ANTILEUCOTRIENOS

Desde que en 1979 Samuelson describi la identificacin estructural de los leucotrienos como metabolitos del cido araquidnico se inici una va importante de investigacin. Se disearon dos tipos de frmacos moduladores de los leucotrienos: antagonistas del receptor LTD4 (Zafirlukast y Montelukast) e inhibidores de la 5-lipoxigenasa (Zileuton). Los antagonistas del receptor LTD4 son antagonistas especficos del receptor de los cisteinil leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4. Los inhibidores de la 5-lipoxegenasa son inhibidores de la sntesis de los cisteinil leucotrienos y de LTB4 (Actualmente no estn comercializados en Espaa). EFICACIA
-

Los antagonistas del receptor LTD4 (Zafirlukast y Montelukast) han demostrado su eficacia el asma inducida en el laboratorio por alergenos, ejercicio y cido acetilsaliclico. La inhibicin en fase precoz y tarda es de aproximadamente el 50% con estos frmacos. Puede haber una disminucin de clulas antiinflamatorias en el BAL despus de una provocacin con alergeno. En la clnica producen una mejora del FEV1 del 10 al 15%, y una disminucin de cerca del 3 0% de los sntomas y del nmero de exacerbaciones, as como en el uso de -2-agonistas durante 3 meses. Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (Zileuton) son efectivos en las pruebas de provocacin por ejercicio y cido acetilsalicilico, aboliendo prcticamente la broncoconstriccin. En asmticos nocturnos se observa una mejora del FEV1 correlacionada con una disminucin de niveles de LTB4 en BAL. Produce una mejora del FEV1 entre el 15 y 20% hasta los 6 meses de tratamiento, con efectos sobre el uso de -2agonistas y en los sntomas, similares a los producidos por los antagonistas del receptor LTD4. El Zileuton parece tener un efecto primera dosis, de forma que el FEV1 mejora entre el 10-15% despus de una 1 hora tras la primera dosis.

FARMACOCINTICA Y EFECTOS SECUNDARIOS

-

El Zafirlukast es un frmaco que se administra dos veces al da por va oral cuya biodisponibilidad se ve afectada por la ingesta, por lo que se recomienda que se tome 1 hora o ms despus de las comidas. Produce interacciones con distintos medicamentos que sufren metabolismo heptico a travs del citocromo P450 C29: la warfarina es uno de los ms importantes porque requiere ajuste de dosis. Precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia heptica, pero no en insuficiencia renal moderada. No se recomienda su uso en menores de 12 aos, ni en mujeres embarazadas. Como efectos secundarios ms relevantes cabe citar reacciones de hipersensibilidad y elevacin de transaminasas de escasa trascendencia clnica. Se han descrito casos de desarrollo de sndrome de Churg-Strauss en los que no queda claro si puede actuar favoreciendo su aparicin o si desenmascara esta entidad al disminuir las dosis de corticoides

utilizadas. Puede aumentar el nmero de infecciones en pacientes mayores en comparacin con placebo, de escasa trascendencia. El Montelukast se administra una vez al da, a dosis de 10mg. Se puede administrar a nios mayores de 6 aos a mitad de dosis. Se metaboliza a travs del citocromo P450 3Y4 de forma que interfiere con frmacos como la rifampicina, fenobarbital o fenitona. No se refieren efectos secundarios relevantes salvo cefalea y alteraciones gastrointestinales inespecficas. No se recomienda su uso en embarazadas. Puede tener el mismo efecto que el zafirlukast en el desarrollo de sndrome de Churg- Strauss. El Zileuton se administra por va oral 600 mg, 4 veces al da. No est comercializado en Espaa. Produce alteraciones gstricas, especialmente dispepsia, as como alteracin de las transaminasas que revierten con o sin interrupcin del frmaco, por lo que se recomienda monitorizar la funcin heptica. Su absorcin no se modifica con las comidas. Al metabolizarse por el citocromo P450 produce interferencias con otros frmacos, como las teofilinas en las que la dosis se debe reducir a la mitad y monitorizar niveles.

INDICACIONES No hay indicaciones claras para su utilizacin hoy en da. La mayora de los estudios se han realizado con la idea de ahorrar o reducir el uso de esteroides inhalados, base del tratamiento del asma. GINA en su versin revisada de 1998 incorpora por primera vez la posibilidad de tratar al paciente con antileucotrienos en el asma persistente sin establecer el lugar exacto donde se deben situar. Una de ellas es el asma persistente leve, como alternativa al esteroide inhalado y la otra es el asma persistente moderada, sobre todo en pacientes con intolerancia a analgsicos y en aquellos con asma inducido por el ejercicio. En el asma persistente leve el tratamiento de primera eleccin recomendado por las guas son los esteroides inhalados. Se han realizado estudios comparando estos frmacos como alternativa a los esteroides inhalados y parece en la mayora que los resultados con esteroides inhalados son mejores especialmente en lo relacionado con funcin pulmonar, calidad de vida y reduccin de los sntomas. Por ello, y dado que desde el punto de vista fisiopatolgico son frmacos complementarios y no alternativos, los antileucotrienos solo deben ser utilizados como tratamiento de base de la enfermedad, en este primer escaln teraputico en pacientes que rechacen la terapia convencional con esteroides inhalados o en pacientes con asma leve y con componente de esfuerzo asociado. Los antagonistas de los cisteinil leucotrienos atenan la broncoconstriccin inducida por el ejercicio. El beneficio del tratamiento se mantiene mientras dura el tratamiento, sin aparicin de taquifilaxia ni fenmeno de rebote al suspender la medicacin. Reduce, tanto la cada del FEV1 como el uso de medicacin de rescate. Del estudio se aprecia una proteccin total casi en la cuarta parte de los enfermos y una ausencia de respuesta en otra cuarta parte. An as no est claro que sean mejores que los frmacos utilizados hasta el momento. En pacientes con asma leve-moderada que no se controlan correctamente desde el punto de vista clnico y funcional con esteroides inhalados la asociacin con antileucotrienos puede mejorar la sintomatologa, reducir el nmero de exacerbaciones y las necesidades de terapia de rescate. Hay varios ensayos clnicos, doble ciego, controlado por placebo.

An as no hay evidencia suficiente para aconsejar claramente que se aadan antileucotrienos en lugar de aumentar la dosis de esteroides inhalados. No se puede decir actualmente si el uso de los antileucotrienos aporta alguna ventaja adicional al uso de los 2 agonistas de larga duracin. Hay trabajos que parecen indicar que en pacientes estabilizados con corticoides, la adicin de antileucotrienos permite reducir la dosis de esteroides inhalados. Con respecto al asma persistente grave su indicacin se realizara con el objetivo de reducir la dosis de esteroides inhalados u orales. No hay estudios en esta lnea, pero valdra la pena intentar tratamiento con antileucotrienos durante 2 semanas antes de iniciar corticoides orales. Hay estudios en pacientes con asma grave e intolerancia al cido acetil saliclico con resultados alentadores.

ANTIHISTAMNICOS
Los antihistamnicos normalmente se usan para ayudar a la rinitis alrgica (tambin conocida como "fiebre del heno"). La rinitis produce hinchazn e inflamacin que dan lugar a una nariz con produccin lquida o congestionada, estornudos y picor de nariz y ojos. Las alergias son la causa ms comn de rinitis. Muchas personas que padecen asma tambin tienen rinitis alrgica y esto a veces hace que el asma empeore o produzca ataques de asma. Los sntomas de la rinitis alrgica son causados por el qumico llamado histamina. La histamina es liberada dentro de los senos para-nasales cuando se entra en contacto con algo (llamado alrgeno) a lo que se es alrgico. Los antihistamnicos bloquean el efecto de la histamina en los senos paranasales. Esto ayuda a disminuir la produccin lquida en nariz, nariz congestionada, estornudos y picor de nariz y ojos. Existen diferentes tipos de antihistamnicos. Muchos pueden comprarse directamente sin necesidad de receta mdica. Otros slo estn disponibles con una receta mdica. Algunos de los antihistamnicos que se venden sin receta mdica tambin pueden mejorar los sntomas del resfriado comn y el picor intenso causado por mordeduras de insectos o picaduras, hiedra venenosa y otras irritaciones superficiales de la piel.
La clasificacin es la siguiente: De primera generacin: atraviesan la barrera hematoenceflica, deprimen el SNC, produciendo sedacin y tienen acciones anticolinrgicas. Algunos representantes incluyen: alimemazina, clorfeniramina, Hidroxicina, clemastina, doxilamina y DH. b. De segunda generacin o sin efecto sedante: poco efecto va barrera hematoenceflica, no tiene efectos anticolinrgicos o sedante -no obstante, en su uso debern cuidarse la posible interaccin medicamentosa con otros depresores-. Algunos ejemplos incluyen: fexofenadina, astemizol, mizolastina, azelastina, cetirizina, ebastina y loratadina. Un ejemplo es el antihiol, que como su nombre indica anti, es un antihistamnico.
a.

Los antagonistas H1 son inhibidores competitivos reversibles de la interaccin entre la histamina y los receptores H1. Juegan un rol importante en la inhibicin de los efectos de la histamina en el msculo liso, en especial la constriccin de estos en la vas respiratorias y en el sistema vascular inhiben los efectos vasocontrictores y en cierta medida los efectos vasodilatadores que se producen cuando la histamina activa las clulas endoteliales que liberan xido ntrico y otras sustancias vasodilatadoras. Adems bloquean el aumento de la permeabilidad capilar y la formacin de edema. Los antagonistas H1 no bloquean la secrecin gstrica, pero s las secreciones lagrimal, salival, y exocrina de otro tipo. La principal reaccin adversa es que aquellos que atraviesan la barrera hematoenceflica (BHE) producen sedacin. Los antagonistas de los receptores H2 inhiben la produccin de cido por competencia reversible de la unin de histamina a los receptores H2 en la membrana basolateral en las clulas parietales. Se dispone de cuatro antagonistas del receptor H2 diferentes, que varan principalmente en su farmacocintica y propensin a interacciones farmacolgicas, estos son cimetidina entre otros. Estos medicamentos son menos potentes que los inhibidores de la Bomba de Protones, sin embargo suprimen alrededor del 60% la secrecin de cido gstrico durante 24 horas. Los antagonistas inhiben predominantemente la secrecin basal de cido, lo cual explica su eficacia en la secrecin nocturna de cido. Debido a que el determinante ms importante de la cicatrizacin de una lcera duodenal es el grado de secrecin nocturna de cido, en la mayor parte de los casos la teraputica adecuada es la dosis nocturna de antagonistas H2. Los cuatro antagonistas de los receptores H2 pueden ser administrados va oral sin prescripcin ni recetas, as mismo se dispone de preparados intravenosos e intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina. En caso de que no exista la opcin de va oral o nasogstrica, es posible administrarlo en bolos intravenosos intermitentes o venoclisis continua. Algunos de los antihistamnicos que no necesitan receta mdica:

Clemastine (Tavist) Clorfeniramina (Chlor-Trimeton) Diphenhydramine (Benadryl) Cetirizine (Zytrec) Loratadina (Claritin)
Los antihistamnicos con receta mdica son: Fexofenadine (Allegra) Desloratadine (Clarinex) Levocetirizine (Xyzal)

Los antihistamnicos deben usarse:

Regularmente, para ayudar a prevenir los sntomas de la alergia y reducir el efecto de las alergias en su asma. Una o dos veces al da. Solamente cuando se necesiten o en das cuando los sntomas de la alergia estn presentes. Todos los das para las personas con asma, incluso si los sntomas de alergia no estn presentes.

Los antihistamnicos funcionan muy bien para tratar y prevenir los sntomas de la alergia, pero si siempre se est cerca de las cosas a las que uno es alrgico, no funcionarn bien. La mayora de los antihistamnicos causan muy pocos efectos secundarios. Tambin existen diferencias en los efectos secundarios de antihistamnicos con receta mdica y sin receta mdica. Antihistamnicos sin receta mdica (excepto Claritin): Somnolencia (o ganas de dormir) La somnolencia se puede reducir tomando sus primeras dosis a la hora de ir a dormir hasta que su cuerpo se acostumbre a los efectos de la medicina. Boca seca Antihistamnicos con receta mdica: Los efectos secundarios son muy raros pero la somnolencia, dolores de cabeza, estreimiento e irritaciones superficiales de la piel.

Carreo Hernndez MC, Ferreiro lvarez MJ. Uso de antileucotrienos en el asma. Informacin Teraputica del Sistema Nacional de Salud. Vol. 26N.o 6-2002