Captulo 2

Epidemiologa de las cardiopatas congnitas

F. Moreno Granado
Ex jefe de Servicio de Cardiologa Peditrica. Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid

PREVALENCIA Los defectos cardiacos son las malformaciones congnitas ms frecuentes, con una incidencia que se ha estimado entre 4 y 12 por 1.000 recin nacidos vivos, segn distintos autores(1-12), siendo mucho ms alta en los nacidos muertos(8). Las diferencias en la tasa de los distintos estudios se deben, en gran parte, a problemas metodolgicos, como los distintos criterios de registro (inclusin o no de vlvula artica bicspide, vena cava superior izquierda que desemboca en el seno coronario, ciertas arritmias y miocardiopatas con base gentica...), y a los procedimientos diagnsticos empleados, as como a la poca de estudio(6,8,9). Se ha observado un aumento aparente de la incidencia de las cardiopatas congnitas (CC) en los trabajos ms recientes, especialmente de las cardiopatas ms leves, como la comunicacin interauricular (CIA) y, sobre todo, la comunicacin interventricular (CIV), permaneciendo constante la prevalencia al nacimiento de las ms severas, como la transposicin de las grandes arterias (TGA) o el sndrome de corazn izquierdo hipoplsico (SCIH)(6,10-12). Esto induce a pensar que dicho incremento refleja una mayor precocidad en el diagnstico y, sobre todo, una mejora en las tcnicas de diagnstico, fundamentalmente el eco-Doppler, capaz de detectar CIV de muy pequeo tamao(6,10,12,14,15), que con frecuencia se cierran espontneamente en los primeros meses. Hoffman y Kaplan(12) encontraron que, si se incluan las CIV pequeas y otras anomalas triviales, la incidencia ascenda desde el 6 (de las formas moderadas y severas) hasta el 75 de los recin nacidos vivos. En el trabajo de Cloarec et al.(6), la prevalencia de las CC disminua del 9,8 al 5,3 si se excluan las CIV musculares de dimetro inferior a los 3 mm, que representaban el 70,2% de todas las CIV. La prevalencia tambin vara con la edad. As, algunos autores(16) han observado una prevalencia del 8 de los recin nacidos vivos
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al ao y del 12,5 a los 16 aos. Hay un ligero predocon afectacin cardiaca frecuente minio del sexo masculino, Hernia diafragmtica ms acusado en las obstrucAtresia duodenal ciones al tracto de salida del Atresia de esfago y fstula traqueo-esofgica ventrculo izquierdo(5,17). La Atresia de vas biliares extraheptica incidencia en los prematuAsociacin VACTERL ros y en neonatos con bajo peso es mucho mayor que en Asociacin CHARGE los neonatos a trmino(13,17,18). Sndrome de Ivemark (heterotaxia) No se encuentran diferencias Onfalocele regionales ni temporales en Pentaloga de Cantrell y ectopia Cordis la incidencia(12). Agenesia renal (sndrome de Potter) Alrededor del 25-30% de Sndrome de Goldenhar las CC se presentan en el Agenesia del cuerpo calloso contexto de sndromes malformativos (Tabla 1) o cromosomopatas. A su vez, la tasa de CC en algunas cromosomopatas, como las trisomas 21, 18 y 13 o el sndrome de Turner (45X) es muy elevada(19,20) (Tabla 2). Las malformaciones cardiacas constituyen la causa principal de mortalidad por anomalas congnitas en lactantes (algo ms de 1/3 de las muertes por anomalas congnitas y alrededor de 1/10 de todas las muertes en ese periodo de la vida[21]). Sin embargo, la mortalidad por esta causa ha cado considerablemente en los ltimos aos, debido a los avances en el diagnstico, tratamiento quirrgico y cuidados postoperatorios (un descenso del 40% en EE UU entre 1979 y 1997)(22,23). No obstante, en el caso de las anomalas ms severas, como el corazn izquierdo hipoplsico o el corazn univentricular, la mortalidad es todava sustancial y la morbilidad es muy elevada. Debido al descenso de mortalidad, la edad de fallecimiento ha aumentado, con el consiguiente incremento de la supervivencia. Si se tiene en cuenta que en el ao 2007 se produjeron en Espaa 491.183 nacimientos, segn datos de movimiento de poblacin del Instituto Nacional de Estadstica (http://www.ine.es), cabe suponer que cerca de 5.000 nios nacieron con una malformacin cardiaca, de los que la mitad sern portadores de formas moderadas o severas(23). El incremento de la edad materna en los ltimos aos, junto con el mencionado aumento en la supervivencia de los pacientes con CC, muchos de los cuales llegarn a la edad adulta y tendrn descendencia (con el consiguiente aumento del riesgo de recurrencia), pueden ocasionar un aumento de la prevalencia de las CC, hasta tal punto que la poblacin en adultos supere a la infantil(23). El impacto socioeconmico y el devastador efecto en los familiares que supondra este incremento requieren un mayor esfuerzo en las medidas de prevencin. La distribucin porcentual de las distintas malformaciones cardiacas tambin vara segn las distintas series y la poca de estudio, sobre todo en el caso de la CIV, que es la ms comn, habindose encontrado menos variaciones en las ms severas. En alguTabla 1. Sndromes malformativos
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Tabla 2. Cromosomopatas ms comunes con afectacin cardiaca

Cromosomopata Visibles con tcnicas convencionales Trisoma 21 (sndrome de Down) Trisoma 13 (sndrome de Pattau) Trisoma 18 (sndrome de Edwards) Trisoma 9 Tetrasoma 22p (sndrome de ojo de gato) 45 X0 (sndrome de Turner) 47XXY (sndrome de Klinefelter) 4p (sndrome de Wolff) 5p (sndrome de maullido de gato) 13q 18q Sndromes de microdelecin 22q11 (CATCH-22) 12q22 (Noonan) 7q11.23 (Williams-Beuren) 12q (Holt-Oram) 20p12 (Alagille) 75% > 50% 75% 75% 85% Malformaciones troncoconales EP, miocard. hipertrfica EA supra., EP perif. CIA, CIV, trastornos conduccin EP, TF 50% > 90% > 90% > 65% 50% 25% 50% 40% 25% 50% 50% CA-VC, CIV, CIA CIV, DAP, valvulopatas CIV, DAP, valvulopatas CIV, DAP, TF DVPA CoAo, EP, EA, otras CIA, DAP, PVM CIV, CIA, DAP DAP CIV CIV, CIA Incidencia de CC Lesiones ms comunes

CA-VC: canal atrioventricular comn; CC: cardiopata congnita; CIA: comunicacin interauricular; CIV: comunicacin interventricular; CoAo: coartacin artica; DAP: ductus arterioso permeable; DVPA: drenaje venosos pulmonar anmalo; EA: estenosis artica; EP: estenosis pulmonar; PVM: prolapso V mitral; TF: tetraloga de Fallot

nos trabajos recientes la prevalencia de las cardiopatas severas ha disminuido como consecuencia del gran incremento en el diagnstico fetal, que a su vez ha abocado a un aumento en el nmero de interrupciones del embarazo(24,25). En general, la ms frecuente es la CIV, que en algunas series supera el 60%, seguida por la CIA, estenosis pulmonar, ductus arterioso, coartacin de aorta, defectos del septo atrioventricular, tetraloga de Fallot, estenosis artica, TGA y SCIH (Tabla 3). ETIOLOGA Las CC se producen como resultado de alteraciones en el desarrollo embrionario del corazn. La etiologa se desconoce en la mayora de las ocasiones. Alrededor de un 10% de los casos se asocian a anomalas cromosmicas visibles con tcnicas conven19

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Tabla 3. Distribucin de las cardiopatas congnitas ms comunes

Distribucin porcentual (%) Cardiopata Intervalo Comunicacin interventricular Comunicacin interauricular Ductus arterioso permeable Estenosis pulmonar Coartacin de aorta Tetraloga de Fallot Estenosis artica Defectos del septo atrioventricular Transposicin de grandes arterias Sndrome del corazn izquierdo hipoplsico 16-50 3-14 2-16 2-13 2-20 2-10 1-20 2-8 2-8 0-6 Mediana (31)* (7,5)* (7,1) (7,0) (5,6) (5,5) (4,9) (4,4) (4,5) (3,1)

* La tasa actual es ms alta, sobre todo en la comunicacin interventricular Fuente: modificado de J.I.E. Hoffman(2)

cionales(26), aunque, si se incluyen las microdeleciones (como la 22q11), la proporcin aumenta hasta casi un 25%(27). Alrededor del 2-3% pueden ser causadas por factores ambientales, bien sean enfermedades maternas o causadas por teratgenos(10,28) (Tabla 3). La mayor parte (alrededor del 70-80%) tiene un origen gentico mendeliano o multifactorial. Tradicionalmente se ha venido admitiendo que ms del 90% se deban a herencia polignica multifactorial. Segn este modelo, la causa de las malformaciones cardiacas se debe a la concurrencia de factores genticos y ambientales(19,29). La malformacin se expresara cuando el efecto aditivo de varios genes predisponentes (herencia polignica) excediera un umbral; a su vez, el umbral podra modificarse por el efecto de teratgenos ambientales. Este modelo explicara la existencia de riesgos menores que los de la herencia mendeliana, como ocurre en gran parte de las CC. Sin embargo, trabajos recientes en los que se ha observado que algunas malformaciones especficas presentaban un riesgo de recurrencia superior al esperado segn el modelo polignico(30) aportan cada da ms casos debidos a mutacin de un gen, bien asociadas a sndromes malformativos, como el Noonan, el Holt-Oram, el Marfan, el Ellis van Creveld o el Alagille, o bien aislados, como la miocardiopata hipertrfica o la forma familiar de la miocardiopata dilatada, el sndrome del QT largo, la estenosis artica supravalvular, la CIA con retraso de conduccin aurculo-ventricular (AV) o los tras20

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Tabla 4. Sndromes con herencia monognica con frecuente asociacin con cardiopata
Autosmica dominante Sndrome de Apert Sndrome de Ehler-Danlos Sndrome de Holt-Oram Sndrome de Marfan Sndrome de Romano-Ward Sndrome de Alagille Sndrome de Noonan Sndrome de Leopard Sndrome de Williams-Beuren Sndrome de Bourneville (esclerosis tuberosa) Sndrome de Steinert (distrofia miotnica) Sndrome de Watson (cardiocutneo) Sndrome de Rubenstein-Taybi Ligada al cromosoma X Distrofia muscular de Duchene Sndrome de Hunter (mucopolisacaridosis de tipo II) Autosmica recesiva Sndrome de Ellis van Creveled Sndrome de Jervell-Langer-Nielsen Glucogenosis IIa, IIIa, IV Mucopolisacaridosis I, IV Ataxia de Friedreich Pseudoxantoma elstico Sndrome de Beckwith-Wiederman Sndrome de Mulibrey Sndrome de Smith-Lemli-Opitz

tornos de lateralidad(27,30-40) (Tabla 4). A pesar de las dificultades que imponen la heterogeneidad gentica, la baja penetrancia y la expresividad variable, los avances han sido muy prometedores(31). Se puede obtener una informacin actualizada y exhaustiva en Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) (http://www.ncbi.nlm.nih. gov/omim/) y Gene Tests (http://www.genetests.org). Un defecto en un gen puede causar distintas cardiopatas, y la misma cardiopata puede deberse a defectos en diferentes genes. Asimismo, una malformacin puede ser causada por la mutacin de un gen, pero tambin por microdeleciones en distintos loci. En la herencia mendeliana clsica el fenotipo se expresa como consecuencia de mutaciones en uno (dominante) o ambos (recesiva) alelos de un gen. Aunque la lista de sndromes con afectacin cardiaca debidos a herencia mendeliana por mutacin de un gen es muy larga (Tabla 5), la proporcin de casos debidos a este tipo de herencia es baja, estimndose en 5-10%. Algunas miocardiopatas se deben a mutaciones en el ADN mitocondrial, heredndose exclusivamente de la madre(41).
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Tabla 5. Agentes ambientales en la causacin de las cardiopatas

congnitas
Frmacos/Drogas Trimetadiona cido retinoico Talidomida Litio Alcohol Hidantonas* Hormonas sexuales* Simpaticomimticos*
* Menor grado de evidencia

Agentes infecciosos Rubola Otras infecciosas* Agentes fsicos Radiaciones Hipoxia

Agentes maternos Diabetes Enfermedades del colgeno Fenilcetonuria Otros Disolventes* Pinturas* Lacas y colorantes* Pesticidas*

Es muy difcil determinar con seguridad la relacin causa-efecto entre los factores ambientales y las malformaciones. La identificacin de teratgenos cardiacos es complicada, debido a la variabilidad del riesgo (que depende del momento y dosis de la exposicin), as como a la certeza de la exposicin, a las limitaciones en el diseo del estudio y a la heterogeneidad etiolgica de anomalas fenotpicamente similares(10). En el momento actual hay evidencia o sospecha importante respecto a la asociacin causal por exposicin a algunos factores ambientales en el periodo periconcepcional (3 meses antes y 3 meses despus de la concepcin)(42), entre los que se encuentran: 1. Algunas enfermedades maternas, como la diabetes, el lupus eritematoso o la fenilcetonuria. 2. Agentes fsicos, como las radiaciones y la hipoxia, o qumicos, como el litio o los disolventes, colorantes y lacas para el cabello. 3. Frmacos o drogas, como el cido retinoico, la talidomida, las hidantonas, trimetadiona, hormonas sexuales, anfetaminas o alcohol. 4. Agentes infecciosos, como la rubola y probablemente otros virus (Tabla 5). Se puede conseguir una informacin actualizada en la base de datos on line Teratogen Information System (TERIS)(http://depts.washington.edu/terisweb/teris/). RIESGO DE RECURRENCIA El riesgo de recurrencia en cardiopatas con herencia de tipo monognico es del 50% en los casos de herencia autosmica dominante con penetrancia completa. Si la herencia es autosmica recesiva, cuando existe un hermano afectado, el riesgo de recurrencia para otro hermano es del 25%, mientras que si el afectado es uno de los progenitores el riesgo es considerablemente inferior. Cuando se trata de herencia recesiva ligada al cromosoma X, el riesgo para la descendencia masculina de una portadora femenina sera del 50%; si es dominante, pueden padecer la enfermedad ambos sexos, con un riesgo del 50% de hijos afectados.
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Cuando dos progenitores sanos tienen un hijo con una enfermedad autosmica dominante, la causa puede ser: 1. Una mutacin de novo, siendo entonces el riesgo de transmisin a un hijo del afectado muy bajo, pero ms alto que el de la poblacin general, o 2. La existencia del trastorno con penetrancia incompleta, que no se manifiesta en el progenitor, como puede ocurrir en algunos casos de sndrome de QT largo(43), en los que slo se podra determinar mediante estudios moleculares. Otro problema que puede presentarse en la determinacin del riesgo de recurrencia consiste en que alguna de las enfermedades autosmicas dominantes tienen una expresividad fenotpica variable, que cuando es muy pequea dificulta su reconocimiento, como ocurre en el sndrome de Marfan o de Alagille. En estas situaciones es necesario estudiar con gran atencin a los familiares. Por otra parte, hay que tener en cuenta que las mutaciones de un mismo gen pueden causar cardiopatas diferentes y, por el contrario, la misma cardiopata puede tener su origen en diferentes genes(30). El riesgo de recurrencia en las cardiopatas asociadas a cromosomopatas depende del tipo de anomala cromosmica. En las parejas con un hijo con una cromosomopata por no disyuncin, el riesgo de recurrencia es del 1%, riesgo que aumenta cuando alguno de los progenitores presenta translocacin (hasta el 10% si la presenta la madre y el 100% si la presentan ambos progenitores, en el caso del sndrome de Down)(8). En los raros casos en los que la madre con sndrome de Down es frtil, el riesgo de recurrencia es del 30-40%(8). Muchos de los sndromes por microdelecin son espordicos, pero en algunos, como el sndrome de DiGeorge y el velocardiofacial, puede haber transmisin familiar. Si alguno de los progenitores presenta la delecin, el riesgo de recurrencia en sus descendientes se incrementa hasta el 50%(39). Cuando no se conoce el tipo de herencia, el riesgo se establece empricamente en base al modelo aditivo multifactorial, cuantificndose en el 2-4% para los hermanos de un hijo afectado, valor que se triplica cuando los afectados son 2 hijos. El riesgo es mayor cuando los afectados son los progenitores que cuando hay un hermano afectado. Para algunos, el riesgo es mayor en el caso de que la afectada sea la madre(8,44), mientras que otros no encuentran diferencias significativas o, incluso, hallan que la incidencia es mayor cuando el afectado es el padre(45). El riesgo de recurrencia vara segn la cardiopata (Tabla 6). A pesar de la elevada tasa de concordancia exacta o de grupo en las recurrencias encontrada en algunos estudios (hasta el 80% en el caso del canal atrioventricular comn)(46), el hallazgo de una cardiopata leve no excluye una ms severa en las recurrencias y, por el contrario, la existencia de una cardiopata severa no implica necesariamente otra cardiopata severa en caso de recurrencia(46). PREVENCIN Aunque todava no es mucho lo que se puede conseguir respecto a la prevencin primaria, pueden tomarse una serie de medidas, como el control de la diabetes materna, la vacuna de la rubola y evitar la exposicin a teratgenos durante el embarazo. Un buen control de la glucemia antes de la concepcin y durante el embarazo reduce el
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Tabla 6. Riesgo de recurrencia

Malformacin cardiaca Comunicacin interventricular Comunicacin interauricular Defecto del septo atrioventricular Ductus arterioso permeable Estenosis artica valvular Estenosis pulmonar valvular Coartacin de aorta Transposicin de grandes arterias Tetraloga de Fallot Sndrome del corazn izquierdo hipoplsico
Fuente: modificado de J.I.E. Hoffman(8)

Riesgo cuando un hermano est afectado (%) 6 3 2 2,5 3 2 2 2 2 1-2

Riesgo cuando un progenitor est afectado (%) 4 4 5-10 3 5-10 6 3 5 4 5

riesgo de anomalas congnitas(47); estudios recientes en ratas con diabetes inducida han mostrado una reduccin del riesgo de embriopata diabtica con la administracin de antioxidantes (vitamina E) a las madres gestantes(48). Otros trabajos han sugerido un efecto protector de los suplementos vitamnicos que contienen cido flico(49,50). Si en ulteriores investigaciones se confirmaran estos resultados, se abrira un panorama ms esperanzador en la prevencin primaria. Las medidas de prevencin secundaria, mediante el consejo gentico y el diagnstico prenatal, son importantes en las parejas con factores de riesgo conocidos. Cuando la causa de la malformacin se debe a una alteracin monognica conocida o a una anomala cromosmica, el riesgo de recurrencia es variable en funcin del tipo de herencia o de la alteracin cromosmica. Cuando la causa es desconocida, es an ms difcil establecer con precisin el riesgo de recurrencia, como ya hemos mencionado en el apartado anterior. En estos casos, se debe hacer una historia familiar detallada y un examen minucioso de los familiares del paciente(39). La identificacin de una causa gentica es muy importante, ya que permite establecer un consejo gentico ms fiable, as como la valoracin de posibles anomalas en otros rganos, la evaluacin de otros familiares asintomticos y una estratificacin del riesgo de recurrencia(40). As pues, se ha propuesto realizar test citogenticos: 1. En nios con fenotipo de anomala cromosmica reconocible. 2. Cuando el nio tiene una CC asociada a rasgos dismrficos, retraso del crecimiento no explicable por la cardiopata, retraso mental o anomalas congnitas. 3. Cuando hay historia familiar de abortos mltiples o hermanos con malformaciones congnitas, y
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Tabla 7. Indicaciones de ecocardiografa fetal

A. Riesgo por historia familiar Padres, algn hijo o familiar con cardiopata congnita B. Riesgo por factores maternos B.1. Enfermedades Rubola Diabetes Enfermedad del colgeno Fenilcetonuria B.2. Exposicin a teratgenos cardiacos conocidos B.3. Edad materna avanzada C. Riesgo por factores fetales Ecografa obsttrica con sospecha de anomala cardiaca Malformacin extracardiaca frecuentemente asociada a cardiopata Arritmia fetal Hydrops fetalis no inmune Anomala cromosmica diagnosticada por amniocentesis Bioqumica anormal en suero materno (AFP, hCG, uE)

4. Si se han observado en eco fetal anomalas cardiacas o de otros rganos(40). No obstante, y con objeto de evitar la discriminacin gentica, los test genticos predictivos en pacientes peditricos no se deberan practicar, a menos que se derive un beneficio clnico para el paciente como resultado directo del mismo(51). En los casos con riesgo aumentado, se puede recurrir al diagnstico prenatal. La amniocentesis, la biopsia de las vellosidades corinicas y las muestras de sangre del cordn umbilical permiten el estudio citogentico en madres con riesgo para anomalas cromosmicas, aunque son procedimientos invasivos con riesgo de aborto(52). El screening de sangre materna al final del primer trimestre o durante el segundo trimestre de la gestacin para el estudio de la alfa-fetoprotena, la gonadotropina corinica (beta-hCG) y el estriol no conjugado (uE3) tambin constituye un procedimiento eficiente, sobre todo si se combina con la ultrasonografa, con la ventaja adicional de que no son invasivos(53,54). Recientemente, con un protocolo de screening combinado (analtica y eco fetal), se ha observado una reduccin a la mitad de los nacimientos con sndrome de Down, as como de las pruebas invasivas(55). Actualmente las indicaciones para la prctica de la ecocardiografa fetal estn bien establecidas, de acuerdo con los factores de riesgo maternos o fetales(24,25,56,57) (Tabla 7). El diagnstico fetal tendra la ventaja de poder tratar muy precozmente la malformacin, con el consiguiente beneficio para el paciente. Por otra parte, una vez establecido el diagnstico fetal, es responsabilidad del mdico informar de forma fide25

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digna, comprensible y exhaustiva acerca del pronstico de la malformacin; la decisin de continuar o interrumpir el embarazo en las malformaciones severas les corresponde a los progenitores. En los pacientes portadores de una CC se pueden evitar complicaciones y secuelas, como el sndrome de Eisenmenger o algunas complicaciones neurolgicas gracias al diagnstico y tratamiento precoces. Asimismo, es importante evitar enfermedades intercurrentes que agravan el pronstico, como la bronquiolitis, mediante la profilaxis de la infeccin por VRS en ciertas CC, sobre todo en los malnutridos y con cromosomopata(58). Es probable que en un futuro no muy lejano, una vez hayan sido reconocidos los genes causantes de algunas CC, sea posible desarrollar test diagnsticos para identificar familias de riesgo y desarrollar la terapia gnica adecuada. Mientras tanto, algunas lneas de investigacin se estn orientando hacia la bioingeniera y farmacogentica. As, se est investigando con clulas madre y tcnicas de bioingeniera, con objeto de evitar las complicaciones de los actuales materiales protsicos y homoinjertos (fibrosis, calcificacin, trombogenicidad, falta de crecimiento...), mediante la construccin de parches, conductos y vlvulas, as como la posibilidad futura de sustituir los trasplantes(59-61). Probablemente la terapia con clulas madre tendra su mejor aplicacin en el feto(61). Mediante la farmacogentica y farmacogenmica se pretende conseguir terapias adaptadas a las caractersticas genticas de cada paciente(62,63). BIBLIOGRAFA
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