRS elegido es la fluoxetina o la
paroxetina.
ISRS + IRND (bupropin).
 Aqu tanto la 5HT como la NE y la DA experimentan una potenciacin simple.
ISRS + estimulante.
 Aqu la 5HT y la DA experimentan una potenciacin simple. Los estimulantes
pueden incluir danfetamina, metilfenidato, fentermina o dietilpropin. El
combinado podra incluir tambin agonistas dopaminrgicos de accin directa como
el pramipexol.
Nefazodona + IRND (bupropin).
 En este caso, la potenciacin doble serotoninrgica debida a la nefazodona se aade
a la potenciacin simple noradrenrgica y dopaminrgica debida al bupropin

~ 20 ~