ACCIN ANTITXICA Y ANTIINFLAMATORIA DE LOS CORTICOSTEROIDES (GLUCOCORTICOIDES)

El principal corticosteroide en el hombre es el cortisol, secretado por la corteza suprarrenal. Los niveles normales de cortisol en el plasma son de 5 - 25 ug/ml lo que se logra mantener por un mecanismo de control feedback a nivel hipotlamo-hipofisis-suprarenal.

Los glucocorticoides se metabolizan en el hgado y se excretan por el rion. Las drogas que activan las enzimas microsomales hepticas (fenitona, rifampicina) pueden acelerar la degradacin, mientras que la enfermedad heptica disminuye la degradacin de los corticoesteroides.

Mecanismo de Accin Antiinflamatorio:

La actividad de los glucocorticoides depende de la capacidad de activar su receptor intracelular y modificar la expresin gnica. A travs de estos cambios, los GC inhiben la sntesis, liberacin y/o accin de citoquinas y otros mediadores que promueven la respuesta inflamatoria o inmune. Estas molculas incluyen citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), mediadores de la inflamacin como bradiquinina, histamina, eicosanoides y xido ntrico, as como molculas involucradas en la presentacin antignica como el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II. Todo este amplio espectro explica la fortaleza de su accin antiinflamatoria e inmunosupresora. Los GC (no polar o lipoflicos) atraviesan libremente las membranas y se unen a un receptor especfico de localizacin citoplasmtica, el receptor de glucocorticoides (GR). Los GR son protenas intracelulares que pertenecen a la superfamilia de los receptores a esteroides. El receptor de glucocorticoides (GR) revela la presencia de tres dominios que definen sus propiedades: 1. Un dominio C-terminal de unin al ligando. 2. Un dominio central de unin al ADN (dedos de zinc). 3. Un dominio N-terminal que determina la capacidad de activar la transcripcin (transactivacin). GR se ubica en el citoplasma formando complejos heteromricos con sistemas multiproteicos de chaperonas como hsp-90, hsp-70. Una vez producida la interaccin ligando-receptor, el complejo GR-chaperonas se disocia, desenmascarando un dominio de localizacin nuclear que induce la traslocacin al ncleo, donde se une a la cromatina y aumenta o inhibe la regulacin de genes que son inducidos especficamente por corticoides, y as los corticoides modulan la sntesis de protenas. Dentro de ellas la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2, con lo cual modulan la liberacin de acido araquidnico, bloqueando la produccin de ciclooxigenasa y lipoxigenasa disminuyendo asi la sntesis de sustancias proinflamatorias.

Efecto de los glucocorticoides sobre la estructura de la cromatina.

Los factores de transcripcin como las STAT (signal transducer and activator of transcription),factor protena activadora 1 (AP-1) y factor nuclear kappa B (NF- B) se unen a molculas coactivadoras, como la protena de fijacin CREB (CBP) o p300, las cuales tienen actividad intrnseca de histona acetiltransferasa (HAT), lo que origina la acetilacin de los residuos de histonas. Esto produce que la cromatina se despliegue, lo cual permite a los factores de transcripcin unirse a la cromatina y que se produzca la transcripcin de genes inflamatorios. Tras la activacin por los glucocorticoides, el receptor de glucocorticoides (RG) tambin se une al CBP inhibiendo su actividad HAT y recluta histona desacetilasas, que aumenta el repliegue del ADN en torno a las histonas, de modo que resulta inaccesible a los factores de transcripcin, lo que inhibe la transcripcin delos genes inflamatorios.

Toxicidad del formol: El formol o formaldehido, ingresa al organismo principalmente por inhalacin; una parte se reabsorbe en los pulmones y el resto se exhala. Ante la ingesta o una potencial administracin de formol (como es el caso), este puede entrar rpidamente al torrente sanguneo desde los pulmones o los intestinos. Una vez en el cuerpo, es transportado por la sangre a todas las partes del organismo como la grasa, el hgado y los riones, donde se elimina. A mayores concentraciones puede producir lesiones en el hgado, corazn, sistema nervioso central y riones. En la intoxicacin por formol, se produce un cuadro clnico con insuficiencia respiratoria, acidosis metablica y coagulopata, que si no es tratado a tiempo puede inducir el paro respiratorio con la posterior muerte.

En ensayos con animales se comprob su potencial poder carcingeno, con una citotoxicidad expresada en entrecruzamientos y rupturas de la cadena del ADN. En el organismo, el formaldehido es metabolizado hacia cido frmico mediante varias vas, principalmente mediante una enzima deshidrogenasa, para finalmente convertirlo a CO2, y su posterior eliminacin, pero tambin a grandes concentraciones, la degradacin del formaldehido, produce otros metabolitos como los fosfgenos, con una toxicidad an mayor.

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