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UNIVERSIDAD DE PANAM

FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA

TRABAJO DE QUMICA ORGNICA PASTILLA: CICLOFOSFAMIDA

INTEGRANTES: ATENCIO, MARKELYS 4-774-141 LASSO, LYSSIE: !-! 1-""#7

GRUPO: "$#

PROFESOR: %&CTOR MONTENEGRO

FEC%A: 1 DE JULIO DE "'1#

NDICE

INTRODUCCI(N CONTENIDO -C)*)+,-*./,0+)/ 1-2-*)3-/444444444444444444$$ '1 -P*560-7)7-/ 80/0+59:.;0+)/44444444444444444$$ '1 -P*560-7)7-/ 8)*;)+53<10+)/44444444444444444$$'" BIBLIOGRAFA CONCLUSI(N

INTRODUCCI(N

La ciclofosfamida es un citostticos qumicamente perteneciente a las mostazas nitrogenadas. Altera los mecanismos fundamentales del crecimiento celular en cualquier fase del ciclo celular y, por su mecanismo de accin, est encuadrado en el grupo de los agentes alquilantes. Su actividad citotxica deriva de la gran afinidad que muestra por el AD y las protenas, a los que adicionan sus radicales altamente reactivos, formando puentes intercatenarios e intracatenarios en la do!le "#lice del AD $alquilacin%, impidiendo as la replicacin del AD y la transcripcin del A& . 'l sistema "ematopoy#tico es muy suscepti!le a sus efectos y los linfocitos son particularmente sensi!les a su accin, lo que explicara su actividad inmunosupresora. La ciclofosfamida se a!sor!e !ien por va oral $!iodisponi!ilidad ()*+%, se meta!oliza en el "gado, se une a protenas $,*+ y sus meta!olitos "asta en un -.+%, atraviesa la placenta y la !arrera "ematoenceflica, inicia su accin en )/0, das y tiene una vida media de entre 1 y ,0 "oras, excretndose fundamentalmente por el ri2n como meta!olitos $3*/ 4.+% y un ,./,*+ con las "eces de forma inalterada,.

CICLOFOSFAMIDA: CARACTERSTICAS GENERALES


5iclofosfamida, tam!i#n conocida por sus nom!res comerciales 5itoxan, eosar, 6enuxal, 5itofosfana o 'ndoxan. Desde su introduccin en la prctica clnica en ,4*3, la ciclofosfamida "a sido y contin7a siendo uno de los agentes antineoplsicos ms utilizado en el tratamiento farmacoterap#utico del cncer. Se trata de una mostaza nitrogenada con estructura qumica de oxazafosforina sustituida $0/8!is $0/cloroetil% amino9 tetra"idro/0:/,, 1,0/oxazafosforina 0/oxido mono"idrato% que act7a como agente alquilante y su frmula es 5-:;$<5<5:1%5<<:. 'ste profrmaco requiere su !ioactivacin $;"idroxiciclofosfamida% en los microsomas "epticos.

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS
'n estado natural $mono"idrato%, es un polvo cristalino !lanco o casi !lanco, solu!le en lpidos. 'n disolucin acuosa o en disolucin de cloruro sdico $ a5l% al ..4+, la solu!ilidad es inferior al ;+ a temperatura am!iente. =am!i#n es solu!le en alco"ol, diclorometano, acetona y altamente solu!le en cloroformo. 5iclofosfamida en su forma an"idra es muc"o menos esta!le y menos solu!le en agua $&eynolds, ,44-%. 'n solucin acuosa, a concentraciones comprendidas entre el ,/0+, el p: es de ;/- y su punto de fusin est comprendido entre ;4.* y *1.. >5. Las presentaciones comerciales de ciclofosfamida para inyeccin se preparan en mezcla con cloruro sdico ..4 +. La osmolaridad a la concentracin de ciclofosfamida de 0. mg?mL es de 1*0 m<sm?L. 5iclofosfamida se administra como mezcla rac#mica y existe escasa informacin so!re el comportamiento cin#tico, dinmico y clnico de los enantimeros considerados individualmente. 'n la actualidad, el desarrollo de las columnas quirales en cromatografa lquida de alta eficacia permite la separacin e identificacin de los ismeros &/ y S/ciclofosfamida en el plasma $@asurel, ,434%.

E/,)=0307)7
'n disolucin acuosa, la degradacin de ciclofosfamida mono"idrato puede ser de!ida a procesos de "idrlisis, a la p#rdida del in cloruro o !ien a am!os procesos. La cin#tica de degradacin en estas condiciones es de primer orden. 'l efecto de la temperatura so!re la degradacin de ciclofosfamida "a sido estudiado ampliamente en diferentes ve"culos.

PROPIEDADES FARMACOL(GICAS

M-+)20/;5 7- )++0<2
5omo la mayora de los agentes alquilantes, el mecanismo de accin se !asa en la alquilacin de las !ases nitrogenadas del AD . La alquilacin provoca la p#rdida de la configuracin espacial de las cadenas de AD e imposi!ilita la sntesis del AD durante la mitosis y de esta forma ocasiona la muerte celular. 'n este sentido, 6arca y cols $,433% demostraron que el poder citotxico del frmaco se correlaciona con el grado de enlaces covalentes formados entre las dos cadena de AD . Aunque este compuesto puede formar uniones covalentes con otras mol#culas $agua, aminocidos, protenas, etc.%, el sitio de unin preferente son las !ases p7ricas y pirimidnicas de la do!le cadena de AD . La mem!rana celular es impermea!le al paso de la mostaza fosforamida puesto que se encuentra ionizada a p: fisiolgico $pAa B ;.)*%. Sin em!argo, ciclofosfamida, ;"idroxiciclofosfamida y aldofosfamida, pueden atravesar la mem!rana de las c#lulas seg7n los gradientes de concentracin. 'n el interior de las c#lulas las oxidasas de funcin mixta catalizan la reaccin de "idroxilacin de ciclofosfamida a ;"idroxiciclofosfamida y la degradacin intracelular espontnea de ;"idroxiciclofosfamida y aldofosfamida origina la formacin de la mostaza fosforamida que posee capacidad alquilante $@osCDa, ,43*E Foyd, ,43-%. 'n este sentido, ciclofosfamida, ;"idroxiciclofosfamida y aldofosfamida se consideran como mol#culas transportadoras de mostaza fosforamida "asta el interior de las c#lulas.

A"ora !ien, en el interior de las c#lulas neoplsicas de muc"os tumores "umanos no existe una cantidad suficiente de oxidasas de funcin mixtas como para catalizar la reaccin anterior. 'n estos casos, ;"idroxiciclofosfamida reacciona con los grupos tioles de distintas mol#culas y da lugar a compuestos resistentes a la degradacin enzimtica del alde"do des"idrogenasa $ALD:%, sin posi!ilidad de formar espontneamente la mostaza fosforamida. o o!stante, el equili!rio existente entre estos compuestos y ;"idroxiciclofosfamida origina una formacin sostenida de mostaza fosforamida, directamente proporcional a la cantidad de compuestos con estructura alquilo, que garantiza el mantenimiento de la actividad alquilante durante un periodo de tiempo ms prolongado. La elevada selectividad y especificidad de la ciclofosfamida se de!e pro!a!lemente a ;"idroxiciclofosfamida y la posi!ilidad de li!erar mostaza fosforamida en las c#lulas tumorales. 'n sentido estricto, alquilacin significa incorporar un grupo alquilo a una mol#cula. Gn grupo alquilo es un "idrocar!uro aliftico saturado, de cualquier n7mero de tomos de car!ono $p. eH. metilo, etilo, etc.%. 'n el caso de la alquilacin !iolgica, se emplea generalmente en un sentido ms amplioI la unin covalente de cualquier grupo qumico $alquilo, vinilo, arilo, car!amilo, etc.% a una macromol#cula. 'sto es as, pues las consecuencias de dic"a unin son similares para los diversos grupos qumicos. 'l agente alquilante puede activarse, transformndose en una mol#cula extremadamente reactiva la velocidad de la reaccin puede depender de la velocidad de formacin de la mol#cula reactiva y ser prcticamente independiente de la actividadJ del sitioK a ser atacado. 'l mecanismo qumico por el que se llama a ca!o es mediante reacciones de sustitucin nucleofilica. Sus principales sitios !lancos son el ) de la guanina, que es el principal tam!i#n el 1 y , de la adenina, el , de la citosina. La activacin de las mostazas nitrogenadas se da de la siguiente manera, por medio de una reaccin de sustitucin nucleofilica. La ciclofosfamida es !ifuncional ya que posee dos cloroetil, donde el cloro puede salir como !uen grupo saliente formando la mol#cula reactiva que posterior se unir a la !ases del AD .

'l cloro ya que es una "algeno y estos poseen la capacidad de ser !uenos grupos salientes, al ser atacado por los electrones del este al salir permite que se forme el ion aziridiinio que es una mol#cula muy reactiva y permite el ataque nucleofilico por parte de las !ases puricas y primidinicas formndose los enlaces covalentes con la cadena de AD .

F)+,5*-/ 9:- )3,-*)2 3) /-2/0=0307)7 7- 3) +>3:3)


La varia!ilidad de los procesos farmacocin#ticos de ciclofosfamida condiciona la distinta cantidad de frmaco que accede a las c#lulas y la varia!ilidad farmacodinmica provoca diferencias interindividuales en la respuesta terap#utica o txica de!ido a la sensi!ilidad de la c#lula al agente quimioterpico. 'l proceso de detoxificacin ms importante de los meta!olitos activos de ciclofosfamida es la oxidacin de la aldofosfamida y la formacin de car!oxifosfamida mediante la accin de diferentes isoenzimas de ALD:. 'l aumento de la actividad de la ALD: "a sido asociado con el desarrollo de resistencia al tratamiento con ciclofosfamida. 'ste "ec"o explica porque c#lulas con elevada actividad de ALD:, como las c#lulas "ematolgicas pluripotenciales o las c#lulas de las mucosas, quedan protegidas de la accin citotxica de ciclofosfamida. 'l glutatin intracelular es un agente protector del da2o citotxico de los agentes alquilantes. La deplecin intracelular mediante in"i!idores de la sntesis de glutatin, como !utionina/sulfoximina $FS<% o cido etacrnico, incrementan la sensi!ilidad celular a los agentes alquilantes, como el melfaln o ciclofosfamida. Lor el contrario, ca!ra pensar que concentraciones elevadas de glutatin intracelular se podran asociar con resistencia al tratamiento con ciclofosfamida, u otros agentes alquilantesE sin em!argo, el papel que desempe2a el glutatin intracelular en la resistencia a los agentes alquilante es todava desconocido.

D5/080+)+0<2 ? @.)/ 7- )7;020/,*)+0<2


5iclofosfamida se administra por va oral a dosis comprendidas entre ,.. y 0.. mg?da. La administracin de dosis ms altas de -.. a ,... mg?m0, repetidas cada 1/; semanas se realiza por perfusin intravenosa continua de 4- "oras, requiere soporte "ematopoy#tico !ien con trasplante de m#dula sea, !ien con infusin de precursores "ematopoy#ticos perif#ricos.

A=/5*+0<2
La ciclofosfamida presenta !uena a!sorcin oral y alcanza la concentracin mxima transcurrida , "ora desde su administracin.

D0/,*0=:+0<2
Aproximadamente el 0.+ de ciclofosfamida se une a las protenas plasmticas y a las dosis utilizadas en la prctica clnica diaria no existe evidencia de tratarse de un proceso satura!le o dosis/dependiente. Los meta!olitos del profrmaco se unen en mayor proporcin a las protenas plasmticas, pero ninguno de ellos supera el um!ral del ).+. 'l volumen aparente de distri!ucin es similar al del agua corporal total y se encuentra comprendido entre ..*; y ,., L?Cg. 5iclofosfamida y sus meta!olitos no atraviesan la !arrera "ematoenceflica y las concentraciones alcanzadas en lquido cefalorraqudeo no son lo suficientemente grandes como para ser utilizada en el tratamiento de las leucemias menngeas. M-,)=530/;5

5iclofosfamida es un profrmaco cuya !ioactivacin enzimtica es necesaria para garantizar sus efectos citostticosE "ay que tener en cuenta tam!i#n el efecto de la comedicacin que puede in"i!ir la !ioactivacin de la ciclofosfamida. La "idroxilacin del car!ono en posicin ; es la primera reaccin meta!lica de la ciclofosfamida. 'sta reaccin se produce en los microsomas "epticos a trav#s de los sistemas enzimticos de las su!familias 0A-, 0F-, 05, 1A; y 1A* del compleHo enzimtico del citocromo L ;*. $5ML%. 'l principal meta!olito de esta reaccin es ;"idroxiciclofosfamida, que se encuentra en equili!rio tautom#rico con su forma ceto, la aldofosfamida. La aldofosfamida mediante una reaccin de N/eliminacin origina la mostaza fosforamida, con actividad alquilante y la acrolena, compuesto urotxico responsa!le de la cistitis "emorrgica. 'sta reaccin no enzimtica es catalizada por compuestos !sicos, protenas, como la al!7mina y posi!lemente algunos enzimas intracelulares como las 1O/*O exonucleasas. Simultneamente a la formacin de los meta!olitos activos de ciclofosfamida, ;"idroxiciclofosfamida, aldofosfamida y mostaza fosforamida, se produce la excrecin urinaria de ciclofosfamida inalterada y tres reacciones meta!licas que originan los meta!olitos inactivos decloroetilciclofosfamida, cetociclofosfamida y car!oxifosfamida. La oxidacin de la cadena lateral de ciclofosfamida, mediada por 5ML1A;, originadecloroetilciclofosfamida y cloroacetalde"do, compuesto con propiedades neurotxicas. Sin em!argo, el proceso de detoxificacin ms importante es la transformacin de ;"idroxiciclofosfamida y aldofosfamida en cetociclofosfamida y car!oxifosfamida, mediante la accin de diferentes isoenzimas de la alde"do des"idrogenasa $ALD:% acoplada a la coenzima nicotin/ adenin dinucletido $ AD%. 'ste enzima se encuentra en una amplia variedad de teHidos, incluidas las c#lulas neoplsicas y el aumento de su actividad "a sido asociado con el desarrollo de resistencia al tratamiento con ciclofosfamida. 'l aclaramiento no renal por meta!olismo "eptico es la principal va de eliminacin de ciclofosfamida. o o!stante, en el m!ito de dosis convencionales utilizado en la prctica clnica, no existe evidencia de saturacin del meta!olismo y el aclaramiento corporal de ciclofosfamida es aproximadamente de *.; L?" en pacientes con funcin "eptica y renal normal, la ciclofosfamida est clasificada como frmaco de !aHa extraccin. La semivida !iolgica de ciclofosfamida tras su administracin intravenosa es de 1/,0 "oras, aunque tanto el frmaco como sus meta!olitos pueden ser detectados en plasma despu#s de )0 "oras. 'l aclaramiento corporal de ciclofosfamida est aumentado en pacientes peditricos y en aquellos que reci!en concomitantemente tratamiento con frmacos inductores del meta!olismo "eptico. La insuficiencia "eptica puede reducir la velocidad de meta!olizacin de ciclofosfamida y la velocidad de formacin de

;"idroxiciclofosfamida. 'n este caso, como slo una peque2a fraccin de dosis es eliminada por orina, la exposicin a los meta!olitos activos no sufre cam!ios significativos.

E30;02)+0<2
La mayor va de eliminacin de la ciclofosfamida es ;"idroxiciclofosfamida. Sin em!argo, tam!i#n es meta!olizada 0/decloroetilciclofosfamida. Gna cantidad $,)/ 04+% considera!le de ciclofosfamida es eliminada por la orina de forma inalterada. La eliminacin va 0/decloroetilciclofosfamida es aproximadamente * +. =anto ciclofosfamida como 0/decloroetilciclofosfamida no tiene actividad antitumoral. Aunque la principal va de eliminacin de ciclofosfamida es su meta!olizacin en Los microsomas "epticos, existen otras vas de eliminacin secundarias como son la eliminacin renal o !iliar. As, en pacientes que reci!en ciclofosfamida marcada con istopos radiactivos, se "a o!tenido una recuperacin en orina del ).+ de la actividad radiactiva administrada, ,.3+ en "eces y ,.0+ en aire espirado. De la actividad radiactiva recuperada en orina, una peque2a parte corresponde con la excrecin del frmaco inalterado que, aproximadamente, supone el ,.+ de la dosis administrada. o o!stante, la mayor parte de ciclofosfamida excretada por la orina est en forma de meta!olitos inactivos, de los cuales la car!oxifosfamida es el ms a!undante. 'n el caso de la insuficiencia renal, el aclaramiento de ciclofosfamida es similar al Pue poseen los pacientes con funcin renal normal. Adems, en am!os grupos de po!lacin no existen diferencias significativas en la incidencia de toxicidad "ematolgica. Lor tanto, al igual que en la insuficiencia "eptica, en la insuficiencia renal no es necesario reducir las dosis a administrar.

E8-+,5/ /-+:27)*05/
Los efectos secundarios ms graves de la 5iclofosfamida son toxicidad medular, infecciones, infertilidad, cistitis "emorrgica y neoplasias.

BIBLIOGRAFA
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CONCLUSI(N
=ras ms de *. a2os de experiencia, la ciclofosfamida sigue siendo un frmaco de primera lnea en muc"as enfermedades renales. Desde muy temprano, se compro! su eficacia, aumentando la supervivencia renal y de los pacientes. Gna vez que los investigadores adaptaron la dosis y la va de administracin a las distintas patologas, se reduHeron sus efectos adversos, meHorando la calidad de vida de los pacientes. :oy en da es un frmaco de uso "a!itual en muc"as nefropatas, como primera indicacin o en casos resistentes a otras terapias, desde la 6 extra capilar y la nefritis l7pica "asta el sndrome nefrtico por cam!ios mnimos de los ni2os. A trav#s de este tra!aHo se logr dar un pantallazo so!re la importancia que tiene la qumica orgnica en la actividad !iolgica, especficamente a la "ora de utilizar agonista o antagonista, o cualquier frmaco que altere la funcin que en ese momento tiene el organismo, !uscando una meHora en la salud. &eacciones de sustitucin nucleofilicas, alquilaciones, oxidaciones, reducciones, "idrolisis, estn presentes en nuestro organismo cada segundo, ya que el mnimo proceso fisiolgico requiere una reaccin de este tipo.