PARTICIPACIN DEL XIDO NTRICO EN LA SEPSIS Y

EL CHOQUE SPTICO
La sepsis y el choque sptico son situaciones clnicas frecuentes asociadas con altas tasas de mortalidad.
En ellas se presenta un estado hiperdinmico con taquicardia, aumento del gasto cardaco, disminucin de
la resistencia vascular perifrica, alto consumo de oxgeno y aumento del gradiente alveoloarterial de
oxgeno. Uno de los principales rasgos clnicos del choque es la hipotensin arterial, a pesar de una
adecuada restitucin de lquidos para reponer el volumen circulante y a pesar de la aplicacin de
vasoconstrictores.
Las endotoxinas acterianas lieradas en el curso de la sepsis estimulan la sntesis de diversos mediadores
inflamatorios que aumentan la permeailidad vascular y causan vasodilatacin! as mismo, se produce
alteracin de la microcirculacin en los diversos rganos "figura#.


Figura. Endotoxinas acterianas y citocinas pueden inducir la xido$ntrico sintetasa
independiente de calcio, que produce xido ntrico en forma continua a partir de la L$
arginina. El xido ntrico formado produce activacin sostenida de la guanil$ciclasa, con
el consiguiente aumento de %&' cclico intracelular que causa vasodilatacin. La vida
media del xido ntrico es corta. (eacciona con oxgeno para formar nitratos y nitritos,
que son eliminados por los ri)ones.
El xido ntrico "*+#, sinteti,ado por las clulas endoteliales, cumple la funcin de factor rela-ante y es,
en gran medida, responsale del tono vascular. En el sistema nervioso central el xido ntrico participa en
funciones relacionadas con memoria, visin, olfato, nocicepcin y comportamiento alimentario. En los
nervios perifricos se relaciona con procesos como la vasodilatacin neurognica y la regulacin de
funciones gastrointestinales, respiratorias y genitourinarias. .s mismo, el *+ inhie la adhesin y la
agregacin plaquetarias, participa en la regulacin de la actividad cardaca e interviene en las reacciones
inmunolgicas.
La sntesis de xido ntrico depende de la en,ima xido ntrico sintetasa, de la cual existe un tipo
constitucional y otro inducile. La primera es dependiente de calcio y de calmodulina y su sustrato de
accin es el aminocido L$arginina, a partir del cual genera L$citrulina para lierar xido ntrico. Las
acciones intracelulares del xido ntrico son mediadas por la activacin de la guanilato ciclasa, merced a
la cual se aumenta la concentracin del %&' cclico intracelular.
La isoforma inducile de la xido ntrico sintetasa es independiente de calcio y puede ser activada por
endotoxinas acterianas y por algunas citocinas presentes en clulas endoteliales, m/sculo liso vascular,
macrfagos, clulas de 0upffer y hepatocitos. Una ve, expresada, esta en,ima produce grandes
cantidades de *+ por largos perodos. 1u vida media es corta y reacciona con el oxgeno para formar
nitritos y nitratos, productos finales de su metaolismo que se excretan por el ri)n. El *+ producido
puede causar vasodilatacin patolgica y, muy proalemente, participa en el da)o tisular oservado en la
sepsis.
'ara estudiar el efecto del xido ntrico en pacientes con sepsis y choque sptico endotxico, el doctor
2os %me,$2imne, y sus colaoradores del 3ospital %eneral 4all d53eron de la Universidad
.utnoma de 6arcelona, Espa)a y el doctor 1alvador &oncada, descuridor de la prostaciclina y
codescuridor del xido ntrico, llevaron a cao un estudio para evaluar el papel del xido ntrico en la
endotoxemia y el choque en humanos. 6asados en el hecho de que la /nica fuente de nitratos y nitritos es
la va de sntesis a partir de L$arginina, se determin la concentracin sangunea de stos como estimativo
indirecto de la cantidad de xido ntrico producido por pacientes de una unidad de cuidados intensivos.
1e estudiaron 78 pacientes con diagnstico reciente de sepsis, 98 de ellos sin choque, y se compararon
con un grupo control, no sptico, integrado por 7: pacientes.
La concentracin de nitritos y nitratos sorepas las :; nmol<mL en los pacientes con choque sptico, en
tanto que en los pacientes spticos sin choque y en los controles fue, en promedio, de 9= y 7; nmol<mL
respectivamente. .s mismo, se determin que una concentracin plasmtica de endotoxina mayor de 7:
picogramos<mL se asoci estrechamente con el diagnstico de sepsis y choque sptico. En pacientes con
choque sptico la concentracin de nitratos y nitritos oserv una correlacin inversa con la presin
arterial sistlica y la resistencia vascular perifrica, y mostr correlacin directa con el gasto cardaco.
Los investigadores no informan, sin emargo, que exista correlacin entre las concentraciones de los
derivados de xido ntrico y la evolucin clnica.
Los autores sostienen que el estudio permite estalecer que el xido ntrico es un mediador importante en
la sepsis en humanos, aunque falta aclarar su relacin con otros mediadores y con las clulas que
participan en su patognesis.
SINTESIS DEL OXIDO NITRICO
La producci n de esta sustancia est regulada por la acci n de la enzima
xido n trico sintetasa (NOS, sigla del ingl s Nitric Oxide Synthase). Tal
enzima cataliza la oxidaci n del amino cido L- arginina para producir xido
n trico y citrulina ( figura 2).
La generaci n de xido n trico es un proceso de oxidaci n en dos etapas; la
primera de ellas depende de la acci n de los grupos heme de la enzima y
conduce a la s ntesis de un intermediario estale denominado N-hidroxi-L-
arginina. !n una reacci n ulterior se lle"a a cao la oxidaci n de este
compuesto, en presencia de N#$%&, para producir xido n trico. $eido a
su r pida capacidad de di'usi n y a su notale inestailidad, xido n trico
e(erce sus e'ectos sin re)uerir de un receptor extracelular.
La "ida media del compuesto in vivo es muy re"e y est determinada por su
reacci n con oxihemogloina y con super xido; la reacci n con este ltimo
conduce a la 'ormaci n de peroxinitrito, un potente oxidante.

FIG.2. Sntesis del Oxido Ntrico




Figura 3. Explicacin qumica de la formacin accin del oxido ntrico !NO"
!xisten di'erentes "ariedades de NOS, una de las cuales, la NOS endotelial
(eNOS), es la encargada de controlar la s ntesis de xido n trico a ni"el
endotelial. La cadena de se ales io)u micas y ' sicas por las cuales se acti"a
eNOS ha podido ser desci'rada casi en su totalidad, pudi ndose conocer en
la actualidad )ue sta in"olucra una amplia gama de compuestos entre los
)ue se destacan los deri"ados )u micos del ox geno molecular. Sin
emargo, las " as por las )ue se inician estas reacciones pueden agruparse
en dos grupos principales* las mediadas por la acci n del calcio del 'luido
extracelular y las calcio independientes. Las primeras se relacionan con la
acci n de calmodulina en respuesta a 'actores tales como camios del p&
intra"ascular o la presencia de oxidantes o compuestos "asoconstrictores,
gracias a la a'inidad de uno de los dominios de eNOS por el calcio. Las
segundas ocurren como reacci n a est mulos ' sicos como la distensi n o
compresi n de las c lulas endoteliales. Se ha postulado )ue estas 'uerzas
externas, aplicadas a la pared lire de la c lula, son transmitidas al
citoes)ueleto compuesto por 'iras y 'ilamentos de actina y de ah a los
puntos de contacto entre las c lulas. !n estos sitios se localizan mol culas
)ue, acti"adas por estos est mulos dan inicio a las reacciones )u micas )ue
terminan con la acti"aci n de eNOS. La "ariedad endotelial de xido n trico
sintetasa puede, parad (icamente, aumentar la producci n de super xido en
ausencia de L-arginina, actuando en ese caso como "asoconstrictor.

FUNCIONES DEL OXIDO NITRICO
Entre las funciones ms importantes que cumple el xido ntrico en el
organismo, cabe mencionar el efecto modulador del tono vascular,
neurotransmisor central y perifrico, inmunolgico y la agregacin
plaquetaria.
Accin moduladora del tono vascular: El sistema nervioso
autnomo controla la liberacin de xido ntrico a nivel de los vasos;
los nervios parasimpticos que terminan en las arterias cerebrales,
retinianas, renales, pulmonares y gastrointestinales contienen N!.
"xido ntrico sintetasa#, que al liberar xido ntrico, difunde $acia las
clulas del m%sculo vascular liso, originando vasodilatacin. & ese
nivel el xido ntrico regula la presin y el flu'o sanguneo.
Neurotransmisin central !eri"#rica: (a neurona pre)
sinptica libera xido ntrico, en base a la liberacin de mecanismos
qumicos que activan la xido ntrico sintetasa, y luego
posteriormente difunde a la neurona post)sinptica, donde se une al
guanilato ciclasa, activando la en*ima, para finalmente producir
guanocina monofosfato cclico "+,-c#. En algunos grupos de
neuronas, como es el caso del plexo mientrico, se $a encontrado
N!, donde la liberacin del xido ntrico produce dilatacin
intestinal, como respuesta al bolo alimenticio.
$ecanismo inmunol%ico: En algunas situaciones, la xido
ntrico sintetasa inductible "N!i# de los macrfagos, produce
grandes cantidades de xido ntrico, que in$ibe la produccin de
adenosin trifosfato "&.-# y de &/N, por consiguiente impide la
proliferacin patgena de bacterias, $ongos y parsitos.
La excesi"a producci n de xido n trico por parte de los macr 'agos en el
caso de shoc+ s ptico, puede producir una marcada "asodilataci n peri' rica
con la consiguiente hipotensi n. !'ectos sore la agregaci n pla)uetaria.- !l
xido n trico producido a ni"el del endotelio "ascular, di'unde hacia la pared
de los "asos, pero tami n hacia la luz, ingresando al interior de las
pla)uetas, este NO inhie la agregaci n pla)uetaria, disminuyendo la
coagulaci n.
CONCLUSIONES
!e puede concluir que el ,etabolismo del oxido ntrico es un gas
importante gracias a la accin que e'erce como un potente
vasodilatador y neurotransmisor del sistema nerviosos central y
perifrico a todo nivel celular.
.ambin se concluye que el xido Ntrico cumple un papel importante
en los mecanismos inmunes de defensa, ya que los macrfagos
activados sinteti*an grandes cantidades de este gas asesinando
microorganismos patgenos.

Sndr!" d" r"#$u"#%a in&'a!a%ria #i#%(!i)a* #"$#i#* #"$#i#
#"+"ra , )-.u" #($%i)
"2.&., enero 99, 9>>:#
La creciente importancia del trauma como causa de hospitali,acin, la aparicin de enfermedades que
comprometen la inmunidad del paciente, la supervivencia del promedio de la polacin hasta edad
avan,ada a pesar de sufrir de enfermedades crnicas o deilitantes, y la mayor frecuencia con la cual se
practican intervenciones quir/rgicas ms comple-as son algunos de los factores que han llevado a que la
sepsis sea una de las causas ms frecuentes de mortalidad en todo el mundo. 1e calcula que en Estados
Unidos pronto figurar entre las die, primeras causas de muerte "actualmente ocupa el decimoprimer
lugar#.
3ace tres a)os, un grupo de expertos en medicina crtica propuso una serie de definiciones de la respuesta
ante la in-uria severa con el o-etivo de aclarar el trmino ?sndrome sptico? y reempla,arlo por
diferentes categoras de diagnsticos, de acuerdo con la gravedad del compromiso orgnico y, en teora,
de acuerdo con la severidad de la respuesta inflamatoria ante la agresin. .s aparecieron cuatro
sndromes diferentes conocidos como sndrome de respuesta inflamatoria sistmica "1@(1, por 1ystemic
@nflammatory (esponse 1yndrome#, sepsis, sepsis severa y choque sptico "tala#. En ese momento no
era claro si estos grupos representaan diferentes formas de respuesta ante la lesin inicial o si formaan
parte de una sucesin ordenada de sndromes por los que el paciente transitaa hasta llegar a la muerte.
En otras palaras, no se conoca con precisin la historia natural de la enfermedad. Un estudio reciente,
llevado a cao por investigadores de la Universidad de @oAa, en @oAa Bity, Estados Unidos, presenta
evidencia fuerte en favor de la teora de la sucesin entre los sndromes.

Curante nueve meses este grupo sigui a todos los pacientes hospitali,ados en tres unidades de cuidado
intensivo y una sala de pacientes de medicina interna de su hospital. (egistr diariamente si los pacientes
llenaan los criterios propuestos para cada sndrome y con qu frecuencia progresaan hacia otra de las
categoras diagnsticas. @gualmente, cuando se haca diagnstico de sepsis o choque, indagaa si en los
das anteriores haa cumplido los requisitos para ser calificado en el grupo anterior. Buando el paciente
tena dos criterios para el diagnstico de 1@(1 la mortalidad y el desarrollo de sepsis fueron muy a-os.
1in emargo, cuando se encontraan tres o cuatro criterios la tasa de mortalidad y aparicin de sepsis en
los das siguientes era cada ve, ms frecuente. Los pacientes con sepsis tenan una mayor proailidad de
progresar hacia sepsis severa y stos a su ve, hacia choque sptico. La mortalidad en cada grupo tamin
ia creciendo a medida que se escalaa de un diagnstico al otro.
'ara sustentar el diagnstico de sepsis es necesario documentar la presencia de un foco infeccioso y aislar
las acterias responsales. La experiencia diaria en el tratamiento de pacientes crticamente enfermos ha
demostrado que esto puede ser imposile en muchos casos. .l comparar los pacientes con sepsis sin
cultivo positivo con los que llenaan a caalidad los criterios de diagnstico los autores pudieron
demostrar que la evolucin y curso de la enfermedad es similar. .unque no existe a/n explicacin
completa para este fenmeno, es posile que la respuesta inflamatoria sistmica generada por agentes tan
dismiles como la infeccin, el trauma o la pancreatitis, tengan mediadores comunes y, por tanto,
consecuencias similares.
Entre las conclusiones prcticas derivadas de esta nueva informacin est el que la identificacin de los
su-etos con 1@(1 dee motivar una expedita evaluacin diagnstica y la implementacin de terapia
antimicroiana y de sostenimiento, lo mismo que la vigilancia ms estrecha. El uso de cefalosporinas de
tercera generacin, especialmente las que tienen actividad contra 'seudomonas aeruginosa, imipenem o
a,treonam, que pueden acompa)arse por un aminoglicsido, es una de las alternativas ms /tiles en
presencia de sepsis sin foco infeccioso aclarado. Buando la infeccin es intraadominal o cuando se
sospecha la participacin de acterias anaeroias, algunos expertos recomiendan ampicilina<sulactam,
metronida,ol o clindamicina ms un aminoglicsido. En caso de neumona y cuando se trata de
hospederos inmunocomprometidos con neutropenia, la seleccin es diferente "vase pgina :D#.
+tra implicacin prctica de este ensayo es que define con mayor claridad cul dee ser la polacin
su-eto de los futuros estudios dise)ados para el desarrollo y evaluacin de nuevas terapias para la sepsis
"como anticuerpos monoclonales y modificadores de citocinas#. .l parecer los pacientes con tres o ms
criterios para 1@(1, que son los que evolucionan con mayor frecuencia a sepsis y choque, son los ms
indicados para participar en los traa-os de investigacin.
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