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FRMACOS ANTIEPILPTICOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS

(ANTICONVULSIVANTES) (ANTICONVULSIVANTES)
CRISIS EPILPTICA
Manifestacin clnica o EEG de una descarga excesiva y desordenada de un
grupo de neuronas corticales
EPILEPSIA
Afeccin crnica caracterizada por crisis epilpticas recurrentes
Crisis epilpticas recurrentes
Se produce una segunda crisis en 1/3 nios y 50% adultos
Prevalencia: 0,5-1%
Incidencia:
Pases desarrollados 25-70 /100.000 hab/ ao
Pases en vas de desarrollo 100 /100.000 hab/ ao
Mas frecuente en infancia y ancianos.
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CAUSAS
Factores genticos (EMJ)
Traumatismos craneales
(accidentes trfico)
Enfermedad cerebrovascular (ictus)
Tumores (6% nuevos casos)
Ciruga (tejido cicatricial)
Malformaciones congnitas (angiomas)
Enfermedades degenerativas
Infecciones (meningitis, abcesos)
Txicos y causas metablicas (plomo)
ETIOLOGA
FACTORES DESENCADENANTES CRISIS
Sueo,
Despertar
Privacin del sueo
Ciclo menstrual (e. catamenial)
Causas txicas y metablicas
Alcohol
Frmacos (ADT, BZD,)
Drogas (anfetaminas, cocana,)
Hipoglucemia
Estmulos sensoriales (luz, sonidos, )
Influencias emocionales (estrs,)
CRISIS PARCIALES (focales o localizadas)
SIMPLES: sin disminucin de conciencia
COMPLEJAS: con disminucin de conciencia
SECUNDARIAMENTE GENERALIZADAS
CRISIS GENERALIZADAS
Tnico-clnicas
Tnicas
Ausencias
Mioclnicas
Atnicas
CLASIFICACIN CRISIS EPILPTICAS
(Liga Internacional Contra la Epilepsia, 1981)
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CRISIS GENERALIZADAS
Tnico-clnicas: Prdida sbita de conciencia
Fase Tnica: Contraccin generalizada de los msculos y prdida del control postural
Fase clnica: Contracciones rtmicas de los cuatro miembros
Retorno gradual de la conciencia
Tnicas: De forma sbita postura rgida de los miembros (st superiores) o del torso
Duracin ms breve que las crisis tnico-clnicas
Ausencias: Interrupcin sbita de la actividad consciente, sin actividad muscular
convulsiva ni prdida del control postural
Duracin breve, con automatismos (parpadeo, masticacin) y preferencia infantil
No existe periodo de confusin postictal y responden bien al tratamiento
Ausencias atpicas: Mayor duracin, adultos, Inicio y final menos abruptos,
Confusin postcrtica. Reflejan una disfuncin neurolgica subyacente
Mioclnicas: Contracciones musculares sbitas, breves, aisladas y repetitivas que
afectan a una parte del cuerpo o a todo l. Sacudida brusca con elevacin y extensin de
extremidades. A menudo coexisten con otras formas de crisis
Atnicas: Prdidas breves de conciencia y del tono postural de forma brusca. No se
asocian con contracciones musculares tnicas. Posibilidad de lesiones por cada violenta
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
DE LAS CRISIS
DESCARGA PATOLGICA
DE UN FOCO ES LA
CONSECUENCIA DE UN
DESEQUILIBRIO ENTRE:
MECANISMOS
EXCITADORES
MECANISMOS
INHIBIDORES
INICIO
Descarga
hipersincrnica
de un grupo
de neuronas
PROPAGACIN
de la descarga
a otras regiones
cerebrales
GLUTAMATO GABA
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MECANISMOS FISIOPATOLGICOS IMPLICADOS
EN EL INICIO DE LAS DESCARGAS
Descargas de alta frecuencia
de potenciales de accin
Reposo Repolarizacin
CAMBIOS
PAROXSTICOS
DESPOLARIZACIN
SE TRADUCEN A NIVEL CELULAR POR:
Na
+
Na
+
K
+
K
+
- - - - - - - - - - - -
Cl
-
Na
+
Na
+
Ca++
Na
+
Na
+
Na
+
ELEMENTO PRESINPTICO ELEMENTO PRESINPTICO
HENDIDURA SINPTICA HENDIDURA SINPTICA
GABA
GLUTAMATO GLUTAMATO
Estmulo Estmulo
GAD
PPSI
Neurotransmisin excitadora
Neurotransmisin inhibidora
NEUROTRANSMISIN EXCITADORA E INHIBIDORA NEUROTRANSMISIN EXCITADORA E INHIBIDORA
PPSE
ELEMENTO POSTSINPTICO ELEMENTO POSTSINPTICO
Tiempo
milivoltios
-60
-70
PPSE
PPSI
GLUTAMATO
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CLASIFICACIN y MECANISMO DE ACCIN CLASIFICACIN y MECANISMO DE ACCIN
DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS
CLSICOS CLSICOS NUEVOS NUEVOS
Fenitona (1938)
Barbitricos
Fenobarbital
Primidona
Carbamazepina (1963)
Valproato (1970)
Etosuximida
Benzodiazepinas (Clonazepam; Clobazam)
Vigabatrina (1989)
Lamotrigina (1993)
Gabapentina (1995)
Tiagabina (1998)
Topiramato (1998)
Oxcarbazepina (2000)
Levetiracetam (2001)
Pregabalina (2005)
Zonisamida (2006)
Piracetam
Eterobato
Remacemida
Rufinamida
Estiripentol
Lacosamide
Potenciacin funcionalismo
inhibitorio GABRGICO
Disminucin del funcionalismo
excitatorio GLUTAMATRGICO
Accion a nivel de canales inicos
Calcio
Sodio
Mecanismo de accin:
MECANISMO DE ACCIN DE LOS FAEs MECANISMO DE ACCIN DE LOS FAEs
Fenitona +++ + +
Carbamazepina +++ +
Valproato ++ + +
Vigabatrina +++
Lamotrigina +++ +
Gabapentina + +++
Tiagabina +++
Topiramato ++ + + ++
Oxcarbazepina +++ +
Levetiracetam + ++
Pregabalina +++
Zonisamida ++ +
Canales Canales Otros canales GABA GLUTAMATO
SODIO CALCIO tipo T CALCIO
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FAEs: FAEs: Mecanismos de Accin Mecanismos de Accin
ELEMENTO POSTSINPTICO ELEMENTO POSTSINPTICO
ELEMENTO PRESINPTICO ELEMENTO PRESINPTICO
HENDIDURA SINPTICA HENDIDURA SINPTICA
GABA GABA
GLUTAMATO GLUTAMATO
Estmulo Estmulo
GAD
Neurotransmisin excitadora Neurotransmisin inhibidora
Canal Na
+
AMPA/KA
Canal Ca
++
NMDA
Canal Cl
-
GABA
A
Canal Na
+
voltaje-dependiente
Felbamato
Topiramato
Topiramato
Pregabalina
FAEs clsicos
Lamotrigina
Topiramato
Zonisamida
Tiagabina
Gabapentina
Vigabatrina
GABA-T
Canal Ca
++
tipo T
Valproato
Zonisamida
Lamotrigina
ELEMENTO POSTSINPTICO ELEMENTO POSTSINPTICO
ELEMENTO PRESINPTICO ELEMENTO PRESINPTICO
HENDIDURA SINPTICA HENDIDURA SINPTICA
GLUTAMATO GLUTAMATO
Estmulo
Neurotransmisin excitadora
Canal Na
+
AMPA/KA
Canal Ca
++
NMDA
Canal Na
+
voltaje-dependiente
Felbamato
Topiramato
FAEs clsicos
Lamotrigina
Topiramato
Zonisamida
Canal Ca
++
tipo T
Valproato
Zonisamida
Lamotrigina
Canal Na
+
AMPA/KA
Canal Ca
++
NMDA
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ELEMENTO PRESINPTICO ELEMENTO PRESINPTICO
HENDIDURA SINPTICA HENDIDURA SINPTICA
GABA GABA
GLUTAMATO GLUTAMATO
Estmulo
GAD
Neurotransmisin inhibidora
Canal Cl
-
GABA
A
Topiramato
Pregabalina
Tiagabina
Gabapentina
Vigabatrina
GABA-T
ELEMENTO POSTSINPTICO ELEMENTO POSTSINPTICO
Fenitona Fenitona
Derivado de las hidantonas, usado desde 1938.
Inhibidor canales de sodio voltaje dependiente
Eficacia:
tratamiento de primera eleccin para todo tipo de epilepsia,
excepto en las crisis de ausencia.
Limitado su empleo por:
Efectos secundarios (ataxia, vrtigo, hirsutismo, hiperplasia gingival, facies
leonina),
interacciones medicamentosas (gran inductor enzimtico)
Necesidad de monitorizaciones plasmticas
Frmaco muy teratgeno: (fisura palatina sndrome fetal de la hidantona
(deformidades dedos de los pies y manos, etc.)
En Europa ha sido desbancada por la carbamazepina y el valproato.
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Carbamazepina Carbamazepina
Bloqueo, no selectivo de los canales de Na+ y de Ca++ voltaje-dependientes
Farmacocintica:
Vida media: Adultos: 10-30 horas; Nios: 8-20 horas
Metabolismo heptico (un metabolito activo)
Inductor u autoinductor enzimtico (+++):
numerosas interacciones farmacolgicas
(fenitona, fenobarbital, valproato, anticonceptivos hormonales,
eritromicina, cimetidina, litio, antagonistas del calcio, etc.)
Indicaciones:
Crisis tnico-clnicas; Crisis parciales;
Mana y tratamiento profilctico de la enfermedad manaco depresiva
Neuralgia del trigmino
Efectos Adversos:
SNC: Somnolencia pronunciada, ataxia, diplopia, disfuncin cognoscitiva
Dermatolgicos: Rash cutneo (5-10%)
Otros: discrasias sanguneas (poco frecuentes, pero fatales)
Valproato Valproato
Inhibicin canales Na+: bloqueo de las descargas repetitivas de alta frecuencia
Aumento de los niveles endgenos de GABA, por estmulo de la GAD.
Farmacocintica:
Vida media: 8 - 20 horas; Metabolizacin heptica
potente inhibidor enzimtico: interacciones farmacolgicas
(fenobarbital, fenitona, carbamazepina, anticoagulantes,
salicilatos, anticonceptivos orales, etc)
INDICACIONES
Epilepsia generalizada y parcial; Crisis de ausencia
Convulsiones febriles en la infancia
Sndrome de West; Sndrome de Lennox-Gastaut
EFECTOS ADVERSOS:
FAE ms teratgeno (espina bfida), junto con fenitona (fisura palatina)
SNC (menos frecuentes que con otros FAEs):
sedacin, temblor, trastornos cognoscitivos
Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, anorexia, etc.
Otros: Aumento de peso, alopecia
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PROBLEMAS DE LOS FAEs CLSICOS PROBLEMAS DE LOS FAEs CLSICOS
Dificultad de uso: Vida media corta
(varias administraciones diarias)
Alto potencial de interacciones farmacolgicas por
induccin (fenitona, carbamazepina) o
inhibicin (valproato) enzimtica
Escaso margen de tolerabilidad
(efectos secundarios SNC importantes y peligrosas
reacciones idiosincrsicas)
Ineficacia en el 20-30% pacientes
Vigabatrina Vigabatrina
Mecanismo de accin:
Inhibe la gaba-transaminasa:
aumenta los niveles de Gaba.
Indicaciones:
Crisis epilpticas parciales simples o complejas
que no son satisfactoriamente controladas con otros FAEs
(es decir, nicamente en terapia combinada).
Sndrome de Lennox-Gastaut y Sndrome de West (espasmos infantiles).
Efectos adversos:
Prdidas de visin: reduccin irreversible perifrica y
bilateral del campo visual (33%)
Somnolencia, fatiga, vrtigo, nerviosismo, irritabilidad, depresin,
reacciones psicticas, aumento de peso
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Tiagabina Tiagabina
Mecanismo de accin Mecanismo de accin
Aumento de la concentracin de GABA en el espacio sinptico,
al impedir su recaptacin neuronal
Indicaciones Indicaciones
Crisis parciales asociada a otros frmacos,
Efectos adversos Efectos adversos
Ms frecuentes al comienzo del tratamiento y durante ajuste de la dosis.
Suelen afectar casi exclusivamente al SNC.
Neurolgicos/psicolgicos:
mareos, cansancio, somnolencia, temblor, depresin, inestabilidad
emocional, alteracin de la memoria, reaccin psictica
Gastrointestinales: dolor abdominal
Sanguneos: petequias
Interacciones con Inductores enzimticos (Carbamazepina, fenobarbital,
fenitona) y con inhibidores (antihistamnicos, antifngicos, etc).
Gabapentina Gabapentina
Mecanismo de accin:
Precursor de la sntesis de GABA, al potenciar la actividad GAD
Potenciacin de la enzima metabolizadora de glutamato
Inhibicin receptor NMDA
Inhibicin canales de Na+ voltaje-dependientes)
Absorcin oral errtica; Vida media: 5 - 7 horas
No se metaboliza en el hgado, ni se une a protenas plasmticas: mnimo
riesgo de interacciones.
Dosis de 300 a 3.600 mg/d
Indicaciones Indicaciones
Crisis parciales y parciales secundariamente generalizadas,
en asociacin o en monoterapia. No es eficaz en ausencias
Dolor neuroptico: efecto analgsico
Ansioltico
Efectos adversos Efectos adversos
Somnolencia, vrtigo, ataxia, fatiga, nistagmus, dolor de cabeza
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Lamotrigina
Mecanismo de accin
bloqueando los canales de Na+ voltaje-dependientes, disminuye la
liberacin excesiva de neurotransmisores excitadores (glutamato).
Bloquea selectivamente canales Ca++ tipo T (AUSENCIAS)
Bajo potencial de interacciones farmacolgicas:
No afectacin isoenzimas CYP: ni induccin, ni inhibicin
Baja unin a protenas plasmticas (55%)
Indicaciones Indicaciones
Crisis generalizadas tnico-clnicas; Crisis parciales
Sndrome de Lennox-Gastaut
Efectos adversos ms frecuentes:
somnolencia, irritabilidad, mareos, cefaleas y
exantemas cutneos (esta es la primera causa de abandonos de tratamiento).
Escalado de dosis impresicindible
Topiramato Topiramato
Mecanismo de accin Mecanismo de accin
Bloqueo del canal de Na+ voltaje-dependiente.
Potencia GABA sobre receptores (aumenta entrada de Cloro)
Bloquear el receptor del kainato, disminuye accin del glutamato
Indicaciones Indicaciones
Monoterapia y Terapia asociada en epilepsia de nuevo diagnstico
(crisis parciales, tnico-clnicas y sndrome de Lennox-Gastaut)
Tratamiento profilctico de la migraa en adultos
Efectos adversos Efectos adversos
Somnolencia, mareo, confusin, falta agilidad mental, cambio de
humor o ataxia.
Disminucin del peso
Litiasis renal (165/10000; 1,5% de los pacientes), 10 veces superior a
la poblacin normal
Interacciones: Otros FAES; digoxina y anticonceptivos orales
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Mecanismo de accin Mecanismo de accin
Bloqueo canales de iones Na
+
(oxcarbazepina) y Ca
++
voltaje-dependientes.
Indicaciones
Crisis parciales
Farmacocintica Farmacocintica
Menor incidencia interacciones carbamazepina
Efectos adversos:
MEJOR tolerancia que carbamazepina
Somnolencia, astenia, nuseas, cefaleas, vrtigos
Efectos adversos graves: Rash (7-10%), reacciones psicticas, ataxia.
HIPONATREMIA aguda.
Oxcarbazepina Oxcarbazepina
Levetiracetam Levetiracetam
Mecanismo de accin Mecanismo de accin DESCONOCIDO
Hiptesis:
Cambios en el metabolismo y turnover del GABA
Efecto sobre canales inicos
Activacin dopaminrgica
Indicaciones Indicaciones
Crisis primarias parciales
Farmacocintica
Vida media : 6-8 horas (Administracin 2 tomas)
No se metaboliza en hgado
Baja unin protenas plasmticas (10%)
Escasa incidencia INTERACCIONES
Buena tolerancia. Ausencia de reacciones idiosincrticas
Efectos adversos comunes: Somnolencia, astenia, cefaleas, vrtigos
Teratogenia en el animal de experimentacin
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Mecanismo de accin Mecanismo de accin HIPTESIS:
Unin a la subunidad proteica
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de canales de calcio voltaje-dependientes,
reduciendo la liberacin de neurotransmisores excitatorios.
Indicaciones Indicaciones
Dolor neuroptico perifrico en adultos
Tratamiento de combinacin en crisis parciales,
Farmacocinetica:
Vida media: 6 h (administracin 2-3 tomas)
Interacciona con alimentos (disminuye Cmax y Tmax)
Metabolismo insignificante; excrecin renal inalterada (98%)
Escasa unin a protenas plasmticas (10%)
Incidencia INTERACCIONES insignificante
Efectos adversos
SNC: Somnolencia (25-30%), mareos (40-45%), Mioclonus.
Abandonos por efectos adversos a 300 mg (14,4%) y a 600 mg (23,6%)
Pregabalina Pregabalina
Mecanismo de accin Mecanismo de accin
Bloqueo de los canales de iones de Na
+
y de Ca
++
tipo T, voltaje-dependientes,
Indicaciones Indicaciones
Terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con convulsiones
parciales, con o sin generalizacin secundaria
Farmacocinetica
Vida media eliminacin: 60 h (en monoterapia)
Interacciona con alimentos (disminuye Cmax y Tmax)
Metabolismo heptico (CYP3A4)
INTERACCIONES con inductores/inhibidores CYP3A4
Efectos adversos SNC: mareos, anorexia, cefaleas, diplopia, insomnio, ataxia,
confusin, alteracin memoria, temblor, bradipsiquia, etc.
Incremento de peso: 5% pacientes
Clculos renales: 6/1000 pacientes
Exantema cutneo: 5% pacientes
Zonisamida Zonisamida
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EFICACIA CLNICA DE LOS NUEVOS FAEs, EFICACIA CLNICA DE LOS NUEVOS FAEs,
SEGN EL TIPO DE CRISIS SEGN EL TIPO DE CRISIS
C. Parciales +/- + + + + + + + +
C. Tnico-clnicas Gen. +/- + + + + +/- + +/- +/-
Ausencias tpicas - - + - - - + - -
Ausencias atpicas - - + - - - + - -
C. Atnicas - - + +/- - - + - -
C. Mioclnicas - - +/- +/- - - +/- - -
Espasmos infantiles - - - - - - +/- - -
GBP TGB TPM VGB OXC LVT LMT PGB ZON
TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA EPILEPSIA
Importancia de la INTERACCIONES FARMACOLGICAS
- 30-40% DE LAS EPILEPSIAS ACABAN SIENDO TRATADAS CON AL
MENOS 2 FAEs
- LAS INTERACCIONES FARMACOLGICAS SON RESPONSABLES
DEL 6% DE LAS INTOXICACIONES POR FAEs
- CADA VEZ ES MAYOR LA PROPORCIN DE MUJERES EPILPTICAS
EN FASE FERTIL QUE EMPLEAN A.H.O.
- LOS PACIENTES EPILEPTICOS DE MAYOR EDAD SUELEN TOMAR
FRMACOS NO FAEs PARA EL TRATAMIENTO DE DIFERENTES
TRASTORNOS PATOLGICOS
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ANTIEPILPTICOS E ISOENZIMAS CYP-450
FAEs CLSICOS
CYP1A2 CYP2A6 CYP2B CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP3A4
INHIBIDOR
FENOBARBITAL
CLOBAZAM
CLONAZEPAM
DIAZEPAM
ETOSUXIMIDA
FENITONA
CARBAMAZEPINA
VALPROATO
INDUCTOR SUBSTRATO
ANTIEPILPTICOS E ISOENZIMAS CYP-450
FAEs NUEVOS
CYP1A2 CYP2A6 CYP2B CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP3A4
INHIBIDOR
VIGABATRINA
LAMOTRIGINA
GABAPENTINA
TIAGABINA
TOPIRAMATO
OXCARBAZEPINA
LEVETIRACETAM
PREGABALINA
ZONISAMIDA
INDUCTOR SUBSTRATO
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Perfil del FAE ideal Perfil del FAE ideal
Amplio espectro de actividad, que cubra la mayora de los tipos de crisis
Eficacia en monoterapia y en terapia asociada
Carecer de efectos adversos
No ser teratgeno
Curva dosis-respuesta previsible, sin ajustes de dosis
Carecer de interacciones con otros FAE
Sin interacciones con otros frmacos (AHO)
Administracin en una o dos veces al da
CUANDO RETIRAR LOS FAES:
Tras tres aos sin crisis
Nios: > 2 aos sin crisis 75% remisin
Adultos: > 2 aos sin crisis 60% remisin