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y perspectivas de futuro
CECILIO ÁLAMO, EDUARDO CUENCA
y FRANCISCO LÓPEZ-MUÑOZ
Departamento de Farmacología.
Universidad de Alcalá (Madrid)
INTRODUCCIÓN
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ANTIPSICÓTICOS
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TABLA I
Clasificación y propiedades de los antipsicóticos. Dentro de los
antipsicóticos clásicos, se refleja el agente prototípico
Agentes y familias Equivalencia Sedación E.E.P. Hipotensión
CLASICOS o TIPICOS
Fenotiazinas alifáticas
Clorpromazina 100 +++ ++ +++
Fenotiazinas piperidínicas
Tioridazina 95-108 +++ + +++
Fenotiazinas piperazínicas
Flufenazina 1,2-2,5 + ++++ +
Tioxantenos
Clorprotixeno 35-75 +++ ++ ++
Butirofenonas
Haloperidol 1,6-2,5 + ++++ +
Difenilbutilpiperidinas
Pimozida 1,5 + +++ +
Dibenzoxazepinas
Loxapina 10-15 + ++ +
ATIPICOS
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TABLA II
Afinidad receptorial de distintos antipsicóticos (10-7 x 1/Kd )
D2 5HT2A α1 α2 M1 H1
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TABLA III
Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos
Efecto Efecto Fármacos implicados,
Receptor
terapéutico adverso en orden de potencia *
M Disminución síntomas visión borrosa, olanzapina (53) > clozapina (32) >
extrapiramidales aumento tensión intraocular, clorpromazina (4) > haloperidol (0,02) >
sequedad de boca, risperidona (0,009)
taquicardia sinusal, estreñimiento,
retención urinaria,
trastorno de memoria.
* 1/Kd x 10-7
Tomada de Alamo y cols. (2002).
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Ki (nM)
FIGURA 2. Indice 5HT2A /D2 de diferentes antipsicóticos, según estudios in vitro con
radioligandos. Modificada de Alamo y cols. (2002).
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ANTIDEPRESIVOS
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TABLA IV
Clasificación de los antidepresivos, según su mecanismo de acción
Fármaco
Familia Acrónimo
Prototipo
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TABLA V
Efectos terapéuticos y adversos de los antidepresivos en función
de su actividad farmacodinámica
Fármacos
Actividad farmacodinámica Efecto terapéutico Efectos adversos
antidepresivos
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TABLA V (Continuación)
Efectos terapéuticos y adversos de los antidepresivos en función
de su actividad farmacodinámica
Fármacos
Actividad farmacodinámica Efecto terapéutico Efectos adversos
antidepresivos
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TABLA VI
Afinidad receptorial (valores Ki, nM) de los antidepresivos
5-HT1 5-HT2 D2 α1 α2 β H1 M
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Seguridad en sobredosis
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Interacciones farmacológicas
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riormente no fueron tan optimistas, no tanto por falta de eficacia sino por
otras variables que afectan a la efectividad, como la no cumplimentación,
el mal control de la litemia, la comorbilidad psíquica o somática, o la in-
clusión de pacientes con un diagnóstico cada vez más amplio dentro del
espectro de trastorno bipolar. Pese a ello, en la profilaxis de los trastor-
nos afectivos bipolares, el litio sigue jugando un papel importante, en es-
pecial cuando la sintomatología dominante es la maníaca sobre la depre-
siva. Estudios recientes, no obstante, cuestionan la eficacia del litio en la
profilaxis de la fase depresiva, verdadero caballo de batalla de los euti-
mizantes, probablemente por su lento inicio de acción.
Pese a la incuestionable eficacia del litio, éste tiene una serie de li-
mitaciones como son un margen terapéutico (dosis terapéutica/dosis tó-
xica) muy estrecho, junto con una excesiva frecuencia de efectos adver-
sos (entre el 35 y el 93% de los pacientes los presentan) relacionados con
sus concentraciones plasmáticas estacionarias o con los picos alcanzados
tras su administración oral. Este perfil de efectos adversos, junto con la
posibilidad de interacciones con otros medicamentos y la necesidad de
controles periódicos de la litemia llevan al paciente, en muchas ocasio-
nes, al incumplimiento de la medicación. Asimismo, el litio presenta me-
nor eficacia antimaníaca en cuadros graves o de causa orgánica, así como
cuando el inicio es en la adolescencia o en el anciano. En la manía mix-
ta o disfórica y en cicladores rápidos, la eficacia del litio es muy defi-
ciente. Tampoco debemos olvidar que, pese a la eficacia del litio, más del
50% de los pacientes bipolares se muestran refractarios al tratamiento, a
lo que se añaden fenómenos de pérdida de eficacia (tolerancia farmaco-
lógica). Por lo expuesto, no es de extrañar que se busquen alternativas te-
rapéuticas al litio que mejoren su eficacia y tengan un perfil de tolerabi-
lidad más adecuado.
ALTERNATIVAS AL LITIO
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ANSIOLÍTICOS
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TABLA VII
Características farmacológicas diferenciales de los ansiolíticos
Antidepresivos
BZDs Buspirona Antagonistas-β
ADTs ISRSs
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nen mejores resultados que las BZDs a partir de las 3-4 semanas de tra-
tamiento, en especial en lo referente a la sintomatología psíquica. La efi-
cacia de los ISRSs en el TOC y en la fobia social ha sido contrastada con
numerosos estudios clínicos controlados. Asimismo, la eficacia de los
ISRSs en la sintomatología del TEPT, a dosis superiores a las antidepre-
sivas, también ha sido confirmada mediante ensayos clínicos.
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FIGURA 8. Complejo receptorial GABA-benzodiazepínico-canal ionóforo del cloro, con sus 5 su-
bunidades y los locus de acción del GABA y las BZDs (Fig. A). Numerosas substancias actúan
sobre este complejo receptorial (Fig. B), modificando la conductancia del cloro hacia el interior
de la neurona. Modificada de Alamo y cols. (2000).
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vistos de acción sedante. Así, en los últimos años se han sintetizado nue-
vos agentes (imidazenilo, abecarnilo, bretazenilo, divaplon), que actúan
como agonistas parciales de algún subtipo de receptor GABAA (aunque
pueden ser agonistas totales de otros subtipos) y presentan, a priori, un
perfil de efectos secundarios notoriamente mejorado frente a las conven-
cionales BZDs.
Cuando una BZD se fija sobre el complejo receptorial GABA-ben-
zodiazepínico-canal ionóforo del cloro se produce una modulación alos-
térica, que aumenta la eficacia del GABA sobre su receptor. Esta modu-
lación alostérica es un fenómeno sólo descrito con el receptor GABAA,
pudiéndola producir, no sólo las BZDs sino también otros agentes, como
barbitúricos, esteroides, alcohol y sustancias proconvulsivantes, como la
picrotoxina y el pentetrazol (Fig. 8). Estos moduladores alostéricos del
receptor GABAA actúan de manera diferente sobre este canal. Así, los
barbitúricos y ciertos esteroides (como el anestésico alfaxolona) poten-
cian la respuesta del GABA, aumentando la entrada de cloro en la célu-
la, al prolongar el tiempo de apertura del canal. Los barbitúricos pueden,
además, abrir per se, en ausencia de GABA, el citado canal ionóforo. En
relación con las BZDs, éstas necesitan, de forma imprescindible, la pre-
sencia de GABA para ejercer su efecto, consistente en un aumento de la
frecuencia de apertura y cierre del canal. Además, las BZDs no aumen-
tan el efecto máximo del GABA y carecen de efecto cuando en el medio
existen elevadas concentraciones de este neurotransmisor. Estos hechos
pueden explicar el diferente margen terapéutico que presentan BZDs y
barbitúricos. Por el contrario, los agentes proconvulsivantes, como la pi-
crotoxina o el pentetrazol, cierran el canal del cloro abierto por el GABA,
por barbitúricos o por esteroides (Fig. 8).
En relación con la presencia de moduladores endógenos del receptor
benzodiazepínico, se ha especulado ampliamente sobre la génesis de la
ansiedad. El DBI (diazepam binding inhibitor) se encuentra anatómica-
mente superpuesto a la presencia de receptores de GABAA y podría ser
un cotransmisor (sintetizado, almacenado y liberado por la misma neu-
rona) con el GABA, que contrarrestaría los efectos del aminoácido. De
la misma manera que existen substancias endógenas capaces de provocar
ansiedad, como el DBI o las β-carbolinas, también podrían existir molé-
culas benzodiazepínicas naturales, que se supone proceden de la alimen-
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de neuronas, como las CA3, que son más vulnerables al estrés y otras po-
blaciones neuronales que son sensibles, además, a la hipoxia, isquemia o
hipoglucemia, no podrían regenerarse, ya que los niveles elevados de glu-
cocorticoides estarían frenando la neurogénesis reparadora. Desde una
perspectiva terapéutica futura, es ilustrativo que la cianoketona, un blo-
queante de la síntesis de glucocorticoides, antagoniza la atrofia inducida
por el estrés. Este hecho es indicativo del papel endógeno que juegan los
corticoides en la atrofia dendrítica provocada por el estrés, y abre, como
se ha señalado anteriormente, un importante campo de investigación te-
rapéutica.
En esta misma línea, numerosos estudios experimentales han confir-
mado el papel fundamental de la amígdala en la manifestación de algu-
nos síntomas de ansiedad, como la aprehensión y el miedo, y algunos es-
tudios de neuroimagen han puesto de manifiesto una hiperactividad de
esta zona en sujetos con diferentes trastornos de ansiedad. Estas obser-
vaciones han hecho pensar que el CRF, uno de los neurotransmisores li-
berados en la amígdala, podría ser una importante diana en la búsqueda
de agentes ansiolíticos. De hecho, la inyección de CRF en el locus coe-
ruleus ocasiona una llamativa respuesta ansiogénica en el animal de la-
boratorio. En el humano, por su parte, se ha demostrado que existen ni-
veles más elevados de CRF en LCR de sujetos con TEPT que en controles.
A nivel experimental, el R-121919, un antagonista de los receptores CRF-
1, inhibe selectivamente el estrés inducido por CRF en ratas, aunque solo
parece ser efectivo cuando los niveles de ansiedad son muy elevados. La-
mentablemente, su toxicidad hepática ha evitado su desarrollo clínico,
aunque ha abierto las puertas para la búsqueda de nuevos agentes ansio-
líticos que actúen como antagonistas CRF. Recientemente se han descu-
bierto dos nuevos miembros de la familia CRF (urocortina II y urocorti-
na III), que actúan como agonistas selectivos de los receptores CRF-2
centrales y están dotados de actividad ansiolítica, por lo que pueden cons-
tituir otra diana de investigación en el campo de la ansiedad.
En la atrofia y muerte neuronal observadas en hipocampo ante situa-
ciones sostenidas de estrés también influye la acción de los aminoácidos
excitatorios sobre el receptor NMDA. Es conocido, además, que el es-
trés continuado produce atrofia de dendritas apicales de neuronas pira-
midales CA3. Este efecto parece secundario al incremento de aminoáci-
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CONCLUSIONES
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