introduccin

El cncer colorrectal se estima que ha afectado a 148.000 personas y caus 57.000 muertes en
2002 en EE.UU. [6].
La mayora de los casos de cncer de colon se producen en las personas mayores de 50 aos y se
desarrollan como consecuencia de la exposicin del medio ambiente carcingeno, factores
genticos y / o una interaccin entre los dos [2, 23]. Muchos de los genes responsables del cncer
de colon de alto riesgo, como la poliposis adenomatosa familiar y hereditario sin poliposis
cncer de colon, que constituyen 3-5% de los casos, ya han sido determinados, es decir, APC,
MLH1, MSH2. Sin embargo, los genes especficos responsables de la mayor parte de los casos de
cncer de colon de riesgo moderado an no se han caracterizado.
El P-glicoprotena, un producto de MDR1 (resistencia a mltiples drogas 1) gen puede ser un
vnculo entre factores genticos y ambientales que contribuyen al desarrollo de cncer de colon.
Es un miembro de la familia de transportadores ABC, que extruyen diversos frmacos hidrfobos y
pptidos desde el interior hacia el exterior de la membrana plasmtica. Aunque el papel fisiolgico
de Pglycoprotein no se entiende completamente, es concebible que la glicoprotena puede evitar
la acumulacin de potencialmente txicos, tambin las sustancias y sus metabolitos [21]
cancergenos. En el tracto gastrointestinal humano, Pglycoprotein se encuentra en altas
concentraciones en las superficies apicales de las clulas columnares epiteliales superficiales de los
dos puntos y distal del intestino delgado [28].
Tambin se plante la hiptesis de que la expresin alterada de genes MDR1 puede influir en las
vas de apoptosis por endgena secretar sustancias txicas o xenobiticos en el lumen o por
la mediacin de una funcin antiapopttica ms general [9]. Hoffmeyer et al. han informado de un
polimorfismo C3435T gen de origen natural MDR1, que se asocia con la expresin de la
glicoprotena P [10]. De cinco estudios publicados que investigan el efecto de este polimorfismo en
la expresin de MDR1, tres estudios informaron una disminucin de expresin y dos aumento de
la expresin asociada a este polimorfismo de un solo nucletido.
A partir de los estudios que se centran en el tracto gastrointestinal, Hoffmeyer et al. reportaron
disminucin de la expresin de P-glicoprotena relacionada con el genotipo 3435TT y que,
Nakamura et al. demostrado resultados contradictorios [17]. Debido a C3435T no cambia la
secuencia de aminocidos y no se encuentra en una posicin de promotor en el gen MDR1, es
poco probable que este polimorfismo influye directamente en la expresin de P-glicoprotena. Sin
embargo, est bien establecido que el polimorfismo C3435T es todava predictivo de la expresin
individual de la glicoprotena P en los blancos [4, 7].
Inactivacin mutacional del gen APC supresor de tumores es el evento gentico ms precoz y
frecuente en la carcinognesis colorrectal [13]. Su inactivacin conduce a la formacin de
complejos entre b-catenina y el factor de clulas T (TCF) y luego a la transactivacin de un cierto
conjunto de genes diana considera crucial para el inicio de
carcinognesis intestinal, incluyendo c-myc, PPAR-d, ciclina D1, TCF-1, c-jun, fra-1, matrylisin
(MMP-7), gastrina, ectodrmica-neuronal cortical 1, laminina c2, ITF-2 y axin 2 [5, 8, 12, 14, 30].
Yamada et al. han identificado el gen MDR1 como un objetivo de la transactivacin por el
complejo bcatenin y TCF durante principios de la carcinognesis de colon lnea celular DLD1 [31].
Entre los ms de 7000 genes estudiados, se encontr gen MDR1 ser transcripcionalmente
regulados a la baja despus de la inactivacin de TCF4. Est claro que es pertinente que la regin
promotora del gen MDR1 contiene varias secuencias TCF4 de unin. Los autores demostraron
posteriormente que en los plipos adenomatosos de los pacientes con sndrome de poliposis
adenomatosa familiar, MDR1 expresin se increment y se correlaciona con la b-catenina
significativamente. Este estudio, por tanto, proporciona una fuerte evidencia de un vnculo entre
el cncer colorrectal y el gen MDR1. La conexin funcional del polimorfismo del gen MDR1 con la
carcinognesis intestinal ha permanecido sin explorar. En el presente estudio, se evalu la
asociacin entre el polimorfismo del gen MDR1 y el riesgo de cncer de colon en pacientes de
origen polaco. Adems, se determin un papel del polimorfismo en el inicio de la enfermedad.