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SEALES QUMICAS
En los organismos pluricelulares, la coordinacin entre las clulas se realiza a travs de mediadores o mensajeros de la comunicacin intercelular de los que hay descritos varios centenares. Qumicamente son molculas muy variadas, las hay derivadas de aminocidos, relativamente pequeas si se comparan con otras que alcanzan estructura polipeptdica o proteica. Otras derivan de lpidos, como las hormonas esteroideas provenientes del colesterol, o los eicosanoides que derivan del cido araquidnico y cuyas acciones quedan localizadas a las clulas vecinas a su lugar de secrecin. Desde un criterio bioqumico se distinguen dos grandes tipos de mensajeros: 1) Hidrofbicos, que pueden atravesar la membrana celular y unirse a su receptor en el interior de la clula. 2) Los hidroflicos que no pueden atravesar la bicapa lipdica y por lo tanto han de unirse a su receptor en la misma.

TIPOS DE RECEPTORES Los receptores son protenas integrales de membrana que contienen, habitualmente, siete dominios de !-hlice hidrfobos que cruzan la membrana. El extremo amino terminal de la cadena peptdica es extracelular y el carboxilo es intracelular; la porcin intracelular dispone de aminocidos que pueden ser fosforilados, y con ello cambiar el estado del receptor.

The external reactions and the internal reactions ( Laozhengzz).

Aunque el nmero de seales o mensajeros es grande, sus mecanismos de accin presentan varios puntos comunes que facilitan su estudio, ya que evolutivamente hay una constancia de mecanismos moleculares que sirven para convertir la seal externa en una accin molecular concreta.

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!"#$#%&"'()*%+,'"-%.%&/'0/%!*#,%1*'("2/%3*'2"% As, la mayor parte de los mediadores se unen a receptores en sus clulas diana (o clulas blanco, target), desencadenando una serie de reacciones enzimticas sucesivas, una cascada enzimtica, que permite multiplicar el efecto por un factor de hasta 108. Los receptores pueden localizarse en la membrana plasmtica y en el interior de la clula, clasificndose en distintos grupos dependiendo de su estructura y su forma de actuacin. a) Receptores asociados a canales inicos, la unin del mensajero al receptor da lugar al cambio de estado de un canal asociado al receptor o bien formando parte del mismo. (Canales inicos dependientes de ligando). b) Receptores de membrana asociados a protenas G, en ellos la unin de la hormona activa una protena G, que a su vez activa una cascada enzimtica que dar lugar a distintos sistemas efectores. Existen ms de cien molculas que funcionan a travs de este tipo de receptores, y hay descritas unas 20 protenas G distintas. c) Receptores de membrana con actividad enzimtica intrnseca, son receptores que adems de unir la hormona presentan actividad enzimtica en la porcin proteica orientada intratelularmente. d) Receptores de membrana asociados a enzimas, la unin de la hormona al receptor causa la interaccin de ste con enzimas, las cuales modifican al receptor permitiendo la accin enzimtica de ste. e) Receptores intracelulares, situados en el citoplasma o en el ncleo.
Pasos de una cascada de amplificacin.

Mecanismo de accin clase I de los receptores nucleares ( Gonn).

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!"#$#%&"'()*%+,'"-%.%&/'0/%!*#,%1*'("2/%3*'2"% 1. MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE SEALES EXTRACELULARES A TRAVS DE PROTENAS G Existen numerosos mensajeros que utilizan este sistema para pasar la informacin al interior celular y obtener una respuesta efectora. La cadena establecida de mensajero-receptor-protena G-efector-respuesta es muy flexible y variada; es usada por una amplia gama de mensajeros y da lugar a una gran diversidad de respuestas.

Ciclo fisiolgico del inicio de cascada de transduccin de la seal mediada por un GPCR y una protena G heterotrimrica ( Retama).

Las protenas G forman una familia de protenas de membrana, situadas en la cara citoplasmtica, cuya actividad se encuentra regulada por nucletidos de guanina (GTP y GDP), de ah la denominacin que presentan. Estas protenas perifricas, estn formadas por tres subunidades (!, " y #) y dos formas interconvertibles; la forma activa se caracteriza por llevar incorporado GTP a la subunidad !, mientras que la forma inactiva lleva incorporado GDP. La unin de la seal extracelular al receptor provoca la sustitucin del nucletido pasando de GDP a GTP, lo cual lleva aparejado la disociacin de la subunidad ! y la protena G!-GTP acta sobre el sistema efector. Los sistemas efectores son los encargados de modificar los niveles de segundos mensajeros en el interior de las clulas para lograr cambios en la actividad celular. Los principales sistemas efectores activados por las protenas G son los siguientes: 1.1 Sistema de la adenililciclasa: 2 mensajero: AMPc. 1.2 Sistema de la fosfolipasa C: 2 mensajero: Fosfoinositoles. 1.3 Canales inicos de membrana.

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!"#$#%&"'()*%+,'"-%.%&/'0/%!*#,%1*'("2/%3*'2"% 1.1 Sistema de la adenililciclasa: formacin de AMP cclico (AMPc) La formacin de AMPc se realiza por accin de una enzima de membrana que es la adenililciclasa (adenilatociclasa), la cual utiliza como sustrato el ATP para formar un enlace fosfodister entre el C 5' de la ribosa y el 3' formando un anillo. ATP ! AMPc + PPi + H+ La adenililciclasa es una protena integral de la membrana, con su centro activo orientado hacia la cara citoplasmtica, y la protena G!-GTP activa a la enzima que cataliza la anterior reaccin. La presencia de varias protenas G activas provoca a su vez la activacin de varias molculas de adenililciclasa y la aparicin de mltiples molculas de AMPc, colaborando en la amplificacin, y justificando de esta forma las bajsimas concentraciones de seales extracelulares que se requieren para desarrollar una respuesta en las clulas diana. El AMPc, el segundo mensajero intracelular en este sistema, lleva a efecto las acciones mediante la modificacin de la velocidad de alguna ruta metablica. El AMPc estimula la fosforilacin de muchas protenas a travs de la protena quinasa A (PKA, protena quinasa dependiente de AMPc). Esta enzima dispone de dos subunidades catalticas y dos reguladoras, y bajo el efecto alostrico del AMPc aumenta su actividad, catalizando una reaccin de fosforilacin sobre protenas diana. En el metabolismo del glucgeno fue descrito un sistema de regulacin de esta naturaleza, en el que la fosforilacin de dos enzimas determina el bloqueo de la sntesis de glucgeno y la estimulacin de su degradacin. La eliminacin de AMPc del interior celular se realiza por la actividad de la enzima fosfodiesterasa, que a su vez est regulada por hormonas, iones y metabolitos; la reaccin que se desarrolla es la siguiente: AMPc + H2O ! AMP + H+ Un sistema efector antagnico que utilizan algunas seales extracelulares consiste en la disminucin de la concentracin de AMPc. La accin realizada a travs de protenas G es la inhibicin de la adenilil ciclasa, regulando as acciones celulares por disminucin de la cantidad de AMPc presente.

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!"#$#%&"'()*%+,'"-%.%&/'0/%!*#,%1*'("2/%3*'2"% 1.2 Sistema de la fosfolipasa C: formacin de los fosfoinositoles

PIP2 cleavage by PLC to release IP3 and DAG ( Erik Korte).

La unin de determinados mensajeros a sus receptores desencadena otra cascada enzimtica en la que el segundo mensajero es un derivado lipdico. Las protenas G activan una enzima la fosfolipasa C, unida a las membranas celulares. La fosfolipasa utiliza como sustrato un fosfolpido de membrana, el fosfatidil-inositol-4,5, bisfosfato (PIP2) que se convierte en inositol-1,4,5- trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), ambos con funciones de 2 mensajero. El IP3, es un producto hidrosoluble que difunde desde la membrana plasmtica al retculo endoplsmico, donde se une a receptores especficos y a travs de protenas G produce la apertura masiva de canales de Ca, permitiendo la salida al citoplasma del calcio almacenado en el interior del retculo endoplsmico. Los niveles de Ca citoplasmtico aumentan unas cien veces, actuando este in como mensajero (que en este esquema correspondera a un tercer mensajero). El DAG permanece en la membrana y activa una protena quinasa (PKC), que fosforila protenas especficas muy diversas, enzimas, receptores, canales inicos, etc. Las acciones son muy amplias y variadas, desde procesos de secrecin celular a regulacin en la expresin de genes o acciones metablicas.

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!"#$#%&"'()*%+,'"-%.%&/'0/%!*#,%1*'("2/%3*'2"% 1.3 Canales inicos de membrana Las protenas G pueden actuar directamente sobre canales inicos cambiando su estado de cerrado a abierto o viceversa. Como ejemplo el cambio en canales de calcio. El calcio acta como un segundo mensajero para una gran cantidad de seales extracelulares, que dan lugar a la entrada del in en la clula a travs de canales de calcio especficos, desencadenando una respuesta celular. Su forma de accin consiste en la activacin de una protena quinasa dependiente de Ca/calmodulina (PK-CaM). La calmodulina es una protena que sirve como detector de Ca, al aumentar la concentracin del in, ste se une a ella modificando su conformacin y permitindole interactuar con las protenas que regula. Uno de sus efectos es la activacin de la protena quinasa, que fosforila un gran nmero de enzimas y otras protenas diana. A su vez la calmodulina puede unirse a un gran nmero de protenas y modular por s misma sus actividades.

2.

MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE SEALES EXTRACELULARES A TRAVS DE RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD ENZIMTICA INTRNSECA

La unin de una seal extracelular con esta segunda variedad de receptores, provoca una modificacin en los mismos, activando su porcin cataltica. Existen dos sistemas efectores distintos, dependiendo de la actividad enzimtica que poseen. 2.1 Sistema de la guanililciclasa: 2 mensajero GMPc. 2.2 Sistema de las tirosina-quinasas.

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!"#$#%&"'()*%+,'"-%.%&/'0/%!*#,%1*'("2/%3*'2"% 2.1 Sistema de la guanililciclasa: formacin de GMPc La guanililciclasa (guanilatociclasa) es una protena intrnseca de membrana, cuya porcin amino terminal orientada hacia la cara externa de la membrana, funciona como receptor. La unin modifica el dominio carboxilo terminal que orientado hacia la cara interna de la membrana presenta actividad enzimtica, catalizando la siguiente reaccin: GTP ! GMPc + PPi Este nucletido, al igual que el AMPc, funciona como 2 mensajero. La mayora de las acciones del GMPc se realizan mediante la activacin de la protena quinasa G (PKG, protena quinasa dependiente de GMPc), y, de la misma forma que la protena quinasa A, fosforila residuos de serina y treonina pero con localizaciones distintas dentro de la molcula enzimtica, regulando cada quinasa protenas distintas.

2.2 Sistema de las tirosina-quinasas (tirosinacinasas) Existen algunos receptores que tienen actividad cataltica intrnseca, como es el caso del receptor de insulina. Este tipo de receptor oligomrico tiene dos cadenas (!) orientadas hacia el exterior de la membrana, que contienen el dominio de unin de la hormona, y dos cadenas ("), que atraviesan la membrana y en la porcin interna presentan actividad enzimtica tirosina-quinasa. La unin de la hormona al receptor en la cara externa de la membrana, modifica las subunidades orientadas hacia el citoplasma activndolas e iniciando una reaccin de autofosforilacin. La protena fosforila sus residuos de tirosina mediante el consumo de ATP. Esta fosforilacin arranca una cascada enzimtica de fosforilaciones de protenas diana responsable de los efectos celulares de la hormona. En algunos diabticos resistentes a insulina (tipo II), la secrecin de la hormona es normal, pero el receptor ha mutado y carece de actividad tirosina quinasa, impidiendo que arranque la cascada enzimtica responsable de los efectos hormonales. El receptor de insulina no es el nico que funciona bajo este patrn, hay otras seales extracelulares como hormonas, factores de crecimiento (factor de crecimiento epidrmico, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento nervioso, etc.), y factores de diferenciacin celular que utilizan el mismo sistema. Activan directamente a las protenas diana induciendo el crecimiento y la diferenciacin celular.
TrkB signaling ( Erik Blend).

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!"#$#%&"'()*%+,'"-%.%&/'0/%!*#,%1*'("2/%3*'2"% Las mutaciones de estos receptores que originan una actividad tirosina quinasa permanente, conducen a la aparicin del cncer. Los genes que codifican estos receptores en estado normal se denominan proto-oncogenes. Cuando mutan a oncogenes, el receptor anmalo se encuentra activado permanentemente, como si estuviese recibiendo continuamente la seal del factor externo con la orden de crecimiento. Tambin las protenas que median las cascadas de la tirosina quinasa pueden estar alteradas, provocando el mismo resultado. Cada vez parece ms evidente, que muchos tipos de cncer son el resultado de anomalas en las protenas que intervienen en la transduccin de seales para el crecimiento y divisin celular.

3.

MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE SEALES EXTRACELULARES A TRAVS DE RECEPTORES INTRACELULARES

Las seales lipoflicas como las hormonas esteroideas y tiroideas, debido a sus propiedades fsico-qumicas, atraviesan la membrana lipdica y se unen a protenas receptoras especficas situadas en el citoplasma o directamente en el ncleo. El complejo hormona-receptor se une a porciones de ADN con secuencias especficas, denominadas elementos de respuesta hormonal (HRE), pudiendo aumentar o disminuir la expresin del gen. La capacidad de una hormona esteroidea o tiroidea para actuar sobre una clula diana, depende de si la clula sintetiza el receptor y tambin de la capacidad de metabolizacin de la hormona ya que en algunas clulas las hormonas se convierten en sustancias activas o inactivas por su transformacin metablica. La accin lenta de estas hormonas se debe a su mecanismo de accin. Se requiere un tiempo para la transcripcin a nivel del ncleo y la posterior sntesis de protenas que dar lugar al cambio metablico hormonal. Esto da lugar a que los efectos hormonales aparezcan con su mxima eficacia al cabo de horas o das.

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