ASMA BRONQUIAL: CORTICOIDES INHALADOS VS. CORTICOIDES INHALADOS MAS 2 AGONISTAS DE ACCIN PROLONGADA (LABA). Autores: Dr.

DI CICCO Pablo Dra. TOURON Andrea Dra. ORIA Maite Dr. CARLINO Gonzalo Dra. SAMANIEGO Mnica Dra. ACOSTA Vernica Dra. FERRERA Mara Agustina El asma es un trastorno inflamatorio crnico de las vas areas inferiores en el que muchas clulas y elementos celulares juegan un rol (GINA 2010). Se pone de manifiesto una interrelacin compleja caracterizada por obstruccin bronquial, hiperreactividad bronquial e inflamacin subyacente. A partir de lo anterior se originan sntomas recurrentes y variables, ya sea solos o con tratamiento (NAEPP 2007). Es un problema mundial, con 300 millones de personas afectadas, variaciones en la prevalencia (del 1 al 18%) y un aumento de los casos, sin hallarse un nexo causal claro (especialmente en los nios). Los signos y sntomas ms frecuentes son: disnea (ms de noche), tos, dolor torcico, intolerancia al ejercicio y sibilancias. Las manifestaciones clnicas de asma pueden ser CONTROLADAS con un adecuado tratamiento. Por lo tanto, las recadas asmticas significativas son raras, mientras que las crisis severas muy infrecuentes. El manejo del paciente asmtico contempla cuatro componentes: la educacin, el control ambiental, la evaluacin objetiva de la funcin pulmonar y el tratamiento farmacolgico. La medicacin antiasmtica se divide en dos clases: MEDICACIN CONTROLADORA para obtener y mantener el control de los sntomas en el asma persistente; y MEDICACIN RESCATADORA usada para tratar los sntomas agudos y exacerbaciones. Los glucocorticoides inhalados constituyen la medicacin controladora ms efectiva. Los agonistas 2 de accin corta son de eleccin en el alivio de la obstruccin bronquial y como pre tratamiento del bronoespasmo inducido por ejercicio. Su uso repetido debe hacer pensar en mal control de la enfermedad.

Los 2-adrenrgicos se clasifican en dos grandes grupos: DE ACCIN CORTA (36 horas) y DE ACCIN PROLONGADA (12 horas). El salbutamol, el fenoterol y la terbutalina corresponden al primer grupo, mientras que el salmeterol y el formoterol son considerados de accin prolongada. En la actualidad, se recomiendan los 2-agonistas de accin corta para el tratamiento de las exacerbaciones, mientras que los de accin prolongada se indican como coadyuvantes de una medicacin antiinflamatoria controladora. La terapia combinada (corticoide inhalado/2 de accin prolongada) tiene como finalidad evitar el uso de dosis elevadas de corticoides tpicos y as disminuir sus potenciales efectos adversos. Esta modalidad permite obtener un control simultneo de la inflamacin y de los sntomas, y puede ser una estrategia para tener en cuenta al inicio de un tratamiento (EVIDENCIA D, controversia), para prevenir el broncoespasmo producido por el ejercicio (no en forma frecuente y crnica) y, principalmente, en casos de asma parcialmente o no controlada (EVIDENCIA A-B). En cuanto al tratamiento con 2 agonistas de accin prolongada (LABAs), se recomienda: Los 2-agonistas de accin prolongada NO deben ser usados como monoterapia para el control a largo plazo del asma bronquial (EVIDENCIA A).

 Los 2-agonistas de accin prolongada junto con corticoides inhalados se usan para lograr control a largo plazo y prevenir los sntomas en asma persistente moderado o severa (PASO 3 o mayor en nios 5 aos y adultos). (EVIDENCIA A para de 12 aos y EVIDENCIA B para 5-11 aos). Los 2-agonistas de accin prolongada son la terapia coadyuvante preferida a ser combinada con los corticoides inhalados en nios12 aos y adultos (EVIDENCIA A). Aunque constituye un fenmeno poco comn, los beneficios del uso de los 2-agonistas de accin prolongada en forma de terapia combinada con corticoides inhalados, en aquellos pacientes que requieren mas que dosis bajas de corticoides inhalados para controlar el asma, debe ser balanceado contra el incremento de probabilidades de desarrollar exacerbaciones asmticas severas asociadas al uso diario de 2-agonistas de accin prolongada. Debe drsele el mismo peso o mayor al uso de los 2-agonistas de accin prolongada junto con corticoides inhalados que al aumento de la dosis de corticoides inhalados en pacientes 5 aos con asma moderada persistente o asma inadecuadamente controlada con dosis bajas de corticoides inhalados. La terapia combinada (corticoide inhalado/2 agonista de accin prolongada) es la preferida en pacientes 5 aos con asma persistente severa o asma inadecuadamente controlada con el PASO 3 de tratamiento preventivo. Se debe desaconsejar el uso de los 2-agonistas de accin prolongada en forma frecuente y crnica para prevenir el broncoespasmo inducido por el ejercicio ya que este uso puede disfrazar asma pobremente controlada. Se han realizado numerosas revisiones sobre el uso de 2-agonistas de accin prolongada versus el uso de corticoides inhalados solos, y estos a distintas dosis. Las revisiones de Cochrane sobre el tema hacen hincapi en la preferencia de la terapia combinada por sobre la dosis baja o el aumento de la dosis de corticoides inhalados en aquellos pacientes que no responden a los corticoides inhalados solos, siendo la evidencia incierta en nios. Esta preferencia se basa en la reduccin de las exacerbaciones que requieren corticoides orales, mejora sntomas, funcin pulmonar, y finalmente menor uso de agonistas 2 de accin corta. El estudio VIAPEDP recomienda la adicin de 2-agonistas de accin prolongada a corticoides inhalados en baja dosis por sobre el aumento al doble de la dosis de corticoides inhalados solos en nios mayores de 4 aos con asma sintomtica. Los beneficios teraputicos se conocen claramente, pero desde su aparicin, su seguridad ha sido motivo de controversia. Existe evidencia de que el uso regular de 2-agonistas de accin prolongada produce tolerancia a su efecto broncoprotector y disminucin del efecto broncodilatador a los b2-agonistas adrenrgicos. Luego de que fueran introducidos en el mercado surgi preocupacin en relacin al aumento de exacerbaciones graves y bitos por asma asociados con su uso. En 1994 se efectu el estudio SNS (Salmeterol Nationwide Survillance Study) que compar la seguridad del salmeterol contra el salbutamol como terapia diaria, quienes recibieron salmeterol tuvieron 3 veces ms probabilidad de muerte por episodios graves relacionados con asma que los que recibieron salbutamol; en base a estos resultados en 1996, se dise el estudio SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial). Los pacientes recibieron salmeterol o placebo asociado a su teraputica habitual durante 28 semanas, este estudio fue prematuramente suspendido, los decesos atribuibles al asma fueron 4,4 veces mayores en el grupo con salmeterol que en el grupo placebo (IC 95%: 1,3-5,3; P= 0,02). Esta complicacin fue ms frecuente entre afroestadounidenses con asma grave y sin tratamiento con corticoides inhalados. Existen numerosas teoras sobre la causa de los episodios graves observados con el uso de 2-agonistas de accin prolongada (potencial que tienen los 2-

agonistas de accin prolongada para enmascarar la inflamacin de la mucosa bronquial, caracterstica gentica particular que predispone a ciertos individuos al desarrollo de episodios gravesetc.) pero hasta el momento ninguna pudo ser confirmada. La Administracin de Alimentos y Frmacos de los EE.UU. (FDA, por su sigla en ingls) recomend entonces colocar avisos en los envases de los frmacos desaconsejando su empleo como monoterapia. Desafortunadamente, tanto el SNS como el SMART no fueron diseados para evaluar la seguridad del salmeterol asociado a corticoides inhalados. Mientras se aguardan resultados de estudios definitivos sobre el tema, la FDA concluyo que los beneficios del uso de los 2agonistas de accin prolongada superan los eventuales riesgos de efectos adversos cuando los frmacos son usados de forma apropiada, por lo tanto los 2agonistas de accin prolongada se reservan para aquellos pacientes cuyo asma no puede ser controlado adecuadamente con corticoides inhalados solos en dosis baja o media. Estos frmacos estn recomendados slo en aquellos pacientes mayores de 4 aos, no existe suficiente informacin para utilizarlos en nios asmticos menores de esa edad, tanto en relacin a su eficacia como a los efectos adversos. Debe recordarse que, si bien estos frmacos son muy tiles y efectivos mejorando la evolucin del asma en muchos pacientes, no se han observado ventajas al incorporarlos en quienes no han recibido previamente corticoides u otra medicacin preventiva para controlar la enfermedad. Adems la FDA recomienda continuar con corticoide inhalado solo una vez alcanzado el control con la terapia combinada (controversia con guas de asma) y la utilizacin nicamente de dosis fijas en el mismo dispositivo inhalatorio con el fin de asegurarse la adherencia con ambas medicaciones. Reunida toda la informacin, la evidencia actual indica que el tratamiento regular con 2-agonistas de accin prolongada est asociado con un riesgo mayor de episodios graves relacionados con el asma (crisis graves y muerte) en un grupo pequeo, aunque no despreciable, de pacientes. Hasta tanto se publiquen nuevos estudios acerca de la seguridad de los 2-agonistas de accin prolongada en pediatra (en marcha), esta combinacin de frmacos debe ser prescripta slo en aquellos pacientes en los que hay certeza del diagnstico de asma y en los que los corticoides inhalados no han dado resultados satisfactorios. El uso de la combinacin budesonide/formoterol ha sido recomendada como terapia controladora y de rescate utilizada a demanda. Ambos componentes de la terapia combinada entregados a demanda contribuyen a mejorar la proteccin contra exacerbaciones severas en aquellos pacientes que reciben budesonide/formoterol en forma de terapia de mantenimiento y provee un mejor control del asma con dosis bajas de corticoides inhalados. Finalmente es de destacar que existen una serie de razones a partir de las cuales se utilizan los agonistas 2 de accin prolongada, en forma errnea, sin tener una indicacin precisa: Diagnostico incorrecto de asma (se sube la pauta de tratamiento ante la falta de respuesta al escaln inferior), Existencia de co-morbilidades con sntomas similares (no se trata adecuadamente la causa de los sntomas), Factores agravantes no controlados, Incumplimiento teraputico (factores relacionados con los frmacos o con factores del propio paciente), Incorrecta prescripcin mdica. Bibliografa: 1. GINA 2010. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention NHLBI/WHO Workshop Report. 2010. http://www.ginasthma.com.

2. Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ, Ducharme FM. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD005307. DOI: 10.1002/14651858.CD005307.pub2. 3. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD005533. DOI: 10.1002/14651858.CD005533.pub2. 4. Chowdhury B et al. The FDA and the safe use of long-acting 2 agonists in the treatment of asthma. N Engl J Med 362; 13 nejm.org April 1, 2010.