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BASESMOLECULARESDELCANCER

Durantedcadasloscientficossehandedicadoconinsistenciaabuscarlas
razonesporlasqueunaclulanormalsetransformaencancerosa,peroslo
desdequesehaintroducidolatecnologadelDNArecombinante,seha
podidodisponerdelosinstrumentosadecuadosparaentenderlos
mecanismosdelacarcinognesis.
DesdeeldescubrimientodePeytonRousen1911enrelacinaciertos
sarcomasdepolloproductoresdetumoresalserinoculadosenanimales
sanos,sugiriendoaslaposibleetiologavricadeciertasneoplasias,muchos
aoshanpasadoyloquenosepensabainicialmenteeraquelosvirus
tumoralesproporcionaranunaventanaanuestrogenoma,graciasala
tecnologadelDNArecombinante.
Lastcnicasdebiologamolecularpermitenexaminardirectamenteelpapel
delasalteracionesdelDNAyexplorarlanaturalezadeldaocausado.
Lamultiplicacindelasclulasestcuidadosamentereguladayrespondea
lasnecesidadesespecficasdelorganismo.
J.M.Bishop,premionobeldemedicinaen1989decaEsposiblequelas
clulasnormalescontenganlassemillasdesupropiadestruccinenformade
genescancergenosLosmecanismosqumicosqueparecenllevaralaclula
cancerosaporelcaminoerrneonodifierensustancialmentedelos
mecanismosfuncionalesdelaclulanormal.
Losexquisitoscontrolesqueregulanlamultiplicacincelular,enraras
ocasionessealteran.Sinembargo,cuandoestoocurrelaclulacomienzaa
creceryadividirseenformadescontrolada.Cuandounaclulaespropensaa
proliferarsinresponderalaregulacin,elresultadoesuncloncapazde
expandirseenformaindefinida.Esteclondeclulasnodeseadasformael
TUMOR.
2

Elcncersedesarrollaapartirdelaacumulacinyseleccinsucesivade
alteracionesgenticasyepigenticasquepermitenalasclulassobrevivir,
replicarseyevadirmecanismosreguladoresdeapoptosis,deproliferaciny
delciclocelular.
LosmecanismosresponsablesdemanteneryrepararelDNApuedenverse
afectadospormutaciones.
Estasmutacionespuedenserhereditariasoespordicasypueden
presentarseentodaslasclulasdelaeconomaosoloenclulastumorales.
Sinembargoexistendosdiferenciasclavesentreelcnceryotras
enfermedadesgenticas.Laprimeraesquelasmutacionesqueseobservan
enelcncerseproducen,sobretodo,enclulassomticas,mientrasque
otrasenfermedadesgenticassolosoncausadaspormutacionesenlalnea
germinativa.Peroalgunosindividuoshanheredadomutacionesgenticas
quelospredisponenadesarrollartiposespecficosdecncer.
Lasegundadiferenciaesqueelcncernoesproductodeunamutacin
aisladasinodelaacumulacindeentre3y20mutaciones,dependiendodel
tipodecncer,engenesqueregulanlamultiplicacincelularnormal.
Dadoqueserequierenaosparaacumularmuchasmutaciones,elcnceres,
sobretodo,unapatologadeedadavanzada.Laincidenciamuestraun
aumentoexponencial.

Enestemduloseexpondrnlosconceptosactualessobrelosprocesos
genticosyfisiolgicosquemodificanunaclulaconregulacinnormalyla
transformanenunaclulaquecrecesincontrol.
Anivelmicroscpicolasclulastumoralessedistinguendelasnormales
porqueaparecenmenosdiferenciadas.Porejemplo,elcncerdelasclulas
hepticasexpresaalgunasperonotodaslasprotenascaractersticasdela
cluladelhgadonormal;porltimolasclulasevolucionanhaciaunestado
enelquecarecendelamayoradelasfuncionesespecficasdelhgado.La
presenciadeclulasinvasorasenuncortedetejidonormal,enotros
aspectos,eslaprincipalindicacindiagnosticademalignidad.

Todosloscomponentesdelaclulasonimprescindiblesparaquecrezcaen
formanormalenlacualelactodedivisincelulareslaculminacindeuna
seriedeeventosqueocurrencuandounaclulasemultiplica.Elperodo
entredosdivisionesmitticassedenominaCICLOCELULARyelperodo
entreelfinaldeunamitosisyelcomienzodelaotrasedenomina
INTERFASE.LaMETAFASEeselperododedivisinpropiamentedicho.

Durantelainterfaseocurrenlasfuncionesmsimportantesdelciclocelular,
tantoenelncleocomoenelcitoplasma.
Elciclocelularsedivideencuatrofasessucesivas,G1,S,G2yM(pormitosis)
4

G1:Eselperodomsvariableenduracin,inclusopuedeprolongarse
demasiadoysedenominaentoncesperodoGo(perododereposo)enel
quelasclulasseretirandelciclocelular.
EnG1haysntesisdeprotenasperonohayreplicacindeDNA.Duraentre
48hs.LaclulatieneunN2ndecromosomas
S:ElDNAsereplica.Elnmerodecromosomaspasade2na4n.Durade
58hs.
G2:Lasclulastienen2sitiosdiploidesdecromosomas(4n).Nohay
replicacindeDNA.Eslafasemscorta.
Existenmecanismosquecontrolanladinmicadeloscicloscelulares.
Enelcontroldelasdivisionescelularesintervienendostiposdemolculas:
1)LasCICLINAS
2)LasQUINASASDEPENDIENTESDECICLINAS.
Existenvariasclasesdeciclinascuyasconcentracionesseelevanydecrecen
endiferentesmomentosdelciclocelular.Lasprincipalescorrespondenados
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grandesgrupos:lasciclinasG1ylasciclinasM.Porotrapartesehan
identificadodosquinasasdependientesdeciclinas,laCdK2(porCyclin
dependentproteinkinase)ylaVdc2(porcelldivisioncycle).Noobstante,la
existenciaenelgenomadeunanumerosafamiliadegenesrelacionadoscon
estasquinasasindicanqueintervienenvariasmsenlaregulacindelos
distintospasosdelciclocelular.
LafaseSseproducecuandolaciclinaG1activaalaCdK2.LaCdK2iniciauna
cadenadefosforilacionesensucesivasprotenasintermedias.
LaCdK2seactivaslocuandolaciclinaG1alcanzaundeterminadoumbralde
concentracin.LaclulacomienzaareplicarsuDNA.
EnciertomomentodelafaseS,laconcentracindelaciclinaG1comienzaa
declinar.Cuandocaepordebajodelumbralanteriormentecitadosesepara
deCdK2.Delasdosmolculas,laciclinaG1eslanicacuyaconcentracin
varayaquelosnivelesdelaCdK2semantienenconstantesalolargodel
ciclocelular.
EnlafaseSnormalelDNAsereplicaslounavez,puesdenoseras,las
clulashijastendranunnmerodecromosomasmayorqueelnormal.
EnlafaseG2actanmecanismosdeseguridadantesquelaclulasedivida
silasmolculasdeDNAhancompletadosureplicacinysifueronreparadas.
Enestafasesecompletaladuplicacindeloscomponentescitoplasmticos.
LafaseMseproducecuandolaciclinaMactivalaCdK2,lacualfosforila
directamenteoatravsdequinasasintermediariasadiversasmolculas,
porejemplo,alasprotenasqueregulanlaestabilidaddelosfilamentosdel
citoesqueleto,aloslaminofilamentosdelalminanuclear,alahistonah1,
etc.
Otropuntodecontrolesmediantelaapoptosis,muertecelularprogramada
yquepuedeestarfrenada,enequilibriooestimulada.
6

Enunaclulaeucariotanormal,elcrecimientoydivisincelularestn
altamenteregulados.Porelcontrario,unaclulacancerosapierdeese
control.
Medianteexperimentosdetransfeccinconunalneadefibroblastos
murinoscultivados,denominadosclulas3T3seestableciqueestasclulas
experimentanalgunasdivisiones,peroluegoentranenunestadodecrisisy
detienensucrecimientoporcontactoconotrasclulas,aunquepermanecen
viablesypuedenvolveraproliferarsiselasliberadelainhibicinpor
contactoyselesproporcionafactoresdecrecimiento.
Deestosededucequeestaclulanecesitadeciertaspropiedadesparaque
seproduzcauncrecimientonormal,estaspropiedadesson:
ALTERACIONESENLOSPARMETROSDECRECIMIENTOYCOMPORTAMIENTO
CELULAR:
aAnclaje:esnecesariaunasuperficieslida.
bSuero(ofactordecrecimiento)dependencia:elsueroleaportaelfactorde
crecimiento.
cInhibicindependientedeladensidad:crecendependiendodelcontacto
clulaclula.
dOrganizacinencitoesqueleto:consistenteenfilamentosdeactina.La
clulacrececomoextendindoseenunasuperficie.
Lasclulastumoralesprescindenorequierenenmenosproporcindeestas
propiedadesparacreceryhablamosentoncesdeClulastransformadasy
presentarnalgunasotodasdeestascaractersticas.
Prdidadelanecesidaddeanclajeparadesarrollarseocrecer.
Cambiosenlamorfologa.

proliferanlibresdeunalminabasal.
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Nivelesmsbajosdefactoresdecrecimiento.
Secresindeactivadordeplasmingeno.
ALTERACIONESENLASUPERFICIECELULAR:
Incrementoenlamovilidaddeprotenasdesuperficie.
Induccinoactivacindetransportadoresdeglucosa.
PERDIDADELOSFILAMENTOSDEACTINA
PRODUCCINYLIBERACINDELOSFACTORESDECRECIMIENTO
SECRESINDEPROTEASAS
TRANSCRIPCINALTERADADEGENES.ADQUISICINDECARACTERISTICAS
DECELULASINMORTALES.
Cuandounocomparalneascelularestransformadasconclulasnormales
unoesperaidentificarlasbasesgenticasdeltumoryascomprenderlos
procesosfenotpicosqueestninvolucradosenestaconversin.
Usualmentemltiplescambiosgenticossonnecesariosparaproducirel
cncer.
Laincidenciadelamayoradelostiposdecncerhumanosmuestranun
aumentoexponencialconlaedadcomosevioanteriormente.
Unavariedaddeagentespuedenaumentarlafrecuenciaconqueciertas
clulassontransformadas.Estosagentescarcinognicospuedenproducir
cambiosEPIGENETICOSomscomnmentepuedenactuardirectao
indirectamentesobreelgenotipodelasclulas,produciendocambios
GENETICOS.
Haydosclasesdegenesenloscualeslasmutacionescausantransformacin:
ONCOGENES
8

Unoncognescualquiergenquecodifiqueparaunaprotenacapazde
transformarlasclulasdeuncultivoodeinducircncerenanimales.La
mayoraderivadegenescelularesnormales(protooncogenes)cuyos
productosparticipandelasvasdecontroldecrecimientocelular.Por
ejemploelgenrasquecodificaparalaprotenaRAStransductoradeseales.
Elgenrasmutanteesunoncogncuyaoncoproteinacodificadaproporciona
unasealdecrecimientoexcesivoodescontrolado.}
Laactivacindeunprotooncognaoncognsuelecomprenderuna
mutacincongananciadefuncin.Porlomenostresmecanismospueden
producironcogenesapartirdeloscorrespondientesprotooncogenes.
MUTACIONESPUNTUALESenunprotoocognquegeneranunproducto
proteicoconstitutivoactivo.
AMPLIFICACIONGENICAdeunsegmentodeDNAqueincluyeun
protooncognloqueconducealaexpresinexcesivadelaprotena
codificada.
TRASLOCACIONCROMOSOMICA,queubicaungenreguladordelcrecimiento
bajoelcontroldeunestimuladordiferenteeinducelaexpresininadecuada
delgen.

D DE EL LE EC CI IO ON N O O
M MU UT TA AC CI IO ON N P PU UN NT TU UA AL L
A AM MP PL LI IF FI IC CA AC CI I A AR RR RE EG GL LO OS S
CROMOSONAL
A AR RN N
P PR RO OT TE EI IN NA A
H HI IP PE ER RA AC CT TI IV V
P PR RO OT TE EI IN NA A
N NO OR RM MA AL L
D DI IS ST TI IN NT TA AS S
P PR RO OT TE EI IN NA AS S
0 0

Unoncognformadoatravsdelprimermecanismocodificaparauna
protenaquedifiereligeramentedelaprotenanormalcodificadaporel
correspondienteoncogn.
Losdosmecanismossiguientes,porelcontrario,generanoncogenescuyos
productosproteicossonidnticosalasprotenasnormalesperoseproducen
anivelessuperioresalosnormalesoenclulasenlascualessuexpresinno
esnormal.
Lasmutacionescongananciadefuncinactanenformadominante,esdecir
slosenecesitaunalelomutadoparaproducircncer.
Latrnsformacinpuedeproducirseespontneamentecausadaporagentes
qumicosoporradiacionesymsnotablemente,puederesultardela
infeccinconvirusproductoresdetumores.
Laactividadtransformantedelosvirusproductoresdetumoresresideenla
presenciadeungenogenesenelgenomaviralquellevanalaclulaaun
estadotumorignico(uoncognico).
Losoncogenesproducidosporretrovirusactancongananciadefuncin,
activandocaminosoncognicos.
Larespuestadeunaclulaalainfeccindependedequtipodeclulase
trate.
CELULAPERMISIVA:esproductivamenteinfectadaporunvirusDNAque
entraenunciclodelisiscelularqueterminaconlaliberacindelvirusluego
delareplicacinylaposteriormuertecelular.
CELULANOPERMISIVA:noesproductivamenteinfectadaylareplicacinviral
esactiva,laclulaestransformada,elDNAviralseincorporaalDNA
genmicoproduciendolatransformacin.
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LosvirusproductoresdeoncogenessonelPolyoma,elHPV,losadenovirusy
losretrovirus.LostresprimerossonvirusDNAyrespondenalaformacinde
oncogenesporaccindeunaclulanopermisiva.
Losretrovirus,encambio,presentanunasituacindiferentedelosvirusDNA
productoresdetumores.
Losretrovirustransfiereninformacinenunnuevohusped,dondese
produceunprocesonormaldeinfeccinviralconungrannmerodeclulas
infectadasenesehusped.
Losgenesviralesinvadenclulasgerminalesydeesamaneraesamutacin
estransferidaalaprogenie.

Losoncogenesviralesseidentificanconelprefijovporviral(Ej.vsrc
Sarcomaderous),mientrasquelosoncogenescelularessonidentificadospor
elprefijocporcelular(Ej.cmyc).
Lamayoradelosretrovirusoncogrnicossoloinducenlaformacinde
cncerdespusdeunperododemesesoaos.Sonretrovirus
carcinognicosdeaccinlentayproducenmutacionesporinsercin.
Ej.cmyc.
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Ladiferenciadelosoncogenesretrovirales,losoncogenesconocidosdevirus
DNAsonparteintegraldelgenomaviralrequeridoparalareplicacinviral.
LasoncoproteinasexpresadasapartirdeDNAintegradoenclulasinfectadas
actadediversasmanerasparaestimularelcrecimientoylaproliferacinde
laclula.
.
Aquvemos,elfactordecrecimientoesunamolculaqueactacomo
estmulocelular,seunealreceptordelaclulaqueesunatirosinaquinasa
queposeetresdominios:undominioextracelulardeuninalfactorde
crecimiento,undominiointracelularqueactivalasealyundominio
transmembranaquetransmitelasealpormediodefosforilaciones
sucesivasaprotenascitoplasmticasdeltiposerinatreoninaquinasaque
tambinpormediodefosforilacionessucesivasllevaresasealalncleo
paralasntesisdeprotenasespecficas,lasoncoproteinas.
Lossietetiposdeprotenasqueparticipandelcontroldelcrecimientocelular
son:
Factoresdecrecimiento(I)
Receptoresdefactoresdecrecimiento(II)
Protenasdetransduccindeseal(III)
Factoresdetranscripcin(IV)
Proteinasproapoptticasoantiapoptticas(V)
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Protenasdecontroldelciclocelular(VI)
ProtenasdereparacindelDNA(VII)
Lasmutacionesoncognicasdarncomoproductoprotenasdefectuosaso
sobreproducidasyseverafectadaentonceslaproliferacincelular.
GENESSUPRESORESDETUMORESogenesoncosupresores
Porlogenerallosgenesoncosupresorescodificanparaprotenasqueinhiben
laproliferacincelulardealgunamanera.Laprdidadeestapropiedad
contribuyealdesarrollodenumerososcnceres.
Lasmutacionesengenesoncosupresoresseproducenconprdidade
funcin.Sereconocencincoclasesdeprotenascodificadasporgenes
oncosupresores:
Protenasintracelulares,porejemploelinhibidordelap16ciclinaquinasa
queregulaelciclocelular.
Receptoresdehormonasqueactancomoinhibidordelaproliferacin
celular.
ProtenasquedetienenelciclocelularsielDNAestdaadoolos
cromosomassonanmalos.
Protenasqueestimulanlaapoptosis.
EnzimasqueparticipanenlareparacindelDNA.
Lasmutacionesoncognicasconprdidadefuncinactanenforma
recesiva.
Losgenesoncosupresoresimpidenloasntesisdealgunaprotenao
conducenalaproduccindeunaprotenanofuncional.
Losestudiosgenticosenfamiliasconpredisposicinadesarrollarcncer
condujeronalaidentificacininicialdemuchosgenessupresoresdetumor.
13

Uncasoclsicoeseldelretinoblastomacausadoconprdidadefuncinde
RB,elprimergenoncosupresoridentificado.
Losniosconretinoblastomahereditario,heredanunacopiadefectuosadel
genRBquesedetectacomounadelecinenelcromosoma13.
Estospacientesdesarrollantumoresdelaretinaenlosprimerosaosdevida
yporlogeneralenambosojos.ElaleloRBdefectuosoactaenforma
recesivaysenecesitanotrasmutacionesparaquedesarrollenelcncer.Se
debeproducirladelecinomutacindelgenRBnormal.
Encontraste,losindividuosconretinoblastomaespordicoheredandos
alelosRBnormales,cadaunodeloscualeshasufridounamutacinsomtica
conprdidadefuncinenunanicacluladelaretina.Elretinoblastoma
espordicoespocofrecuente,sedesarrollaaedadavanzadayporlogeneral
afectaunsoloojo.
LaclonacinmoleculardelgenRBpermitideterminarqueestosindividuos
heredanunaleloRbnormalyotromutante.
Existeunapredispopsicingenticasimilarparaelcncerdemamacon
BRCA1,otrogenoncosupresor,comoveremosmsadelante.
Laprdidadelahetrocigosisdelosgenesoncosupresoresseproducepordos
mecanismos:
SEPARACIONERRONEA
Enesteprocesounaclulahijaheredaslouncromosomanormal(y
probablementemuere),mientrasquelaotraheredatrescromosomas,el
otrocromosomanormalylosdosportadoresdelalelomutante.
Estaseparacinerrneasedebeaerrorenunpuntodecontroldelamitosis,
quedeberaimpedirquesecompletaraunadivisinanmala.
Esfrecuentelaposteriorprdidadeuncromosomapararestablecerel
complemento2n;sisepierdeelcromosomanormallaclulaserun
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homocigotaparaelalelomutante,sisepierdeuncromosomaconalelo
mutantelaclulaserunahetercigotaigualalaclulaprogenitora.
RECOMBINACIONMITOTICA
Seproduceentreunacromtideportadoradelalelomutanteyuna
cromtideportadoradelalelodetiposalvaje.
Losproductosdelarecombinacinsondoscromtidesnormalesydos
mutantes.Laseparacinposteriordeloscromosomaspuedegenerartres
tiposdeclulashijas:unahomocigotaparaelalelomutante,unahomocigota
paraelalelonormalyunaheterocigotaparaelalelomutantesimilarala
clulaprogenitora.

Laherenciadeunnicoalelomutantedemuchosgenesoncosupresores(por
ejemplo:RB;APC;BRCA1)aumentacasiun100%laprobabilidaddequese
desarrolleuntipoespecficodetumor.
ElgenoncosupresormsimportanteeselquecodificaparaP53.El50%de
lostumoresocurrenconmutacinoprdidadeP53.Adiferenciadeotras
protenasdelciclocelularP53seexpresaennivelesmuybajosenlasclulas
normalesdadoqueesenextremoinestableysedegradaconrapidez.
15

LaprotenaP53seactivaporaccindelosrayosultravioletaogamma,calor
ybajosnivelesdeoxgeno.
SibienP53desempeavariasfunciones,sucapacidadparainactivarla
transcripcindedeterminadosgenesesdefundamentalimportanciaparasu
funcinoncosupresora.
LaprotenamsimportantecuyatranscripcinesinducidaporP53y
relacionadaconelcontroldelciclocelulareselinhibidordelaciclinaquinasa
p21.LasclulasconDNAdaadosedetienenenG1hastaserreparadasy
desciendenlosnivelesdeP53yp21.Estasclulasluegopodrnprogresarala
faseS.
Enlamayoradelasclulas,laacumulacindeP53tambininducelas
protenasquefavorecenlaapoptosis,impidiendoaslaacumulacinde
mutacionesmltiples.
CuandoelpuntodecontroldeP53nooperaenformacorrecta,sereplicael
DNAdaado,loqueproducemutacionesyreordenamientodeDNAque
contribuyenaldesarrollodeclulasmetastsicasmuytransformadas.La
protenaP53tambinesmuyimportanteenelpuntodecontroldeG2aM,
manteniendoaslaestabilidaddelgenoma.

16

LaformaactivadeP53esuntetrmerodecuatrosubunidadesidnticas.

LasmutacionesoncognicasdeP53actancomounmutantedominante
negativoadiferenciadelosgenessupresoresdetumores.Elmismo
fenotiposeproduceyaseaquehayadelecindeambosalelosoquehaya
mutacinpuntualenunodeellos.
LapropiedaddeP53paraincrementarlaapoptosisesmenosconocidapero
existeindependenciaentreestapropiedadyladecontroldecrecimiento
celular.
Laapoptosisesconsideradacomounamuertecelularprogramada.Provee
uncrucialcontroldelnmerototaldeclulas.
Lafallaenlaapoptosisprovocatumorignesisyunaactivacininapropiada
deellaproduceenfermedadesneurogenerativas.
Cuandoelprotooncogenbcl2quecodificaparalaprotenaBcl2est
sobreexpresadocausaproliferacinotumorignesisporinhibicindela
apoptosis,estoesporquelaprotenaBcl2funcionaenlamembranacelular
delamitocondria,prolongandolavidadelaclulaindividualpreviniendosu
apoptosis.
17

HayvariosmecanismosparainactivaralgensupresordetumoresP53en
cncer,elprimeroymscomnecncereshumanosespormutacin,el
segundoesporlavadeproductosoncognicosviralestalescomola
protenaE6delVPH16o18encncercervicalyeltercermecanismoespor
amplificacindelgen,comoporejemplodegenmdm2queseobservaen
variossarcomashumanos.
DurantelaapoptosisseproducefragmentacindelDNA,seforman
fragmentosdentrodelamembrana(quenoserompe)llamadoscuerpos
apoptticos.laclulasehacemscompactayhaycondensacindela
cromatina.
Loscuerposapoptticossonliberadosydigeridosporlosmacrfagos.La
apoptosisesunprocesoordenadoysilenciosoquenoproducereaccin
inflamatoria,adiferenciadelanecrosis,dondehayestallidodelaclula,con
rupturadelamembranabasalydondeseproducesreaccininflamatoria.

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Unaimportanteinfluenciaenelcrecimientocelularquecontribuyeala
inmortalidaddelasclulascancerosaseslaprovistaporlatelomerasa.
.
Losextremosfsicosdeloscromosomaslinealesotelmeros,consistenen
disposicionesentndemdeunacortasecuenciadeDNA,TTAGGGen
vertebrados.Lostelmerosproporcionanlasolucinalproblemadela
replicacinterminal,lafalladelaDNApolimerasaparareplicarlatotalidad
delextremodeunamolculadeDNAbicatenaria.Enlalneagerminativayen
lasclulassomticasenrpidadivisin,porejemplolasclulasmadre,la
telomerasa,unatranscriptasainversaquecontienelasecuenciadeRNA,
agregarepeticionesTTAGGGalosextremosdeloscromosomas.Dadoquela
mayoradelasclulassomticashumanascarecendetelomerasa,los
telmerosseacortanencadaciclocelular.Laprdidacompletadetelmeros
producefusindeloscromosomasextremoaextremoylamuertecelular.
19

Lamayoradelasclulastumoralessuperanestabarreramediantela
expresindelatelomerasaquecontribuyealainmortalidaddelaclula.
Laactividadtelomerasapresenteayudaeneldiagnsticodecnceryadems
sehasugeridolaaplicacindeinhibidoresespecficosdetelomerasacomo
agentesteraputicos.
Lamayoradelostumoressonelresultadodemltipleseventos,enalgunos
casosseproducenporlaactivacindeoncogenesmientrasqueenotrospor
lainactivacindegenesoncosupresores,llevandoalaclulaaunestadode
transformacineinmortalizacin.
Seentiendeportransformacinlafallaenelcrecimientocelularypor
inmortalizacin,elcrecimientoindefinido.
Aspues,porejemplo,eladenovirus,queesunvirusDNAposeeunaregin
E1Aresponsabledeuncrecimientoindefinidodelaclulaprimitivayuna
reginE1Bresponsabledecambiosmorfolgicoscaractersticosdeuna
clulatransformada.
Ademsdelatransformacineinmortalizacin,otrocambiopuede
producirsecuandounaclulanormalsetransformaencancerosa.
20

.
Hablamosdemetstasiscomoelestadoporelcuallaclulacancerosainvade
tejidosnormales,fenmenoconocidocomocolonizacin.
Elcrecimientotumoraldependedelainduccindelaneovascularizacin,
cadaincrementoenlapoblacincelularesprecedidoporelaumentode
capilaresnuevos.
Lostumoresyaseanprimariososecundariosrequierendelreclutamientode
nuevosvasossanguneos,procesodenominadoangiognesisqueenel
iniciodelacascadadelasmetstasisfacilitalaexpansindeltumorprimario.
Enesteprocesohaydegradacindelamembranabasalquerodeaalcapilar
mscercano,ladivisindelaclulaendotelialylaformacindeunanueva
membranabasalentornoalcapilarelongado.
Lamayoradelostumoresnacensinactividadangiognica.La
neovascularizacinempiezacuandounsubgrupodeclulasdentrodeltumor
cambiahaciaelfenotipoangiognicoyasentranenunafasedecrecimiento
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rpido,intensificacindelainvasineincrementoenelpotencial
metastsico.
Elcambiohaciaelfenotipoangiognicoesmediadoporelbalanceentre
reguladorespositivosynegativos.
AlgunosejemplosdereguladoressonelTGF,TGFb,IL8,VEGF,PDGF,bFGF,
aFGFquesonfactoresdecrecimientoespecficosyelTNFaqueeselfactor
denecrosistumoral.
Entrelosreguladoresnegativospodemosmencionarelcontactoclulaa
clulaylaliberacindeinterfernb(IFNb)porfibroblastosenalgunos
tejidoseinhibidoresdelasmetaloproteasas.
Ladeterminacindelaintensidaddelaangiognesisdeuntumorpuede
ayudarapredecirriesgodemetstasisorecurrencia.
Enlasmetstasisunasolaclulatumoralescapzdemultiplicarsesin
necesidaddelaexistenciadeunamasadeclulasidnticas.
Debemostenerencuentalaimportanciadelaexpresindemolculasde
adhesinenclulastumoralesqueleconfierenlaposibilidaddemigrara
travsdetorrentesanguneoylinfticoylacapacidadselectivadeinvadir
nuevostejidosygenerarfocosmetastsicos.Sehapodidocomprobaruna
altacorrelacinentrelaexpresindeisoformasdeCD44yelpotencial
metastsico.SeloutilizacomomarcadortumoraldelinfomadeHodkin,
carcinomademama,ovarioycolorrectal.

APLICACIONESDIAGNSTICASYTERAPUTICAS
DELOSESTUDIOSANIVELMOLECULAR
Elniveldeexpresindediversosgenesempiezaaconocersebien.
Lasalteracionesgenticasporlasqueseproduceelcncersondetrestipos:
22

MUTAGENESISPORINSERCIN:losvirusqueproducencncerporeste
mecanismonocontienenoncogenesensugenomayprovocanaparicin
lentadetumores.Unejemploeselprotooncogencelularcmycquequeda
activadoporlaproximidaddelADNvricoenlaleucemiaaviar.
MUTAGENESISAISLADA:producidaenelprotooncognporagentes
mutgenosexternostalescomoradiacionesocompuestosqumicos.Un
ejemploeseloncogncras.
TRASLOCACIONESYDUPLICACIONESCROMOSOMICAS:elprotooncognse
separadesuposicinhabitualenelextremodeuncromosoma
traslocndosealextremodeuncromosomadistinto.Enelsegundo
cromosomaelgentraslocadoseinsertajuntoagenesresponsablesdela
sntesisdeanticuerpos.Enrespuestainmunolgicaaunantgeno,estos
genessereplicanmuyactivamenteyadquierenunanuevafuncinbiolgica.
Elprotooncogntransformadoproduceprotenasquepuedenactuarcomo
hormonaspolipeptdicassobrelasuperficiedelasclulas,comoreceptores
paraestashormonas,comoprotenasquetransmitensealesdesdeestos
receptoresalinteriordelaclulayanivelnuclear.
Estasprotenastransformadoraspuedenencuadrarseentresmecanismos
bioqumicosdeaccin:
FOSFORILACIONDEPROTEINAS:losproductoscodificadosporlosoncogenes
puedenserproteinquinasas,quecatalizanlaincorporacindegruposfosfato
alasprotenasenresiduosdetirosina,serinaytreonina.
PROTEINASQUEFIJANNUCLEOTIDOSDEGUANINA:mecanismopor
transmisindesealesatravsdeGTPasas.
SonlasdenominadasprotenasP21quefijanGTPyGDP,caractersticade
protenascelularesqueregulanlarespuestaahormonasqueactivanla
sntesisdeAMPcclico.
Hayactivacindelaadenilciclasaymutacionessomticasohereditariasfela
protenaGSydesietedominiostransmembranaasociadosalaprotenaG,se
23

puedeobservarenlaaparicindetumoresendcrinos.Unejemplosedaen
eneltumorproductordeACTHyenlamutacindelgenTSHr(receptorde
TSH)
PROTEINASQUEINTERVIENENENLATRANSCRIPCIONDEDNA:losgenesque
codificanparaestasprotenassedenominanoncogenesnucleares.
Ladeteccindeoncogenesactivadospuederealizarseutilizandotcnicasque
labiologaylagenticamoleculareshandesarrolladoparaelestudiode
cromosomas,ADN,ARNyprotenas.
Enlasiguientetablaseenumeranalgunastcnicasutilizadasactualmente
paraestefin.

Paraladeteccindeoncogenesexistentresprocedimientosqueson
particularmenteinteresantesyquedemuestranelavanceenestecampo.
ANALISISDELLIGAMENTOGENTICOPORMEDIODEPOLIMORFISMOSDE
LONGITUDDEFRAGMENTOSDERESTRICCION
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Permitelocalizaraproximadamentegenesenelcromosomaomutaciones
dentrodeungen.Sonlasllamadasenzimasderestriccin.Setratadeendoo
exonucleasasquecortanfragmentosdeDNAcortosdecuatroaseisparesde
bases.LosfragmentosdeDNAsoncorridosporelectroforesisyluego
transferidosafiltrodenitrocelulosa(southerblot)yreveladospor
autorradiografia.
CITOMETRIADEFLUJO:
Permitedetectarsimultneamentelaexpresindeunoncogndadoyel
momentodelciclocelularenqueocurre.Estonosdalaposibilidadde
determinarsilaexpresindetectadadeloncognrespondealosmecanismos
normalesdecontroldelaexpresingnicaoesincontrolada.
REACCIONENCADENADELAPOLIMERASA:
Tcnicamediantelacualapartirdeunnmeropequeodeclulasydeun
fragmentoosondadeungendadoobtenerunnmeroelevadodecopiasde
dichogensiestpresenteenlasclulasqueseestudian.
Aspodemosdetectargenesvricosinsertadosenelgenomacelularu
obtenerlacantidadnecesariadeDNAparaprocederasecuenciaryanalizar
ungencelulardado.
Constituyelatcnicamsimportanteparaamplificarcidosnucleicosin
vitro.
Apartedelametodologaparaidentificargenes,sepuedeutilizarotras
tcnicasdiagnsticascomplementarias:
ANTICUERPOSMONOCLONALES:
Dirigidoscontraoncogenesylosproductosoncognicosliberadospuedenser
tilescomomarcadorestumoralesdescreening,diagnsticoyseguimiento
delpacienteoncolgico.
ANTICUERPOSMONOCLONALESLIGADOSAISTOPOS:
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Seutilizanparalocalizartumoresconprecisin.Endeterminadoscasosla
activacindelprotooncognsecorrelacionaconelcomportamiento
biolgicodeltumor.Porejemploentumoresdemamalaamplificacindel
oncognHER2neusecorrelacionaconlasupervivenciaglobalyelintervalo
libredeenfermedadentreeltratamientoprimarioylarecada.
Algunosautoressostienenquepacientesconneoplasmadepulmndetipo
oatcellqueexpresaneloncognnmyctienenpeorrespuestaala
quimioterapia,mayorcrecimientotumoralymenossupervivencia.
Perolaprincipalmotivacinparalosestudiosmolecularesdelcnceresel
desarrollodenuevasteraputicascontralostumoresparalosquenoexisten
tratamientosefectivosoenlosquelasteraputicastienensignificativos
efectosoproblemassecundarios.
Losdetallesmolecularesdelabiologadelcnceryahanproducido
teraputicaseficacesyestamosalaesperademuchasotrasenlosprximos
aos.
Losprincipalesobjetivosteraputicossoncontralostumoresdebidoa
oncogenesdominantes.Porejemploatacarlaexpresinexcesivadel
receptordeHER2medianteunanticuerpomonoclonalantiHER2en
pacientesconcncerdemamametastsico.Tambininhibidoresdela
farnesiltransferasaparecenserpromisoriosagentesteraputicosdetumores
quecontienenunamutacinactivadoradelgenras.Seestnutilizando
inhibidoresespecficosdelaactividaddetelomerasaydelaangiognesis.
Ladeterminacindelaintensidaddelaangiognesisdeuntumorpuede
ayudarapredecirelriesgodemetstasisorecurrencia.
LastcnicasutilizadassonlamedicindeanticuerposantifactorVIIIyanti
CD31.
Lamedicindepptidosangiognicosenpacientesconcncerpuedesertil
paradeterminarlaeficaciadeltratamiento.
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Lostumorescausadospormutacionesdelosgenesoncosupresoressonms
difcilesdetratarporquesonelresultadodeprdidadeunaprotenanormal.
SeestintentandolareintroduccindelgenquecodificaparaP53detipo
salvaje,PTENodeuninhibidorparticulardelaciclinaquinasaenuntumor
carentedeestasprotenas.
Sepretendeorientarelgenslosobreeltumorynohacialasclulas
normalesdondepodrainhibirladivisinnormal.
Otrodesafoesubicarelgenfaltanteentodaslasclulastumoralesdadoque
inclusounacantidadnfimadeclulastumoralesnocorregidaspuedenmatar
alpaciente.
Porltimosepretendequelosnivelesdeprotenasexpresadasporlosgenes
introducidosseanmuyparecidosalosnormales.
Comopodemosver,hablardeTerapiagnicasuponeungranreto.Es
modificarelgenomahumanoenformaespecficayconcarcterteraputico.
Laterapiagnicasedefine,engeneral,comolaintroduccindeungenenel
pacienteparacorregirundefectocongnitooparaproporcionarunanueva
funcindelasclulas.
Losobjetivosdelaterapiagnicasonlossiguientes:
Corregirundficit.
Bloquearunaaccin.
Reemplazoosustitucindegenes.
Elreemplazodegenespuedehacersededosformas:
aEXVIVO:requiereremoverclulasdelcuerposeguidasdetransducciny
posteriorimplantacin.
bINVIVO:elmaterialgnicodebearribaralaclulablancoutilizando
vectorescomoliposomasovectoresretrovirales.
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Lasustitucindegenespuedehacersemedianteterapiaantisentidoque
consisteenlosiguiente:
Elgendefectuosoproduceunexcesodeprotenaquefavoreceeldesarrollo
declulascancerosasresistentesalaradiacinoalaquimioterapia.
Elcompuestoantisentidoretardalaproduccindeesaprotena.
EstecompuestoantisentidoesunacadenadeDNAsintticoqueseuney
destruyealRNAmevitandosutraduccin.
Seutilizantcnicasconsistentesenlamanipulacindelsistemainmunolgico
atravsdeclulaspreviamentemodificadasportratamientosconcitoquinas
transformndolasasenclulasdendrticasquesonpostriormente
sensibilizadasconextractosdeclulastumoralespropiasdelpacienteo
ajenassiendoluegoreinyectadasalpacienteparaprovocarunarespuesta
inmunolgicacontralasclulasmalignas.

TodolovistoenestemdulodeBASESMOLECULARESDECANCERyapartir
definalesdelosaos90snosubicaenunanuevaetapaenlaeradel
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tratamientodirigidoalasalteracionesmoleculares(targetdirectedtherapy
ofcncer)
Elfuturoesprometedorenlamedidaqueseprofundiceenelconocimiento
delosagentesyseaprovechenlasventajasdestosyaseansolosoen
combinaciones.

REFERENCIAS
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